As doenças cardiovasculares (DCV) lideram os índices de morbidade e mortalidade no Brasil e no mundo, sendo a doença arterial coronariana (DAC) a causa de um grande número de mortes e de gastos em assistência médica. Inúmeros fatores de risco para a DAC estão diretamente relacionados à disfunção endotelial. A presença desses fatores de risco induz a diminuição da biodisponibilidade de óxido nítrico (NO), o aumento da formação de radicais livres (RL) e o aumento da atividade endotelial. Essas mudanças podem levar a uma capacidade vasodilatadora prejudicada. Inúmeras intervenções são realizadas no tratamento da DAC, incluindo agentes farmacológicos, mudança nos hábitos alimentares, suplementação nutricional e exercício físico regular, cujos efeitos benéficos sobre a função endotelial vêm sendo demonstrados em experimentos com animais e humanos. Entretanto, a literatura ainda é controversa quanto à intensidade de esforço necessária para provocar alterações protetoras significativas na função endotelial. Da mesma forma, exercícios intensos estão também relacionados ao aumento no consumo de oxigênio e ao consequente aumento na formação de radicais livres de oxigênio (RLO).
Doença arterial coronariana, exercício físico e estresse oxidativo
IUniversidade do Extremo Sul Catarinense
IIUniversidade do Estado de Santa Catarina, Criciúma, SC - Brasil
As doenças cardiovasculares (DCV) lideram os índices de morbidade e mortalidade no Brasil e no mundo, sendo a doença arterial coronariana (DAC) a causa de um grande número de mortes e de gastos em assistência médica. Inúmeros fatores de risco para a DAC estão diretamente relacionados à disfunção endotelial. A presença desses fatores de risco induz a diminuição da biodisponibilidade de óxido nítrico (NO), o aumento da formação de radicais livres (RL) e o aumento da atividade endotelial. Essas mudanças podem levar a uma capacidade vasodilatadora prejudicada. Inúmeras intervenções são realizadas no tratamento da DAC, incluindo agentes farmacológicos, mudança nos hábitos alimentares, suplementação nutricional e exercício físico regular, cujos efeitos benéficos sobre a função endotelial vêm sendo demonstrados em experimentos com animais e humanos. Entretanto, a literatura ainda é controversa quanto à intensidade de esforço necessária para provocar alterações protetoras significativas na função endotelial. Da mesma forma, exercícios intensos estão também relacionados ao aumento no consumo de oxigênio e ao consequente aumento na formação de radicais livres de oxigênio (RLO).
A doença arterial coronariana (DAC) caracteriza-se pela insuficiência de irrigação sanguínea no coração por meio das artérias coronárias. Está diretamente relacionada ao grau de obstrução do fluxo sanguíneo pelas placas ateroscleróticas, resultando em estreitamento das artérias coronárias (estenose), o qual, devido à redução do fluxo sanguíneo coronariano1, diminui a chegada do oxigênio ao coração.
As doenças cardiovasculares (DCV) lideram os índices de morbidade e mortalidade no Brasil e no mundo, sendo a DAC a causa de um grande número de mortes e de gastos em assistência médica2,3. No Brasil, segundo a Síntese de Indicadores Sociais de 2002, realizada pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), as DCV se destacam como a principal causa de mortes no país (28,8% para homens e 36,9% para mulheres), em todas as regiões e estados. A região Sul e o estado do Rio Grande do Sul, em particular, registram as maiores proporções, sendo responsáveis por 40% das mortes de mulheres3. O fumo, a obesidade, o
Hermann e Lerman4 sugerem que vários fatores de risco para a DAC estão diretamente relacionados à disfunção endotelial. A presença desses fatores de risco causa um grande número de mudanças prejudiciais à biologia vascular, incluindo a diminuição da biodisponibilidade de óxido nítrico (NO), aumento da formação de radicais livres (RL) e aumento da atividade endotelial. Essas mudanças podem levar a uma capacidade vasodilatadora prejudicada5-7.
Inúmeras intervenções são realizadas no tratamento da DAC, incluindo agentes farmacológicos, mudança nos hábitos alimentares, suplementação nutricional e exercício físico regular.
O exercício físico leve a moderado, realizado regularmente, é recomendado para a manutenção da saúde e prevenção de inúmeras doenças. Também reduz a produção de oxidantes e a ocorrência de danos oxidativos, melhorando o sistema de defesa antioxidante e aumentando a resistência dos órgãos e tecidos contra a ação deletéria dos RL8. No entanto, alguns estudos9-11 apresentam evidências de que o exercício físico, principalmente os mais intensos, está associado tanto a danos musculares quanto à produção elevada de RL.
Os efeitos benéficos do exercício físico regular sobre a função endotelial vêm sendo demonstrados em experimentos com animais e humanos12. Entretanto, a literatura ainda é controversa quanto à intensidade de esforço necessária para provocar alterações protetoras significativas na função endotelial. Segundo Farsifar e cols.13 e Wisløff e cols.14, exercícios agudos e intensos apresentam significativa e rápida resposta na função endotelial. Todavia, estudos apontam que exercícios intensos estão também relacionados ao aumento no consumo de oxigênio e ao consequente aumento na formação de RL em músculo cardíaco e esquelético10,11,15.
Dessa forma, esta revisão busca abordar a disfunção endotelial envolvida na gênese da DAC, enfocando o papel do endotélio vascular, bem como a importância do exercício físico sobre a função endotelial e dos parâmetros de estresse oxidativo na DAC.
Sabe-se bem que as características funcionais das artérias coronárias são determinadas pelas células endoteliais, células do músculo liso vascular e de elementos do tecido conectivo nas paredes arteriais. O músculo vascular é o final do caminho habitual para ativar o controle do diâmetro das artérias e, portanto, da resistência vascular16-18.
Tradicionalmente, considerava-se que o papel do endotélio era, sobretudo, de barreira seletiva para a difusão de macromoléculas da luz dos vasos sanguíneos para o espaço intersticial. Durante os últimos 20 anos, no entanto, foram definidas muitas outras funções para o endotélio, como regulação do tônus vagal16, modulação da inflamação, promoção e inibição do crescimento neovascular17 e modulação da agregação plaquetária e da coagulação16-18. Em adição, o endotélio é responsável pela síntese de fatores vasoconstritores e vasodilatadores, sendo o NO um dos fatores relaxantes de maior importância19,20, derivados do endotélio.
Em condições basais, em indivíduos sadios, há tônus vasodilatador moderado e constante, causado pelo NO endotelial se difundindo para as células da musculatura lisa vascular; se a formação basal de NO cessa, aparecerá vasoconstrição. A baixa formação de NO (em várias doenças vascu lares) reduz a perfusão tecidual e promove a formação de trombo, enquanto a alta formação de NO produz vasodilatação pronunciada e choque21.
Diversas doenças, como as dislipidemias, a aterosclerose e a hipertensão arterial sistêmica (HAS) apresentam, em sua gênese e/ou em seus mecanismos fisiopatológicos, alterações na função endotelial. Assim, a disfunção endotelial, caracterizada por menor produção e/ou biodisponibilidade de NO, é um dos fatores que contribuem para o aparecimento das DCV20,22.
O entendimento da gênese e progressão da aterosclerose tem sido fortemente esclarecedor na última década. Em meados da década de 1970, Ross e Glomaser23 sugeriram que a aterosclerose coronária começa com uma injúria na parede arterial, levando à desnudação do endotélio ou à descamação do revestimento endotelial da artéria. Complementando esta hipótese, evidências recentes sugerem que mesmo as clássicas manchas de gordura - a primeira lesão comum na infância - são uma lesão inflamatória constituída de macrófagos, monócitos derivados e linfócitos -T24.
