Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) encontram-se entre os medicamentos mais prescritos em todo o mundo. Essa classe heterogênea de fármacos inclui a aspirina e vários outros agentes inibidores da ciclo-oxigenase (COX), seletivos ou não. Os AINEs não seletivos são os mais antigos, e designados como tradicionais ou convencionais. Os AINEs seletivos para a COX-2 são designados COXIBEs. Nos últimos anos, tem sido questionada a segurança do uso dos AINEs na prática clínica, particularmente dos inibidores seletivos da COX-2. As evidências sobre o aumento do risco cardiovascular com o uso de AINEs são ainda incompletos, pela ausência de ensaios randomizados e controlados com poder para avaliar desfechos cardiovasculares relevantes. Entretanto, os resultados de estudos clínicos prospectivos e de meta-análises indicam que os inibidores seletivos da COX-2 exercem importantes efeitos cardiovasculares adversos, que incluem aumento do risco de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, insuficiência renal e hipertensão arterial. O risco desses efeitos adversos é maior em pacientes com história prévia de doença cardiovascular ou com alto risco para desenvolvê-la. Nesses pacientes, o uso de inibidores da COX-2 deve ser limitado àqueles para os quais não há alternativa apropriada e, mesmo assim, somente em doses baixas e pelo menor tempo necessário. Embora os efeitos adversos mais frequentes tenham sido relacionados à inibição seletiva da COX-2, a ausência de seletividade para essa isoenzima não elimina completamente o risco de eventos cardiovasculares, de modo que todos os fármacos do largo espectro dos AINEs somente devem ser prescritos após consideração do balanço risco/benefício.
Anti-inflamatórios não esteroides: Efeitos cardiovasculares, cérebro-vasculares e renais
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brasil
Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) encontram-se entre os medicamentos mais prescritos em todo o mundo. Essa classe heterogênea de fármacos inclui a aspirina e vários outros agentes inibidores da ciclo-oxigenase (COX), seletivos ou não. Os AINEs não seletivos são os mais antigos, e designados como tradicionais ou convencionais. Os AINEs seletivos para a COX-2 são designados COXIBEs. Nos últimos anos, tem sido questionada a segurança do uso dos AINEs na prática clínica, particularmente dos inibidores seletivos da COX-2. As evidências sobre o aumento do risco cardiovascular com o uso de AINEs são ainda incompletos, pela ausência de ensaios randomizados e controlados com poder para avaliar desfechos cardiovasculares relevantes. Entretanto, os resultados de estudos clínicos prospectivos e de meta-análises indicam que os inibidores seletivos da COX-2 exercem importantes efeitos cardiovasculares adversos, que incluem aumento do risco de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, insuficiência renal e hipertensão arterial. O risco desses efeitos adversos é maior em pacientes com história prévia de doença cardiovascular ou com alto risco para desenvolvê-la. Nesses pacientes, o uso de inibidores da COX-2 deve ser limitado àqueles para os quais não há alternativa apropriada e, mesmo assim, somente em doses baixas e pelo menor tempo necessário. Embora os efeitos adversos mais frequentes tenham sido relacionados à inibição seletiva da COX-2, a ausência de seletividade para essa isoenzima não elimina completamente o risco de eventos cardiovasculares, de modo que todos os fármacos do largo espectro dos AINEs somente devem ser prescritos após consideração do balanço risco/benefício.
Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) encontram-se entre os medicamentos mais prescritos em todo o mundo. São utilizados principalmente no tratamento da inflamação, dor e edema, como também nas osteoartrites, artrite reumatoide e distúrbios músculo-esqueléticos. Essa classe heterogênea de fármacos inclui a aspirina e vários outros agentes inibidores da ciclo-oxigenase (COX), seletivos ou não (
Os AINEs não seletivos são os mais antigos, designados tradicionais ou convencionais. Os AINEs seletivos para a COX-2 são designados COXIBEs2. Nos últimos anos, tem sido questionada a segurança do uso dos AINEs na prática clínica, particularmente dos inibidores seletivos da COX-2 em presença de determinadas condições e doenças, o que levou à retirada de alguns desses fármacos do mercado. Os AINEs tradicionais podem apresentar padrão de seletividade COX-2 similar ao dos COXIBEs, como é o caso do diclofenaco comparado com o celecoxibe, ou serem inibidores mais ativos da COX-1, como naproxeno e ibuprofeno.
A ativação da enzima fosfolipase A2, em resposta a vários estímulos, hidrolisa os fosfolípides da membrana, liberando ácido araquidônico no citoplasma. Este, por sua vez, serve de substrato para duas vias enzímicas: ciclo-oxigenase e lipo-oxigenase. Pela via da COX é gerada a prostaglandina (PG) H2, que estimula a formação de vários prostanoides, incluindo diversas prostaglandinas - PGI2, PGD2, PGE2 PGF2α -, e tromboxano A2. Pela via da lipo-oxigenase formam-se leucotrienos, lipoxinas e outros produtos.
Em 1991, evidenciou-se a existência de duas isoformas da enzima ciclo-oxigenase, designadas COX-1 e COX-2, codificadas por diferentes genes, com estruturas químicas similares, 60% de homologia na sequência de aminoácidos e padrões singulares de expressão1-3. A isoforma COX-1 é expressa de forma
As enzimas COX desempenham um importante papel na homeostasia cardiovascular. As plaquetas contêm apenas a COX-1. O tromboxano A2 (TXA2), sintetizado primariamente nas plaquetas pela atividade da COX-1, causa agregação plaquetária, vasoconstrição e proliferação de células musculares lisas. De outra parte, a síntese de prostaciclina, amplamente mediada pela atividade da COX-2 nas células endoteliais macrovasculares, contrapõe-se a esses efeitos. A prostaciclina é o principal prostanoide secretado pelas células endoteliais. Provoca relaxamento das células musculares lisas vasculares e é um potente vasodilatador. Além disso, por agir nos receptores IP das plaquetas, exerce importante atividade antiplaquetária9.
Diversos prostanoides, especialmente a prostaciclina e a PGE2, são fundamentais para proteger a mucosa gástrica dos efeitos corrosivos do ácido estomacal, bem como para manter a condição naturalmente saudável da mucosa gástrica. Essas prostaglandinas são produzidas por ação da COX-19 (
De outra parte, a inibição seletiva da COX-2 pode induzir à redução relativa da produção endotelial de prostaciclina, enquanto a produção plaquetária de TXA2 não é alterada. Esse desequilíbrio dos prostanoides hemostáticos pode aumentar o risco de trombose e de eventos vasculares. Demonstrou-se, também, em camundongos não anestesiados, que a COX-2 medeia efeitos cardioprotetores durante a fase tardia do pré-condicionamento miocárdico10. Contudo, a administração de inibidores da COX-2 aos animais, 24h após o pré-condicionamento isquêmico, elimina esse efeito cardioprotetor sobre o miocárdio "atordoado" e o infarto do miocárdio. Estudos subsequentes indicaram que a regulação superior da COX-2 desempenha papel-chave na cardioproteção mediada pelas PGE2 e PGI2 10-12.
As diferenças nos efeitos biológicos dos inibidores da COX resultam do grau de seletividade para as duas isoenzimas, das variações teciduais específicas em sua distribuição e das enzimas que convertem a PGH2 em prostanoides específicos.
Os AINEs não seletivos da COX inibem a produção de prostaglandinas na mucosa gastrointestinal, podendo causar gastroduadinite, úlcera gástrica e sangramento digestivo. Esses AINEs, como a aspirina, reduzem a produção plaquetária de TXA2, devido ao bloqueio da COX-1, e previnem a trombose arterial (
A partir da década de 1960, muitos AINEs não seletivos foram introduzidos na prática clínica. Esses AINEs, tradicionais ou convencionais, apresentam efeitos inibitórios variados em relação à COX-1 e COX-2, bem como aos efeitos colaterais no tubo digestivo. A aspirina é aproximadamente 166 vezes mais potente como inibidor da COX-1 em relação à COX-213. A aspirina acetila e inibe irreversivelmente a isoenzima COX-1, o que leva à inibição plaquetária completa, pelo tempo de vida das plaquetas14. Outros AINEs não seletivos, como naproxeno, ibuprofeno e piroxicam, causam inibição variável da COX-1 e COX-2 e provocam inibição plaquetária reversível.
