Diferente da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER), que grandes estudos têm comprovado a eficácia de medicamentos em melhorar a morbidade e mortalidade, nenhum estudo de tratamento mostrou resultados definitivos em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal (ICFEN). A ICFEN é mais prevalente em mulheres e idosos, estando associada a múltiplas comorbidades. Apesar do ótimo tratamento não ter sido ainda definido, o controle da hipertensão arterial e a redução da sobrecarga liquida são medidas importantes no controle da síndrome. No Brasil, as recomendações no tratamento da IC estão baseadas na Revisão das II Diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia para o diagnóstico e tratamento da Insuficiência Cardíaca 2002. Porém, nenhuma das recomendações é especifica para pacientes com ICFEN, já que estão embasadas em medidas gerais propostas por especialistas. Esta revisão objetiva mostrar as evidências científicas provenientes de recentes ensaios clínicos na ICFEN e as perspectivas para o futuro em termo de novos medicamentos.
Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ - Brasil
Diferente da insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER), que grandes estudos têm comprovado a eficácia de medicamentos em melhorar a morbidade e mortalidade, nenhum estudo de tratamento mostrou resultados definitivos em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção normal (ICFEN). A ICFEN é mais prevalente em mulheres e idosos, estando associada a múltiplas comorbidades. Apesar do ótimo tratamento não ter sido ainda definido, o controle da hipertensão arterial e a redução da sobrecarga liquida são medidas importantes no controle da síndrome.
No Brasil, as recomendações no tratamento da IC estão baseadas na Revisão das II Diretrizes da Sociedade Brasileira de Cardiologia para o diagnóstico e tratamento da Insuficiência Cardíaca 2002. Porém, nenhuma das recomendações é especifica para pacientes com ICFEN, já que estão embasadas em medidas gerais propostas por especialistas.
Esta revisão objetiva mostrar as evidências científicas provenientes de recentes ensaios clínicos na ICFEN e as perspectivas para o futuro em termo de novos medicamentos.
Nos últimos anos, vêm se observando de modo crescente que muitos pacientes que apresentam insuficiência cardíaca (IC) têm a fração de ejeção (FEVE) normal e apresentam prevalência entre 13% e 74%, dependendo do critério diagnóstico e do perfil da população1.
Com o envelhecimento da população, a tendência será observamos nos próximos anos um crescimento dessa prevalência, principalmente entre mulheres portadoras de comorbidades como hipertensão arterial, obesidade, diabetes e fibrilação atrial2.
Estudos3,4 mostram que a ocorrência de eventos clínicos aumenta acentuadamente após a primeira hospitalização por IC, sendo que um terço dos pacientes com IC podem ser reinternados no período de um ano5. Owan e cols.4 mostraram que a mortalidade um ano após a primeira internação por ICFEN seria de 29% e por ICFER de 32% - e após cinco anos a mortalidade dos pacientes com ICFEN e ICFER seria de 65% e 68% respectivamente4. O mesmo estudo observou que apesar da taxa de sobrevida ter sido maior entre pacientes com ICFEN, os portadores de ICFER tiveram um aumento da probabilidade de sobrevida durante o período do estudo4. Tal ocorrência se deve ao desenvolvimento ao longo dos anos de um tratamento efetivo embasado em evidências cientificas proveniente de ensaios clínicos para ICFER (
O prognóstico, tanto de ICFEN como de ICFER, é ruim. Nos pacientes hospitalizados, a mortalidade é semelhante nos dois grupos e qualquer diferença observada favorecendo a ICFEN se torna insignificante após três meses da alta hospitalar6.
A mortalidade na ICFEN permanece elevada porque as causas de morte não são completamente definidas, existindo uma lacuna no conhecimento da causa específica da morte na ICFEN, que começa a ser entendida a partir dos últimos estudos. Um estudo7 observou que indivíduos com IC apresentam alta mortalidade, independente de serem classificados em ICFEN ou ICFER, porém, pacientes com ICFEN tem uma menor prevalência de comorbidades cardiovasculares, sendo que a morte na ICFEN está associada a causas pulmonares e neoplasias7(
Existe hoje uma necessidade de se desenvolver um tratamento efetivo baseado em grandes estudos clínicos para pacientes com ICFEN.
O objetivo desta revisão é apresentar os avanços terapêuticos para o tratamento da ICFEN no contexto da prática ambulatorial.
Para que se possa desenvolver um tratamento efetivo para ICFEN, há necessidade de se entender sua fisiopatologia, cujo conhecimento nos últimos anos tem sido revisto de forma abrangente através de estudos invasivos e por métodos de cardioimagem8.
As anormalidades da disfunção diastólica presentes na ICFEN consistem em alterações do relaxamento do ventrículo esquerdo (VE) e/ou aumento de sua rigidez, que resultam em anormalidades no enchimento do ventrículo e aumento da pressão de enchimento.
