FUNDAMENTO: A estratificação de risco para morte súbita na cardiomiopatia hipertrófica (CMH), continua a ser um verdadeiro desafio devido à grande heterogeneidade da sua apresentação, em que a maioria dos indivíduos permanecem assintomáticos por toda sua vida e outros apresentam a morte súbita como primeiro sintoma. Recentes trabalhos vêm sugerindo que a fibrose miocárdica pode constituir-se em um importante substrato para as arritmias ventriculares malignas, responsáveis pela morte súbita nesta doença. OBJETIVO: Avaliação da prevalência e quantificação da fibrose miocárdica (FM), em pacientes com CMH com alto risco ou recuperados de morte súbita, portadores de cardiodesfibrilador implantável (CDI). MÉTODOS: Vinte e oito pacientes com CMH portadores de CDI foram submetidos à tomografia computadorizada com múltiplos detectores, para realização da técnica de realce tardio, e avaliação da fibrose miocárdica. RESULTADOS: 96% dos pacientes apresentavam fibrose miocárdica (20,38 ± 15,55 gramas) correspondendo a 15,96 ± 10,20% da massa miocárdica total. A FM foi significativamente mais prevalente que os demais fatores de risco clássicos para morte súbita. CONCLUSÃO: Concluímos que existe uma alta prevalência de fibrose miocárdica em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica de alto risco ou recuperados de morte súbita, como neste grupo - portadores de cardiodesfibrilador implantável. A maior prevalência da fibrose miocárdica comparada aos fatores de risco de pior prognóstico levantam a hipótese de que a fibrose miocárdica possa ser um importante substrato potencialmente necessário na gênese das arritmias desencadeadoras da morte súbita.
ARTIGO ORIGINAL
TOMOGRAFIA/RESSONÂNCIA
Fibrose miocárdica em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica com alto risco para morte súbita cardíaca
Afonso Akio Shiozaki
Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é considerada a maior responsável pela morte súbita cardíaca (MSC) em adultos jovens1-4.
Apesar dos tradicionais critérios clínicos de pior prognóstico5-12 e dos avanços genéticos na descoberta de mais de duzentas mutações responsáveis pela doença13-18, a estratificação de risco para morte súbita na CMH continua a ser um verdadeiro desafio devido à grande heterogeneidade da sua apresentação: a maioria dos indivíduos permanecem assintomáticos por toda sua vida e outros apresentam a morte súbita como primeiro sintoma.
Análise histopatológica de corações de pacientes com CMH que foram a óbito por morte súbita demonstrou considerável presença de fibrose miocárdica19 (FM). Tal fibrose pode ser diagnosticada de maneira não invasiva pela técnica de realce tardio por ressonância magnética20, podendo constituir-se em um importante substrato para as arritmias ventriculares malignas, como sugerido por estudos que correlacionaram a presença de taquicardia ventricular não sustentada e a presença de FM diagnostica pela ressonância magnética18, 21-24.
Assim, apesar da técnica de realce tardio por ressonância magnética demonstrar ser uma ferramenta importante na avaliação da FM na CMH20,25, ela apresenta algumas limitações - como, por exemplo, na avaliação de pacientes com marcapasso e cardiodesfibriladores implantáveis (CDI), visto que, nestes casos, há contra-indicação formal quanto à realização da ressonância magnética26.
Recentemente, foi demonstrada a detecção da FM na cardiomiopatia isquêmica utilizando a técnica de realce tardio por tomografia computadorizada com múltiplos detectores27,28 (TCMD). Além disso, nosso grupo foi o primeiro a demonstrar a potencial capacidade da avaliação da FM pelo realce tardio por TCMD em um paciente com CMH utilizando uma técnica semelhante à utilizada nos isquêmicos, onde as áreas de FM avaliadas pela tomografia apresentaram uma excelente correlação com a ressonância29.
Assim, neste trabalho objetivamos testar a capacidade da técnica de realce tardio pela TCMD e investigar a prevalência da fibrose miocárdica em um grupo de pacientes com CMH de alto risco para morte súbita, nos hipertróficos portadores de CDI por indicação clínica.
Entre outubro de 2006 e dezembro de 2007, 30 pacientes hipertróficos portadores de CDI por indicação clínica, acompanhados na unidade de cardiomiopatias e de estimulação cardíaca artificial do Instituto do Coração (InCor-HC, FMUSP) foram consecutivamente encaminhados para avaliação da fibrose miocárdica pela TCMD. Destes, um paciente com insuficiência renal e outro que se negou a participar do estudo foram excluídos. Assim, os 28 pacientes restantes que assinaram o termo de consentimento livre esclarecido foram submetidos ao estudo após a aprovação do comitê de ética local.
A avaliação da FM pela técnica de realce tardio por TCMD foi obtida utilizando um tomógrafo com 64 colunas de detectores (Aquilion 64, Toshiba Medical Systems, Otawara, Japão). As imagens foram adquiridas 7 minutos após a infusão de 150 ml de contraste iodado (Iopamiron 370, Shering AG, Alemanha), utilizando o seguinte protocolo sincronizado retrospectivamente com eletrocardiograma: velocidade de rotação do tomógrafo ajustado pela frequência cardíaca de 350 a 500 ms, de modo a permitir uma reconstrução multi-segmentada, colimação de 64 x 0,5 mm, voltagem do tubo de120 kV, corrente do tubo de 500 mA, velocidade da mesa (helical pitch)-14,4 (ou fator de pitch de 0,225), e campo de visão de escaneamento de 220 mm.