Em pessoas sem aterosclerose, o efeito predominante da ativação endotelial e liberação de NO é a vasodilatação. O ferimento endotelial e a desnudação resultam na disfunção (vasoconstrição paradoxal em resposta a agentes vasodilatadores), que parece ser o evento inicial para o desenvolvimento da aterosclerose. A disfunção endotelial precede a aparência física da aterosclerose na angiografia25. O conhecimento crescente de que o diâmetro do lúmen das coronárias do epicárdio, dos vasos de resistência e das artérias periféricas maiores éoalterado, em resposta aos fatores fluxo-mediado e agonista-mediado (NO e endotélio-1), tem contribuído para o entendimento da ateroscleros. Ludmer e cols.26 e El-Tamimi e cols.27 primeiro observaram uma vasoconstrição paradóxica de segmentos ateroscleróticos de artérias coronárias em resposta à infusão de acetilcolina.
Percebe-se, portanto, que o dano endotelial e sua disfunção são eventos iniciais da aterosclerose. Adicionalmente, a disfunção endotelial é também reconhecida como fator importante em síndrome coronariana aguda (SCA)7,18,28. Rozanski e cols.29 compararam a resposta do fluxo sanguíneo periférico em 57 pacientes com doença coronariana e em 50 sujeitos aparentemente saudáveis com controle. Os dois grupos foram submetidos a um exercício físico em esteira ergométrica, e os resultados revelaram não haver nenhuma manifestação de vasodilatação induzida pelo exercício no grupo controle. Em contrapartida, 53% dos sujeitos com doença coronariana demonstraram vasoconstrição progressiva.
O endotélio, quando agredido por fatores de risco, perde progressivamente sua função fisiológica de proteção, passando a ser fonte de elementos que participam da progressão da aterosclerose. Esses danos ou ativação do endotélio modificam funções regulatórias, resultando na disfunção endotelial, alterando a resposta vasodilatadora e reduzindo a atividade antitrombótica, ocasionando alterações estruturais e, obviamente, dano vascular6,7,30,31.
Portanto, a aterosclerose é o protótipo da doença caracterizada, em todas as suas fases, por uma disfunção endotelial, que é definida como uma oferta insuficiente de NO, causadora de estresse oxidativo, inflamação, erosão e vasoconstrição4.
Entre os fatores que causam dano ao endotélio, as espécies reativas de oxigênio (ERO) e as espécies reativas (ERN) - especificamente as derivadas do NO -, são cada vez mais reconhecidas como as principais responsáveis por comprometer a função endotelial celular e por sua implicação na aterogênese7.
Sob condições fisiológicas normais, a maioria das ERO é produzida na cadeia respiratória mitocondrial, onde de 2% a 5% dos elétrons são desviados para a produção de RL. Adicionalmente, as ERO podem ser geradas em outros eventos bioquímicos na célula, como, por exemplo, em processos inflamatórios, no catabolismo de ácidos graxos, na degradação da xantina a ácido úrico e auto-oxidação de catecolaminas32. Embora esses processos sejam normais para a vida das células, a produção excessiva de ERO pode provocar danos a biomoléculas (como ácidos nucleicos, proteínas e lipídios) os quais, em grande extensão, podem levar à morte celular32.
A produção de RL nem sempre é prejudicial ao organismo, pelo contrário - é necessária em vários processos biológicos, como sinalização celular, contração muscular e sistema imune33. Por exemplo, quando as células são agredidas por algum agente estressor (que também pode ser RL), elas acabam produzindo RL para combater esses agentes. O grande problema é que, quando os níveis totais gerados de RL forem maiores que a capacidade de defesa, podem ocorrer danos celulares significativos.
O aumento do estresse oxidativo pode contribuir para a patogênese de doenças cardiovasculares2,6,7. Estudos clínicos experimentais têm sugerido que essas doenças estão associadas ao aumento da formação de radicais livres e à redução das defesas antioxidantes2,6,34.
Na parede vascular, diferentes oxidantes podem se originar de fontes celulares e extracelulares e de rotas enzimáticas e não enzimáticas. As principais fontes de RL na parede vascular inflamada, com aceitável relevância fisiológica nas DCV, são: NADPH oxidase, óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) desacoplada e óxido nítrico sintase induzível (iNOS); mieloperoxidase, xantina oxidase (XO), lipoxigenase/ciclooxigenase e cadeia respiratória/fosforilação oxidativa2,7,35.
Atualmente, o mais importante mecanismo pelo qual se acredita que o estresse oxidativo altera a função endotelial é a inativação do NO pelos ânions superóxidos e lipoproteínas de baixa densidade oxidadas (LDLs-ox). Esses RL desativam os receptores endoteliais para acetilcolina, serotonina, trombina, bradicinina e outros mediadores, diminuindo a estimulação da NOS nas células endoteliais e, consequentemente, reduzindo a produção de NO, prejudicando o relaxamento das células musculares lisas e predispondo à formação da placa aterosclerótica6.
Além disso, a produção de ERO pode reagir com a molécula de NO e produzir o ânion peroxinitrito (ONOO-) e dióxido de nitrogênio, iniciando assim a peroxidação lipídica e potencializando a lesão inflamatória em células vasculares, diminuindo a disponibilidade de NO para as células e favorecendo os processos tromboembólicos2,35.
A modificação oxidativa de lipoproteínas circulatórias por RL, particularmente as lipoproteínas de baixa densidade (LDL), parece ser bastante importante para o desenvolvimento de lesões ateroscleróticas, principalmente a oxidação de ácidos graxos poliinsaturados na LDL, que parece ocorrer dentro das lesões ateroscleróticas. Seguindo o processo de oxidação, LDL-ox estimula a migração de monócitos circulantes para o espaço subendotelial e também causa lesão na célula endotelial. A LDL-ox é então capturada por macrófagos, mais rapidamente que o normal, para formar células espumosas carregadas de colesterol. Esse processo histológico prematuro leva ao desenvolvimento de placas ateroscleróticas6,7,35.
Além disso, a própria LDL-ox é citotóxica para as células endoteliais. Ela também promove a expressão de citocinas, é pró-inflamatória, causa inibição da eNOS, provoca vasoconstrição e adesão e aumenta a agregação plaquetária2,7,15.
Fatores de risco para aterosclerose, como fumo,
O efeito protetor do NO na aterosclerose ocorre por intermédio da inibição da oxidação das moléculas de LDL colesterol e do impedimento da agregação plaquetária. O mecanismo pelo qual o NO impede a formação da molécula de LDL-ox se dá por meio de sua ação antioxidante, impedindo a formação de ânions superóxidos, que promovem a oxidação da molécula de LDL colesterol36,37. A ação antiagregante do NO é devida a sua ligação com a molécula de guanilatociclase. Ela induz a formação de guanilato monofosfato cíclico (GMPc), que promove a redução da concentração de íons cálcio dentro da plaqueta, inibindo sua ativação e agregação38.
A perda de NO prejudica esses mecanismos protetores, contribuindo para o desenvolvimento da aterosclerose. Acredita-se que o estresse oxidativo induz a uma disfunção endotelial na aterosclerose coronária pelo aumento da degradação e inibição da síntese de NO12.
Taxas metabólicas elevadas como resultado de exercício físico podem aumentar dramaticamente o consumo de oxigênio (VO2máx) em até 20 vezes em relação aos valores de repouso39. Esse aumento é seguido por um concomitante aumento na produção de ERO40. Entretanto, estudos têm demonstrado que o treinamento de
O estresse oxidativo tem sido associado à diminuição da performance, fadiga, dano muscular e excesso de treinamento. Por essa razão, alguns pesquisadores8,39,41,43 sugerem que reduzir o estresse oxidativo pode melhorar a tolerância ao exercício, bem como a performance física.