Devido à relativa escassez da expressão da COX-2 no trato gastrointestinal e sua grande expressão nos tecidos inflamatórios e/ou doloridos, foram desenvolvidos e introduzidos na terapêutica, a partir de 1999, os inibidores seletivos da COX-2, designados COXIBEs, com o objetivo de minimizar a toxicidade gastrointestinal dos AINEs não seletivos15. Os COXIBEs são tão ou mais eficazes que os AINEs não seletivos para o tratamento da inflamação e sintomas associados. Entretanto, como as plaquetas expressam primariamente a COX-1, esses fármacos não têm propriedades antitrombóticas. Com base em experimentos animais, observação de registros e ensaios clínicos, propôs-se que as mais importantes consequências da inibição seletiva da COX-2 em relação ao coração são a propensão à trombose, pelo desvio do balanço pró-trombótico/antitrombótico na superfície endotelial, além da perda do efeito protetor da regulação superior da COX-2 na isquemia miocárdica e no infarto do miocárdio15-17 (
Prostaglandinas homeostáticas - prostaciclina, PGE2 e PGD2 -, geradas por ação da COX-1 em distintas regiões dos rins, dilatam a vasculatura, diminuem a resistência vascular renal e aumentam a perfusão do órgão. Isso leva à redistribuição do fluxo sanguíneo da córtex renal para os néfrons na região intramedular18,19. A inibição desses mecanismos tende a diminuir a perfusão renal total e redistribuir o fluxo sanguíneo para o córtex, processo que culmina em vasoconstrição renal aguda, isquemia medular e, em certas condições, insuficiência renal aguda.
Além disso, PGE2 e PGF2α medeiam efeitos diuréticos e natriuréticos, enquanto PGE2 e PGI2 antagonizam a ação da vasopressina. Ambas, geradas nos glomérulos,contribuem para manter a taxa de filtração glomerular. Essas prostaglandinas constituem um mecanismo autorregulador em presença da diminuição da perfusão renal, como na insuficiência cardíaca e em condições de hipovolemia.
As respostas à diminuição do fluxo sanguíneo renal e às alterações hemodinâmicas renais incluem a estimulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, que resulta em vasoconstrição e retenção de sódio e água, e na estimulação do sistema nervoso simpático, que aumenta adicionalmente o tônus vascular. Nessas situações, as prostaglandinas promovem dilatação compensatória da vasculatura renal para assegurar um fluxo sanguíneo normal e prevenir a deterioração funcional aguda do rim. Além disso, essas prostaglandinas reduzem a liberação de noradrenalina, o que também favorece a vasodilatação. É devido, em grande parte, à atenuação desses mecanismos contrarregulatórios mediados pelas prostaglandinas que os AINEs comprometem a função renal, especialmente em pacientes de alto risco, que já apresentam redução da perfusão renal (
Retenção de sódio e água e edema são efeitos colaterais dos AINEs, mas são habitualmente leves e subclínicos18,20. A prevalência de edema sintomático é de 3% a 5%21. Outra reação potencialmente adversa induzida pelos AINEs é a hipercalemia. Os AINEs atenuam a liberação de renina mediada pelas prostaglandinas, reduzem a formação de aldosterona e, em consequência, diminuem a excreção de potássio. Além disso, em presença de fluxo glomerular diminuído, a oposição aos efeitos natriuréticos e diuréticos das prostaglandinas pelos AINEs pode aumentar a reabsorção de sódio e água no túbulo renal, com diminuição da troca Na+-K+ no néfrom distal22. Os pacientes mais suscetíveis a desenvolver hipercalemia são os que usam simultaneamente suplemento de potássio, diuréticos poupadores de potássio e/ou inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA), além daqueles que têm disfunção renal basal, insuficiência cardíaca ou diabete melito21.
As complicações renais induzidas pelos AINEs são reversíveis com a supressão desses fármacos. Entretanto, em presença de condições adversas associadas, podem, embora raramente, provocar disfunção renal aguda, síndrome nefrótica, nefrite intersticial ou necrose papilar renal.
O uso prolongado de AINEs pode causar elevação de 5 a 6 mmHg da pressão arterial média, principalmente em hipertensos, e interferir com os efeitos anti-hipertensivos de diuréticos, betabloqueadores e inibidores da ECA. Entretanto, há grande variação dos resultados entre os fármacos e entre os estudos clínicos.
Alguns estudos experimentais e clínicos sugeriram uma provável relação entre inibidores da COX-2 e o aumento do risco cardiovascular. Até o presente, nenhum ensaio prospectivo completo avaliou esse problema. Contudo, estudos clínicos planejados para avaliar desfechos gastrointestinais relataram eventos cardiovasculares. Os resultados desses estudos clínicos, que usaram diferentes inibidores da COX-2, foram inconsistentes e é provável que o estado de risco basal do paciente desempenhe um importante papel.
Os primeiros estudos avaliaram o rofecoxibe, que já foi retirado do mercado. O
O
Embora no estudo VIGOR23 tenha sido relatado o aumento na taxa de infarto do miocárdio entre os pacientes alocados para rofecoxibe, em comparação com naproxeno (4
Em 2006, Kearney e cols.28 publicaram os resultados de meta-análise de 138 estudos randomizados envolvendo AINEs tradicionais e inibidores seletivos da COX-2, comparandoos com placebo e entre si. O desfecho primário foi evento vascular grave, definido como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou morte vascular. Globalmente, em 121 estudos controlados com placebo, ocorreram 216 eventos vasculares em 18.190 pacientes/ano tratados com inibidor seletivo da COX-2 (1,2%/ano), comparados com 112 estudos em 12.639 pacientes/ano no grupo placebo (0,9%/ano), correspondendo a aumento relativo de 42% na incidência de um primeiro evento vascular grave (
Esse resultado foi principalmente atribuível ao aumento do risco de infarto do miocárdio (0,6%/ano
O resumo do
Recentemente, Garcia Rodriguez e cols.29 avaliaram a associação entre a frequência, dose e duração do uso de diferentes AINEs e o risco de infarto do miocárdio na população geral, em estudo de coorte retrospectivo. Verificaram também se o grau de inibição da COX-2 no sangue total pode ser um preditor bioquímico "substituto" para o risco de infarto do miocárdio associado aos AINEs. Foram identificados 8.852 casos de infarto não fatal em pacientes com 50 a 80 anos, entre 2000 e 2005, e realizada a análise de casos-controle. Correlacionou-se o risco de infarto com o grau de inibição da COX-1 plaquetária e da COX-2 monocítica
O risco de infarto do miocárdio aumentou com o uso habitual de AINEs (RR 1,35; intervalo de confiança - IC 1,23 a 1,48) e esse risco correlacionou-se com a posologia e a duração do tratamento. O grupo de AINEs com grau de inibição da COX-2 menor do que 90% - ibuprofeno, meloxican, celicoxibe e etoricoxibe -, apresentou RR de 1,18 (IC 1,02 a 1,28) enquanto o grupo de AINEs com inibição maior da COX-2 - rofecoxibe, indometacina, diclofenaco e piroxicam -, apresentou RR 1,60 (IC 1,41 a 1,81; p < 0,01 para interação). O grau de inibição da atividade da COX-1 e COX-2 no sangue total,
Considerando que a vasculatura e a COX-2 são as fontes e os catalisadores mais importantes da PGI25 os autores inferiram que somente a redução profunda da atividade da COX-2 (
Duas grandes meta-análises33,34, englobando mais de 90 ensaios clínicos, demonstraram que os AINEs podem elevar a pressão arterial. Em ambas, a elevação ocorreu em maior magnitude nos pacientes hipertensos. Na análise de Pope e cols.33, indometacina e naproxeno elevaram a pressão arterial média em 3,59 mmHg e 3,74 mmHg, respectivamente. O piroxicam exerceu aumento negligível (0,49 mmHg) da pressão arterial média. O aumento da pressão arterial provocado pelos AINEs associou-se ao declínio significante das concentrações de prostaglandinas e renina.