Outras condições como aumento da rigidez vascular, disfunção atrial, ativação neuro-humoral e perda de reserva cronotrópica durante o exercício também podem contribuir para o desenvolvimento de ICFEN2. Como na ICFER, evidências mostram que a ativação do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) tem papel importante no desenvolvimento da ICFEN, principalmente através dos efeitos tróficos da angiotensina II nos vasos e no miocárdio, levando a hipertrofia e fibrose, que piora o relaxamento e resulta em aumento da pressão diastólica do VE2 (
Existem diferenças estruturais e funcionais entre ICFEN e ICFER (
Pacientes com ICFEN podem ter disfunção sistólica significativa com FEVE normal quando avaliados pelo encurtamento do eixo longitudinal, que pode ser identificado pelo ecodoppler tecidual (EDT). A preservação da FEVE está diretamente relacionada com a presença de hipertrofia do ventrículo esquerdo (HVE)10.
Logo, alterações no relaxamento cardíaco, a presença de hipertrofia miocárdica e o remodelamento são anormalidades chaves que alteram a rigidez do ventrículo e as pressões de enchimento, levando a intolerância ao exercício, que seria o primeiro sintoma de ICFEN e determinante de redução de qualidade de vida11.
O EDT e o peptídeo natriurético tipo B (BNP) são importantes ferramentas diagnósticas na avaliação dos pacientes com ICFEN, sendo que a medida da FEVE e o volume diastólico final (VDF) auxiliariam na separação dos casos de ICFER e IC de alto débito da ICFEN12. A ICFEN apresenta alterações na função diastólica e sistólica que são melhores avaliadas pelo EDT do que pelo ecodoppler padrão (análise do fluxo transmitral). A avaliação da função regional pela medida do eixo longitudinal (S') e a relação E/E' para avaliação da função diastólica são medidas importantes que só podem ser obtidas pelo EDT8.
O paciente com ICFEN freqüentemente não apresenta sinais de congestão sistêmica ou pulmonar, excetuando os quadros agudos de descompensação. Portanto, no ambulatório a queixa mais comum é a de dispnéia13.
A Diretriz da Sociedade Européia de Cardiologia13 publicada em 2007, propôs novos critérios diagnósticos para a ICFEN (
A diretriz européia estabelece que um E/E' > 15 (que se relaciona com a pressão diastólica final do VE > 18 mmHg), na presença de FEVE
As metas de tratamento da ICFEN são semelhantes àquelas da ICFER. Objetivam melhorar a qualidade de vida com melhora dos sintomas, aumentar a tolerância ao exercício e reduzir as internações hospitalares, aumentando a sobrevida (
As diretrizes mais recentes da Sociedade Brasileira de Cardiologia (2002)15, Sociedade Européia (2008)16 e ACC/AHA (2005)17 para o diagnóstico e tratamento da IC fazem referência a ICFEN. Porém, as recomendações para o tratamento são especulativas pela limitação de dados disponíveis. Na diretriz Européia 2008, a recomendação é utilizar uma abordagem terapêutica semelhante a da ICFER. A diretriz da ACC/AHA faz recomendações no manejo da ICFEN com classe IIb com nível de evidência C. As diretrizes da SBC, também por falta de dados consistentes, recomendam os mesmos medicamentos utilizados na ICFER com classe IIa e recomendação grau B.
A escolha do medicamento na ICFEN, de acordo com a diretriz da ACA/AHA, está fundamentada em evidências para quatro pontos chaves:
1) Controle da hipertensão sistólica e diastólica;
2) Controle da resposta ventricular em pacientes com fibrilação atrial;
3) Controle da congestão pulmonar e edema periférico com diuréticos;
4) Revascularização coronariana em pacientes com DAC nos quais a isquemia tem um efeito adverso na função diastólica.
A redução da HVE é uma importante meta terapêutica na ICFEN, pois pode levar a melhora da função diastólica. Uma meta-análise publicada em 2003 avaliou a eficácia de diferentes medicamentos em reverter a HVE em pacientes com hipertensão. Oitenta estudos foram avaliados para a redução relativa de massa do VE indexada (
O tratamento da ICFEN ainda é empírico, sendo as recomendações embasadas em resultados de pequenos estudos clínicos, experiência pessoal e no controle das comorbidades que se relacionam com a ICFEN (
Com exceção dos estudos CHARM-preserved19. SENIORS, PEP-CHF e o estudo DIG20, nenhum grande estudo - randomizado, duplo cego, placebo controlado - se encontra disponível para o cuidado de pacientes com ICFEN21.
O primeiro grande desafio é como conduzir a mudança de estilo de vida, particularmente em idosos com ICFEN, já que poucos pacientes irão aderir a um programa de novos padrões de estilo de vida em substituição a modelos enraizados há várias décadas.
Parar de fumar é mudança fundamental de comportamento no tratamento da ICFEN22.
O álcool tem efeito deletério no coração e aumenta a pressão arterial, devendo ser evitado em pacientes com ICFEN.
A atividade física regular reduz a pressão arterial e melhora a função endotelial, logo, pacientes em classe funcional II deveriam ser encorajados a realizar algum tipo de atividade física diariamente22.
A perda de peso reduz a pressão arterial e tem papel importante em pacientes diabéticos. O controle do sal também é efetivo no controle da pressão arterial23.