Embora os benefícios do aumento no VO2máx sejam bem estabelecidos, um paradoxo bioquímico é verificado. O aumento no consumo máximo de O2 é essencial para a aptidão cardiovascular e performance, porém o aumento no consumo de O2 durante o exercício físico provoca um concomitante aumento na produção de RL. Dependendo do tipo e da intensidade do exercício, têm sido propostos vários mecanismos na geração de ERO, dentre os quais destacam-se:
O
Uma vez formado, o HOCl tende a oxidar aminoácidos para síntese de cloraminas. Estes últimos derivados perdem Cle CO2, formando aminas que são hidrolisadas para aldeídos. No caso da treonina, o hidroxialdeído resultante sofre desidratação e origina a acroleína (substância cancerígena que destrói fibras elásticas e irrita mucosas)46. O HOCl ainda reage com peróxido de hidrogênio, formando oxigênio singlet (1O2). Há ainda a possibilidade de formar radical hidroxila (·OH) pela reação de Haber-Weiss32.
A neutrofilia induzida pelo exercício ocorre como resultado da migração de neutrófilos vindos dos tecidos endoteliais (mediada por catecolaminas) e da medula óssea (mediada pelo cortisol)47. Isso faz com que removam proteínas e células danificadas e mortas. Embora seja uma reação desejável, quando não bem regulada pode ser uma das causas de inflamações agudas. Isso ocorre devido a um grande aumento na produção de mediadores pró-inflamatórios (interleucinas 1, 8, TNF-alfa) e prostaglandinas, levando à indução e à intensificação de processo inflamatório adicional, aumentando a produção de ERO (ativadores de fator transcrição NF-kB)48.Entretanto, mesmo que o exercício intenso induza a uma alteração significativa na produção de ERO, estudos recentes mostram que o exercício físico regular de
Inúmeros estudos indicam que exercícios moderados a intensos estão associados com reduções importantes na incidência de eventos cardiovasculares, colocando o exercício físico como uma importante modalidade terapêutica na prevenção e prognóstico destas doenças49,50. Nos últimos anos, foram descritos diversos benefícios do exercício regular para portadores de cardiopatia, além da melhora na capacidade funcional51.
A realização do exercício constitui um estresse fisiológico para o organismo, em função do grande aumento da demanda energética em relação ao repouso, o que provoca grande liberação de calor e intensa modificação do ambiente químico muscular e sistêmico. Consequentemente, a exposição regular ao exercício ao longo do tempo (treinamento físico) promove um conjunto de adaptações morfológicas e funcionais que confere maior capacidade ao organismo para responder ao estresse porporcionado pelo exercício. É importante destacar que os efeitos crônicos do exercício dependem, fundamentalmente, de uma adaptação periférica, que envolve tanto um melhor controle e uma distribuição do fluxo sanguíneo como adaptações específicas da musculatura esquelética52.
Grande parte dos pacientes com DCV estabelecida refere diminuição da capacidade funcional, a qual se relaciona com redução no VO2máx obtido durante realização de teste ergoespirométrico. Nesses pacientes, a capacidade de exercício é determinada pela complexa interação entre os sistemas cardiovascular, respiratório, metabólico e muscular, somada à modulação pelo sistema nervoso autônomo (SNA). Dessa forma, qualquer desequilíbrio nessa interação pode diminuir a capacidade funcional do indivíduo53.
O conhecimento que envolve a relação entre exercício físico, prevenção primária e secundária da DAC já vem sendo amplamente discutido, e os resultados de inúmeros estudos mostram o impacto do exercício físico no tratamento dessa doença54,55. Entre muitos estudos, pode-se destacar duas metaanálises que confirmaram uma importante redução de 20% a 25% na mortalidade por DCV em pacientes submetidos à reabilitação cardíaca56,57.
Estudos em seres humanos e em animais de laboratório mostram que o
Assim, durante o exercício físico, ocorre aumento do débito cardíaco e redistribuição do fluxo sanguíneo para musculatura esquelética e circulação coronariana. Esse mecanismo é mediado pela eNOS, cuja expressão genética pode ser potencializada com exercícios aeróbios regulares62,64.
Segundo Taddei e cols.65, o treinamento físico pode prevenir a disfunção endotelial por meio do reparo da disponibilidade de NO consequente à prevenção do estresse oxidativo. Essas evidências sugerem que o exercício físico pode prevenir ou atenuar o declínio na vasodilatação endotélio-dependente.
Dessa forma, os efeitos benéficos da prática de exercício regular sobre as DCV são associados, principalmente, à maior produção de agentes vasodilatadores derivados do endotélio, com consequente redução da resistência vascular periférica, diminuição dos níveis de LDL colesterol e inibição da agregação plaquetária22,60.
Resultados de estudos recentes têm demonstrado que o treinamento físico provoca melhora expressiva na perfusão miocárdica1. Entre os componentes envolvidos, pode-se citar:
Portanto, sabe-se claramente que o exercício físico melhora a capacidade física, a tolerância ao exercício e os sintomas em pacientes com DAC, reduzindo as taxas de mortalidade. No entanto, os mecanismos bioquímicos pelos quais estes benefícios se estabelecem ainda não estão completamente compreendidos. Apesar de a melhora da função endotelial ser o fenômeno mais precoce (de quatro a seis semanas) do aumento do fluxo coronariano em indivíduos treinados, é precipitado assegurar que este seja o único mecanismo envolvido na melhora da perfusão miocárdica1,68.
Diante do exposto, fica claro o papel que o estresse oxidativo exerce na gênese e progressão das DCV como a DAC. Dentre as inúmeras intervenções terapêuticas empregadas para estas doenças, o exercício físico desponta como uma importante ferramenta na manutenção e/ou recuperação da função endotelial, sendo seus benefícios bastante documentados na literatura atual.
No entanto, mais estudos se mostram necessários, a fim de que se possa esclarecer todos os mecanismos envolvidos nesta ação terapêutica. Também é preciso que se permita uma análise da intensidade de treinamento mais adequada a estes pacientes, servindo de orientação para profissionais que trabalham com prescrição e orientação do exercício físico para indivíduos com DCV, buscando a redução da prevalência destas doenças na população mundial.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi parcialmente financiado por Mutrimental SA e CNPq.
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Marília Costa de Araújo pelo programa de pós-graduação em Ciências da Saúde da UNESCO.
Ricardo Aurino de Pinho Laboratório de Fisiologia e Bioquímica do Exercício/UNESC Av. Universitária, 1105 - Bairro Universitário 88806-000 - Criciúma - SC - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 15/10/08; revisado recebido em 19/01/09; aceito em 03/03/09.
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) lideran los índices de morbilidad y mortalidad en Brasil y en el mundo, siendo la enfermedad arterial coronaria (EAC) la causa de un gran número de muertes y de gastos en asistencia médica. Numerosos factores de riesgo para EAC están directamente relacionados a la disfunción endotelial. La presencia de estos factores de riesgo induce la disminución de la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO), el aumento de la formación de radicales libres (RL) y el aumento de la actividad endotelial. Esos cambios pueden perjudicar la capacidad vasodilatadora. En el tratamiento de la EAC se realizan numerosas intervenciones, incluyendo agentes farmacológicos, cambio en los hábitos alimentarios, suplemento nutricional y ejercicio físico regular, cuyos efectos benéficos sobre la función endotelial han sido demostrados en experimentos con animales y humanos. Sin embargo, la literatura es aún controvertida en cuanto a la intensidad de esfuerzo necesaria para provocar alteraciones protectoras significativas en la función endotelial. De la misma forma, los ejercicios intensos están también relacionados al aumento en el consumo de oxígeno y al consiguiente aumento en la formación de radicales libres de oxigeno (RLO).