A avaliação dos fatores de risco para morte súbita cardíaca foi considerada segundo diretriz previamente descrita4. Desta forma, foram consideradas: síncope, como episódios de perda de consciência sem etiologia definida nos últimos 12 meses antes do implante do CDI30; morte súbita recuperada31; história familiar de morte súbita cardíaca em parentes de primeiro grau com menos de 40 anos de idade32,33; registro de taquicardia ventricular não sustentada (TVNS) no Holter7,8,34,35, definidas como três ou mais extrassístoles ventriculares consecutivas com frequência maior ou igual a 120 batimentos/min, durante menos de 30 segundos; hipertrofia miocárdica em diástole máxima maior que 30 mm6,36 pelo ecocardiograma. Além disso, outros critérios também foram analisados: dilatação do ventrículo esquerdo foi considerada como diâmetro diastólico maior que 50 mm; fração de ejeção do VE menor que 60%37; obstrução da via de saída do VE foi considerada como gradiente intraventricular maior que 30 mmHg e finalmente fibrilação atrial foi considerada como características clínicas que poderiam estar associadas a um pior prognóstico. Sintomas de insuficiência cardíaca foram classificados de acordo com a NYHA e a utilização de drogas antiarrítmicas, também foram registrados.
Os dados das imagens adquiridas pelo tomógrafo foram reconstruídos utilizando um algoritmo de reconstrução multisegmentar, com espessura de 1 mm durante fase diastólica (na fase 75% do intervalo R-R). As imagens axiais foram processadas utilizando reformatação multiplanar, para gerar cortes contíguos em eixo curto cobrindo toda extensão do ventrículo esquerdo da base ao ápice, com espesssura de 10 mm, utilizando uma técnica capaz de refletir uma média de todos os pixels do corte de maneira a evitar a perda de qualquer pixel que pudesse representar a fibrose miocárdica. Habitualmente, 12 cortes em eixo curto foram suficientes para cobrir todo VE. Todos os segmentos envolvidos pelos artefatos causados pelos cabos do CDI foram retirados da análise, deste modo, a parede ínfero-septal foi retirada devido aos artefatos do CDI, de todos os pacientes (
Os dados foram demonstrados como média ± desvio padrão. Shapiro-Wilk test foi utilizado para confirmar a distribuição da normalidade. A prevalência dos fatores de risco tradicionalmente aceitos para a morte súbita e a presença de fibrose miocárdica foram expressas em percentagens e comparadas por Qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Além disso, também foram registradas as prevalências da classe funcional de ICC pela NYHA, obstrução intraventricular e fibrilação atrial desta amostra.
A média de idade foi de 38,5 ± 16,6 anos, sendo 46,4% do sexo masculino.
Dos critérios de risco clássico para morte súbita, 18% apresentavam morte súbita recuperada, 68% apresentavam história de síncope sem etiologia definida, história familiar de morte súbita encontrava-se presente em 78%, presença de TVNS em 32% e 21% dos pacientes apresentavam hipertrofia septal maior que 30 mm.
Além disso, a presença de obstrução intraventricular foi observada em 50% desta amostra, a fibrilação atrial em 32%, ICC classe funcional II em 39%, apenas um paciente em classe funiconal III e nenhum em classe IV. A fração de ejeção média do VE foi de 70,9 ± 12,4% e o diâmetro diastólico do VE foi de 4,1 ± 0,5 cm e o tamanho médio do átrio esquerdo foi de 4,3 ± 0,6 cm medidos pelo ecocardiograma.
No momento da aquisição da tomografia, 86% dos indivíduos faziam uso de betabloqueadores, 53% utilizavam antiarrítmicos, 28% antagonistas dos canais de cálcio, 39% inibidores da enzima conversora de angiotensina ou os antagonistas dos receptores de angiotensina II, 14% espironolactona e 28% ácido acetilsalicílico ou anticoagulante oral.
Interessantemente, 96,4% dos indivíduos apresentaram fibrose miocárdica pela técnica do realce tardio, analisadas pela tomografia computadorizada com múltiplos detectores. Não houve discordâncias entre a análise da presença ou a ausência de fibrose entre os dois observadores que analisaram as imagens independentes e de maneira cega.
A prevalência de fibrose miocárdica nesta população selecionada de altíssimo risco para morte súbita cardíaca, além de estar presente em todos os pacientes desta amostra exceto um, mostrou-se ser mais prevalente que os demais fatores tradicionais de risco individualmente, relacionados com pior prognóstico nesta doença (
O padrão do realce tardio pela TCMD foi peculiar, caracterizado pelo padrão difuso em múltiplos focos, não respeitando nenhum território coronariano, poupando o subendocárdio (
A massa de fibrose miocárdica média foi de 20,38 ± 15,55 gramas e a percentagem de fibrose miocárdica média foi de 15,96 ± 10,20% da massa do ventrículo esquerdo.
