FUNDAMENTO: O choque cardiogênico e o edema agudo de pulmão são as principais causas de óbito em pacientes com escorpionismo, cujo mecanismo fisiopatológico ainda é controverso. OBJETIVOS: Investigar a correlação entre os distúrbios da perfusão miocárdica e a função contrátil do ventrículo esquerdo, em vítimas de escorpionismo. MÉTODOS: Quinze pacientes submeteram-se à cintilografia de perfusão miocárdica sincronizada com ECG (Gated SPECT), dentro de 72 horas e 15 dias após o acidente escorpiônico. As imagens foram analisadas visualmente por escore semiquantitativo de perfusão (0 = normal, 4 = ausente) e mobilidade (0 = normal, 4 = acinético), utilizando modelo de 17 segmentos. Para cada paciente foram calculados escores somados de perfusão (ESP) e mobilidade (ESM). A fração de ejeção (FEVE) foi calculada por software comercialmente disponível. RESULTADOS: Na avaliação inicial, 12 dos 15 pacientes apresentaram alterações da contratilidade e da perfusão miocárdica. O ESP foi de 12,5 ± 7,3, o ESM de 17,0 ± 12, 8 e a FEVE de 44,6 ± 16,0%. Houve correlação positiva entre o ESP e o ESM (r = 0,68; p = 0,005) e negativa entre o ESP e a FEVE (r = -0,75; p = 0,0021). Os estudos de seguimento mostraram recuperação da contratilidade global (FEVE de 68,9 ± 9,5, p = 0,0002), segmentar (ESM 2,6 ± 3,1, p = 0,0009) e da perfusão (ESP 3,7 ± 3,3, p = 0,0003). A melhora da FEVE correlacionou-se positivamente com a melhora do ESP (r = 0,72; p = 0,0035). CONCLUSÕES: Alterações perfusionais miocárdicas são comuns no envenenamento escorpiônico e correlacionam-se topograficamente com a disfunção contrátil. A recuperação da contratilidade correlaciona-se com a reversibilidade dos defeitos perfusionais. Estes achados sugerem a participação de alterações perfusionais miocárdicas na fisiopatologia desta forma de insuficiência ventricular aguda. (Arq Bras Cardiol 2010;94(4): 444-451)
ARTIGO ORIGINAL
CARDILOGIA NUCLEAR
Avaliação da perfusão e função miocárdicas em vítimas de escorpionismo utilizando o Gated-SPECT
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP - São Paulo, SP - Brasil
Os escorpiões são responsáveis por um dos mais antigos problemas de saúde pública que a humanidade já enfrentou. No Brasil acidentes escorpiônicos são comuns, mesmo levando em conta a subnotificação dos casos leves. Segundo a Fundação Nacional de Saúde (FUNASA), entre janeiro de 1990 e dezembro de 1993, foram notificados 24.826 casos, com 143 óbitos1.
As manifestações cardiorrespiratórias, particularmente o choque circulatório e o edema agudo de pulmão são as principais causas de óbito após o acidente escorpiônico. Diversos estudos já descreveram alterações eletrocardiográficas, enzimáticas, ecocardiográficas e hemodinâmicas compatíveis com agressão cardíaca, disfunção contrátil e insuficiência ventricular esquerda aguda nesta síndrome clínica2-9.
Embora o veneno pareça exercer algum efeito direto sobre a fibra miocárdica, a maior parte dos autores concorda que o fator determinante da disfunção cardíaca seja o efeito das altas concentrações de catecolaminas10. Além da sobrecarga hemodinâmica provocada pelo aumento da pressão arterial e do retorno venoso, é sabido que o excessivo estímulo catecolaminérgico pode provocar dano miocárdico.
Outro possível mecanismo frequentemente aventado como responsável pelas alterações cardíacas no escorpionismo é a isquemia miocárdica. De fato, observa-se que o eletrocardiograma das vítimas de acidentes escorpiônicos graves mostra frequentemente alterações compatíveis com isquemia miocárdica: supra e infradesnivelamentos do segmento ST e zonas eletricamente inativas, muitas vezes associados à elevação dos níveis das enzimas cardíacas. A isquemia miocárdica no envenenamento escorpiônico pode ser decorrente do hiperestímulo de receptores alfaadrenérgicos, que provocaria constrição microvascular na circulação coronariana.
A participação da isquemia miocárdica na fisiopatologia do acidente escorpiônico em humanos foi sugerida em poucos estudos clínicos11-13. Em relato anterior, demonstramos a presença de graves alterações perfusionais miocárdicas transitórias em vítimas de escorpionismo grave14. Entretanto, a avaliação da função ventricular e da perfusão miocárdica foram realizadas por métodos de imagens diferentes - Ecocardiograma e SPECT de perfusão miocárdica, respectivamente -, e de forma não simultânea. O objetivo da presente investigação é analisar detalhadamente a correlação topográfica entre alterações da perfusão e da função ventricular esquerda, incluindo o acompanhamento da evolução temporal, mediante análise simultânea desses parâmetros, com imagens de gated-SPECT de perfusão miocárdica.
Foram prospectivamente considerados para inclusão neste estudo, pacientes de ambos os gêneros, sem limites de idade, previamente hígidos, vítimas de acidentes escorpiônicos clinicamente classificados como moderados ou graves (pela presença de sintomas sistêmicos de hiperatividade simpática ou parassimpática ou manifestações cardiorrespiratórias que traduzissem ação sistêmica do veneno). O trabalho foi avaliado e aprovado pelo Comitê de Ética da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, da Universidade de São Paulo, e as pessoas responsáveis pelos pacientes assinaram termo de consentimento.
Foram excluídos os pacientes que exibiram instabilidade clínica que impossibilitasse seu deslocamento ao Serviço de Medicina Nuclear para realização dos estudos cintilográficos em tempo hábil, gravidez, lactação.
Todos os pacientes receberam soro antiveneno de escorpião precedido de corticoides e anti-histamínicos endovenosos para prevenir ou minimizar reações de hipersensibilidade imediata (hidrocortisona, polaramine e ranitidina) e tratamento de suporte, incluindo oxigênio sob cateter nasal, diuréticos e agentes inotrópicos naqueles casos em que se julgou necessário. Os seguintes exames eram realizados na admissão e de forma seriada em todos os pacientes incluídos no estudo: hemograma, função renal, eletrólitos, glicemia, CKMB, eletrocardiograma, radiografia de tórax.
Todos os pacientes incluídos no estudo realizaram cintilografia de perfusão miocárdica com administração de 99mTc-SESTAMIBI em repouso dentro das primeiras 72 horas após o acidente escorpiônico. Os exames foram repetidos entre o período de uma a duas semanas após o início do quadro; e em dois pacientes em que persistiram alterações perfusionais graves (escore somado de perfusão igual ou maior a 8), os estudos foram repetidos mais tardiamente para acompanhamento evolutivo das alterações encontradas.
Todos os estudos foram adquiridos em gama câmara digital DST-Sopha Medical Vision, equipada com dois detectores de campo médio, retangulares, acoplados a colimadores de baixa energia e alta resolução, com janela energética de aceitação de 20% centrada em 140 Kev (fotopico do 99m-Tc).
As imagens tomográficas de emissão foram adquiridas 1 hora após a administração endovenosa, em repouso, de 14,8 MBq/kg (0,4mCi/kg) de 99mTc - SESTAMIBI utilizando-se protocolo de aquisição com ângulo de varredura de 180º, paciente em posição supina, órbita circunferencial tipo "step-and-shoot", da posição oblíqua anterior direita até a oblíqua posterior esquerda, com 32 projeções, 60 segundos por projeção, com matriz 64x64. As imagens foram adquiridas sincronizadas com o ECG (Gated SPECT) para análise da função contrátil global e segmentar do ventrículo esquerdo, utilizando-se aquisição com 8 quadros por ciclo cardíaco, com janela de aceitação de 50% em torno do valor médio do intervalo R-R.
As imagens de perfusão miocárdica foram processadas em computador dedicado utilizando softwares comercialmente disponíveis (Sopha Medical Vision). Após definição manual dos eixos de reorientação espacial e cálculo de cortes tomográficos nos três planos ortogonais, as imagens eram apresentadas para análise. Cada imagem foi analisada por dois observadores independentes que avaliaram de forma semiquantitativa (escores de análise visual) a perfusão e a função contrátil dos diversos segmentos miocárdicos, sendo as eventuais discordâncias resolvidas por consenso. Para esta análise, a parede do ventrículo esquerdo foi subdividida em 17 segmentos15 (
A fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi calculada automaticamente utilizando-se
As variáveis são descritas na forma de média e desvio padrão da média.