IUniversidade do Extremo Sul Catarinense
IIUniversidade do Estado de Santa Catarina, Criciúma, SC - Brasil
Correspondencia
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) lideran los índices de morbilidad y mortalidad en Brasil y en el mundo, siendo la enfermedad arterial coronaria (EAC) la causa de un gran número de muertes y de gastos en asistencia médica. Numerosos factores de riesgo para EAC están directamente relacionados a la disfunción endotelial. La presencia de estos factores de riesgo induce la disminución de la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO), el aumento de la formación de radicales libres (RL) y el aumento de la actividad endotelial. Esos cambios pueden perjudicar la capacidad vasodilatadora. En el tratamiento de la EAC se realizan numerosas intervenciones, incluyendo agentes farmacológicos, cambio en los hábitos alimentarios, suplemento nutricional y ejercicio físico regular, cuyos efectos benéficos sobre la función endotelial han sido demostrados en experimentos con animales y humanos. Sin embargo, la literatura es aún controvertida en cuanto a la intensidad de esfuerzo necesaria para provocar alteraciones protectoras significativas en la función endotelial. De la misma forma, los ejercicios intensos están también relacionados al aumento en el consumo de oxígeno y al consiguiente aumento en la formación de radicales libres de oxigeno (RLO).
La enfermedad arterial coronaria (EAC) se caracteriza por la insuficiente irrigación sanguínea del corazón por las arterias coronarias. Está directamente relacionada al grado de obstrucción del flujo sanguíneo por las placas ateroscleróticas, resultando en un estrechamiento de las arterias coronarias (estenosis), que, debido a la reducción del flujo sanguíneo coronario1, disminuye la llegada del oxígeno al corazón.
Las enfermedades cardiovasculares (ECV) lideran los índices de morbilidad y mortalidad en Brasil y en el mundo, siendo la EAC la causa de un gran número de muertes y de gastos en asistencia médica2,3. En Brasil, según la Síntesis de Indicadores Sociales de 2002, realizada por el Instituto Brasileño de Geografía y Estadística (IBGE), las ECV se destacan como la principal causa de muerte en el país (un 28,8% para hombres y un 36,9% para mujeres), en todas las regiones y estados. La región Sur y el estado de Rio Grande do Sul, en particular, registran las mayores proporciones, y son responsables del 40% de las muertes de mujeres3. El tabaquismo, la obesidad, la
Hermann y Lerman4 sugieren que varios factores de riesgo para la EAC están directamente relacionados a la disfunción endotelial. La presencia de esos factores de riesgo causa un gran número de cambios perjudiciales para la biología vascular, incluyendo la disminución de la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO), aumento de la formación de radicales libres (RL) y aumento de la actividad endotelial. Estos cambios pueden conducir a un deterioro de la capacidad vasodilatadora5-7.
Para el tratamiento de la EAC, se realizan numerosas intervenciones, incluyendo agentes farmacológicos, cambio en los hábitos alimentarios, suplemento nutricional y ejercicio físico regular.
Para mantener la salud y prevenir numerosas enfermedades, se recomienda ejercicio físico leve a moderado, realizado regularmente. También reduce la producción de oxidantes y la aparición de daños oxidativos, mejorando el sistema de defensa antioxidante y aumentando la resistencia de los órganos y tejidos contra la acción deletérea de los RL8. No obstante, algunos estudios9-11 presentan evidencias de que el ejercicio físico, principalmente el más intenso, está asociado tanto a daños musculares como a la producción elevada de RL.
Los efectos benéficos del ejercicio físico regular sobre la función endotelial han sido demostrados en experimentos con animales y humanos12. Sin embargo, la literatura sostiene aún una controversia respecto a la intensidad de esfuerzo necesaria para provocar alteraciones protectoras significativas en la función endotelial. Según Farsifar et al13 y Wisløff et al14, ejercicios agudos e intensos presentan una significativa y rápida respuesta en la función endotelial. No obstante, algunos estudios señalan que los ejercicios intensos están relacionados también al aumento en el consumo de oxígeno y al consiguiente aumento en la formación de RL en el músculo cardíaco y esquelético10,11,15.
Así, esta revisión pretende abordar la disfunción endotelial comprometida en la génesis de la EAC, enfocando el papel del endotelio vascular, así como la importancia del ejercicio físico sobre la función endotelial y de los parámetros de estrés oxidativo en la EAC.
Se sabe que las características funcionales de las arterias coronarias son determinadas por las células endoteliales, células del músculo liso vascular y elementos del tejido conectivo en las paredes arteriales. El músculo vascular es el final del camino habitual para activar el control del diámetro de las arterias y, por lo tanto, de la resistencia vascular16-18.
Tradicionalmente, se consideraba que el papel del endotelio era, sobre todo, de barrera selectiva para la difusión de macromoléculas de la luz de los vasos sanguíneos hacia el espacio intersticial. Durante los últimos 20 años, no obstante, se definieron muchas otras funciones para el endotelio, como regulación del tono vagal16, modulación de la inflamación, promoción e inhibición del crecimiento neovascular17 y modulación de la agregación plaquetaria y de la coagulación16-18. Adicionalmente, el endotelio es responsable de la síntesis de factores vasoconstrictores y vasodilatadores, entre los que el NO es uno de los factores relajantes de mayor importancia19,20, derivados del endotelio.
En condiciones basales, en individuos sanos, hay un tono vasodilatador moderado y constante, causado por el NO endotelial, que se difunde hacia las células de la musculatura lisa vascular; si la producción basal de NO cesa, aparecerá vasoconstricción. La baja producción de NO (en varias enfermedades vasculares) reduce la perfusión tisular y promueve la formación de trombos, mientras que la alta producción produce una vasodilatación pronunciada y shock21.
Diversas enfermedades, como las dislipidemias, la aterosclerosis y la hipertensión arterial sistémica (HAS) presentan, en su génesis y/o en sus mecanismos fisiopatológicos, alteraciones en la función endotelial. Así, la disfunción endotelial, caracterizada por una menor producción y/o biodisponibilidad de NO, es uno de los factores que contribuyen a la aparición de las ECV20,22.
La comprensión de la génesis y progresión de la aterosclerosis ha sido un factor fuertemente esclarecedor en la última década. A mediados de la década de 1970, Ross y Glomaser23 sugirieron que la aterosclerosis coronaria comienza con una injuria en la pared arterial, que lleva a un desnudamiento del endotelio o a la descamación del revestimiento endotelial de la arteria. Complementando esta hipótesis, evidencias recientes sugieren que aún las clásicas manchas de grasa - la primera lesión común en la infancia - son una lesión inflamatoria constituida de macrófagos, monocitos derivados y linfocitos -T24.
En personas sin aterosclerosis, el efecto predominante de la activación endotelial y liberación de NO es la vasodilatación. La lesión endotelial y el desnudamiento resultan en la disfunción (vasoconstricción paradojal en respuesta a agentes vasodilatadores), que parece ser el evento inicial para el desarrollo de la aterosclerosis. La disfunción endotelial precede a la aparición física de la aterosclerosis en la angiografía25. El conocimiento creciente de que el diámetro de la luz de las coronarias del epicardio, de los vasos de resistencia y de las arterias periféricas mayores está alterado, en respuesta a los factores mediados por flujo y mediados por agonista (NO y endotelio-1), ha contribuido a la comprensión de la aterosclerosis. Ludmer et al26 y El-Tamimi et al27 primero observaron una vasoconstricción paradójica de segmentos ateroscleróticos de arterias coronarias en respuesta a la infusión de acetilcolina.
Se entiende, por lo tanto, que el daño endotelial y su disfunción son eventos iniciales de la aterosclerosis. Adicionalmente, la disfunción endotelial se reconoce también como factor importante en el síndrome coronario agudo (SCA)7,18,28. Rozanski et al29 compararon la respuesta del flujo sanguíneo periférico en 57 pacientes con enfermedad coronaria y en 50 sujetos aparentemente saludables, como grupo control. Los dos grupos fueron sometidos a un ejercicio físico en cinta ergométrica, y los resultados revelaron que no existe ninguna manifestación de vasodilatación inducida por el ejercicio en el grupo control. En contrapartida, 53% de los sujetos con enfermedad coronaria demostraron una vasoconstricción progresiva.