Este é o primeiro estudo demonstrando a capacidade da análise da fibrose miocárdica pela técnica do realce tardio pela tomografia computadorizada com múltiplos detectores em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica portadores de CDI.
Este tipo de análise não invasiva da fibrose miocárdica, até então realizada exclusivamente pela ressonância magnética, não era possível de realizar-se em função da contra-indicação formal à técnica nos portadores de CDI.
Desta maneira, a tomografia pode se tornar um importante método no diagnóstico na avaliação da fibrose miocárdica em pacientes com contra-indicação à ressonância magnética.
Além disso, a presença de fibrose miocárdica em todos os pacientes exceto um, desta seleta população de hipertróficos com alto risco de morte súbita ou mesmo com morte súbita recuperada, sugere que a fibrose miocárdica possa ser um importante substrato na gênese das arritmias ventriculares complexas responsáveis pela morte súbita, como sugerido por trabalho que demonstrou haver a presença de fibrose miocárdica em corações de pacientes com cardiomiopatia hipertrófica que foram a óbito subitamente19,39,40. Adicionalmente, estudos com ressonância magnética em pacientes hipertróficos também demonstraram a maior presença de TVNS em pacientes com fibrose do que aqueles sem fibrose miocárdica21,22.
A maior prevalência da fibrose miocárdica em relação a todos os outros critérios clássicos de pior prognóstico observada neste trabalho pode sugerir também que a fibrose possa ser um fator de risco com maior sensibilidade do que os demais critérios tradicionalmente correlacionados com a morte súbita.
Aparentemente, as evidências vêm demonstrando que a fibrose miocárdica nos pacientes com CMH, consiste num importante substrato para as arritmias responsáveis pela morte súbita nesta doença21,22,25. É possível que, futuramente, a pesquisa não invasiva da fibrose miocárdica - pela ressonância ou pela tomografia - seja mais um importante critério prognóstico na complexa determinação da estratificação de risco destes pacientes, auxiliando na indicação de uma terapia mais ou menos agressiva como o implante de CDIs por exemplo; podendo, ao mesmo tempo, otimizar gastos e evitar que muitas mortes secundárias a esta doença ocorram.
O número de pacientes incluídos no estudo é pequeno. Entretanto, neste período, recrutamos todos os pacientes com cardiomiopatia hipertrófica portadores de CDI por indicação clínica, acompanhados no nosso ambulatório.
Neste trabalho também não utilizamos grupo controle, ou seja, não realizamos a tomografia para a investigação da fibrose miocárdica em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica não submetidos a implante de CDI ou em pacientes normais, uma vez que estes, podem ser submetidos à pesquisa de fibrose miocárdica pela ressonância magnética, que já se encontra consagrada (padrão-ouro para fibrose miocárdica), além de não emitir radiação ionizante. Além disso, o método da TCMD para fibrose foi previamente validado contra a ressonância magnética (padrão-ouro para fibrose) em doença isquêmica27,28 e em publicação pelo nosso grupo29.
Assim, o grupo analisado em questão somente foi submetido a TCMD para pesquisa de fibrose miocárdica pelo fato dos CDIs constituírem-se em contra-indicação absoluta à ressonância.
Os artefatos causados pelos cabos do CDI levaram à exclusão dos segmentos ínfero-septais da maioria dos pacientes, fazendo com que a fibrose miocárdica, que é caracteristicamente frequente neste segmento, fosse subestimada.
Este é um estudo pioneiro na detecção de fibrose miocárdica em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica e cardiodesfibrilador implantável.
Concluímos que existe uma alta prevalência de fibrose miocárdica em pacientes com cardiomiopatia hipertrófica de alto risco para morte súbita, como aqueles portadores de cardiodesfibrilador implantável. A maior prevalência da fibrose miocárdica comparado aos fatores de risco de pior prognóstico ou mesmo àqueles com morte súbita recuperada, levantam a hipótese de que a fibrose miocárdica possa ser um importante substrato, potencialmente necessário, na gênese das arritmias desencadeadoras da morte súbita.
Estudos futuros com uma amostra maior e um longo tempo de acompanhamento dos pacientes poderão confirmar a direta correlação entre as arritmias ventriculares malignas e a fibrose miocárdica.
FAPESP (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo) n. 07/58876-8 e a Fundação Zerbini.
Dr. Afonso Akio Shiozaki também recebeu apoio da Sociedade Brasileira de Cardiologia.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado pela FAPESP (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo).
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Afonso Akio Shiozaki pelo Instituto do Coração - Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Carlos E. Rochitte Instituto do Coração - InCor Setor de Ressonância Magnética e Tomografia Computadorizada Cardiovascular Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 - Cerqueira César 05403-000 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 17/11/08; revisado recebido em 14/05/09; aceito em 01/07/09.