Na meta-análise de Jonhson e cols.34, os dados mostraram que os AINEs aumentaram a pressão arterial supina média em cerca de 5,0 mmHg. O piroxicam induziu o aumento mais elevado (6,2 mmHg). Aspirina, sulindac e flubiprofeno apresentaram a menor elevação da pressão arterial; indometacina e ibuprofeno exerceram efeitos intermediários.
O conjunto de dados também mostrou que os AINEs interferem com os efeitos anti-hipertensivos das diversas classes desses agentes, especialmente daquelas cujo mecanismo de ação envolve também a síntese das prostaglandinas vasodilatadoras, como diuréticos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina e betabloqueadores. Bloqueadores dos canais de cálcio e antagonistas dos receptores de angiotensina II sofreram menor interferência dos AINEs em seus efeitos18,35.
Nos ensaios clínicos, o uso dos AINEs inibidores seletivos da COX-2 associaram-se ao risco aumentado de eventos cardiovasculares e morte36. A maioria das análises
Recentemente, Haag e cols.37 avaliaram 7.636 indivíduos com idade média de 70,2 anos, dos quais 61,3% eram mulheres, sem manifestação de isquemia cerebral prévia (1991-1993), para incidência de acidente vascular cerebral (AVC) até setembro de 2004. Em 70.063 pessoas/ano de seguimento (média = 9,2 anos), 807 indivíduos desenvolveram AVC (460 isquêmicos, 74 hemorrágicos e 273 não especificados). Os usuários habituais de AINEs não seletivos (HR 1,72; IC 95%; 1,22 a 2,44) e de inibidores seletivos da COX-2 (HR 2,75; IC 1,28 a 5,95) tiveram maior risco de AVC, porém não os que tomaram inibidores seletivos da COX-1 (HR 1,1; IC 0,41 a 2,97). O
Concluíram os autores que, na população geral, o risco de AVC foi maior com o uso corrente de AINEs seletivos, porém não limitado a estes, pois ocorre também com os AINEs não seletivos.
A adição de um AINE ao esquema terapêutico de paciente em uso de diurético para controle de doença cardiovascular, associada a retenção de sódio e água, aumenta a probabilidade de desenvolvimento de insuficiência cardíaca. Em estudo envolvendo cerca de 10.000 indivíduos, com 55 anos ou mais, o uso concomitante de diuréticos e AINEs associou-se ao aumento de duas vezes na taxa de hospitalização por insuficiência cardíaca38. Pacientes com história prévia de insuficiência cardíaca congestiva apresentaram maior risco38.
Os efeitos colaterais mais importantes dos AINEs ocorrem no aparelho gastrointestinal. Aproximadamente 20% dos pacientes não toleram o tratamento com AINEs devido a tais efeitos, incluindo dor abdominal, azia e diarreia16. O tratamento em longo prazo pode causar erosões e úlceras gástricas e duodenais. Embora muitos desses pacientes não tenham sintomas, apresentam risco alto de desenvolver complicações graves, como sangramento e perfuração do estomago. O risco anual dessas complicações graves é de 1% a 4% no tratamento crônico com AINEs. São mais suscetíveis de apresentá-los os pacientes idosos, do sexo feminino, com artrite reumatoide, história prévia de sangramento gastroduodenal, em uso de agentes antitrombóticos ou corticosteroides, altas doses de AINEs e presença de doença sistêmica grave.
Esses efeitos colaterais resultam do bloqueio da COX-1 na mucosa gastrointestinal e na consequente inibição da produção de prostaciclina, PGE2 e PGD2 no estômago39. Essas prostaglandinas servem como agentes citoprotetores da mucosa gastrointestinal; inibem a secreção ácida pelo estomago, aumentam o fluxo sanguíneo local e a secreção de muco citoprotetor. Em pacientes com gastroduedinite, úlcera e, sobretudo, sangramento digestivo, deve-se usar inibidores da bomba de prótons (omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol etc) diariamente e administrar os AINEs após as refeições40.
As evidências sobre o aumento do risco cardiovascular com o uso de AINEs, particularmente dos inibidores seletivos da COX-2, são ainda incompletas. Principalmente pela ausência de ensaios randomizados e controlados com poder para avaliar desfechos cardiovasculares relevantes. Como as diferenças entre os diversos AINEs são provavelmente pequenas, grandes ensaios clínicos comparativos são necessários para identificar qual esquema anti-inflamatório minimiza a carga total dos desfechos cardiovasculares e gastrointestinais adversos. Entretanto, os resultados de estudos clínicos e de meta-análises indicam que os inibidores seletivos da COX-2 exercem importantes efeitos cardiovasculares adversos, que incluem aumento do risco de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, insuficiência renal e hipertensão arterial. O risco desses efeitos adversos é maior em pacientes com história prévia de doença cardiovascular ou com alto risco para desenvolvê-la. Nesses pacientes, o uso de inibidores da COX-2 deve ser limitado àqueles para os quais não há alternativa apropriada e, mesmo assim, somente em doses baixas e pelo menor tempo necessário. Além disso, mais dados são necessários sobre a segurança cardiovascular dos AINEs tradicionais9. Embora os efeitos adversos mais frequentes tenham sido relacionados à inibição seletiva da COX-2, a ausência de seletividade para essa isoenzima não elimina completamente o risco de eventos cardiovasculares, de modo que todos os fármacos do largo espectro dos AINEs somente devem ser prescritos após consideração do balanço risco/benefício.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pósgraduação.
Michel Batlouni Alameda Anapurus 238 - Indianópolis 04087-000 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo enviado em 12/02/09; revisado recebido em 12/02/09; aceito em 16/02/09.
Los antiinflamatorios no esteroides (AINEs) se encuentran entre los medicamentos más prescriptos en todo el mundo. Esta clase heterogénea de fármacos incluye la aspirina y varios otros agentes inhibidores de la ciclo-oxigenase (COX), selectivos o no. Los AINEs no selectivos son los más antiguos, y designados como tradicionales o convencionales. Los AINEs selectivos para la COX-2 se designan COXIBEs. En los últimos años, ha sido cuestionada la seguridad del uso de los AINEs en la práctica clínica, particularmente de los inhibidores selectivos de la COX-2. Las evidencias sobre el aumento del riesgo cardiovascular con el uso de AINEs son todavía incompletas, debido a la ausencia de ensayos randomizados y controlados con poder para evaluar desenlaces cardiovasculares relevantes. Sin embargo, los resultados de estudios clínicos prospectivos y de metaanálisis indican que los inhibidores selectivos de la COX-2 ejercen importantes efectos cardiovasculares adversos, que incluyen aumento del riesgo de infarto del miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal y hipertensión arterial. El riesgo de estos efectos adversos es mayor en pacientes con historia previa de enfermedad cardiovascular o con alto riesgo para desarrollarla. En estos pacientes, el uso de inhibidores de la COX-2 debe ser limitado a aquellos para los que no hay alternativa apropiada y, aun así, solamente en dosis bajas y por el menor tiempo necesario. Aunque los efectos adversos más frecuentes se relacionen a la inhibición selectiva de la COX-2, la ausencia de selectividad para esta isoenzima no elimina completamente el riesgo de eventos cardiovasculares, de modo que todos los fármacos del largo espectro de los AINEs se deben prescribir solamente tras consideración del balance riesgo/beneficio.
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
Los antiinflamatorios no esteroides (AINEs) se encuentran entre los medicamentos más prescriptos en todo el mundo. Esta clase heterogénea de fármacos incluye la aspirina y varios otros agentes inhibidores de la ciclo-oxigenase (COX), selectivos o no. Los AINEs no selectivos son los más antiguos, y designados como tradicionales o convencionales. Los AINEs selectivos para la COX-2 se designan COXIBEs. En los últimos años, ha sido cuestionada la seguridad del uso de los AINEs en la práctica clínica, particularmente de los inhibidores selectivos de la COX-2. Las evidencias sobre el aumento del riesgo cardiovascular con el uso de AINEs son todavía incompletas, debido a la ausencia de ensayos randomizados y controlados con poder para evaluar desenlaces cardiovasculares relevantes. Sin embargo, los resultados de estudios clínicos prospectivos y de metaanálisis indican que los inhibidores selectivos de la COX-2 ejercen importantes efectos cardiovasculares adversos, que incluyen aumento del riesgo de infarto del miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal y hipertensión arterial. El riesgo de estos efectos adversos es mayor en pacientes con historia previa de enfermedad cardiovascular o con alto riesgo para desarrollarla. En estos pacientes, el uso de inhibidores de la COX-2 debe ser limitado a aquellos para los que no hay alternativa apropiada y, aun así, solamente en dosis bajas y por el menor tiempo necesario. Aunque los efectos adversos más frecuentes se relacionen a la inhibición selectiva de la COX-2, la ausencia de selectividad para esta isoenzima no elimina completamente el riesgo de eventos cardiovasculares, de modo que todos los fármacos del largo espectro de los AINEs se deben prescribir solamente tras consideración del balance riesgo/beneficio.