El endotelio, cuando es agredido por factores de riesgo, pierde progresivamente su función fisiológica de protección, pasando a ser fuente de elementos que participan en la progresión de la aterosclerosis. Estos daños o activación del endotelio modifican funciones reguladoras, lo que resulta en una disfunción endotelial, altera la respuesta vasodilatadora y reduce la actividad antitrombótica, ocasionando alteraciones estructurales y, obviamente, daño vascular6,7,30,31.
Por lo tanto, la aterosclerosis es el prototipo de la enfermedad caracterizada, en todas sus fases, por una disfunción endotelial, que se define como una oferta insuficiente de NO, causante de estrés oxidativo, inflamación, erosión y vasoconstricción4.
Entre los factores que causan daño al endotelio, las especies reactivas de oxígeno (ERO) y las especies reactivas (ERN) - específicamente las derivadas del NO -, son cada vez más reconocidas como las principales responsables por comprometer la función endotelial celular y por su implicancia en la aterogénesis7.
Bajo condiciones fisiológicas normales, la mayoría de las ERO se produce en la cadena respiratoria mitocondrial, donde del 2% al 5% de los electrones son desviados para la producción de RL. Adicionalmente, las ERO pueden ser generadas en otros eventos bioquímicos en la célula, como, por ejemplo, en procesos inflamatorios, en el catabolismo de ácidos grasos, en la degradación de la xantina a ácido úrico y auto-oxidación de catecolaminas32. Aunque estos procesos sean normales para la vida de las células, la producción excesiva de ERO puede provocar daños a biomoléculas, (como ácidos nucleicos, proteínas y lípidos) los que, en gran extensión, pueden llevar a la muerte celular32.
La producción de RL no siempre es perjudicial para el organismo; por el contrario, es necesaria en varios procesos biológicos, como señalización celular, contracción muscular y sistema inmunológico33. Por ejemplo, cuando las células son agredidas por algún agente estresante (que también puede ser RL), terminan produciendo RL para combatir esos agentes. El gran problema es que, cuando los niveles totales generados de RL son mayores que la capacidad de defensa, pueden ocurrir daños celulares significativos.
El aumento del estrés oxidativo puede contribuir a la patogénesis de enfermedades cardiovasculares2,6,7. Estudios clínicos experimentales han sugerido que estas enfermedades están asociadas al aumento de la formación de radicales libres y a la reducción de las defensas antioxidantes2,6,34.
En la pared vascular, diferentes oxidantes pueden originarse a partir de fuentes celulares y extracelulares y de rutas enzimáticas y no enzimáticas. Las principales fuentes de RL en la pared vascular inflamada, con aceptable relevancia fisiológica en las ECV, son: NADPH oxidasa, óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) desacoplada y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS); mieloperoxidasa, xantina oxidasa (XO), lipoxigenasa/ciclooxigenasa y cadena respiratoria/fosforilación oxidativa2,7,35.
Actualmente, el mecanismo más importante, por el cual se cree que el estrés oxidativo altera la función endotelial es la inactivación del NO por los aniones superóxidos y lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDLs-ox). Estos RL desactivan los receptores endoteliales para acetilcolina, serotonina, trombina, bradiquinina y otros mediadores, disminuyendo la estimulación de la NOS en las células endoteliales y, consiguientemente, reduciendo la producción de NO, perjudicando la relajación de las células musculares lisas y predisponiendo a la formación de la placa aterosclerótica6.
Además, la producción de ERO puede reaccionar con la molécula de NO y producir el anión peroxinitrito (ONOO-) y dióxido de nitrógeno, iniciando así la peroxidación lipídica y potencializando la lesión inflamatoria en células vasculares, disminuyendo la disponibilidad de NO para las células y favoreciendo los procesos tromboembólicos2,35.
La modificación oxidativa de lipoproteínas circulatorias por RL, particularmente las lipoproteínas de baja densidad (LDL), parece ser bastante importante para el desarrollo de lesiones ateroscleróticas, principalmente la oxidación de ácidos grasos poliinsaturados en el LDL, que parece ocurrir dentro de las lesiones ateroscleróticas. Siguiendo el proceso de oxidación, LDL-ox estimula la migración de monocitos circulantes hacia el espacio subendotelial y también causa lesión en la célula endotelial. La LDL-ox es capturada entonces por macrófagos, más rápidamente que lo normal, para formar células espumosas cargadas de colesterol. Este proceso histológico prematuro lleva al desarrollo de placas ateroscleróticas6,7,35.
Además, la propia LDL-ox es citotóxica para las células endoteliales. Ella también promueve la expresión de citocinas, es pro-inflamatoria, causa inhibición de la eNOS, provoca vasoconstricción y adhesión y aumenta la agregación plaquetaria2,7,15.
Factores de riesgo para aterosclerosis, como tabaquismo,
El efecto protector del NO en la aterosclerosis ocurre mediante la inhibición de la oxidación de las moléculas de LDL colesterol y del impedimento de la agregación plaquetaria. El mecanismo por el cual el NO impide la formación de la molécula de LDL-ox se da por medio de su acción antioxidante, impidiendo la formación de aniones superóxidos, que promueven la oxidación de la molécula de LDL colesterol36,37. La acción antiagregante del NO se debe a su unión con la molécula de guanilatociclasa. Ella induce la formación de guanilato monofosfato cíclico (GMPc), que promueve la reducción de la concentración de iones calcio dentro de la plaqueta, inhibiendo su activación y agregación38.
La pérdida de NO perjudica estos mecanismos protectores, y contribuye al desarrollo de la aterosclerosis. Se cree que el estrés oxidativo induce a una disfunción endotelial en la aterosclerosis coronaria por el aumento de la degradación e inhibición de la síntesis de NO12.
Tasas metabólicas elevadas como resultado del ejercicio físico pueden aumentar dramáticamente el consumo de oxígeno (VO2máx) en hasta 20 veces, en relación a los valores de reposo39. Ese aumento esta seguido por un concomitante aumento en la producción de ERO40. Sin embargo, algunos estudios han demostrado que el entrenamiento de
El estrés oxidativo ha sido asociado a la disminución de la performance, fatiga, daño muscular y exceso de entrenamiento. Por esa razón, algunos investigadores8,39,41,43 sugieren que reducir el estrés oxidativo puede mejorar la tolerancia al ejercicio, así como la performance física.
Aunque los beneficios del aumento en el VO2máx estén bien establecidos, se verifica una paradoja bioquímica. El aumento en el consumo máximo de O2 es esencial para la aptitud cardiovascular y performance, pero el aumento en el consumo de O2 durante el ejercicio físico provoca un concomitante aumento en la producción de RL. Dependiendo del tipo y de la intensidad del ejercicio, se han propuesto varios mecanismos en la generación de ERO, dentro de los cuales se destacan:
El
La neutrofilia inducida por el ejercicio ocurre como resultado de la migración de neutrófilos provenientes de los tejidos endoteliales (mediada por catecolaminas) y de la médula ósea (mediada por el cortisol)47. Esto produce la remoción de proteínas y células dañadas y muertas. Aún cuando se trata de una reacción deseable, si no está bien regulada, puede ser una de las causas de inflamaciones agudas. Ello ocurre debido a un gran aumento en la producción de mediadores proinflamatorios (interleuquinas 1, 8, TNF-alfa) y prostaglandinas, que lleva a la inducción y a la intensificación de un proceso inflamatorio adicional, aumentando la producción de ERO (activadores del factor de transcripción NF-kB)48.