Ambos os autores contribuíram igualmente neste trabalho
BACKGROUND: The stratification of risk for sudden death in hypertrophic cardiomyopathy (HCM) continues to be a true challenge due to the great heterogeneity of this disease's presentation, as most individuals remain asymptomatic during their entire lives and others present sudden death as first symptom. Recent studies have suggested that myocardial fibrosis may represent an important substrate for the malignant ventricular arrhythmias, that are responsible for the cases of sudden death related to this disease. OBJECTIVE: To assess the prevalence and quantification of myocardial fibrosis (MF) in hypertrophic cardiomyopathy (HCM) patients with implantablecardioverter - defibrillator (ICD) indicated due to their high risk or recovered from cardiac sudden death. METHODS: Twenty-eight HCM patients with ICD were submitted to multidetector computed tomography to assess myocardial fibrosis by delayed enhancement technique. RESULTS: Myocardial fibrosis was present in 96% of these HCM patients with (20.38 ± 15.55 g) comprising 15.96 ± 10.20% of the total myocardial mass. MF was observed in a significantly higher prevalence as compared to other classical risk factors for sudden death. CONCLUSION: It is possible to conclude that there is a high prevalence of myocardial fibrosis in hypertrophic cardiomyopathy patients with high-risk or recovered from cardiac sudden death, like those with clinical indication to implantable cardioverter -defibrillator. The higher prevalence of myocardial fibrosis in comparison to classical risk factors of worse prognosis raise the hypothesis that the myocardial fibrosis may be an important substrate in the genesis of lifethreatening arrhythmias in these high risk HCM population.
Afonso Akio Shiozaki
Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil
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Hypertrophic cardiomyopathy is considered to be the major cause of sudden cardiac death (SCD) among young adults1-4.
Despite the traditional clinical criteria of worse prognosis5-12 and the genetic advances with regard to the discovery of over 200 mutations that are responsible for the disease13-18, the stratification of sudden death risk in hypertrophic cardiomyopathy (HCM) continues to be a true challenge due to the great heterogeneity of its presentation, as most individuals remain asymptomatic during their entire lives and some others present sudden death as first symptom.
The histopathological analysis of the hearts of HCM patients who died of sudden death demonstrated considerable presence of myocardial fibrosis19 (MF). This fibrosis may be diagnosed by the non-invasive delayed enhancement technique by magnetic resonance20, which may constitute an important substrate for malignant ventricular arrhythmias, as suggested by studies that correlated the presence of non-sustained ventricular tachycardia and the presence of MF diagnosed by magnetic resonance18,21-24.
In this manner, although the delayed enhancement magnetic resonance technique has showed to be an important tool for the assessment of MF in HCM20,25, it presents some limitations, like in the assessment of patients who carry pacemakers and implantable cardioverter-defibrillator (ICD), because in such cases there are formal contraindications regarding the employment of magnetic resonance26.
Recently, the detection of MF in ischemic cardiomyopathy by multidetector computed tomography (MDCT) delayed enhancement technique was demonstrated27,28. Moreover, our group was the first to demonstrate the MF can be assessment by MDCT delayed enhancement using a technique similar to that employed in ischemic patients, as the areas of MF evaluated by tomography presented an excellent correlation to the resonance29.
Thus, the objective of this paper was to investigate the prevalence of myocardial fibrosis in high risk HCM patients with ICD due to clinical indication by MDCT delayed enhancement technique.
Between October 2006 and December 2007, 30 hypertrophic patients with ICD by clinical indication, followed-up in the Unit of Cardiomyopathies and Artificial Cardiac Stimulation of
The assessment of MF by delayed enhancement MDCT was obtained using a tomograph with 64 columns of detector (Aquilion 64, Toshiba Medical Systems, Otawara, Japan). The images were acquired seven minutes after infusion of 150 ml of iodine contrast (Iopamiron 370, Shering AG, Germany), using the following protocol retrospectively synchronized with electrocardiogram: gantry rotation of 350 to 500 ms adjusted by cardiac frequency, as to allow a multisegmented reconstruction, collimation of 64 x 0.5 mm, tube voltage of 120kV, tube current of 500mA, helical-pitch 14.4 (or pitch factor of 0.225), and scanning field of view of 220 mm.
The assessment of risk factors for sudden cardiac death was registered in compliance with a previously described guidance4, thus being considered: syncope, like episodes of loss of consciousness of uncertain etiology occurred within a 12-month period before implantation of ICD30; recovery from sudden death31; family history of sudden cardiac death in first grade relatives younger than 40 years old32,33; record of non-sustained ventricular tachycardia (NSVT) at Holter exam7,8,4,35, defined as three or more consecutive ventricular extrasystoles with frequency equal or higher than 120 beats per minute during less than 30 seconds; maximal end diastolic wall thickness higher than 30 mm6,36 verified at the echocardiogram. Moreover, other criteria were also analyzed: dilation of left ventricle was considered as end-diastolic diameter higher than 50 mm; left ventricle ejection fraction lower than 60%37; obstruction of left ventricle outflow tract was considered as intraventricular gradient higher than 30 mmHg and, finally, atrial fibrillation was considered as clinical characteristics that could be associated with a worse prognosis. Symptoms of cardiac heart failure were assorted in compliance with NYHA, and the use of antiarrhythmic drugs was also registered.