Los antiinflamatorios no esteroides (AINEs) se encuentran entre los medicamentos más prescriptos en todo el mundo. Se utilizan principalmente en el tratamiento de la inflamación, dolor y edema, así como también en las osteoartritis, artritis reumatoides y disturbios musculoesqueléticos. Esta clase heterogénea de fármacos incluye la aspirina y variados otros agentes inhibidores de la ciclooxigenasa (COX), selectivos o no (
Los AINEs no selectivos son los más antiguos, designados tradicionales o convencionales. Los AINEs selectivos para la COX-2 se designan COXIBEs2. En los últimos años, ha sido cuestionada la seguridad del uso de los AINEs en la práctica clínica, particularmente de los inhibidores selectivos de la COX-2 en la presencia de determinadas condiciones y enfermedades, lo que conllevó la retirada de algunos de estos fármacos del mercado. Los AINEs tradicionales pueden presentar estándar de selectividad COX-2 similar al de los COXIBEs, como es el caso del diclofenaco comparado con el celecoxib, o ser inhibidores más activos de la COX-1, como naproxeno e ibuprofeno.
La activación de la enzima fosfolipasa A2, en respuesta a varios estímulos, hidroliza los fosfolípidos de la membrana, liberando ácido araquidónico en el citoplasma. Este, a su vez, sirve de sustrato para dos vías enzímicas: ciclo-oxigenase y lipo-oxigenase. Por la vía de la COX se genera la prostaglandina (PG) H2, que estimula la formación de variados prostanoides, incluidas diversas prostaglandinas - PGI2, PGD2, PGE2 PGF2α -, y tromboxano A2. Por la vía de la lipo-oxigenasa se forman leucotrienos, lipoxinas y otros productos.
En 1991, se evidenció la existencia de dos isoformas de la enzima ciclo-oxigenase, designadas COX-1 y COX-2, codificadas por diferentes genes, con estructuras químicas similares, el 60% de homología en la secuencia de aminoácidos y estándares singulares de expresión1-3. La isoforma COX-1 se expresa de forma
Las enzimas COX desempeñan un importante rol en la homeostasia cardiovascular. Las plaquetas contienen solamente la COX-1. El tromboxano A2 (TXA2), sintetizado primariamente en las plaquetas por la actividad de la COX-1, ocasiona agregación plaquetaria, vasoconstricción y proliferación de células musculares lisas. De otra parte, la síntesis de prostaciclina, ampliamente mediada por la actividad de la COX-2 en las células endoteliales macrovasculares, se contrapone a estos efectos. La prostaciclina es el principal prostanoide secretado por las células endoteliales. Provoca relajación de las células musculares lisas vasculares y es un potente vasodilatador. Además de esto, por actuar en los receptores IP de las plaquetas, ejerce importante actividad antiplaquetaria9.
Diversos prostanoides, especialmente la prostaciclina y la PGE2, son fundamentales para proteger la mucosa gástrica de los efectos corrosivos del ácido estomacal, así como para mantener la condición naturalmente sana de la mucosa gástrica. Estas prostaglandinas son producidas por acción de la COX-19 (
De otra parte, la inhibición selectiva de la COX-2 puede inducir a la reducción relativa de la producción endotelial de prostaciclina, mientras que la producción plaquetaria de TXA2 no es alterada. Este desequilibrio de los prostanoides hemostáticos puede aumentar el riesgo de trombosis y de eventos vasculares. Se demostró, también, en ratones no anestesiados, que la COX-2 media efectos cardioprotectores durante la fase tardía del preacondicionamiento miocárdico10. Con todo, la administración de inhibidores de la COX-2 a los animales, 24h tras el preacondicionamiento isquémico, elimina este efecto cardioprotector sobre el miocardio "aturdido" y el infarto del miocardio. Estudios subsiguientes indicaron que la regulación superior de la COX-2 desempeña rol-clave en la cardioprotección mediada por las PGE2 y PGI210-12.
Las diferencias en los efectos biológicos de los inhibidores de la COX resultan del grado de selectividad para las dos isoenzimas, de las variaciones tisulares específicas en su distribución y de las enzimas que convierten la PGH2 en prostanoides específicos.
Los AINEs no selectivos de la COX inhiben la producción de prostaglandinas en la mucosa gastrointestinal, pudiendo causar gastroduodenitis, úlcera gástrica y sangrado digestivo. Estos AINEs, como la aspirina, reducen la producción plaquetaria de TXA2, debido al bloqueo de la COX-1, y previenen la trombosis arterial (
A partir de la década de 1960, muchos AINEs no selectivos se introdujeron en la práctica clínica. Estos AINEs, tradicionales o convencionales, presentan efectos inhibitorios variados con relación a la COX-1 y COX-2, así como a los efectos colaterales en el tubo digestivo. La aspirina es aproximadamente 166 veces más potente como inhibidor de la COX-1 en relación a la COX-213. La aspirina acetila e inhibe irreversiblemente la isoenzima COX-1, lo que conlleva la inhibición plaquetaria completa, por el tiempo de vida de las plaquetas14. Otros AINEs no selectivos, como naproxeno, ibuprofeno y piroxicam, ocasionan inhibición variable de la COX-1 y COX-2 y provocan inhibición plaquetaria reversible.
Debido a la relativa escasez de la expresión de la COX-2 en el trato gastrointestinal y su gran expresión en los tejidos inflamatorios y/o doloridos, se desarrollaron e se introdujeron en la terapéutica, a partir de 1999, los inhibidores selectivos de la COX-2, designados COXIBEs, con el objetivo de minimizar la toxicidad gastrointestinal de los AINEs no selectivos15. Los COXIBEs son tan o más eficaces que los AINEs no selectivos para el tratamiento de la inflamación y síntomas asociados. Sin embargo, como las plaquetas expresan primariamente la COX-1, estos fármacos no tienen propiedades antitrombóticas. Con base en experimentos animales, observación de registros y ensayos clínicos, se propuso que las más importantes consecuencias de la inhibición selectiva de la COX-2 con relación al corazón son la propensión a la trombosis, por la desviación del balance protrombótico/antitrombótico en la superficie endotelial, además de la pérdida del efecto protector de la regulación superior de la COX-2 en la isquemia miocárdica y en el infarto del miocardio15-17 (
Prostaglandinas homeostáticas - prostaciclina, PGE2 y PGD2 -, generadas por acción de la COX-1 en distintas regiones de los riñones, dilatan la vasculatura, disminuyen la resistencia vascular renal y aumentan la perfusión del órgano. Esto lleva a la redistribución del flujo sanguíneo de la corteza renal para los nefronas en la región intramedular18,19. La inhibición de estos mecanismos tiende a disminuir la perfusión renal total y redistribuir el flujo sanguíneo para la corteza, proceso que culmina en vasoconstricción renal aguda, isquemia medular y, en ciertas condiciones, insuficiencia renal aguda.
Además de ello, PGE2 y PGF2α medían efectos diuréticos y natriuréticos, mientras que PGE2 y PGI2 antagonizan la acción de la vasopresina. Ambas, generadas en los glomérulos, contribuyen a mantener la tasa de filtración glomerular. Estas prostaglandinas constituyen un mecanismo autoregulador ante la presencia de la disminución de la perfusión renal, como en la insuficiencia cardiaca y en condiciones de hipovolemia.