No obstante, aunque el ejercicio intenso induzca a una alteración significativa en la producción de ERO, estudios recientes muestran que el ejercicio físico regular de
Numerosos estudios indican que ejercicios moderados a intensos se asocian con una reducción significativa en la incidencia de eventos cardiovasculares, posicionando al ejercicio físico como una importante modalidad terapéutica en la prevención y pronóstico de estas enfermedades49,50. En los últimos años, se han referido diversos beneficios del ejercicio regular para portadores de cardiopatía, además de la mejora en la capacidad funcional51.
Realizar ejercicio constituye un estrés fisiológico para el organismo, en función del gran aumento de la demanda energética en relación al reposo, lo que provoca gran liberación de calor e intensa modificación del ambiente químico muscular y sistémico. Consiguientemente, la exposición regular al ejercicio a lo largo del tiempo (entrenamiento físico) promueve un conjunto de adaptaciones morfológicas y funcionales que confieren mayor capacidad al organismo para responder al estrés proporcionado por el ejercicio. Es importante destacar que los efectos crónicos del ejercicio dependen, fundamentalmente, de una adaptación periférica, que comprende tanto un mejor control y distribución del flujo sanguíneo como adaptaciones específicas de la musculatura esquelética52.
Gran parte de los pacientes con ECV establecida refiere disminución de la capacidad funcional, que se relaciona con reducción del VO2máx obtenido durante la realización del test ergoespirométrico. En estos pacientes, la capacidad de ejercicio está determinada por la compleja interacción entre los sistemas cardiovascular, respiratorio, metabólico y muscular, sumada a la modulación por el sistema nervioso autónomo (SNA). De esta forma, cualquier desequilibrio en esta interacción puede disminuir la capacidad funcional del individuo53.
El conocimiento que involucra la relación entre ejercicio físico y la prevención primaria y secundaria de la EAC ha sido ya ampliamente discutido, y los resultados de numerosos estudios muestran el impacto del ejercicio físico en el tratamiento de esta patología54,55. Entre muchos estudios, puede destacarse dos meta-análisis que confirmaron una importante reducción del 20% al 25% en la mortalidad por ECV en pacientes sometidos a rehabilitación cardíaca56,57.
Estudios en seres humanos y en animales de laboratorio muestran que el
Así, durante el ejercicio físico, ocurre un aumento del débito cardíaco y redistribución del flujo sanguíneo hacia la musculatura esquelética y la circulación coronaria. Ese mecanismo está mediado por la eNOS, cuya expresión genética puede potenciarse con ejercicios aeróbicos regulares62,64.
Según Taddei et al65, el entrenamiento físico puede prevenir la disfunción endotelial ajustando la disponibilidad de NO consiguiente a la prevención del estrés oxidativo. Estas evidencias sugieren que el ejercicio físico puede prevenir o atenuar la caída en la vasodilatación endotelio-dependiente.
De esa forma, los efectos benéficos de la práctica de ejercicio regular sobre las ECV se asocian, principalmente, a la mayor producción de agentes vasodilatadores derivados del endotelio, con consiguiente reducción ln da resistencia vascular periférica, disminución de los niveles de LDL colesterol e inhibición de la agregación plaquetaria22,60.
Resultados de estudios recientes demuestran que el entrenamiento físico provoca mejora significativa en la perfusión miocárdica1. Entre los componentes implicados, pueden citarse:
Por lo tanto, se sabe claramente que el ejercicio físico mejora la capacidad física, la tolerancia al ejercicio y los síntomas en pacientes con EAC, reduciendo las tasas de mortalidad. No obstante, los mecanismos bioquímicos por los que estos beneficios se establecen aún no están completamente comprendidos. A pesar de que la mejora de la función endotelial constituye el fenómeno más precoz (de cuatro a seis semanas) del aumento del flujo coronario en individuos entrenados, es precipitado asegurar que este sea el único mecanismo implicado en la mejora de la perfusión miocárdica1,68.
Frente a lo expuesto, queda claro el papel que el estrés oxidativo ejerce en la génesis y progresión de las ECV como la EAC. Entre las numerosas intervenciones terapéuticas empleadas para estas enfermedades, el ejercicio físico despunta como una importante herramienta en la manutención y/o recuperación de la función endotelial, siendo sus beneficios bastante documentados en la literatura actual.
Sin embargo, serán necesarios más estudios, a fin de que se puedan aclarar todos los mecanismos involucrados en esta acción terapéutica. También es preciso que se permita un análisis de la intensidad de entrenamiento más adecuada para estos pacientes, sirviendo de orientación para profesionales que trabajan con prescripción y orientación del ejercicio físico para individuos con ECV, buscando la reducción de la Prevalencia de estas enfermedades en la población mundial.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio fue parcialmente financiado por Mutrimental SA y CNPq.
Este artículo forma parte de la tesis de Maestría de Marília Costa de Araújo por el Programa de postgrado en Ciencias de la Salud de la UNESCO.
Cardiovascular diseases are the leaders in morbidity and mortality rates in Brazil and worldwide, being coronary heart disease (CHD) the cause of a large number of deaths and high expenditure on medical assistance. Quite a number of risk factors for CHD are directly related to endothelial dysfunction. Those risk factors induce decreased bioavailability of nitric oxide (NO), the increase of free radicals (FR), and increased endothelial activity. Those changes may lead to vasodilation impairment. Many interventions are performed to treat CHD. Pharmacological agents, a change in eating habits, nutritional supplements and physical exercise on a regular basis are some of those interventions. The benefits of physical exercise on a regular basis over endothelial function have been demonstrated in experiments with animals and humans. However, data in the literature are still controversial as to the required intensity level to result in significantly protective changes in endothelial function. Intense exercising is also related to higher oxygen consumption and to a resulting increase of oxygen free radicals (OFR).
IUniversidade do Extremo Sul Catarinense
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Cardiovascular diseases are the leaders in morbidity and mortality rates in Brazil and worldwide, being coronary heart disease (CHD) the cause of a large number of deaths and high expenditure on medical assistance. Quite a number of risk factors for CHD are directly related to endothelial dysfunction. Those risk factors induce decreased bioavailability of nitric oxide (NO), the increase of free radicals (FR), and increased endothelial activity. Those changes may lead to vasodilation impairment. Many interventions are performed to treat CHD. Pharmacological agents, a change in eating habits, nutritional supplements and physical exercise on a regular basis are some of those interventions. The benefits of physical exercise on a regular basis over endothelial function have been demonstrated in experiments with animals and humans. However, data in the literature are still controversial as to the required intensity level to result in significantly protective changes in endothelial function. Intense exercising is also related to higher oxygen consumption and to a resulting increase of oxygen free radicals (OFR).
Coronary heart disease (CHD) is characterized by insufficient blood supply to the heart through coronary arteries. DAC is directly related to the extent of blood flow obstruction by atherosclerotic plaques, with resulting narrowing of the coronary arteries (stenosis), which in its turn reduces the oxygen that reaches the heart due to coronary blood flow reduction1.
Cardiovascular diseases are the leaders in morbidity and mortality rate in Brazil and worldwide, being CHD the cause of a large number of deaths and high expenditure on medical assistance2,3. Based on data from the Summary of Social Indicators (2002), collected by the Brazilian Institute of Geography and Statistics (IBGE), cardiovascular diseases stand out as the main cause of death (28.8% among males and 36.9% among females) in the whole country. The Southern Region - and Rio Grande do Sul State in particular - report the highest rates: they account for 40% of deaths among women3. Smoking, obesity, diabetes mellitus, hypertension, high cholesterol levels, family history of CHD, and the lack of exercise increase the risk for CHD1,2.
Hermann and Lerman4 have suggested that a number of risk factors for CHD are directly related to endothelial dysfunction. Those risk factors induce a large number of changes that are damaging to vascular biology, among them a reduction in NO bioavailability, the increase of free radicals, and an increase in endothelial activity. Those changes may lead to vasodilation impairment5-7.
Many interventions are performed to treat CHD. Pharmacological agents, a change in eating habits, nutritional supplements and physical exercise on a regular basis are some of those interventions.