Data from images acquired by the tomography were reconstructed using a multisegmented image reconstruction algorithm, with a 1 mm thickness during diastolic phase (in the 75% phase of R-R interval). Axial images were processed using multiplanar reformation as to generate contiguous slices in short axis covering the whole extension of the left ventricle, from apex to basis, with a 10 mm thickness average reformation, a technique capable of reflecting the mean of all the pixels of the slice as to avoid the loss of any pixel that could represent myocardial fibrosis. Habitually, 12 slices in short axis were enough to cover the entire LV. All the segments involved by the artifacts caused by the ICD cables were excluded of the analysis, thus the inferior-septal wall was removed from all patients (
Data were shown as mean ± standard deviation. The Shapiro-Wilk test was applied in order to confirm the normality distribution. The prevalence of traditionally accepted risk factors for sudden death and the presence of myocardial fibrosis was expressed in percentage and compared through chi-square or Fisher's Exact test. Moreover, the prevalence of cardiac heart failure (CHF) functional class based on NYHA, intraventricular obstruction and atrial fibrillation of the sample was registered.
Mean age was 38.5 ± 16.6 years old, and males constituted 46.4% of the studied population.
Among the criteria of classic sudden death risk, 18% of the patients recovered from sudden death, 68% presented history of syncope of uncertain etiology, 78% presented family history of sudden death, 32% presented NSVT, and 21% of the patients presented septal hypertrophy larger than 30 mm.
Besides, the presence of intraventricular obstruction was observed in 50% of the sample, atrial fibrillation in 32%, functional class II CHF in 39%, functional class III in only one patient, and functional class IV was not present in the studied population. The mean LV ejection fraction was 70.9 ± 12.4%, the diastolic diameter of the LV was 4.1 ± 0.5cm, and the mean size of the left atrium was 4.3 ± 0.6cm, as measured by the echocardiogram.
At the moment of tomography, 86% of the individuals were in use of beta blockers, 53% of antiarrhythmic agents, 28% of calcium channel antagonists, 39% of angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin II receptor antagonists, 14% were in use of spironolactone and 28% of acetylsalicylic acid or oral anticoagulation drugs.
Interestingly, 96.4% of individuals presented myocardial fibrosis by multidetector computed tomography delayed enhancement technique. There were no significantly static difference between the presence or absence of myocardial fibrosis analyses performed by two blind independent observers.
Myocardial fibrosis was present in all patients, except one, of the selected population, which presented high risk for sudden cardiac death, and appears to be more prevalent, even individually, than the other traditional risk factors of worse prognosis in this disease (
The model of delayed enhancement by MDCT was peculiar, characterized by its diffuse pattern in multiple focuses not respecting the coronary territory distribution, saving the subendocardium (
The mean mass of myocardial fibrosis was 20.38 ± 15.55 g, and the mean myocardial fibrosis percentage was 15.96 ± 10.20% of the left ventricle mass.
This is the first study that demonstrates myocardial fibrosis by delayed enhancement MDCT in hypertrophic cardiomyopathy patients with ICD.
This kind of non-invasive analysis of myocardial fibrosis, performed exclusively by magnetic resonance up till now, could not be accomplished due to its formal contraindication to patients with ICD.
In this manner, tomography may be an important method for the diagnosis and assessment of myocardial fibrosis in patients to whom magnetic resonance is contraindicated.
Besides, the presence of myocardial fibrosis in all patients, except one, of this hypertrophic population of high risk for sudden death, or even recovered from sudden death, suggests that such fibrosis may be an important substrate for the genesis of complex ventricular arrhythmias which are responsible for sudden death, as also suggested by a study that demonstrated the presence of myocardial fibrosis in the hearts of hypertrophic cardiomyopathy patients who suddenly died19,39,40. Additionally, studies on magnetic resonance in hypertrophic patients also demonstrated a higher prevalence of NSVT in patients with fibrosis as compared to those without myocardial fibrosis21,22.
The high prevalence of myocardial fibrosis in relation to all other classic criteria of worse prognosis observed in this paper may also suggest that fibrosis is a risk factor of higher sensitivity in comparison to the remaining criteria traditionally correlated to sudden death.
Apparently, evidence have been showing that myocardial fibrosis in HCM patients constitutes an important substrate for the arrhythmias responsible for sudden death in this disease21,22,25. It is possible that, in the future, the non-invasive assessment of myocardial fibrosis - by resonance or tomography - be an important prognostic criteria in the complex determination of risk stratification in these patients, improving the indication of a more or less aggressive therapy, such as ICD implantation, and, at the same time, optimizing costs and avoiding the occurrence of obits secondary to this disease.
The size of the studied sample is small. However, in this period, we recruited all HCM patients with ICD by clinical indication that were in follow-up in our ambulatory.
In this study, we did not use a control group due to HCM patients without ICD can be submitted to myocardial fibrosis investigation by magnetic resonance without ionizing radiation. Furthermore, the MDCT method for fibrosis was previously validated against magnetic resonance in ischemic diseases27,28 and in another published study carried out by our group29.
Thus, the assessed group was only submitted to MDCT with the purpose of assessing myocardial fibrosis because magnetic resonance is absolutely contraindicated when there is the presence of ICD.
The artifacts caused by ICD cables induced the exclusion of inferoseptal segments in majority of patients, and due to MF frequently occurs in these areas, probably we can underestimate the size of myocardial fibrosis.
This is a pioneer study with regard to the detection of myocardial fibrosis in hypertrophic cardiomyopathy patients with ICD.