Las respuestas a la disminución del flujo sanguíneo renal y a las alteraciones hemodinámicas renales incluyen la estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que resulta en vasoconstricción y retención de sodio y agua, y en la estimulación del sistema nervioso simpático, que aumenta adicionalmente el tono vascular. En estas situaciones, las prostaglandinas promueven dilatación compensatoria de la vasculatura renal para asegurar un flujo sanguíneo normal y prevenir el deterioro funcional agudo del riñón. Además de esto, estas prostaglandinas reducen la liberación de noradrenalina, lo que también favorece la vasodilatación. Es debido, en gran parte, a la atenuación de estos mecanismos contraregulatorios mediados por las prostaglandinas que los AINEs comprometen la función renal, especialmente en pacientes de alto riesgo, que ya presentan reducción de la perfusión renal (
Retención de sodio y agua y edema son efectos colaterales de los AINEs, sin embargo, son habitualmente leves y subclínicos18,20. La prevalencia de edema sintomático es del 3% al 5%21. Otra reacción potencialmente adversa inducida por los AINEs es la hipercalemia. Los AINEs atenúan la liberación de renina mediada por las prostaglandinas, reducen la formación de aldosterona y, en consecuencia, disminuyen la excreción de potasio. Además de ello, ante el flujo glomerular reducido, la oposición a los efectos natriuréticos y diuréticos de las prostaglandinas por los AINEs puede aumentar la reabsorción de sodio y agua en el túbulo renal, con reducción del reemplazo Na+-K+ en el nefron distal22. Los pacientes más susceptibles a desarrollar hipercalemia son los que utilizan simultáneamente suplemento de potasio, diuréticos ahorradores de potasio y/o inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), además de aquellos que tienen disfunción renal basal, insuficiencia cardiaca o diabetes melito21.
Las complicaciones renales inducidas por los AINEs son reversibles con la supresión de estos fármacos. Sin embargo, en presencia de condiciones adversas asociadas, pueden, aunque raramente, provocar disfunción renal aguda, síndrome nefrótico, nefritis intersticial o necrosis papilar renal.
El uso prolongado de AINEs puede provocar elevación de 5 a 6 mm Hg de la presión arterial promedio, principalmente en hipertensos, e interferir con los efectos antiipertensivos de diuréticos, betabloqueantes e inhibidores de la ECA. Sin embargo, hay gran variación de los resultados entre los fármacos y entre los estudios clínicos.
Algunos estudios experimentales y clínicos sugirieron una probable relación entre inhibidores de la COX-2 y el aumento del riesgo cardiovascular. Hasta el presente momento, ningún ensayo prospectivo completo ha evaluado este problema. Sin embargo, estudios clínicos planificados para evaluar desenlaces gastrointestinales relataron eventos cardiovasculares. Los resultados de estos estudios clínicos, que utilizaron diferentes inhibidores de la COX-2, fueron inconsistentes y es probable que el estado de riesgo basal del paciente desempeñe un importante rol.
Los primeros estudios evaluaron el rofecoxib, que ya fue retirado del mercado. El
El
Aunque en el estudio VIGOR23 se relató un aumento en la tasa de infarto de miocardio entre los pacientes asignados para rofecoxib, en comparación con naproxeno (4
En 2006, Kearney et al28 publicaron los resultados de metaanálisis de 138 estudios randomizados implicando AINEs tradicionales e inhibidores selectivos de la COX-2, comparándolos con placebo y entre ellos. El desenlace primario fue evento vascular severo, definido como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte vascular. Globalmente, en 121 estudios controlados con placebo, se produjeron 216 eventos vasculares en 18.190 pacientes/año tratados con inhibidor selectivo de la COX-2 (1,2%/año), comparados con 112 estudios en 12.639 pacientes/año en el grupo placebo (0,9%/año), correspondiendo a aumento relativo del 42% en la incidencia de un primer evento vascular severo (
Este resultado fue principalmente atribuible al aumento del riesgo de infarto del miocardio (0,6%/año
El resumen del
Recientemente, Garcia Rodriguez et al29 han evaluado la asociación entre la frecuencia, dosis y duración del uso de diferentes AINEs y el riesgo de infarto del miocardio en la población general, en estudio de cohorte retrospectivo. Verificaron también si el grado de inhibición de la COX-2 en la sangre total puede ser un predictor bioquímico "sustituto" para el riesgo de infarto de miocardio asociado a los AINEs. Se identificó 8.852 casos de infarto no fatal en pacientes con 50 a 80 años, entre 2000 y 2005, y se llevó a cabo el análisis de casos-control. Se correlacionó el riesgo de infarto con el grado de inhibición de la COX-1 plaquetaria y de la COX-2 monocítica
El riesgo de infarto del miocardio aumentó con el uso habitual de AINEs (RR 1,35; intervalo de confianza - IC 1,23 a 1,48) y este riesgo se correlacionó con la posología y la duración del tratamiento. El grupo de AINEs con grado de inhibición de la COX-2 menor que el 90% - ibuprofeno, meloxican, celicoxib y etoricoxib -, presentó RR de 1,18 (IC 1,02 a 1,28) mientras que el grupo de AINEs con inhibición mayor de la COX-2 - rofecoxib, indometacina, diclofenaco y piroxicam -, presentó RR 1,60 (IC 1,41 a 1,81; p < 0,01 para interacción). El grado de inhibición de la actividad de la COX-1 y COX-2 en la sangre total,
Teniendo en cuenta que la vasculatura y la COX-2 son las fuentes y los catalizadores más importantes de la PGI25, los autores infirieron que solamente la reducción profunda de la actividad de la COX-2 (
Dos grandes metaanálisis33,34, englobando más de 90 ensayos clínicos, demostraron que los AINEs pueden elevar la presión arterial. En ambos, la elevación se produjo en mayor magnitud en los pacientes hipertensos. En el análisis de Pope et al33, indometacina y naproxeno elevaron la presión arterial promedio en 3,59 mmHg y 3,74 mmHg, respectivamente. El piroxican ejerció aumento insignificante (0,49 mmHg) de la presión arterial promedio. El aumento de la presión arterial provocado por los AINEs se asoció al descenso significante de las concentraciones de prostaglandinas y renina.
En el metaanálisis de Jonhson et al34, los datos mostraron que los AINEs aumentaron la presión arterial supina promedio en cerca de 5,0 mmHg. El piroxican indujo el aumento más elevado (6,2 mmHg). Aspirina, sulindac y flubiprofeno presentaron la menor elevación de la presión arterial; indometacina e ibuprofeno ejercieron efectos intermediarios.
El conjunto de datos también mostró que los AINEs interfieren con los efectos antiipertensivos de las diversas clases de estos agentes, especialmente de aquellas cuyo mecanismo de acción involucra también la síntesis de las prostaglandinas vasodilatadoras, como diuréticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y betabloqueantes. Bloqueantes de los canales de calcio y antagonistas de los receptores de angiotensina II sufrieron menor interferencia de los AINEs en sus efectos18,35.
En los ensayos clínicos, el uso de los AINEs inhibidores selectivos de la COX-2 se asoció al riesgo aumentado de eventos cardiovasculares y muerte36. La mayoría de los análisis
Recientemente, Haag et al37 han evaluado a 7.636 individuos con edad promedio de 70,2 años, de los que un 61,3% era conformado de mujeres, sin manifestación de isquemia cerebral previa (1991-1993), para incidencia de accidente cerebrovascular (ACV) hasta septiembre de 2004. En 70.063 personas/año de seguimiento (promedio = 9,2 años), 807 individuos desarrollaron ACV (460 isquémicos, 74 hemorrágicos y 273 no especificados). Los usuarios habituales de AINEs no selectivos (HR 1,72; IC 95%; 1,22 a 2,44) y de inhibidores selectivos de la COX-2 (HR 2,75; IC 1,28 a 5,95) tuvieron mayor riesgo de ACV, sin embargo, no aquello que tomaron inhibidores selectivos de la COX-1 (HR 1,1; IC 0,41 a 2,97). El
Concluyeron los autores que, en la población general, el riesgo de ACV fue mayor con el uso corriente de AINEs selectivos, pero no limitado a estos, ya que se produce también con los AINEs no selectivos.