Mild to moderate physical exercise on a regular basis is recommended for good health and the prevention of a number of diseases. It also reduces the production of oxidants and oxidative damage, improve antioxidant defense system, and increase the resistance of organs and tissues against the deleterious action of FR8. However, some studies9-11 have presented evidence that physical exercise - particularly if too intense - is associated both to muscular damage and high formation of FR.
The benefits from regular physical exercise over endothelial function have been demonstrated in experiments with animals and humans12. The literature is still controversial, however, as to the required exercise intensity to result in significantly protective changes in endothelial function. Farsifar et al13 and WislØff et al14 have reported that acute, intense exercising has shown to present significant, fast response on endothelial function. Nonetheless, some studies have demonstrated that intense exercising has also been related to higher oxygen consumption and to resulting increased formation of FR in cardiac and skeletal muscle10,11,15.
Having that in mind, the present review will address the endothelial dysfunction involved in the genesis of CHD. It will focus the role played by vascular endothelium, and the relevance of physical exercise on endothelial function as well as on the parameters of oxidative stress in CHD.
It is quite well known that coronary arteries functional characteristics are determined by endothelial cells, vascular smooth muscle cells, and connective tissue elements on arterial walls. The vascular muscle is the end of the regular pathway to activate artery diameter control, and therefore, vascular resistance16-18.
The role played by the endothelium was traditionally thought to be basically that of a selective barrier for the diffusion of macromolecules from blood vessels lumen into the interstitial space. In the last 20 years many other functions have been described for the endothelium, such as the regulation of vagal tonus16; inflammation modulation; promotion and inhibition of neovascular growth17; and modulation of platelet aggregation and coagulation16-18. Additionally, the endothelium is responsible for the synthesis of vasoconstricting and vasodilating factors, being the nitric oxide (NO) one of the most relevant endothelium-derived relaxing factors (EDRF)19,20.
Basal vasodilating tonus in healthy individuals is shown to be moderate and constant from endothelial NO diffusion to vascular smooth muscle cells. If basal formation of NO is interrupted, vasoconstriction occurs. Low NO formation (in a number of vascular diseases) reduces tissue perfusion and promotes the formation of thrombus. High NO formation, however, promotes marked vasodilation and shock21.
A number of diseases - such as dyslipidemia, atherosclerosis, and systemic arterial hypertension - have their genesis and/or their pathophysiological mechanisms in endothelial function. Therefore, endothelial dysfunction - characterized by lower production and/or NO bioavailability - is one of the factors to contribute for the onset of cardiovascular diseases20,22.
The understanding of the genesis and of the progression of atherosclerosis has been highly elucidative in the last decade. In the mid 1970´s, Ross and Glomaser23 suggested that coronary atherosclerosis starts with an injury in the arterial wall, leading to endothelial denudation or to desquamation of arterial endothelium lining. Adding to that assumption, recent evidence has suggested that even the classic fat spots - the first typical injury in childhood - is an inflammatory injury made of macrophages, derived monocyte-derived, and T-lymphocytes24.
In individuals who do not present atherosclerosis the dominating effect of endothelial activation and NO release is vasodilation. Endothelial injury and denudation result in dysfunction (paradoxical vasoconstriction in response to vasodilating agents) which seems to be the starting event for the development of atherosclerosis. Endothelial dysfunction precedes physical manifestation of atherosclerosis on angiography25. Increasing knowledge that coronary lumen diameter in epicardium, in resistance vessels, and in major peripheral arteries is highly dynamic in response to flow-mediated and agonist-mediated factors (NO and endothelium-1) has contributed for the understanding of atherosclerosis. Ludmer et al26 and El-Tamimi et al27 were the first to observe paradoxical vasoconstriction of atherosclerotic segments in coronary arteries in response to acetylcholine infusion.
Therefore, endothelium damage and dysfunction were perceived as the starting events in atherosclerosis. Additionally, endothelial dysfunction has also been recognized as a relevant factor for acute coronary syndrome7,18,28. Rozanski et al29 have compared peripheral blood flow response in 57 patients with coronary heart disease and 50 subjects apparently healthy as controls. Both groups were submitted to physical exercise on the treadmill. Results showed no evidence of vasodilation induction from exercise in the control group, whereas 53% of the coronary heart disease individuals showed progressive vasoconstriction.
While under aggression by risk factors, endothelium progressively loses its protective, physiologic function, and is turned into a source for elements that are involved in the development of atherosclerosis. Endothelium damage or activation change the regulatory functions and result in endothelial dysfunction, thus changing vasodilating response, reducing antithrombotic activity, and resulting in structural changes and, obviously, vascular damage6,7,30,31.
Therefore, atherosclerosis is the prototype of a disease characterized by endothelial dysfunction at all stages. Endothelial dysfunction is here defined as the insufficient supply of NO, which predisposes to oxidative stress, inflammation, erosion, and vasoconstriction4.
Among the factors that lead to endothelial damage, the Oxygen Reactive Species (ROS) and the Nitrogen Reactive Species (NOS) - specifically those that are NO-derived - have increasingly been recognized as those most responsible for the impairment of cellular endothelial function involved in atherogenesis7.
Under normal physiologic conditions, most ROS is generated in mitochondrial respiratory chain, where from 2% to 5% of electrons are detoured for the production of free radicals. Additionally, ROS may be generated at other biochemical events in the cells, as for instance during inflammatory processes, fatty acids catabolism, in the degradation of xanthine into uric acid, and in catecholamine auto-oxidation32. Although those processes are normal in cell life, excess ROS production may induce damage to biomolecules, among them nucleic acids, proteins, and lipids - which if extensive, may lead to cellular death32.
The generation of free radicals is not always damaging to the body. Quite the opposite, it is necessary for a number of biological processes such as cellular signaling, muscular contraction, and the immune system33. When the cells are under the aggression of some stressing agent, for instance (which may also be a free radical), they end up producing free radicals to fight against that agent. A big problem emerges when total level of free radicals generation is higher than defense capabilities, and when significant cellular damage may occur.
Increased oxidative stress may contribute for the pathogenesis of cardiovascular diseases2,6,7. Experimental clinical trials have suggested that those conditions are associated to increased formation of free radicals as well as to the reduction of antioxidant defense2,6,34.
Different oxidants may originate from cellular and extracellular sources, and from enzyme and non-enzyme pathways on the vascular wall. The major sources of free radicals on inflammated vascular wall with acceptable physiologic relevance in cardiovascular diseases are: NADPH oxidase, endothelial nitric oxide synthase (eNOS) uncoupling, and inducible nitric oxide synthase (iNOS), myeloperoxidase, xanthine oxidase, lipoxygenase/cyclooxygenase, respiratory chain/oxidative phosphorilation2,7,35.
Currently, the most important mechanism through which oxidative stress is believed to change endothelial function is through NO inactivation by superoxide anions and oxidated low density lipoproteins (ox-LDLs). Those FR deactivate the endothelial receptors for acetylcholine, serotonin, thrombin, bradicinin, and other mediators, thus reducing NOS stimulation in endothelial cells, with consequent reduction in the production of NO, impairing muscle smooth cells relaxation, and predisposing to atherosclerotic plaque6.
Additionally, the generation of ROS may react with NO molecule and produce peroxinitrite anion (ONOO-) and nitrogen dioxide, and therefore start lipid peroxidation and potentialize the inflammatory injury in vascular cells, reducing NO availability and favoring thromboembolic processes2,35.
Oxidative change of circulatory lipoprotein caused by FR - particularly low density lipoproteins (LDL) - seems to be quite relevant in the development of atherosclerotic injuries, primarily the oxidation of polyunsaturated fatty acids in LDL, which seems to occur inside atherosclerotic injuries. Following oxidation process, ox-LDL stimulates the migration of circulating monocytes to the subendothelial space, and also causes endothelial cell injury. ox-LDL is then captured by macrophages - faster than usual - to form cholesterol-loaded foam cells. That early histological process leads to the development of atherosclerotic plaques6,7,35.