Para análise da correlação topográfica entre anormalidades de perfusão e mobilidade segmentar foi utilizado o teste de heterogeneidade de distribuição de frequências de quiquadrado. Para análise de correlação da intensidade dos distúrbios segmentares de perfusão e mobilidade foi utilizado o cálculo do índice kappa de Cohen.
Para teste da significância da diferença entre médias das variáveis obtidas na situação inicial e seguimento, foi utilizado o teste t pareado quando a distribuição amostral das variáveis era normal, ou Wilcoxon em caso contrário.
O teste de Kolmogorov-Smirnoff foi utilizado para testar-se se a distribuição amostral das variáveis era normal.
Foi estabelecido como significativo um valor de p < 0,05.
Quinze pacientes foram incluídos no estudo (n = 15), 9 do sexo masculino, com idade média de 7,6 ± 4 anos. A maior parte dos pacientes deu entrada na Unidade de Emergência dentro das primeiras 3 horas após a picada, extremos de 1 a 6,5 horas. Todos os pacientes apresentavam algum sinal de envenenamento além da dor local, sendo os mais frequentes vômitos, diaforese e alterações do nível de consciência. Dos 15 casos, 12 foram clinicamente classificados como graves, sendo que 7 deles evoluíram com edema agudo de pulmão e 6 necessitaram do uso de aminas vasoativas. Algumas características clínicolaboratorias desta casuística são mostradas na Tabela 1. Seis pacientes exibiram aumento significativo (excedendo duas vezes o limite do normal) dos níveis séricos de CKMB.
Todos os pacientes (com exceção do nº 7) apresentaram em algum momento da evolução significativas alterações eletrocardiográficas. As alterações mais frequentemente encontradas, além da taquicardia sinusal, foram as da onda T e do segmento ST (supra e/ou infradesnivelamento). Em 4 casos observou-se também a presença de "zona eletricamente inativa" transitória que desapareceu em poucos dias.
Dos 15 pacientes incluídos no estudo, 12 (80%) demonstraram alterações significativas da perfusão miocárdica (escore somado de perfusão > 4), todos com acidentes escorpiônicos clinicamente classificados como graves. Apenas 1 paciente com acidente moderado apresentou estudo perfusional normal. O número de segmentos envolvidos por paciente foi de 7,9 ± 4,2 e o escore somado de perfusão foi de 12,5 ± 7,3.
A distribuição dos defeitos perfusionais não respeitou os limites nem acompanhou a distribuição dos principais territórios de irrigação coronariana (
Observou-se frequentemente a redução da fração de ejeção ventricular esquerda (10 pacientes), com média de 44,6% ± 16 %. Em apenas um paciente não foi possível avaliar a fração de ejeção, por problemas técnicos relacionados à diminuta dimensão da cavidade ventricular.
Em todos os pacientes que apresentaram depressão do desempenho sistólico global do ventrículo esquerdo, esta estava associada a importantes alterações da contratilidade segmentar. De forma semelhante ao que ocorreu com as alterações perfusionais, as porções basais e médias do ventrículo esquerdo foram as que demonstraram maior comprometimento contrátil e a região apical a menos acometida (
Observou-se correlação negativa significativa entre o escore somado de perfusão e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (r = - 0,75 p = 0,0021 - análise de correlação de Pearson). Observou-se também correlação positiva entre os escores somados de perfusão e a intensidade das alterações na contratilidade avaliada através do escore somado de mobilidade (r = 0,68; p = 0,0050 - análise de correlação de Pearson).
Observou-se ainda correlação topográfica significativa entre as alterações perfusionais e de mobilidade. Entre os segmentos em que se detectou alteração perfusional (total de 120) evidenciou-se alteração concomitante da mobilidade em 101. Por outro lado, entre os 135 segmentos que apresentavam perfusão normal 113 exibiam mobilidade também normal. A concordância geral foi de 84% (qui-quadrado = 114.50; p < 0,0001).
Observou-se ainda correlação positiva entre a intensidade e extensão do defeito perfusional miocárdico quantificado pelo escore somado de perfusão e os valores de pico de CKMB, r = 0,61 p = 0,0152. Evidenciou-se também associação significativa entre a ocorrência de alterações eletrocardiográficas e a presença de alterações perfusionais (p = 0,0440 teste exato de Fisher). Dos 12 pacientes com alterações perfusionais nos estudos da fase inicial, 8 (67%) apresentaram significativas alterações isquêmicas no eletrocardiograma: supra ou infradesnivelamento do segmento ST de pelo menos 1 mm ou onda Q patológica em pelo menos duas derivações contíguas. Por outro lado, os 3 pacientes que não exibiram anormalidades perfusionais significativas nos estudos de fase inicial apresentaram apenas alterações na morfologia e duração da onda T.
Evolutivamente, quase todos os pacientes apresentaram significativa melhora do padrão perfusional miocárdico, tendo ocorrido significativa diminuição do escore somado de perfusão (3,7 ± 3,3) em relação ao estudo da fase aguda (p = 0,0003, teste t pareado p = 0,003,
A melhora perfusional foi acompanhada de recuperação do desempenho sistólico global e segmentar do ventrículo esquerdo. No estudo de acompanhamento observou-se diminuição do escore somado de mobilidade (2,6 ± 3,1, p = 0,0009, teste t pareado) e aumento significativo da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (68.9 ± 9.5%, p = 0,0002, teste t pareado,
Observou-se correlação positiva entre a recuperação da FEVE e a redução do escore de perfusão (r = 0.65, p = 0,008,
Nossos resultados mostram que em pacientes com escorpionismo moderado a grave a disfunção sistólica do ventrículo esquerdo está intimamente relacionada com distúrbios da perfusão miocárdica. A associação entre as anormalidades de perfusão e função pode ser demonstrada tanto na concordância da distribuição topográfica do acometimento segmentar como na correlação positiva entre os valores individuais da gravidade da anormalidade de perfusão global, estimada pelos escores somados de perfusão, e a intensidade da disfunção sistólica do ventrículo esquerdo, avaliada pela redução da fração de ejeção.
A observação sequencial da evolução das anormalidades de perfusão e função fornece suporte adicional substancial à vinculação entre os distúrbios. A reversão da disfunção ventricular segmentar e global ocorreu de forma paralela à melhora dos distúrbios de perfusão, aspecto demonstrado pela correlação positiva entre a diferença dos escores de perfusão entre a fase aguda e tardia e a melhora da fração de ejeção do ventrículo esquerdo no mesmo período.
Evidências indiretas apoiando o papel da isquemia miocárdica na gênese da disfunção ventricular sistólica puderam ser encontradas na correlação positiva entre a intensidade das alterações perfusionais na fase aguda do acidente escorpiônico, o nível de elevação das enzimas cardíacas (CKMB) e a intensidade das alterações eletrocardiográficas.
Em conjunto, estes resultados sugerem fortemente que a isquemia miocárdica exerça um papel relevante na fisiopatologia da insuficiência cardíaca aguda transitória associada ao envenenamento escorpiônico.
No presente estudo a avaliação da função ventricular global e segmentar foi realizada através da obtenção de imagens de perfusão miocárdica sincronizadas com ECG, permitindo a avaliação simultânea da perfusão e função miocárdicas, conferindo maior poder de observação da correlação topográfica entre as alterações. No melhor do nosso conhecimento esta é a primeira investigação a aplicar esse método para estudar a correlação destes parâmetros funcionais em vítimas de escorpionismo. A literatura tem demonstrado repetidamente a acurácia e a reprodutibilidade da quantificação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo pelo Gated SPECT em relação a diversos outros tipos de avaliação (ecocardiograma, ventriculografia radioisotópica, ventriculografia por contraste)16-18.
A primeira descrição de alteração da perfusão miocárdica após o envenenamento escorpiônico em humanos foi feita por Geron e cols.6 que relataram defeitos perfusionais nas porções basais das paredes anterior, septal, inferior e póstero-lateral na cintilografia de repouso com 201Tl (imagens planares) em uma paciente de 14 anos com escorpionismo grave, edema agudo de pulmão com disfunção ventricular.
No estudo de Bahloul e cols.13 6 pacientes com evidências de disfunção ventricular esquerda após acidente escorpiônico foram submetidos à cintilografia de perfusão miocárdica com Tálio-201, 12 a 17 horas após o evento. Em todos os pacientes foram observadas alterações de perfusão miocárdica. Os exames foram repetidos em apenas 2 pacientes após 6 e 15 dias, mostrando recuperação parcial das alterações encontradas.