La adicción de un AINE al esquema terapéutico de paciente en uso de diurético para control de enfermedad cardiovascular, asociada la retención de sodio y agua, aumenta la probabilidad de desarrollo de insuficiencia cardiaca. En un estudio implicando a cerca de 10.000 individuos, con 55 años o más, el uso concomitante de diuréticos y AINEs se asoció al aumento de dos veces en la tasa de hospitalización por insuficiencia cardiaca38. Pacientes con historia previa de insuficiencia cardiaca congestiva presentaron mayor riesgo38.
Los efectos colaterales más importantes de los AINEs se produjeron en el aparato gastrointestinal. Aproximadamente el 20% de los pacientes no toleran el tratamiento con AINEs debido a tales efectos, incluso dolor abdominal, acidez y diarrea16. El tratamiento a largo plazo puede provocar erosiones y úlceras gástricas y duodenales. Aunque muchos de estos pacientes no tienen síntomas, presenten riesgo alto de desarrollar complicaciones severas, como sangrado y perforación del estómago. El riesgo anual de estas complicaciones severas es del 1% al 4% en el tratamiento crónico con AINEs. Son más suscetibles de presentarlos los pacientes adultos mayores, del sexo femenino, con artritis reumatoides, historia previa de sangrado gastroduodenal, en uso de agentes antitrombóticos o corticosteroides, altas dosis de AINEs y presencia de enfermedad sistémica severa.
Estos efectos colaterales resultan del bloqueo de la COX-1 en la mucosa gastrointestinal y en la consecuente inhibición de la producción de prostaciclina, PGE2 y PGD2 en el estómago39. Estas prostaglandinas sirven como agentes citoprotectores de la mucosa gastrointestinal; inhiben la secreción ácida por el estómago, aumentan el flujo sanguíneo local y la secreción de moco citoprotector. En pacientes con gastroduedinitis, úlcera y, sobre todo, sangrado digestivo, se debe usar inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol etc) diariamente y administrar los AINEs tras las comidas40.
Las evidencias sobre el aumento del riesgo cardiovascular con el uso de AINEs, particularmente de los inhibidores selectivos de la COX-2, son todavía incompletas. Principalmente por la ausencia de ensayos randomizados y controlados con poder para evaluar desenlaces cardiovasculares relevantes. Como las diferencias entre los diversos AINEs son probablemente pequeñas, grandes ensayos clínicos comparativos son necesarios para identificar cual esquema antiinflamatorio minimiza la carga total de los desenlaces cardiovasculares y gastrointestinales adversos. Sin embargo, los resultados de estudios clínicos y de metaanálisis indican que los inhibidores selectivos de la COX-2 ejercen importantes efectos cardiovasculares adversos, que incluyen aumento del riesgo de infarto del miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal e hipertensión arterial. El riesgo de estos efectos adversos es mayor en pacientes con historia previa de enfermedad cardiovascular o con alto riesgo para desarrollarla. En estos pacientes, el uso de inhibidores de la COX-2 se debe limitar a aquellos para los que no hay alternativa apropiada y, aun así, solamente en dosis bajas y por el menor tiempo necesario. Además de ello, más datos son necesarios sobre la seguridad cardiovascular de los AINEs tradicionales9. Aunque los efectos adversos más frecuentes se relacionen a la inhibición selectiva de la COX-2, la ausencia de selectividad para esta isoenzima no elimina completamente el riesgo de eventos cardiovasculares, de modo que todos los fármacos del largo espectro de los AINEs solamente deben ser prescritos tras consideración del balance riesgo/beneficio.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.
The nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most often prescribed drugs in the world. This heterogeneous class of drugs includes aspirin and several other selective or non-selective cyclooxygenase (COX) inhibitors. The non-selective NSAIDs are the oldest ones and are called traditional or conventional NSAIDs. The selective NSAIDs are called COX-2 inhibitors. In recent years, the safety of NSAID use in clinical practice has been questioned, especially that of the selective COX-2 inhibitors. The evidence on the increase in cardiovascular risk with the use of NSAIDs is still scarce, due to the lack of randomized and controlled studies with the capacity of evaluating relevant cardiovascular outcomes. However, the results of prospective clinical trials and meta-analyses indicate that the selective COX-2 inhibitors present important adverse cardiovascular effects, which include increased risk of myocardial infarction, cerebrovascular accident, heart failure, kidney failure and arterial hypertension. The risk of these adverse effects is higher among patients with a previous history of cardiovascular disease or those at high risk to develop it. In these patients, the use of COX-2 inhibitors must be limited to those for which there is no appropriate alternative and, even in these cases, only at low doses and for as little time as possible. Although the most frequent adverse effects have been related to the selective COX-2 inhibition, the absence of selectiveness for this isoenzyme does not completely eliminate the risk of cardiovascular events; therefore, all drugs belonging to the large spectrum of NSAIDs should only be prescribed after consideration of the risk/benefit balance.
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brazil
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The nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most often prescribed drugs in the world. This heterogeneous class of drugs includes aspirin and several other selective or non-selective cyclooxygenase (COX) inhibitors. The non-selective NSAIDs are the oldest ones and are called traditional or conventional NSAIDs. The selective NSAIDs are called COX-2 inhibitors. In recent years, the safety of NSAID use in clinical practice has been questioned, especially that of the selective COX-2 inhibitors. The evidence on the increase in cardiovascular risk with the use of NSAIDs is still scarce, due to the lack of randomized and controlled studies with the capacity of evaluating relevant cardiovascular outcomes. However, the results of prospective clinical trials and meta-analyses indicate that the selective COX-2 inhibitors present important adverse cardiovascular effects, which include increased risk of myocardial infarction, cerebrovascular accident, heart failure, kidney failure and arterial hypertension. The risk of these adverse effects is higher among patients with a previous history of cardiovascular disease or those at high risk to develop it. In these patients, the use of COX-2 inhibitors must be limited to those for which there is no appropriate alternative and, even in these cases, only at low doses and for as little time as possible.
Although the most frequent adverse effects have been related to the selective COX-2 inhibition, the absence of selectiveness for this isoenzyme does not completely eliminate the risk of cardiovascular events; therefore, all drugs belonging to the large spectrum of NSAIDs should only be prescribed after consideration of the risk/benefit balance.
The nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most often prescribed drugs in the world. They are used mainly in the treatment of inflammation, pain and edema, as well as of osteoarthritis, rheumatoid arthritis and musculoskeletal disorders. This heterogeneous class of drugs includes aspirin and several other selective or non-selective cyclooxygenase (COX) inhibitors (
The non-selective NSAIDs are the oldest ones and are called traditional or conventional NSAIDs. The selective NSAIDs are called COX-2 inhibitors2. In recent years, the safety of NSAID use in clinical practice has been questioned, especially that of the selective COX-2 inhibitors in the presence of certain conditions and diseases, which has led to the removal of some of these drugs from the market.
The traditional NSAIDs can present a pattern of COX-2 selectiveness similar to that of COX-2 inhibitors, such as diclofenac when compared to celecoxib, or they can be more active COX-1 inhibitors, such as naproxen and ibuprofen.
The phospholipase A2 enzyme activation, in response to several stimuli, hydrolyzes the phospholipids of the membrane, releasing arachidonic acid in the cytoplasm. The latter functions as substrate for two enzyme pathways: the cyclooxygenase and the lipoxygenase. Prostaglandin (PG) H2 is generated through the COX pathway, which stimulates the formation of several prostanoids, including several prostaglandins - PGI2, PGD2, PGE2 PGF2α-, and thromboxane A2. Leukotrienes, lipoxins and other products are formed through the lipoxygenase pathway.