We conclude that there is a high prevalence of myocardial fibrosis in high risk for cardiac sudden death hypertrophic cardiomyopathy patients with ICD. The higher prevalence of myocardial fibrosis in comparison to risk factors of worse prognosis, or even to recovery from sudden death, raise the hypothesis that myocardial fibrosis may be an important and potentially necessary substrate in the genesis of the arrhythmias that unleash sudden death.
Further studies with bigger samples and longer follow-up period could confirm if there is a direct association between malignant ventricular arrhythmias and myocardial fibrosis.
The authors thank the
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by FAPESP.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Afonso Akio Shiozaki, from
FUNDAMENTO: La estratificación de riesgo para muerte súbita en la cardiomiopatía hipertrófica (CMH), sigue siendo un verdadero reto debido a la gran heterogeneidad de su presentación, cuya mayoría de los individuos permanecen asintomáticos por toda su vida y otros expresan la muerte súbita como primer síntoma. Trabajos recientes vienen sugiriendo que la fibrosis miocárdica puede constituirse en un importante sustrato para las arritmias ventriculares malignas, responsables de la muerte súbita en esta enfermedad. OBJETIVO: Evaluación de la prevalencia y cuantificación de la fibrosis miocárdica (FM), en pacientes con CMH con alto riesgo o recuperados de muerte súbita, portadores de cardiodesfibrilador implantable (CDI). MÉTODOS: Un total de 28 pacientes con CMH portadores de CDI fueron sometidos a la tomografía computadorizada con múltiples detectores, para la realización de la técnica de realce tardío, y evaluación de la fibrosis miocárdica. RESULTADOS: El 96% de los pacientes presentaba fibrosis miocárdica (20,38 ± 15,55 gramos) y correspondía a 15,96 ± 10,20% de la masa miocárdica total. La FM fue significativamente más prevalente que los demás factores de riesgo clásicos para muerte súbita. CONCLUSIÓN: Concluimos que existe una alta prevalencia de fibrosis miocárdica en pacientes con cardiomiopatía hipertrófica de alto riesgo o recuperados de muerte súbita, como en este grupo - portadores de cardiodesfibrilador implantable. La mayor prevalencia de la fibrosis miocárdica comparada a los factores de riesgo de peor pronóstico levanta la hipótesis de que la fibrosis miocárdica pueda ser un importante sustrato potencialmente necesario en la génesis de las arritmias desencadenadoras de la muerte súbita.
Afonso Akio Shiozaki
Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
Se considera la cardiomiopatía hipertrófica (CMH) como la mayor responsable de la muerte súbita cardíaca (MSC) en adultos jóvenes1-4. Pese a los tradicionales criterios clínicos de peor pronóstico5-12 y a los avances genéticos en la descubierta de más de doscientas mutaciones responsables de la enfermedad13-18, la estratificación de riesgo para muerte súbita en la CMH sigue siendo un verdadero reto a la gran heterogeneidad de su presentación: la mayoría de los individuos siguen asintomáticos durante toda su vida y otros presentan la muerte súbita como primer síntoma.
El análisis histopatológico de corazones de pacientes con CMH que fallecieron por muerte súbita demostraron considerable presencia de fibrosis miocardica19 (FM).
Dicha fibrosis se puede diagnosticar de manera no invasiva mediante la técnica de realce tardío por resonancia magnética20, pudiendo constituirse en un importante sustrato para las arritmias ventriculares malignas, como sugerido por estudios que correlacionaron la presencia de taquicardia ventricular no sostenida y la presencia de FM diagnosticada por la resonancia magnética18,21-24. Así, pese a la técnica de realce tardío por resonancia magnética demuestre ser una herramienta importante en la evaluación de la FM en la CMH20,25, ella presenta algunas limitaciones - como, por ejemplo, en la evaluación de pacientes con marcapaso y cardiodesfibriladores implantables (CDI), visto que, en estos casos, hay contraindicación formal en cuanto a la realización de la resonancia magnética26.
Recientemente, se evidenció la detección de la FM en la cardiomiopatía isquémica utilizando la técnica de realce tardío por tomografía computarizada con múltiples detectores27,28 (TCMD). Además de esto, nuestro grupo fue el primero a demostrar la potencial capacidad de la evaluación de la FM por el realce tardío por TCMD en un paciente con CMH utilizando una técnica semejante a la utilizada en los isquémicos, dónde las áreas de FM evaluadas por la tomografía presentaron una excelente correlación con la resonancia29.
Así, en este trabajo objetivamos verificar la capacidad de la técnica de realce tardío por la TCMD además de investigar la prevalencia de la fibrosis miocárdica en un grupo de pacientes con CMH de alto riesgo para muerte súbita, en los hipertróficos portadores de CDI por indicación clínica.
Entre octubre de 2006 y diciembre de 2007, se remitieron para evaluación de la fibrosis miocárdica por la TCMD, a 30 pacientes hipertróficos portadores de CDI por indicación clínica, seguidos en la unidad de cardiomiopatías y de estimulación cardíaca artificial del
La evaluación de la FM por la técnica de realce tardío por TCMD se obtuvo utilizando un tomógrafo con 64 columnas de detectores (Aquilion 64, Toshiba Medical Systems, Otawara, Japán). Las imágenes se adquirieron 7 minutos tras la infusión de 150 ml de contraste iodado (Iopamiron 370, Shering AG, Alemania), utilizando el siguiente protocolo sincronizado retrospectivamente con electrocardiograma: velocidad de rotación del tomógrafo ajustado por la frecuencia cardíaca de 350-500 ms de modo a permitir una reconstrucción multisegmentada, colimación de 64 x 0.5 mm, voltaje del tubo de120 kV, corriente del tubo de 500 mA, velocidad de la mesa (helical pitch)-14,4 (o factor de pitch de 0,225), y campo de visión de escaneado de 220 mm.