Os resultados obtidos no presente estudo confirmam algumas das observações iniciais de Bahoul e cols.13 e as complementam com outros dados importantes, principalmente no tocante à reversão das anormalidades de perfusão e função em curto prazo após o envenenamento.
Embora a função contrátil global e segmentar do ventrículo esquerdo tenha sido considerada normal nos estudos de seguimento em todos os pacientes, o mesmo não ocorreu com relação à perfusão miocárdica, uma vez que quatro pacientes ainda apresentaram no estudo de seguimento déficits perfusionais considerados significativos (escore somado maior do que 4). Os defeitos perfusionais persistentes no estudo de seguimento podem representar alteração funcional residual da microcirculação com redução do fluxo miocárdico em repouso ainda passível de normalização em estudos mais tardios. Por outro lado, é também importante considerar que vários pacientes desta casuística apresentaram elevação significativa dos níveis de enzimas cardíacas traduzindo lesão tissular. Este resultado faz sugerir que os defeitos perfusionais discretos nas imagens de seguimento possam refletir a presença de pequenas ilhas de fibrose miocárdica, insuficientes para provocar comprometimento perceptível da função contrátil global ou segmentar do ventrículo esquerdo, mas, em alguns casos, evidenciadas em um estudo sabidamente sensível como a cintilografia de perfusão. É possível especularmos que tais alterações estruturais inicialmente subclínicas possam cursar com remodelamento ventricular e comprometimento da função ventricular a longo prazo.
A hipótese de que o acidente escorpiônico possa causar sequela funcional tardia do ventrículo esquerdo foi originalmente levantada por Sundararaman e cols.19. Em estudo tipo caso controle realizado na Índia, os autores identificaram a história prévia de envenenamento escorpiônico como fator de risco para desenvolvimento de miocardiopatia dilatada idiopática. Os resultados daquele estudo poderiam sugerir que, apesar da aparente recuperação funcional miocárdica após o acidente escorpiônico, os pacientes persistiriam com algum grau de dano estrutural cardíaco subclínico que, após alguns anos, poderia servir de substrato para sua progressão, remodelamento cardíaco e desenvolvimento de disfunção ventricular sintomática. Dessa forma, o achado de defeitos perfusionais persistentes tardios na nossa casuística poderia servir como reforço indireto dessa hipótese.
Consideramos que o esclarecimento do significado fisiopatológico dos defeitos perfusionais persistentes observados nos estudos de seguimento demandaria a realização de uma nova investigação delineada para esse fim, ou seja, com avaliações seriadas mais tardias da perfusão e função ventricular esquerda.
A análise de nossos resultados evidencia que os distúrbios perfusionais miocárdicos observados nos pacientes com escorpionismo dificilmente seriam explicados por espasmo de ramos coronarianos subepicárdicos. O acometimento preferencial das porções basais e médias do ventrículo esquerdo e a tendência a poupar a região apical não obedece à distribuição dos principais territórios de irrigação dos vasos coronarianos, favorecendo a hipótese de constrição microvascular. De fato, existem vários argumentos fisiopatológicos que reforçam a noção de que o estado hiperadrenérgico, que se constitui um aspecto saliente do quadro escorpiônico, possa causar espasmo microcirculatório e isquemia em diferentes regiões e órgãos.
Estudos prévios em modelos experimentais demonstraram a correlação entre hiperestímulo adrenérgico e indução de constricção da microcirculação e isquemia em diferentes territórios vasculares20. A indução de isquemia miocárdica pelo estímulo excessivo de catecolaminas pode ocorrer na dependência tanto do intenso aumento do consumo miocárdico de oxigênio (através da importante sobrecarga hemodinâmica ocasionada pela elevação da pressão arterial, taquicardia, aumento da resistência vascular periférica e do retorno venoso), como pela combinação de espasmo coronário e/ou vasoconstrição da microcirculação20,21.
Evidências da indução de espasmo microcirculatório causado pelo hiperestímulo adrenérgico no acidente escorpiônico foram publicados por Zeghal e cols.22 utilizando modelo experimental de envenenamento escorpiônico em ratos anestesiados. Neste estudo, a administração do veneno provocou aumento de 30 a 40 vezes nos níveis plasmáticos de catecolaminas e esteve associado a aumento dose dependente da pressão arterial, das resistências vasculares renal, muscular e periférica total. Estes efeitos foram quase totalmente suprimidos quando as cobaias eram previamente tratadas com fentolamina (bloqueador alfa adrenérgico). Os dados deste estudo mostram no escorpionismo a existência de importante vasoconstrição sistêmica e regional muito provavelmente provocada por hiperestímulo alfa-adrenérgico.
A isquemia miocárdica como mecanismo fisiopatológico parece particularmente relevante quando se considera o quadro clínico do acidente escorpiônico grave. Neste contexto tem chamado a atenção de muitos investigadores, a presença de alterações eletrocardiográficas compatíveis com isquemia e lesão miocárdicas e a elevação dos níveis séricos de enzimas indicativas de lesão de fibras cardíacas2,3,9. No presente estudo estas alterações igualmente se consubstanciaram, corroborando as observações anteriores. As alterações eletrocardiográficas foram frequentes em nossa casuística e em alguns casos chegaram a se assemelhar àquelas observadas em casos de infarto agudo do miocárdio. Elevações enzimáticas (CKMB) significativas ocorreram em 8 dos 15 pacientes (valores de ao menos 50 U/l, 2 vezes acima do considerado normal) e outros cinco apresentaram valores limítrofes (entre 25 e 50 U/l).
Os elementos levantados acima apoiam a hipótese de que a disfunção contrátil regional no escorpionismo grave seja causada por espasmo da microcirculação coronariana desencadeado pela excessiva liberação local de catecolaminas a partir das fibras nervosas simpáticas cardíacas que, por sua vez, decorre da ação das neurotoxinas do veneno escorpiônico.
Se as catecolaminas agiriam localmente, produzindo constrição microvascular através da simples estimulação de receptores alfa ao nível das coronárias levando a hipoperfusão, isquemia e "stunning miocárdico" ou se atuariam indiretamente através de complexa interação neurohormonal da qual participariam outros neuropeptídeos e citocinas conforme foi sugerido por Bahloul e cols.23 e também por Nouira e cols.24 são perguntas ainda sem resposta definitiva. Os dados apresentados neste estudo reforçam fortemente a primeira hipótese como maior determinante de toda a cascata de eventos, embora seja provável que exista participação adjuvante de vários dos demais fatores relacionados acima.
Uma das limitações da quantificação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo pelo Gated SPECT que pode ter influenciado os resultados finais da presente investigação diz respeito às dimensões da cavidade ventricular. É sabido que a maioria dos algoritmos tende a subestimar os volumes ventriculares e superestimar os valores de fração de ejeção em corações pequenos. Este fenômeno é decorrente da baixa resolução espacial das imagens cardionucleares que resulta na quase completa obliteração da cavidade ventricular no final da sístole em pacientes com ventrículos de dimensões reduzidas. Como a maioria dos pacientes incluídos no estudo era crianças, isto certamente influiu na determinação da função contrátil. Assim, os valores de fração de ejeção do ventrículo esquerdo na fase aguda do acidente escorpiônico que em conjunto já se mostravam reduzidos podem estar na verdade superestimados. A análise comparativa da fração de ejeção entre os estudos da fase aguda e de seguimento não é prejudicada por este efeito, uma vez ele ocorre de forma semelhante nos dois estudos.
Os resultados apresentados no presente estudo apoiam a hipótese de que anormalidades da perfusão miocárdica participam da fisiopatogênese da insuficiência cardíaca aguda que frequentemente está presente nos casos de escorpionismo grave.
Marcus V. Simões recebe apoio do CNPq (processo PQ Nº309082/2007-2)
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Alexandre Baldini de Figueiredo pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo.
Correspondência: Marcus Vinicius Simões Rua Humaitá 461, apartamento 24 Santa Cruz - 14020-680 Ribeirão Preto, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 05/11/08; revisado recebido em 25/06/09; aceito em 09/07/09.