In 1991, the existence of two isoforms of the cyclooxygenase enzyme were demonstrated; they were called COX-1 and COX-2 and were found to be codified by different genes, with similar chemical structures, 60% of homology in the amino acid sequence and singular patterns of expression1-3. The COX-1 isoform is expressed in a
The COX enzymes have an important role in cardiovascular homeostasis. The thromboxane A2 (TXA2), synthesized mainly in the platelets by the COX-1 activity, causes platelet aggregation, vasoconstriction and proliferation of smooth muscle cells. On the other hand, the synthesis of prostacyclin, broadly mediated by the activity of COX-2 in macrovascular endothelial cells, contrasts with these effects. The prostacyclin is the main prostanoid secreted by the endothelial cells. It causes relaxation of the vascular smooth muscle cells and is a potent vasodilator. Additionally, as it acts on the IP receptors of platelets, it has an important anti-platelet activity9. Several prostanoids, especially prostacyclin and PGE2, are crucial to protect the gastric mucosa from the erosive effects of stomach acid, as well as to maintain the naturally healthy condition of the gastric mucosa. These prostaglandins are produced by the action of the COX-19 (
On the other hand, the selective inhibition of COX-2 can induce the relative decrease of endothelial production of prostacyclin, whereas the platelet production of TXA2 is not altered. This imbalance of hemostatic prostanoids can increase the risk of thrombosis and vascular events. It was also demonstrated, in non-anesthetized mice, that COX-2 mediates cardioprotective effects during the late phase of myocardial pre-conditioning10. However, the administration of COX-2 inhibitors to the animals, 24 hours after the ischemic pre-conditioning, eliminates this cardioprotective effect against the "stunned" myocardium and myocardial infarction. These subsequent studies indicated that the up-regulation of COX-2 has a key-role in cardioprotection mediated by PGE2 and PGI210-12.
The differences in the biological effects of COX inhibitors result from the degree of selectiveness for the two isoenzymes, the specific tissue variations in its distribution and the enzymes that convert PGH2 into specific prostanoids.
The COX non-selective NSAIDs inhibit the production of prostaglandins in the gastrointestinal mucosa and can cause gastroduodenitis, gastric ulcer and digestive bleeding. These NSAIDs, similarly to aspirin, reduce the platelet production of TXA2 due to the COX-1 blocking and prevent arterial thrombosis (
From the 1960s on, many non-selective NSAIDs were introduced in clinical practice. These traditional or conventional NSAIDs present varied inhibitory effects in relation to COX-1 and COX-2, as well as the side effects in the digestive tube. The aspirin is approximately 166 times more potent as COX-1 inhibitor in relation to COX-213. The aspirin acetylates and irreversible inhibits the COX-1 isoenzyme, which leads to complete platelet inhibition, during the platelet life-time14. Other non-selective NSAIDs, such as naproxen, ibuprofen and piroxicam, cause variable inhibition of COX-1 and COX-2 and result in reversible platelet inhibition.
Due to the relatively scarce expression of COX-2 in the gastrointestinal tract and its high expression in inflammatory and/or painful tissues, selective COX-2 inhibitors were developed and introduced in therapeutics from 1999 on, with the objective of minimizing gastrointestinal toxicity of non-selective NSAIDs15. The selective COX-2 inhibitors are as or more effective than the non-selective NSAIDs for the treatment of inflammation and associated symptoms. However, as the platelets primarily express COX-1, these drugs do not have anti-thrombotic properties. Based on animal studies, observation of records and clinical trials, it has been proposed that the most important consequences of the selective inhibition of COX-2 in relation to the heart are the propensity to thrombosis, through the shift in the pro-thrombotic/anti-thrombotic balance on the endothelial surface and the loss of the protective effect of the up-regulation of COX-2 in myocardial ischemia and myocardial infarction15-17 (
Homeostatic prostaglandins - prostacyclin, -PGE2 and PGD2 -, generated through the action of COX-1 in distinct regions of the kidneys, dilate the vasculature, decrease the renal vascular resistance and increase the organ perfusion. This leads to the redistribution of the blood flow from the renal cortex to the nephrons in the intramedullary region18,19. The inhibition of these mechanisms tend to decrease the total renal perfusion and redistribute the blood flow to the cortex, a process that culminates in acute renal vasoconstriction, medullary ischemia and, under certain conditions, acute renal failure.
Additionally, PGE2 and PGF2α mediate the diuretic and natriuretic effects, whereas PGE2 and PGI2 antagonize the action of vasopressin. Both, generated at the glomeruli, contribute to maintain the glomerular filtration rate. These prostaglandins constitute a self-regulating mechanism in the presence of renal perfusion decrease, as in heart failure and hypovolemia conditions.
The responses to the decreased renal blood flow and renal hemodynamic alterations include the stimulation of the renin-angiotensin-aldosterone system, which results in vasoconstriction and sodium and water retention, as well as the stimulation of the sympathetic nervous system, promoting a further increase in vascular tonus.
In these situations, the prostaglandins promote compensatory dilation of the renal vasculature to guarantee a normal blood flow and prevent the acute functional deterioration of the kidney. Additionally, these prostaglandins reduce the release of noradrenaline, which also favors vasodilation. It is mostly through the attenuation of these contra-regulatory mechanisms mediated by prostaglandins that NSAIDs impair the renal function, especially in high-risk patients, who already present a decrease in renal perfusion (
Sodium and water retention and edema are adverse effects of NSAIDs, but they are usually mild and sub-clinical18,20. The prevalence of symptomatic edema is 3% to 5%21. Another potentially adverse reaction induced by NSAIDs is hyperkalemia. The NSAIDs attenuate the release of renin mediated by prostaglandins, reduce the formation of aldosterone and, as a consequence, decrease the excretion of potassium. Additionally, in the presence of a decreased glomerular flow, the opposition to the natriuretic and diuretic effects of the prostaglandins by the NSAIDs can increase the sodium and water resorption in the renal tubule, with a decrease in the Na+-K+ exchange in the distal néephron22. The patients that are more susceptible to develop hyperkalemia are those that use simultaneously potassium supplement, potassium-sparing diuretics and/or angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI), in addition to those with basal renal dysfunction, heart failure or diabetes mellitus21.
The renal complications induced by NSAIDs are reversible with the suppression of these drugs. However, in the presence of associated adverse conditions, they can, albeit rarely, cause acute renal dysfunction, nephrotic syndrome, interstitial nephritis or renal papillary necrosis.
The prolonged use of NSAIDs can cause an increase of 5 to 6 mmHg in the mean blood pressure, especially in hypertensive individuals and can interfere with the anti-hypertensive effects of diuretics, beta-blockers and ACE inhibitors. However, there is a large variation concerning the results among the drugs and among the clinical trials.
Some clinical and experimental trials have suggested a probable association between COX-2 inhibitors and the increase in cardiovascular risk. To date, no complete prospective trial has evaluated this problem. However, clinical trials designed to assess gastrointestinal outcomes have reported cardiovascular events. The outcomes of these clinical trials, which used different COX-2 inhibitors, were inconsistent and it is likely that the patient´s basal risk has an important role.
The first studies evaluated the rofecoxib, which has been removed from the market. The Vioxx Gastrointestinal Outcome Research Study (VIGOR)23 compared o rofecoxib, 50 mg/day owith naproxen, 500 mg 2x day, in 8,076 patients with rheumatoid arthritis. Patients with recent cardiovascular events or those using aspirin were excluded. The primary outcome was upper gastrointestinal event. Although it was not the objective of the study, a higher incidence of myocardial infarction was observed with rofecoxib (0.4%/year), when compared to naproxen (0.1%/year). Gastrointestinal bleeding was significantly lower with rofecoxib, when compared with naproxen (RR (relative risk) = 0.4). Naproxen is a strong inhibitor of COX-1 and also inhibits COX-2 by 71%, while diclofenac inhibits this isoenzyme by 94%24.
The Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-Term MEDAL Study Program25 compared the agent that was highly selective for COX-2 inhibition (Etoricoxib) with a traditional NSAID, diclofenac, relatively less selective for COX-2 inhibition. This study did not show inferiority of the Etoricoxib when compared to diclofenac, regarding the thrombotic cardiovascular events.
Although the VIGOR23 study reported an increase in the myocardial infarction rate among the patients allocated to rofecoxib, when compared to those allocated to naproxeno, (4
In 2006, Kearney et al28 published the results of the meta-analysis of 138 randomized studies involving traditional NSAIDs and selective COX-2 inhibitors, comparing them with a placebo and with each other. The primary outcome was severe vascular event, defined as myocardial infarction, cerebrovascular accident, or vascular death. Overall, in 121 placebo-controlled studies, there were 216 vascular events among 18,190 patients/year treated with selective COX-2 inhibitors (1.2%/year), compared with 112 studies in em ,em 12,639 patients/year in the placebo group (0.9%/year), corresponding to a relative 42% increase in the incidence of a first severe vascular event (rate ratio 1.42; p = 0.003), without significant heterogeneity among the different selective COX-2 inhibitors.