La evaluación de los factores de riesgo para muerte súbita cardíaca se consideró como segunda directriz previamente descripta4. De esta forma, se tuvieron en cuenta: síncope, como episodios de pérdida de consciencia sin etiología definida en los últimos 12 meses antes del implante del CDI30; muerte súbita recuperada31; historia familiar de muerte súbita cardíaca en parientes de primer grado con menos de 40 años de edad32,33; registro de taquicardia ventricular no sostenida (TVNS) en el Holter7,8,34,35, definidas como tres o más extrasístoles ventriculares consecutivas con frecuencia mayor o igual a 120 latidos/min, durante menos de 30 segundos; hipertrofia miocárdica en diástole máxima mayor que 30 mm6,36 por el ecocardiograma. Además de ello, otros criterios también se analizaron: dilatación del ventrículo izquierdo se consideró como diámetro diastólico mayor que 50mm; fracción de eyección del VI menor que el 60%37; obstrucción de la vía de salida del VI se consideró como gradiente intraventricular mayor que 30 mmHg y finalmente fibrilación atrial se consideró como características clínicas que podrían estar asociadas a un peor pronóstico. Síntomas de insuficiencia cardiaca se clasificaron de acuerdo con la NYHA y la utilización de fármacos antiarrítmicos, también de registraron.
Los datos de las imágenes adquiridas por el tomógrafo se reconstruyeron utilizando un algoritmo de reconstrucción multisegmentar, con espesor de 1 mm durante fase diastólica (en la fase 75% del intervalo R-R). Las imágenes axiales se procesaron utilizando reformación multiplanar, para generar cortes contiguos en eje corto cubriendo toda extensión del ventrículo izquierdo de la base al ápice, con espesor de 10 mm, utilizando una técnica capaz de reflejar un promedio de todos los píxeles del corte de manera a evitar la pérdida de cualquier pixel que pudiera representar la fibrosis miocárdica. Habitualmente, 12 cortes en eje corto fueron suficientes para cubrir todo VI. Todos los segmentos involucrados por los artefactos causados por los cables del CDI se retiraron del análisis, de este modo, la pared ínferoseptal se retiró de todos los pacientes, debido a los artefactos del CDI (
Los datos se demostraron como promedio ± desviación estándar. Shapiro-Wilk test se utilizó para confirmar la distribución de la normalidad. La prevalencia de los factores de riesgo tradicionalmente aceptados para la muerte súbita y la presencia de fibrosis miocárdica se expresaron en porcentajes y se compararon por chi-cuadrado o prueba exacta de Fisher. Además de ello, también se registraron las prevalencias de la clase funcional de ICC por la NYHA, obstrucción intraventricular y fibrilación atrial de esta muestra.
El promedio de edad fue de 38,5 ± 16,6 años, siendo un 46,4% del sexo masculino.
De los criterios de riesgo clásico para muerte súbita, el 18% presentaba muerte súbita recuperada, el 68% presentaba historia de síncope sin etiología definida, historia familiar de muerte súbita se encontraba presente en el 78%, presencia de TVNS en el 32% y el 21% de los pacientes presentaban hipertrofia septal mayor que 30 mm.
Además de esto, la presencia de obstrucción intraventricular se observó en el 50% de esta muestra, la fibrilación atrial en el 32%, ICC clase funcional II en el 39%, solamente un paciente en clase funcional III y ningún en clase IV. La fracción de eyección promedio del VI fue de 70,9 ± 12,4% y el diámetro diastólico del VI fue de 4,1 ± 0,5cm y el tamaño promedio del atrio izquierdo fue de 4.3 ± 0.6 cm medidos por el ecocardiograma.
En el momento de la adquisición de la tomografía, el 86% de los individuos hacían uso de betabloqueantes, el 53% utilizaban antiarrítmicos, el 28% antagonistas de los canales de calcio, el 39% inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los antagonistas de los receptores de angiotensina II, el 14% espironolactona y el 28% ácido acetilsalicílico o anticoagulante oral.
Interesantemente, un 96,4% de los individuos presentaron fibrosis miocárdica por la técnica del realce tardío, analizadas por la tomografía computarizada con múltiples detectores. No hubo discordancias entre el análisis de la presencia o la ausencia de fibrosis entre los dos observadores que analizaron las imágenes independientes y de manera ciega.
La prevalencia de fibrosis miocárdica en esta población seleccionada de altísimo riesgo para muerte súbita cardíaca, además de estar presente en todos los pacientes de esta muestra a excepción de uno, expresó ser más prevalente que los demás factores tradicionales de riesgo individualmente, relacionados con peor pronóstico en esta enfermedad (
El estándar del realce tardío por la TCMD fue peculiar, caracterizado por el estándar difuso en múltiples focos, sin respetar ningún territorio coronario, protegiendo el subendocardio (
La masa de fibrosis miocárdica promedio fue de 20,38 ± 15,55 gramos y el porcentaje de fibrosis miocárdico promedio fue de 15,96 ± 10,20% de la masa del ventrículo izquierdo.