BACKGROUND: Cardiogenic shock and acute pulmonary edema are the major causes of death of patients with scorpion envenomation, whose pathophysiological mechanism remains controversial. OBJECTIVE: To investigate the correlation between myocardial perfusion abnormalities and left ventricular contractile function in victims of scorpion envenomation. METHODS: Fifteen patients underwent ECG-gated myocardial perfusion scintigraphy (gated SPECT) within 72 hours of, and 15 days after scorpion envenomation. Images were analyzed by means of a semi-quantitative visual perfusion score (0 = normal, 4 = absent) and motion score (0 = normal, 4 = akinesia), using the 17-segment model. Summed perfusion (SPS) and summed motion (SMS) scores were calculated for each patient. Ejection fraction (LVEF) was calculated by a commercially available software. RESULTS: At baseline, 12 out of the 15 patients presented abnormal myocardial perfusion and contractility. Mean values of SPS, SMS and LVEF were 12.5 ± 7.3, 17.0 ± 12.8, and 44.6 ± 16.0%, respectively. A positive correlation between SPS and SMS (r = 0.68; p = 0.005) and negative correlation between SPS and LVEF (r = -0.75; p = 0.0021) were found. The follow-up studies showed recovery of global contractility (LVEF of 68.9 ± 9.5, p = 0.0002), segmental contractility (SMS of 2.6 ± 3.1, p = 0.0009) and perfusion (SPS of 3.7 ± 3.3, p = 0.0003). Improvement of LVEF correlated positively with improvement of SPS (r = 0.72; p = 0.0035). CONCLUSIONS: Myocardial perfusion abnormalities are common in scorpion envenomation and correlate topographically with the contractile dysfunction. Recovery of contractility correlates with reversibility of perfusion defects. These findings suggest the participation of myocardial perfusion abnormalities in the pathophysiology of this form of acute ventricular failure. (Arq Bras Cardiol 2010;94(4): 418-425)
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP - São Paulo, SP - Brazil
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Scorpions account for one of the oldest public health problems that humankind has ever faced. In Brazil, scorpion envenomation is common, even considering that mild cases are underreported. According to the National Health Foundation (
Cardiopulmonary manifestations, particularly circulatory shock and acute pulmonary edema, are the major causes of death from scorpion envenomation. Several studies have already described electrocardiographic, enzymatic, echocardiographic and hemodynamic alterations consistent with cardiac damage, contractile dysfunction, and acute left ventricular failure accompanying this clinical syndrome2-9.
Although the venom seems to have some direct effect on myocardial fibers, most of the authors agree that the determining factor for cardiac dysfunction is the effect of the high concentrations of catecholamines10. In addition to the hemodynamic overload caused by increased blood pressure and venous return, excessive catecholaminergic stimulation is also known to lead to myocardial damage.
Another possible mechanism that is frequently suggested to be responsible for the cardiac alterations seen in scorpion envenomation is myocardial ischemia. In fact, the electrocardiogram of victims of severe scorpion envenomation frequently shows changes consistent with myocardial ischemia: ST-segment elevation and depression, and electrically inactive zones, commonly associated with elevated levels of cardiac enzymes. Myocardial ischemia in scorpion envenomation may result from overstimulation of alpha-adrenergic receptors, which would lead to microvascular constriction of the coronary circulation.
The participation of myocardial ischemia in the pathophysiology of scorpion envenomation in humans has been suggested in few clinical studies11-13. In a previous report, we demonstrated the presence of severe transient alterations of the myocardial perfusion in victims of severe scorpion envenomation14. However, assessment of the ventricular function and myocardial perfusion were performed using different - and not simultaneous - imaging methods: echocardiography and myocardial perfusion SPECT, respectively. The objective of the present study was to thoroughly analyze the topographic correlation between perfusion and left ventricular function abnormalities, including the follow-up of the temporal profile, by analyzing those parameters simultaneously using gated-SPECT myocardial perfusion imaging.
Patients of both genders, with no age limit, who were previously healthy and victims of scorpion envenomation clinically classified as moderate or severe (by the presence of systemic symptoms of sympathetic or parasympathetic hyperactivity or cardiopulmonary manifestations that translated into systemic action of the venom) were prospectively selected for inclusion in this study. The trial was analyzed and approved by the Ethics Committee of the Ribeirão Preto School of Medicine, University of Sao Paulo, and a written informed consent was obtained from the persons responsible for the patients.
Patients who experienced clinical instability that made impossible their removal to the Service of Nuclear Medicine in order to undergo scintigraphy studies in a timely fashion, pregnant women and nursing women were excluded from the study.
All patients received scorpion venom antiserum preceded by intravenous corticosteroids and antihistaminic drugs to prevent or minimize immediate hypersensitivity reactions (hydrocortisone, dexchlorpheniramine and ranitidine), and supportive care including nasal oxygen cannula, diuretics and inotropic agents in the cases for which it was deemed necessary. The following tests were performed at admission and then serially in all patients included in the study: complete blood count, renal function, electrolytes, blood glucose, CK-MB, electrocardiogram, chest radiography.
All patients included in the study underwent myocardial perfusion scintigraphy with administration of 99mTc-SESTAMIBI at rest within the first 72 hours following scorpion envenomation. The tests were repeated within one to two weeks of the onset of symptoms. In two patients who remained with severe perfusion abnormalities (summed perfusion score equal to or higher than 8) the tests were repeated later in order to follow up the course of the abnormalities found.
All tests were performed in a DST-Sopha Medical Vision digital gamma camera equipped with two rectangular middle-field detectors coupled to low-energy high-resolution collimators with energy acceptance window of 20% centered at 140 Kev (photopeak of 99m-Tc).
The emission tomography images were acquired one hour after intravenous administration of 14.8 MBq/kg (0,4mCi/kg) of 99mTc - SESTAMIBI at rest, using the acquisition protocol with a 180º scanning angle, patient in the supine position, step-and-shoot mode circular orbit, from the right anterior oblique view to left posterior oblique view, with 32 projections, 60 seconds per projection, and a 64x64 matrix. Images were acquired in synchrony with ECG (gated SPECT) for the analysis of global and segmental left ventricular contractile function using acquisition with 8 frames per cardiac cycle, with a 50% acceptance window around the mean value of the RR interval.
Myocardial perfusion images were processed in a dedicated computer using commercially available software programs (Sopha Medical Vision). After manually setting up the spatial reorientation axes and calculating the tomographic views in the three orthogonal planes, the images were submitted to analysis. Two independent observers carried out a semi-quantitative analysis (visual analysis scores) of each image as regards perfusion and contractile function of the different myocardial segments; occasional disagreements were settled by consensus. For this analysis, the left ventricular wall was subdivided into 17 segments15 (
Left ventricular ejection fraction was calculated automatically using "The Cedars-Sinai Quantitative Gated SPECT" (QGS) software16.
Variables were expressed as mean and standard deviation of the mean.
For the analysis of the topographic correlation between perfusion and segmental motion abnormalities, the chi-square test of heterogeneity of frequency distribution was used. For the analysis of the correlation between the intensity of segmental abnormalities of perfusion and motion, the Cohen's kappa coefficient was calculated.
To verify the significance of the difference between the means of the variables obtained at baseline and in the follow-up, the paired t-test was used when the sample distribution of the variables was normal; otherwise, the Wilcoxon test was used.
The Kolmogorov-Smirnoff test was used to test whether the sample distribution of the variables was normal.
Significance level was set at p < 0.05.
Fifteen patients were included in the study (n = 15); nine were males, and the mean age was 7.6 ± 4 years. The majority of the patients were admitted to the Emergency Department within the first three hours after the sting, ranging from one to 6.5 hours. All patients presented with some sign of envenomation in addition to local pain, the most frequent of which being vomiting, diaphoresis, and alteration of the level of consciousness. Of the 15 cases, 12 were clinically classified as severe; seven developed acute pulmonary edema, and six required the use of vasoactive amines. Some of the clinical and laboratory characteristics of these patients are shown in
All patients (except for no. 7) presented significant electrocardiographic abnormalities at some time during the follow-up. The abnormalities most frequently found, in addition to sinus tachycardia, were T-wave and ST-segment abnormalities (elevation and/or depression). In four cases, a transient "electrically inactive zone" was also observed, that disappeared within a few days.
Of the 15 patients included in the study, 12 (80%) presented significant alterations of myocardial perfusion (summed perfusion score > 4), all of them with scorpion envenomation clinically classified as severe. Only one patient with moderate envenomation presented a normal perfusion study. The number of segments involved per patient was 7.9 ± 4.2 and the summed perfusion score was 12.5 ± 7.3.
The distribution of the perfusion defects did not respect the limits or follow the distribution of the main coronary territories (
Reduced left ventricular ejection fraction was frequently observed (10 patients), with a mean of 44.6% ± 16 %. Ejection fraction could not be assessed in only one patient due to technical problems related to the very small size of the ventricular cavity.