This outcome was mainly attributable to the increased risk of myocardial infarction (0.6%/yr
The summarization of the rate ratio of vascular events in comparison to placebo was 0.92 for naproxen, 1.51 for ibuprofen and 1.63 for diclofenac. In conclusion, the selective COX-2 inhibitors were associated with a moderate increase in the risk of vascular events; the same occurred with the non-selective NSAIDs ibuprofen and diclofenac at high doses, but not with naproxen. Regarding the association of a NSAID with aspirin, the evidence indicates that ibuprofen, but not acetaminophen, diclofenac or rofecoxib interfere with the capacity of aspirin to irreversibly acetylate the platelet COX-1 enzyme. This could reduce the protective effect of aspirin against atherothrombotic events.
Recently, Garcia Rodriguez et al29 evaluated the association between the frequency, dose and duration of use of different NSAIDs and the risk of myocardial infarction in the general population, in a retrospective cohort study. They also verified whether the degree of COX-2 inhibition in whole blood could be a "surrogate" biochemical predictor for the risk of myocardial infarction associated with NSAIDs. A total of 8,852 cases of non-fatal infarction were identified in patients aged 50 to 80 years, between 2000 and 2005 and the case-control analysis was performed. The risk of infarction was correlated with the degree of platelet COX-1 inhibition and monocyte COX-2
The risk of myocardial infarction increased with the regular use of NSAIDs (RR 1.35; confidence interval - CI 1.23 to 1.48) and this risk was correlated with the posology and duration of treatment. The group of NSAIDs with a degree of COX-2 inhibition < 90% - ibuprofen, meloxicam, celecoxib and etoricoxib - presented a RR of 1.18 (CI 1.02 to 1.28), whereas the group of NSAIDs with higher COX-2 inhibition - rofecoxib, indomethacin, diclofenac and piroxicam -, presented RR = 1.60 (CI 1.41 to 1.81; p < 0.01 for interaction). The degree of COX-1 and COX-2 activity inhibition in whole blood,
Two large meta-analyses33,34, encompassing more than 90 clinical trials, demonstrated that the NSAIDs can elevate the blood pressure (BP). Both showed a higher elevation in hypertensive patients. The analysis by Pope et al33 showed that indomethacin and naproxen increased the mean blood pressure by 3.59 mmHg and 3.74 mmHg, respectively. Piroxicam resulted in a negligible mean BP increase (0.49 mmHg). The increase in BP caused by NSAIDs was associated with the significant decline in the concentrations of prostaglandins and renin.
In the meta-analysis by Jonhson et al34, the data showed that the NSAIDs increased the mean supine BP by around 5.0 mmHg. O Ppiroxicam induced o the highest increase (6.2 mmHg). Aspirin, sulindac and flurbiprofen presented the lowest increase in BP; indomethacin and ibuprofen had intermediate effects.
The set of data also showed that the NSAIDs interfere with the anti-hypertensive effects of several classes of these agents, especially those of which mechanism of action also involves the synthesis of vasodilating prostaglandins, such as diuretics, angiotensin-converting enzyme inhibitor and beta-blockers. Calcium-channel blockers and angiotensin-II receptor antagonists showed less interference by NSAIDs on their effects18,35.
In clinical trials, the use of selective COX-2 inhibitor NSAIDs was associated with an increased risk of cardiovascular events and death36. Most post hoc analyses of the trials showed the combined cardiovascular and cerebrovascular events as the clinical outcome, without any other specification of cardiovascular risk36. The meta-analysis by Kearney et al28 did not show any difference in the incidence of cerebrovascular events with NSAIDs.
Recently, Haag et al37 evaluated 7,636 individuals with a mean age of 70.2 years, of which 61.3% were women, with no manifestations of previous brain ischemia (1991-1993), regarding the incidence of cerebrovascular accident (CVA) up to September 2004. Of 70,063 individuals/year of follow-up (mean = 9.2 years), 807 individuals developed CVA (460 ischemic, 74 hemorrhagic and 273 not specified). The regular users of non-selective NSAIDs (HR 1.72; 95% CI: 1.22 to 2.44) and selective COX-2 inhibitors (HR 2.75; 95% CI: 1.28 to 5.95) presented a higher risk of stroke; however, the same was not true for those that took selective COX-1 inhibitors (HR 1.1; 95% CI: 0.41 to 2.97). The hazard ratio for ischemic stroke was de 1.68 (1.05 to 2.69) for non-selective agents and 4.54 (2.06 to 9.98) for selective agents. Considered separately, the current use of naproxen (non-selective) was associated with a HR of 2.63 (95% CI: 1.47 to 4.72) and the use of rofecoxib (selective for COX-2) to a higher risk of stroke (HR 3.38; 95% CI: 1.48 to 7.74). The hazard ratios for diclofenac (1.60; 1.0 to 2.57), ibuprofen (1.47; 0.73 to 3.00) and celecoxib (3.79; 0.52 to 2.76) were > 1.00, but did not reach statistical significance.
The authors concluded that in the general population, the risk of stroke was higher with the current use of selective NSAIDs, although it was not limited to them, as the event also occurs with the non-selective NSAIDs.
The addition of a NSAID to the therapeutic scheme of a patient undergoing treatment with diuretics to control cardiovascular disease, associated with sodium and water retention, increases the probability of developing heart failure. In a study of 10,000 individuals, aged 55 years or older, the concomitant use of diuretics and NSAIDs was associated with a two-fold increase in the rate of hospitalizations due to heart failure38. Patients with a previous history of congestive heart failure presented a higher risk38.
The most important adverse effects of NSAIDs occur in the gastrointestinal system. Approximately 20% of the patients do not tolerate the treatment with NSAIDs due to such effects, including abdominal pain, pyrosis and diarrhea16. The long-term treatment can cause gastric and duodenal erosions and ulcers. Although many of these patients are asymptomatic, they present a high risk of developing severe complications, such as stomach bleeding and perforation. The annual risk of these severe complications is 1% to 4% during the chronic treatment with NSAIDs. The elderly, women, individuals with rheumatoid arthritis, previous history of gastroduodenal bleeding, those using anti-thrombotic or corticosteroid agents, those using high doses of NSAIDs and those with a severe systemic disease are more prone to present them.
These adverse effects result from the blocking of COX-1 in the gastrointestinal mucosa and the consequent inhibition in the production of prostacyclin, PGE2 and PGD2 in the stomach. 39. These prostaglandins act as cytoprotective agents of the gastrointestinal mucosa; they inhibit the acid secretion by the stomach, increase the local blood flow and the secretion of the protective mucus. Patients with gastroduodenitis, ulcer and mainly digestive bleeding must take proton-pump inhibitors (omeprazole, pantoprazole, lansoprazole etc) daily and the NSAIDs must be taken after the meals40.
The evidence on the increased cardiovascular risk with the use of NSAIDs, especially the selective COX-2 inhibitors, is still incomplete, mainly due to the lack of randomized and controlled trials with the power to evaluate relevant cardiovascular outcomes. As the differences among the several NSAIDs are probably small, large comparative clinical trials are necessary to identify which anti-inflammatory scheme minimizes the total load of cardiovascular and gastrointestinal adverse events. However, the results of the clinical trials and meta-analyses indicate that the selective COX-2 inhibitors have important adverse cardiovascular effects that include increased risk of myocardial infarction, cerebrovascular accident, heart failure, kidney failure and arterial hypertension. The risk of these adverse events is higher in patients with a previous history of cardiovascular disease or those presenting high risk of developing it. In these patients, the use of COX-2 inhibitors must be limited to those for whom there is no appropriate alternative and even so, only at low doses and for as little time as necessary.
Additionally, more data are necessary on the cardiovascular safety of traditional NSAIDs9. Although the most frequent adverse effects have been associated with the selective inhibition of COX-2, the absence of selectiveness for this isoenzyme does not completely rule out the risk of cardiovascular events, so that all drugs belonging to the large spectrum of NSAIDs must only be prescribed after the risk/benefit balance is considered.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.