Additionally, ox-LDL is cytotoxic to endothelial cells, promotes cytokines expression, is pr-inflammatory, causes eNOS inhibition, promotes vasoconstriction and compliance, and increases platelet aggregation2,7,15.
Risk factors for atherosclerosis - such as smoking,
The protective effect of NO in atherosclerosis occurs through the inhibition of LDL-cholesterol molecules as well as the prevention of platelet aggregation. NO prevents the formation of ox-LDL molecule through its antioxidant action - by preventing the formation of superoxide anions that promote LDL-cholesterol molecule oxidation36,37. NO antiaggregating action is a result of its binding to the guanilatocyclase molecule, which induces the formation of cyclic guanilate monophosphate (cGMP), which in its turn promotes the reduction of calcium ions concentration inside the platelet to inhibit its activation and aggregation38.
The loss of NO impairs those protective mechanisms, thus contributing for the development of atherosclerosis. Oxidative stress is believed to induce endothelial dysfunction in coronary atherosclerosis as a result of increased degradation and inhibition of NO synthesis12.
High metabolic rates resulting from physical exercise may drastically increase oxygen consumption (VO2max) up to 20 times when compared to values at rest39. That increase is followed by a concurrent increase in ROS generation40. Studies elsewhere have demonstrated, however, that endurance training increases antioxidating defense, as well as muscle oxidative capacity40-42.
Oxidative stress has been associated to reduced performance, fatigue, muscular damage, and physical exercise in excess. That explains why some researchers8,39,41,43 have suggested that oxidative stress reduction may improve exercise tolerance as well as physical performance.
Although the benefits of increased VO2max have been quite well established, a biochemical paradox can be observed. Increased maximum consumption of O2 is crucial for cardiovascular aptitude and performance. Nonetheless, increased consumption of O2 during physical exercise causes a concurrent increase in FR formation. Depending on exercise type and intensity, different mechanisms for ROS generation have been proposed. Among them, the following should be pointed out:
Respiratory burst results from the activity of NADPH oxidase - an enzyme that catalyzes electrons transfer from NADPH to O2 to form superoxide. Superoxide dismutation occurs when superoxide dismutase is present, thus forming an important microbicidal agent - hydrogen peroxide45. Hydrogen peroxide may be catalyzed by myeloperoxidase - found particularly in neutrophils, resulting in an even more powerful toxin in its microbicidal action called hypochloride acid (HOCl)46.
Once formed, HOCl is bound to oxidize aminoacids to chloramine synthesis. Those last derivatives lose Cl- and CO2, thus forming amines that are hydrolized to aldehydes. As for treonin, resulting hydroxyaldehyde undergoes dehydration and produces acrolein (cancerigenous, destroys elastic fibers, irritates mucosae)46. HOCl also reacts with hydrogen peroxide to form singlet oxygen (1O2). Hydroxyl radical (OH·) may also be formed by Haber-Weiss reaction32.
Exercise-induced neutrophil activation occurs as a result of the migration (catecholamine mediated) of neutrophils from endothelial tissues and bone marrow (cortisol mediated)47. That leads to the removal of damaged proteins and cells, as well as dead cells. Although that is a desirable reaction, if not well regulated it may be one of the causes for acute inflammations due to the largely increased production of pro-inflammatory mediators (interleukin 1, 8, TNF-alpha) and prostaglandins, thus leading to the induction and intensification of additional inflammatory processes and increasing the generation of ROS - NF-kB48 factor transcription activators.
However, even if intense exercising induces significant change in ROS generation, recent studies have shown that regular endurance exercise may turn antioxidant defense system more efficient as well as improve the oxidative capacity of organic systems, thus establishing equilibrium between ROS-induced damages and antioxidant repair systems39-43.
Quite a number of studies have demonstrated that moderate to intense exercising is associated to significant reduction in the incidence of cardiovascular events, thus ranking physical exercise as a relevant therapeutic regimen for the prevention and prognosis of those conditions49,50. In the most recent years, many benefits have been described from regular exercising for cardiopaths, in addition to improving functional capacity51.
Exercising stands for physiologic stress on the body from the high energy demand when compared to resting, which results in high release of heat and intense change in muscular and ischemic chemical milieu. Consequently, regular exposure to exercise in the long term (physical training) promotes a set of morphological and functional adaptations that provide the body with higher capacity to respond to the stress from exercising. It is important to point out that chronic effects from exercising depend primarily on peripheral adaptation, which involves both better control and distribution of blood flow, as well as specific adaptations of skeletal musculature52.
Most patients with established cardiovascular diseases refer reduced functional capacity, which is related to the reduction of VO2max obtained during ergospirometric test. Exercise capacity for those patients is determined by the complex interaction between cardiovascular, respiratory, metabolic, and muscular systems, added to autonomic nervous system modulation. Therefore, any unbalance in that interaction may reduce individual functional capacity53.
The correlation between physical exercise and primary and secondary CHD prevention has been widely discussed. Results from quite a number of studies have shown the impact of physical exercise on the treatment for the condition54,55. From all those studies, two meta-analyses are to be pointed out: they have confirmed a significant reduction - from 20% to 25% - in mortality rate from cardiovascular diseases in patients that have been submitted to cardiac rehabilitation56,57.
Human and laboratory animal studies have shown that shear stress (blood force on artery wall) induced by physical exercise is a powerful stimulus for the release of vascular endothelial vaso-relaxing factors, such as NO. It has been demonstrated that moderate physical training increases the relaxation of vascular and non-vascular smooth muscle resulting from higher generation of NO by endothelial cells in response to physical exercise12,58-60. Additionally, it has been observed that exercise-induced shear stress increases endothelial and neuronal NOS expression60-63.
Therefore, during physical exercise, cardiac debit is increased, with blood flow redistribution to skeletal musculature and coronary circulation. That mechanism is mediated by eNOS, whose genetic expression may be potentialized with regular aerobic exercises62,64.
Taddei et al65 have demonstrated that physical training may prevent endothelial dysfunction through NO availability repair as a result of oxidative stress prevention. Such evidence suggests that physical exercise may prevent or attenuate the reduction of endothelium-dependent vasodilation.
Therefore, the benefits from regular exercising on cardiovascular diseases are primarily associated to a higher generation of endothelium-derived vasodilating agents, with resulting reduction of peripheral vascular resistance, of LDL cholesterol levels, and platelet aggregation inhibition22,60.
Results from recent studies have demonstrated that physical training provides significant myocardial perfusion improvement1. The following are among the components involved:
Therefore, it is clear that physical exercise improves physical performance, tolerance to exercise, and symptoms in coronary artery disease patients, and reduces mortality rate. However, the biochemical mechanisms though which those benefits are established have not yet been fully understood. Although endothelial function improvement is the earliest phenomenon (within 4 to 6 weeks) in coronary flow increase in trained individuals, it is too early to say that this is the only mechanism involved in myocardial perfusion improvement1,68.
In the light of what has been presented, it is clear that oxidative stress does play a role in the genesis and development of cardiovascular diseases, among them, coronary artery disease. From the many therapeutic interventions used to treat those conditions, physical exercise stands out as a key tool for the maintenance and/or recovery of endothelial function. The benefits from physical exercise have been extensively documented in current literature.
However, further studies are required to shed light on all mechanisms involved in that therapeutic action, as well as to sponsor an analysis of the most appropriate level of physical training for those patients, to serve as guidance to the professionals working on the prescription and orientation of physical exercise for cardiovascular disease patients in the attempt to reduce the prevalence of the condition in world population.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was partially funded by Mutrimental SA and CNPq
This article is part of the thesis of master submitted by Marília Costa de Araújo, from