In all patients who presented decreased global left ventricular systolic performance, this was associated with significant abnormalities of the segmental wall motion. As happens for perfusion defects, the left ventricular basal and mid-segments were those whose motion was more severely affected; the apical segment was the less severely affected (
A significant negative correlation was observed between the summed perfusion score and left ventricular ejection fraction (r = -0.75; p = 0.0021 - Pearson's correlation analysis). Also, a positive correlation was observed between the summed perfusion score and the intensity of motion abnormalities as assessed by the summed motion score (r = 0.68; p = 0.0050 - Pearson's correlation analysis).
A significant topographic correlation was also observed between perfusion and motion abnormalities. Among the segments in which perfusion defects were detected (a total of 120), motion abnormalities were concomitantly found in 101. On the other hand, among the 135 segments with normal perfusion, 113 also had normal motion. The overall agreement was 84% (chi square = 114.50; p < 0.0001).
Also, a positive correlation was observed between the intensity and extension of myocardial perfusion defects, as quantified by the summed perfusion score, and peak CK-MB levels (r = 0.61; p = 0.0152). Additionally, a significant association was observed between the occurrence of electrocardiographic abnormalities and the presence of perfusion defects (p = 0.0440 - Fisher's exact test). Of the 12 patients with perfusion defects in the baseline study, eight (67%) presented significant ischemic alterations on the electrocardiogram: ST-segment elevation or depression of at least 1 mm, or pathological Q-wave in at least two contiguous leads. On the other hand, the three patients who did not present significant perfusion defects in the baseline studies had only abnormalities in T-wave morphology and duration.
During the clinical course, almost all patients presented significant improvement of the myocardial perfusion pattern, with significant reduction of the summed perfusion score (3.7 ± 3.3) in relation to the acute phase study (p = 0.0003, paired t-test p = 0.003,
Improvement of perfusion was accompanied by recovery of the global and segmental left ventricular systolic performance. In the follow-up study, a reduction in the summed motion score (2.6 ± 3.1, p = 0.0009, paired t-test) and significant increase in left ventricular ejection fraction (68.9 ± 9.5%, p = 0.0002, paired t-test,
A positive correlation was observed between the recovery of LVEF and reduction of perfusion scores (r = 0.65; p = 0.008,
Our results show that, in patients with moderate to severe scorpion envenomation, left ventricular systolic dysfunction is closely related to myocardial perfusion defects. The association between perfusion and function abnormalities may be demonstrated both in the agreement of the topographic distribution of the segmental involvement and in the positive correlation between the individual values of severity of the global perfusion defect, as estimated by the summed perfusion scores, and the intensity of left ventricular systolic dysfunction, as assessed by the reduction of ejection fraction.
The sequential observation of the behavior of perfusion and function abnormalities provides important additional support to the correlation between these two defects. Recovery of the global and segmental ventricular dysfunction and improvement of the perfusion defects occurred concomitantly, and this was demonstrated by the positive correlation of the difference of perfusion scores between the acute and late phases and the improvement of left ventricular ejection fraction in the same period.
Indirect evidence supporting the role of myocardial ischemia in the genesis of ventricular systolic dysfunction could be found in the positive correlation between the intensity of perfusion defects in the acute phase of scorpion envenomation, the level of cardiac enzyme (CK-MB) elevation, and the magnitude of electrocardiographic abnormalities.
Taken together, these results strongly suggest that myocardial ischemia plays a relevant role in the pathophysiology of acute transient heart failure associated with scorpion envenomation.
In the present study, the assessment of global and segmental ventricular function was performed by obtaining ECG-gated myocardial perfusion images, which permitted simultaneous assessment of myocardial perfusion and function, thus providing greater power of observation of the topographic correlation between the abnormalities found. To the best of our knowledge, this is the first investigation to use this method to study the correlation between these functional parameters in victims of scorpion envenomation. The literature has repeatedly demonstrated the accuracy and reproducibility of the quantification of left ventricular ejection fraction using gated-SPECT in relation to several other types of assessment methods (echocardiography, radionuclide ventriculography, contrast ventriculography)16-18.
Alteration of myocardial perfusion after scorpion envenomation in humans was first described by Geron et al6 who reported perfusion defects in the basal segments of the anterior, septal, inferior and posterolateral walls in resting 201Tl scintigraphy (planar images) in a 14-year-old female patient with severe scorpion envenomation, acute pulmonary edema and ventricular dysfunction.
In Bahloul et al's study13, six patients with signs of left ventricular dysfunction following scorpion envenomation underwent 201Tl myocardial perfusion scintigraphy within 12 to 17 hours of the event. Myocardial perfusion defects were observed in all patients. The tests were repeated in only two patients after six and 15 days, and showed partial recovery of the abnormalities initially found.
The results obtained in the present study corroborate some of Bahoul et al13 initial observations and add other important information, especially regarding recovery of perfusion and function abnormalities in the short term after envenomation.
Although both global and segmental left ventricular contractile function had been considered normal in the follow-up studies of all patients, this did not occur in regard to myocardial perfusion, since four patients still persisted with significant perfusion deficits in the follow-up (summed score greater than 4). Persistent perfusion defects in the follow-up study may represent residual functional abnormality of the microcirculation with reduced myocardial flow at rest that is still subject to normalization in later studies. On the other hand, it is also important to consider that several patients in this case series presented significant elevation of cardiac enzyme levels that translated into tissue damage. This result suggests that mild perfusion defects in follow-up images may reflect the presence of small islands of myocardial fibrosis which are not sufficient to cause noticeable impairment of the global or segmental left ventricular contractile function, but, in some cases, are evidenced in studies known to be sensitive, as is the case of perfusion scintigraphy. We could hypothesize that these initially subclinical structural changes may be accompanied by ventricular remodeling and impaired ventricular function in the long term.
The hypothesis that scorpion envenomation may cause late impairment of the left ventricular function was first proposed by Sundararaman et al19. In a case-control study carried out in India, the authors identified a previous history of scorpion envenomation as a risk factor for the subsequent development of idiopathic dilated cardiomyopathy. The results of Sundararaman's study could suggest that, despite the apparent recovery of myocardial function after scorpion envenomation, some degree of subclinical structural cardiac damage would persist, and this could, after a few years, serve as the substrate for its progression, as well as for cardiac remodeling and development of symptomatic ventricular dysfunction. Thus, the finding of late persistent perfusion defects in our case series could be an indirect support to this hypothesis.
We believe that the elucidation of the pathophysiological meaning of the persistent perfusion defects observed in the follow-up studies would require the performance of a new investigation especially designed for this purpose, that is, with later serial assessments of perfusion and left ventricular function.
The analysis of our results shows that the myocardial perfusion defects found in patients with scorpion envenomation could hardly be explained by spasm of subepicardial coronary branches. The preferential involvement of left ventricular basal and mid-segments and the tendency to spare the apical region does not follow the distribution of the main territories of the coronary vessels, which favors the hypothesis of microvascular constriction. In fact, several pathophysiological arguments exist that support the idea that the hyperadrenergic state, which is a prominent aspect of scorpion envenomation, could cause microcirculatory spasm and ischemia in different regions and organs.
Previous studies in experimental models demonstrated the correlation between adrenergic hyperstimulation and induction of microcirculation constriction and ischemia in different vascular territories20. Induction of myocardial ischemia by excessive catecholamine stimulation could occur as a result of either an intense increase in myocardial oxygen consumption (by means of the significant hemodynamic overload caused by increased blood pressure, tachycardia, increased peripheral vascular resistance and venous return) or by the combination of coronary spasm and/or microcirculation vasoconstriction20,21.
Evidences of induction of microcirculatory spasm caused by adrenergic hyperstimulation in scorpion envenomation have been published by Zeghal et al22 who used an experimental model of scorpion envenomation in anesthetized rats. In this study, venom administration induced a 30 to 40-fold increase in plasma catecholamine levels and was associated with a dose-dependent increase of blood pressure, as well as of total peripheral, muscular, and renal vascular resistances. These effects were almost entirely suppressed when the rats were pre-treated with phentolamine (an alpha-adrenergic blocker). Our results show that in scorpion envenomation there is significant systemic and regional vasoconstriction, very likely due to alpha-adrenergic hyperstimulation.
Myocardial ischemia as a pathophysiological mechanism seems particularly relevant when the manifestations of severe scorpion envenomation are considered. In this context, the presence of electrocardiographic alterations consistent with myocardial ischemia and damage, as well as the elevation of serum enzyme levels indicative of lesion of cardiac fibers have drawn the attention of many investigators2,3,9. In the present study, these abnormalities were also found, thus corroborating previous observations. Electrocardiographic abnormalities were common in our case series, and in some cases they were similar to those found in acute myocardial infarction. Significant elevations of enzyme levels (CK-MB) were observed in eight out of the 15 patients (values of at least 50 U/l, twofold above normal levels); other five presented borderline values (between 25 and 50 U/l).