Este es el primer estudio que evidencia la capacidad del análisis de la fibrosis miocárdica por la técnica del realce tardío por la tomografía computarizada con múltiples detectores en pacientes con cardiomiopatía hipertrófica portadores de CDI.
Este tipo de análisis no invasivo de la fibrosis miocárdica, hasta entonces realizada exclusivamente por la resonancia magnética, no era posible de realizarse en función de la contraindicación formal a la técnica en los portadores de CDI.
De esta manera, la tomografía se puede volver un importante método en el diagnóstico en la evaluación de la fibrosis miocárdica en pacientes con contraindicación a la resonancia magnética.
Además de ello, la presencia de fibrosis miocárdica en todos los pacientes a excepción de uno, de esta selecta población de hipertróficos con alto riesgo de muerte súbita o aun con muerte súbita recuperada, sugiere que la fibrosis miocárdica pueda ser un importante sustrato en la génesis de las arritmias ventriculares complejas responsables de la muerte súbita, como sugerido por trabajo que demostró haber la presencia de fibrosis miocárdica en corazones de pacientes con cardiomiopatía hipertrófica que fallecieron súbitamente19,39,40. Adicionalmente, estudios con resonancia magnética en pacientes hipertróficos también revelaron un mayor presencia de TVNS en pacientes con fibrosis que aquellos sin fibrosis miocárdica21,22.
La mayor prevalencia de la fibrosis miocárdica respecto a todos los otros criterios clásicos de peor pronóstico, observada en este trabajo puede sugerir también que la fibrosis pueda ser un factor de riesgo con mayor sensibilidad que los demás criterios tradicionalmente correlacionados con la muerte súbita.
Aparentemente, las evidencias vienen demostrando que la fibrosis miocárdica en los pacientes con CMH, consiste en un importante sustrato para las arritmias responsables de la muerte súbita en esta enfermedad21,22,25. Es posible que, futuramente, la investigación no invasiva de la fibrosis miocárdica - por la resonancia o la tomografía - sea más un importante criterio pronóstico en la compleja determinación de la estratificación de riesgo de estos pacientes, auxiliando en la indicación de una terapia más o menos agresiva como el implante de CDIs por ejemplo; pudiendo, a la vez, optimizar gastos y evitar que muchas muertes secundarias a esta enfermedad ocurran.
El número de pacientes incluidos en el estudio es pequeño. Sin embargo, en este período, reclutamos a todos los pacientes con cardiomiopatía hipertrófica portadores de CDI por indicación, seguidos en nuestro ambulatorio.
En este trabajo también no utilizamos grupo control, es decir, no llevamos a cabo la tomografía para la investigación de la fibrosis miocárdica en pacientes con cardiomiopatía hipertrófica no sometidos a implante de CDI o en pacientes normales, una vez que estos, se pueden someter a la investigación de fibrosis miocárdica por la resonancia magnética, que ya se encuentra consagrada (patrón-oro para fibrosis miocárdica), además de no emitir radiación ionizante. Además de esto, el método de la TCMD para fibrosis fue previamente validado contra la resonancia magnética (patrón-oro para fibrosis) en enfermedad isquémica27,28 y en publicación por nuestro grupo29.
Así, el grupo analizado en cuestión solamente fue sometido a TCMD para investigación de fibrosis miocárdica por el hecho de los CDIs constituirse en contraindicación absoluta a la resonancia.
Los artefactos causados por los cables del CDI llevaron a la exclusión de los segmentos ínferoseptales de la mayoría de los pacientes, lo que hizo que la fibrosis miocárdica, que es característicamente frecuente en este segmento, se subestimara.
Este es un estudio de vanguardia en la detección de fibrosis miocárdica en pacientes con cardiomiopatía hipertrófica y cardiodesfibrilador implantable.
Concluimos que existe una alta prevalencia de fibrosis miocárdica en pacientes con cardiomiopatía hipertrófica de alto riesgo para muerte súbita, como aquellos portadores de cardiodesfibrilador implantable. La mayor prevalencia de la fibrosis miocárdica comparada a los factores de riesgo de peor pronóstico o incluso a aquellos con muerte súbita recuperada, levanta la hipótesis de que la fibrosis miocárdica pueda ser un importante sustrato, potencialmente necesario, en la génesis de las arritmias desencadenadoras de la muerte súbita.
Estudios futuros con una muestra mayor y un largo tiempo de seguimiento de los pacientes podrán confirmar la directa correlación entre las arritmias ventriculares malignas y la fibrosis miocárdica.
FAPESP (Fundación de Amparo a la Investigación del Estado de São Paulo) n. 07/58876-8 y Fundación Zerbini.
Dr. Afonso Akio Shiozaki también recibió ayuda de la Sociedad Brasileña de Cardiología.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio fue financiado por la FAPESP - Fundación de Amparo a la Investigación del Estado de São Paulo.
Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Afonso Akio Shiozaki, por el