Data presented above support the hypothesis that regional wall motion dysfunction in severe scorpion envenomation is caused by spasm of the coronary microcirculation triggered by excessive local release of catecholamines from cardiac sympathetic nerve fibers which, in turn, results from the action of neurotoxins of the scorpion venom.
Whether catecholamines act locally, inducing microvascular constriction through simple stimulation of alpha receptors at the coronary arteries, and thus leading to hypoperfusion, ischemia and myocardial stunning, or whether they act indirectly through a complex neurohormonal interaction in which other neuropeptides and cytokines participate, as was suggested by Bahloul et al23 and by Nouira et al24, are questions that still lack a definitive answer. The results of the present study strongly support the first hypothesis as the major determinant of all this cascade of events, although it is likely that there is also the adjuvant participation of several of the other factors mentioned above.
One of the limitations of gated SPECT quantification of left ventricular ejection fraction that may have influenced the final results of the present investigation is the size of the ventricular cavity. Most of the algorithms are known to tend to underestimate ventricular volumes and overestimate ejection fraction values in small hearts. This phenomenon originates from the low spatial resolution of cardiac radionuclide images that result in an almost complete obliteration of the ventricular cavity at the end-systole in patients with reduced ventricular size. Since the majority of the patients included in this study were children, this certainly influenced the determination of the contractile function. Thus, the left ventricular ejection fraction values that, as a whole, were already reduced in the acute phase of scorpion envenomation, could be actually overestimated. The comparative analysis of ejection fraction between studies of the acute phase and follow-up is not affected by this effect, since it occurs in both phases similarly.
The results of the present study corroborate the hypothesis that myocardial perfusion abnormalities participate in the pathogenesis of acute heart failure that is frequently found in patients with severe scorpion envenomation.
Marcus V. Simões is supported by CNPq (process PQ Nº309082/2007-2)
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of master submitted by Alexandre Baldini de Figueiredo, from
FUNDAMENTO: El shock cardiogénico y el edema agudo de pulmón son las principales causas de óbito en pacientes con escorpionismo, cuyo mecanismo fisiopatológico es todavía controvertido. OBJETIVO: Investigar la correlación entre los disturbios de la perfusión miocárdica y la función contráctil del ventrículo izquierdo, en victimas de escorpionismo. MÉTODOS: Quince pacientes fueron sometidos a centellografía de perfusión miocárdica sincronizada con ECG (Gated SPECT), dentro de 72 horas y 15 días tras el accidente con escorpión. Las imágenes se analizaron visualmente por score semicuantitativo de perfusión (0 = normal, 4 = ausente) y movilidad (0 = normal, 4 = acinético), utilizando modelo de 17 segmentos. Para cada paciente se calcularon scores sumados de perfusión (ESP) y movilidad (ESM). La fracción de eyección (FEVI) se calculó por software comercialmente disponible. RESULTADOS: En la evaluación inicial, 12 de los 15 pacientes presentaron alteraciones de la contractilidad y de la perfusión miocárdica. El ESP fue de 12,5 ± 7,3, el ESM de 17,0 ± 12, 8 y la FEVI de 44,6 ± 16,0%. Hubo correlación positiva entre el ESP y el ESM (r = 0,68; p = 0,005) y negativa entre el ESP y la FEVI (r = -0,75; p = 0,0021). Los estudios de seguimiento expresaron recuperación de la contractilidad global (FEVI de 68,9 ± 9,5, p = 0,0002), segmentar (ESM 2,6 ± 3,1, p = 0,0009) y de la perfusión (ESP 3,7 ± 3,3, p = 0,0003). La mejora de la FEVI se correlacionó positivamente con la mejora del ESP (r = 0,72; p = 0,0035). CONCLUSIÓN: Alteraciones perfusionales miocárdicas son comunes en el envenenamiento por escorpión y se correlacionan topográficamente con la disfunción contráctil. La recuperación de la contractilidad se correlaciona con la reversibilidad de los defectos perfusionales. Estos hallazgos sugieren la participación de alteraciones perfusionales miocárdicas en la fisiopatología de esta forma de insuficiencia ventricular aguda.
Hospital de Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP - São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
Los escorpiones son responsables por uno de los más antiguos problemas de salud pública que la humanidad ha enfrentado. En Brasil accidentes con escorpión son comunes, aun teniendo en cuenta la subnotificación de los casos leves. Según la Fundación Nacional de Salud (FUNASA), entre enero de 1990 y diciembre de 1993, fueron notificados 24.826 casos, con 143 muertes1.
Las manifestaciones cardiorespiratorias, particularmente el shock circulatorio y el edema agudo de pulmón son las principales causas de muerte tras el accidente con escorpión. Diversos estudios ya describieron alteraciones electrocardiográficas, enzimáticas, ecocardiográficas y hemodinámicas compatibles con agresión cardiaca, disfunción contráctil e insuficiencia ventricular izquierda aguda en este síndrome clínico2-9.
Aunque el veneno parece ejercer algún efecto directo sobre la fibra miocárdica, la mayor parte de los autores coincide que el factor determinante de la disfunción cardíaca sea el efecto de las altas concentraciones de catecolaminas10. Además de la sobrecarga hemodinámica provocada por el aumento de la presión arterial y del retorno venoso, es sabido que la excesivo estimulación catecolaminergica puede provocar daño miocárdico.
Otro posible mecanismo frecuentemente pensado como responsable de las alteraciones cardiacas en el escorpionismo es la isquemia miocárdica. De hecho, se observa que el electrocardiograma de las víctimas de accidentes severos con escorpión evidencia frecuentemente alteraciones compatibles con isquemia miocárdica: supra y infradesnivelaciones del segmento ST y zonas eléctricamente inactivas, muchas veces asociados a la elevación de los niveles de las enzimas cardíacas. La isquemia miocárdica en el envenenamiento por escorpión puede ser resultante de la hiperestimulación de receptores alfa-adrenérgicos, que provocaría constricción microvascular en la circulación coronaria.
La participación de la isquemia miocárdica en la fisiopatología del accidente con escorpión en humanos fue sugerida en pocos estudios clínicos 11-13. En relato anterior, revelamos la presencia de alteraciones perfusionales miocárdicas transitorias severas en víctimas de escorpionismo severo14. Sin embargo, la evaluación de la función ventricular y de la perfusión miocárdica se llevaron a cabo por métodos de imágenes diferentes - ecocardiograma y SPECT de perfusión miocárdica, respectivamente -, y de forma no simultánea. El objetivo de la presente investigación es analizar detalladamente la correlación topográfica entre alteraciones de la perfusión de la función ventricular izquierda, incluyendo el seguimiento de la evolución temporal, mediante análisis simultánea de estos parámetros, con imágenes de gated-SPECT de perfusión miocárdica.
Fueron prospectivamente considerados para inclusión en este estudio, pacientes de ambos géneros, sin límites de edad, previamente sanos, víctimas de accidentes con escorpión clínicamente clasificados como moderados o severos (por la presencia de síntomas sistémicos de hiperactividad simpática o parasimpática o manifestaciones cardiorespiratorias que tradujeran acción sistémica del veneno). El trabajo fue evaluado y aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, de la Universidad de São Paulo, y las personas responsables por los pacientes firmaron el formulario de consentimiento.
Se excluyeron a los pacientes que exhibieron inestabilidad clínica que imposibilitaran su desplazamiento al Servicio de Medicina Nuclear para la realización de los estudios centellográficos en tiempo hábil, embarazo, lactación.
Todos los pacientes recibieron suero antiveneno de escorpión precedido de corticoides y antihistamínicos endovenosos para prevenir o minimizar reacciones de hipersensibilidad inmediata (hidrocortisona, polaramine y ranitidina) y tratamiento de soporte, incluso oxígeno bajo catéter nasal, diuréticos y agentes inotrópicos en aquellos casos en que se juzgó necesario. Los siguientes exámenes se llevaron a cabo en el ingreso y de forma seriada en todos los pacientes incluidos en el estudio: hemograma, función renal, electrolitos, glucemia, CKMB, electrocardiograma, radiografía de tórax.
Todos los pacientes incluidos en el estudio llevaron a cabo centellografía de perfusión miocárdica con administración de 99mTc-SESTAMIBI en reposo dentro de las primeras 72 horas tras el accidente con escorpión. Los exámenes fueron repetidos entre el período de una y dos semanas tras el inicio del cuadro; y en dos pacientes en los que persistieron alteraciones perfusionales severas (score sumado de perfusión igual o mayor a 8), los estudios fueron repetidos más tardíamente para seguimiento evolutivo de las alteraciones encontradas.
Todos los estudios se adquirieron en gama cámara digital DST-Sopha Medical Vision, equipada con dos detectores de campo promedio, rectangulares, acoplados a colimadores de baja energía y alta resolución, con ventana energética de aceptación del 20% centrada en 140 Kev (fotopico del 99m-Tc).
Las imágenes tomográficas de emisión se adquirieron 1 hora después de la administración endovenosa, en reposo, de 14,8 MBq/kg (0,4 mCi/kg) de 99mTc - SESTAMIBI con la utilización de protocolo de adquisición con ángulo de barredura de 180º, paciente en posición supina, órbita circunferencial tipo "step-and-shoot", de la posición oblicua anterior derecha hasta la oblicua posterior izquierda, con 32 proyecciones, 60 segundos por proyección, con matriz 64X64. Las imágenes fueron adquiridas sincronizadas con el ECG (
Las imágenes de perfusión miocárdica fueron procesadas en computador dedicado utilizando softwares comercialmente disponibles (Sopha Medical Vision). Tras definición manual de los ejes de reorientación espacial y cálculo de cortes tomográficos en los tres planes ortogonales, las imágenes eran presentadas para análisis. Cada imagen fue analizada por dos observadores independientes que evaluaron de forma semicuantitativa (scores de análisis visual) la perfusión y la función contráctil de los diversos segmentos miocárdicos, con las eventuales discordancias resueltas por consenso. Para este análisis, la pared del ventrículo izquierdo fue subdividida en 17 segmentos15 (
La fracción de eyección del ventrículo izquierdo fue calculada automáticamente utilizándose
Las variables se describen en la forma de promedio y desviación estándar del promedio.
Para análisis de la correlación topográfica entre anormalidades de perfusión y movilidad segmentar se utilizó la prueba de heterogeneidad de distribución de frecuencias de chi-cuadrado. Para análisis de correlación de la intensidad de los disturbios segmentares de perfusión y movilidad se utilizó el cálculo del índice kappa de Cohen.
Para la prueba de significancia de la diferencia entre promedios de las variables obtenidas en la situación inicial y seguimiento, se utilizó la prueba t pareada cuando la distribución muestral de las variables era normal, o Wilcoxon en caso contrario.
La prueba de Kolmogorov-Smirnoff se utilizó para probar si la distribución muestral de las variables era normal.
Se estableció como significativo un valor de p < 0,05.
Quince pacientes se incluyó en el estudio (n = 15), 9 del sexo masculino, con edad promedio de 7,6 ± 4 años. La mayor parte de los pacientes dio entrada en la Unidad de Emergencia dentro de las primeras 3 horas tras la picadura, extremos de 1 a 6,5 horas. Todos los pacientes presentaban alguna señal de envenenamiento además del dolor local, con los más frecuentes vómitos, diaforesis y alteraciones del nivel de conciencia. De los 15 casos, 12 fueron clínicamente clasificados como severos, siendo que 7 de ellos evolucionaron con edema agudo de pulmón y 6 necesitaron el uso de aminas vasoactivas. Algunas características clínicas y laboratoriales de esta casuística está detalladas en la
Todos los pacientes (a excepción del nº 7) presentaron en algún momento de la evolución significativas alteraciones electrocardiográficas. Las alteraciones más frecuentemente encontradas, además de la taquicardia sinusal, fueron las de la onda T y del segmento ST (supra y/o infradesnivelación). En 4 casos se observó también la presencia de "zona eléctricamente inactiva" transitoria que desapareció en pocos días.
De los 15 pacientes incluidos en el estudio, 12 (80%) demostraron alteraciones significativas de la perfusión miocárdica (score sumado de perfusión > 4), todos con accidentes con escorpión clínicamente clasificados como severos. Solamente 1 paciente con accidente moderado presentó estudio perfusional normal. El número de segmentos involucrados por paciente fue de 7,9 ± 4,2 y el score sumado de perfusión fue de 12,5 ± 7,3.
La distribución de los defectos perfusionales no respetó los límites ni acompañó la distribución de los principales territorios de irrigación coronaria (
Se observó frecuentemente la reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda (10 pacientes), con promedio de un 44,6% ± 16 %. En solamente un paciente no fue posible evaluar la fracción de eyección, por problemas técnicos relacionados a la diminuta dimensión de la cavidad ventricular.
En todos los pacientes que presentaron depresión el desempeño sistólico global del ventrículo izquierdo, esta estaba asociada a importantes alteraciones de la contractilidad segmentar. De forma semejante a lo que se produjo con las alteraciones perfusionales, las porciones basales y promedios del ventrículo izquierdo fueron las que demostraron mayor compromiso contráctil y la región apical la menos afectada (
Se observó correlación negativa significativa entre el score sumado de perfusión y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (r = -0,75 p = 0,0021 - análisis de correlación de Pearson). Se observó también correlación positiva entre los scores sumados de perfusión y la intensidad de las alteraciones en la contractilidad evaluada a través del score sumado de movilidad (r = 0,68; p = 0,0050 - análisis de correlación de Pearson).
Se observó todavía correlación topográfica significativa entre las alteraciones perfusionales y de movilidad. Entre los segmentos en que se detectó alteración de perfusión (total de 120) se evidenció alteración concomitante de la movilidad en 101. Por otro lado, entre los 135 segmentos que presentaban perfusión normal 113 exhibieron movilidad también normal. La concordancia general fue del 84% (chi-cuadrado = 114.50; p < 0,0001).
Se observó aún correlación positiva entre la intensidad y la extensión del defecto perfusional miocárdico cuantificado por el score sumado de perfusión y los valores de pico de CKMB, r = 0,61 p = 0,0152. Se evidenció también asociación significativa entre la ocurrencia de alteraciones electrocardiográficas y la presencia de alteraciones perfusionales (p = 0,0440 prueba exacta de Fisher). De los 12 pacientes con alteraciones perfusionales en los estudios de la fase inicial, 8 (67%) presentaron significativas alteraciones isquémicas en el electrocardiograma: supra o infradesnivelación del segmento ST de 1 mm como mínimo o onda Q patológica en por lo menos dos derivaciones contiguas. Por otra parte, los 3 pacientes que no exhibieron anormalidades perfusionales significativas en los estudios de fase inicial presentaron solamente alteraciones en la morfología y duración de la onda T.
Evolutivamente, casi todos los pacientes presentaron significativa mejora del estándar perfusional miocárdico, habiendo se producido significativa disminución del score sumado de perfusión (3,7 ± 3,3) con relación al estudio de la fase aguda (p = 0,0003, prueba t pareado p = 0,003,
La mejora perfusional se siguió de recuperación del desempeño sistólico global y segmentar del ventrículo izquierdo. En el estudio de acompañamiento se observó disminución del score sumado de movilidad (2,6 ± 3,1, p = 0,0009, prueba t pareado) y aumento significativo de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (68,9 ± 9,5%, p = 0,0002, prueba t pareado,
Se observó correlación positiva entre la recuperación de la FEVI y la reducción del score de perfusión (r = 0,65, p = 0,008,
Nuestros resultados revelan que en pacientes con escorpionismo moderado a severo la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo está íntimamente relacionada con disturbios de la perfusión miocárdica. La asociación entre las anormalidades de perfusión y función se puede evidenciar tanto en la concordancia de la distribución topográfica del daño segmentar como en la correlación positiva entre los valores individuales de la severidad de la anormalidad de perfusión global, estimada por los scores sumados de perfusión, y la intensidad de la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, evaluada por la reducción de la fracción de eyección.
La observación secuencial de la evolución de las anormalidades de perfusión y función provee soporte adicional sustancial a la vinculación entre los disturbios. La reversión de la disfunción ventricular segmentar y global se produjo de forma paralela a la mejora de los disturbios de perfusión, aspecto demostrado por la correlación positiva entre la diferencia de los scores de perfusión entre la fase aguda y tardía y la mejora de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en el mismo período.
Se encontraron evidencias indirectas que apoyan el rol de la isquemia miocárdica en la génesis de la disfunción ventricular sistólica en la correlación positiva entre la intensidad de las alteraciones perfusionales en la fase aguda del accidente con escorpión, el nivel de elevación de las enzimas cardiacas (CKMB) y la intensidad de las alteraciones electrocardiográficas.
En conjunto, estos resultados sugieren fuertemente que la isquemia miocárdica juega un rol relevante en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca aguda transitoria asociada al envenenamiento con escorpión.
En el presente estudio la evaluación de la función ventricular global y segmentar se llevó a cabo a través de la obtención de imágenes de perfusión miocárdica sincronizadas con ECG, lo que permitió la evaluación simultánea de la perfusión y función miocárdicas, otorgando mayor poder de observación de la correlación topográfica entre las alteraciones. En el mejor de nuestro conocimiento, esta es la primera investigación a aplicar este método para estudiar la correlación de estos parámetros funcionales en víctimas de escorpionismo. La literatura viene demostrando repetidamente la exactitud y la reproductibilidad de la cuantificación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo por el
La primera descripción de alteración de la perfusión miocárdica tras el envenenamiento por escorpión en humanos se hizo por Geron et al6 que relataron defectos perfusionales en las porciones basales de las paredes anterior, septal, inferior y posterior lateral en la centellografía de reposo con 201Tl (imágenes planares) en una paciente de 14 años con escorpionismo severo, edema agudo de pulmón con disfunción ventricular.
En el estudio de Bahloul et al13 6 pacientes con evidencias de disfunción ventricular izquierda tras accidente con escorpión fueron sometidos a la centellografía de perfusión miocárdica con Tálio-201, 12 a 17 horas tras el evento. En todos los pacientes se observaron alteraciones de perfusión miocárdica. Los exámenes se repitieron en solamente 2 pacientes tras 6 y 15 días, revelando recuperación parcial de las alteraciones encontradas.
Los resultados obtenidos en el presente estudio confirman algunas de las observaciones iniciales de Bahoul et al13 y las complementan con otros datos importantes, principalmente en lo que toca a la reversión de las anormalidades de perfusión y función en corto plazo tras el envenenamiento.
Aunque la función contráctil global y segmentar del ventrículo izquierdo se considere como normal en los estudios de seguimiento en todos los pacientes, el mismo no se produjo con relación a la perfusión miocárdica, una vez que cuatro pacientes todavía presentaron en el estudio de seguimiento déficits perfusionales considerados significativos (score sumado mayor que 4). Los defectos perfusionales persistentes en el estudio de seguimiento pueden representar alteración funcional residual de la microcirculación con reducción del flujo miocárdico en reposo aún pasible de normalización en estudios más tardíos. Por otra parte, es también importante considerar que varios pacientes de esta casuística presentaron elevación significativa de los niveles de enzimas cardiacas traduciendo lesión tisular. Este resultado hace sugerir que los defectos perfusionales discretos en las imágenes de seguimiento puedan reflejar la presencia pequeñas islas de fibrosis miocárdica, insuficientes para provocar compromiso perceptible de la función contráctil global o segmentar del ventrículo izquierdo, pero, en algunos casos, evidenciadas en un estudio sabidamente sensible como la centellografía de perfusión. Es posible especular que tales alteraciones estructurales inicialmente subclínicas puedan cursar con remodelación ventricular y compromiso de la función ventricular a largo plazo.
La hipótesis de que el accidente con escorpión pueda causar secuela funcional tardía del ventrículo izquierdo fue originalmente levantada por Sundararaman et al19. En estudio tipo caso control realizado en India, los autores identificaron la historia previa de envenenamiento con escorpión como factor de riesgo para desarrollo de miocardiopatía dilatada idiopática. Los resultados de aquel estudio podrían sugerir que, pese a la aparente recuperación funcional miocárdica tras el accidente con escorpión, los pacientes persistieron con algún grado de daño estructural cardíaco subclínico que, tras algunos años, pudiera servir de sustrato para su progresión, remodelamiento cardíaco y desarrollo de disfunción ventricular sintomática. De esta forma, el hallazgo de defectos perfusionales persistentes tardíos en la nuestra casuística podría servir como refuerzo indirecto de esta hipótesis.
Consideramos que el esclarecimiento del significado fisiopatológico de los defectos perfusionales persistentes observados en los estudios de seguimiento demandaría la realización de una nueva investigación delineada para este fin, es decir, con evaluaciones seriadas más tardías de la perfusión y función ventricular izquierda.
El análisis de nuestros resultados evidencia que los disturbios perfusionales miocárdicos observados en los pacientes con escorpionismo difícilmente serian explicados por espasmo de ramas coronarias subepicárdicas. El daño preferencial de las porciones basales y promedios del ventrículo izquierdo y la tendencia a proteger la región apical no obedece a la distribución de los principales territorios de irrigación de los vasos coronarios, favoreciendo la hipótesis de constricción microvascular. De hecho, hay varios argumentos fisiopatológicos que refuerzan la noción de que el estado hiperadrenérgico, que se constituye como un aspecto saliente del cuadro de envenenamiento escorpiónico, pueda ocasionar espasmo microcirculatorio e isquemia en diferentes regiones y órganos.
Estudios previos en modelos experimentales demostraron la correlación entre hiperestímulo adrenérgico e inducción de constricción de la microcirculación y isquemia en diferentes territorios vasculares20. La inducción de isquemia miocárdica por el estimulo excesivo de catecolaminas puede ocurrir en la dependencia tanto del intenso aumento del consumo miocárdico de oxígeno (a través de la importante sobrecarga hemodinámica ocasionada por la elevación de la presión arterial, taquicardia, aumento de la resistencia vascular periférica y del retorno venoso), como por la combinación de espasmo coronario y/o vasoconstricción de la microcirculación20,21.
Evidencias de la inducción de espasmo microcirculatorio causado por el hiperestímulo adrenérgico en el accidente con escorpión fueron publicados por Zeghal et al22 utilizando modelo experimental de envenenamiento con escorpión en ratones anestesiados. En este estudio, la administración del veneno provocó aumento de 30 a 40 veces en los niveles plasmáticos de catecolaminas y estuvo asociado a aumento de dosis dependiente de la presión arterial, de las resistencias vasculares renal, muscular y periférica total. Estos efectos fueron casi totalmente suprimidos cuando las cobayas eran previamente tratadas con fentolamina (bloqueante alfa adrenérgico). Los datos de este estudio muestran en el escorpionismo la existencia de importante vasoconstricción sistémica y regional mucho probablemente provocada por hiperestímulo alfa-adrenérgico.
La isquemia miocárdica como mecanismo fisiopatológico parece particularmente relevante cuando se considera el cuadro clínico del accidente con escorpión como severo. En este contexto viene llamando la atención de muchos investigadores, la presencia de aliteraciones electrocardiográficas compatibles con isquemia y lesión miocárdicas y la elevación de los niveles séricos de enzimas indicativas de lesión de fibras cardíacas2,3,9. En el presente estudio estas alteraciones igualmente se consubstanciaron, corroborando así las observaciones anteriores. Las alteraciones electrocardiográficas fueron frecuentes en nuestra casuística y en algunos casos llegaron a asemejarse a aquellas observadas en casos de infarto agudo de miocardio. Elevaciones enzimáticas (CKMB) significativas se produjeron en 8 de los 15 pacientes (valores de al menos 50 U/l, 2 veces superior a lo considerado normal) y otros cinco presentaron valores limítrofes (entre 25 y 50 U/l).
Los elementos levantados anteriormente apoyan la hipótesis de que la disfunción contráctil regional en el escorpionismo severo sea causada por espasmo de la microcirculación coronaria desencadenado por la excesiva liberación local de catecolaminas a partir de las fibras nerviosas simpáticas cardiacas que, a su vez, resulta de la acción de las neurotoxinas del veneno de escorpión.
Si las catecolaminas actuaron localmente, produciendo constricción microvascular a través de la sencilla estimulación de receptores alfa al nivel de las coronarias llevando la hipoperfusión, isquemia y "stunning miocárdico" o se actuarían indirectamente a través de compleja interacción neurohormonal de la que participarían otros neuropéptidos y citocinas conforme se sugirió por Bahloul et al23 y también por Nouira et al24 son preguntas aún sin respuesta definitiva. Los datos presentados en este estudio refuerzan fuertemente la primera hipótesis como mayor determinante de toda la cascada de eventos, aunque sea probable que exista participación adyuvante de varios de los demás factores relacionados arriba.
Una de las limitaciones de la cuantificación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo por el
Los resultados presentados en el presente estudio apoyan la hipótesis de que anormalidades de la perfusión miocárdica participan de la fisiopatogénesis de la insuficiencia cardiaca aguda que frecuentemente está presente en los casos de escorpionismo severo.
Marcus V. Simões recibe apoyo del CNPq (proceso PQ Nº309082/2007-2)
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
Este artículo forma parte de tesis de Maestría de Alexandre Baldini de Figueiredo por la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, Universidad de São Paulo.