A preservação da função renal é importante em pacientes com ICFEN, medidas profiláticas para evitar o deterioramento da capacidade de filtração renal devem ser sempre adotadas.
Outras comorbidades associadas que pioram de modo direto ou indireto a função diastólica, como anemia, hipotiroidismo, obesidade e apnéia do sono, devem ser investigadas e tratadas adequadamente23.
Os bloqueadores de canal de cálcio (BCC), por serem medicamentos que reduzem a FC e a contratilidade miocárdica, podem ser benéficos para pacientes com ICFEN24.
Existem dois pequenos estudos comparando placebo com verapamil25,26. Setaro e cols.25 estudaram 22 pacientes com IC e FEVE > 45% e observaram que o verapamil melhorou os sintomas e a tolerância ao exercício quando comparado ao placebo22. Os resultados de Hung e cols., que estudaram 15 pacientes, foram bastante semelhantes, com melhora dos sintomas e da tolerância ao exercício26.
No coração normal, quando ocorre um aumento da FC, teremos como resposta um aumento na contratilidade e da velocidade de relaxamento. Na ICFEN, devido ao lento declínio da pressão do VE, ocorre um aumento da pressão diastólica final (PDF). Em pacientes com grau I e II de disfunção diastólica, a duração da diástole é fundamental, e betabloqueadores (BB) melhoram os sintomas, pois reduzindo a FC aumentam o tempo de duração do relaxamento, e, com isso, ocorre um maior enchimento diastólico. Ao contrário, nos pacientes em fase III e IV de disfunção diastólica, o enchimento do ventrículo se completa no meio da diástole e estes pacientes têm um volume sistólico fixo. A redução da FC entre 50 e 60 bpm pode reduzir ainda mais o débito cardíaco (DC), piorando os sintomas desses pacientes. O tratamento com betabloqueadores deve ser iniciado com doses baixas, que devem ser aumentadas gradativamente até alcançarmos a dose máxima recomendada27.
Aronow e cols.28 estudaram 158 pacientes com IC e FEVE > 40% pós infarto agudo do miocárdio (IAM), sendo que um grupo recebeu propranolol e o outro não. Após um ano de tratamento, foi observada a melhora da FEVE, uma maior redução da massa do VE e uma menor mortalidade (56% x 76%) no grupo propranolol, quando comparado ao grupo que não fez uso do medicamento28. O estudo tem falhas metodológicas devido à falta de um grupo placebo, e também por ter selecionado um grupo de pacientes isquêmicos, já que a ação benéfica de betabloqueadores em pacientes com IAM é bem reconhecida.
Dobre e cols.29 observaram 443 pacientes com IC com FEVE > 40%, internados por IC descompensada, em que 227(51%) receberam BB no momento da alta. Os pacientes foram seguidos por 25 meses. Os resultados mostram que a mortalidade por todas as causas foi de 17,6% no grupo que recebeu BB e de 33,8% no grupo sem BB. Apesar de suas limitações (não randomizado) esse estudo prospectivo observacional foi o primeiro a sugerir que a prescrição de um BB está associada com a redução de mortalidade em pacientes com avançada ICFEN29.
O estudo SENIORS30 que envolveu 2000 pacientes randomizados para placebo e nebivolol foi o primeiro estudo a avaliar os efeitos do nebivolol em pacientes idosos com IC, dos quais 35% tinham FEVE preservada30. O nebivolol reduziu o desfecho primário combinado de morte ou internação hospitalar, mas o efeito em todas as causas de mortalidade foi menor quando comparado com pacientes mais jovens e com disfunção sistólica. O estudo não foi desenhado para avaliar em separado os efeitos do nebivolol em pacientes com ICFEN30.
O estudo Swedic31 avaliou 113 pacientes com sintomas de ICFEN que foram randomizados para tratamento com carvedilol ou placebo, com avaliação pelo ecocardiograma na avaliação inicial e após seis meses. O carvedilol resultou em melhora da relação E/A, mas sem significante melhora no TD, tempo de relaxamento isovolumétrico ou velocidade do fluxo da veia pulmonar31.
Os principais benefícios dos BB na ICFEN estão relacionados ao aumento do enchimento diastólico, que melhora a perfusão miocárdica e com isso reduz a isquemia, além de proporcionar a ação anti-hipertensiva, a redução da hipertrofia do VE e a redução de arritmias cardíacas29.
Diuréticos melhoram os sintomas da ICFEN, pois reduzem o volume intravascular e levam o VE para uma melhor posição na curva de relação volume lpressão diastólica final27.
Terapias que resultam simplesmente em uma mudança de posição na curva de relação volume pressão, sem modificar a forma da curva, são provavelmente análogas ao tratamento da febre com paracetamol, ou seja, melhoram os sintomas, mas não influenciam a causa, não tendo, portanto, impacto na sobrevida ao longo do tempo27.
O estudo Hong-Kong32, interrompido precocemente por dificuldade de recrutamento, mostrou que a terapia com diuréticos melhora os sintomas de ICFEN e que nem a irbesartana nem o ramipril tiveram um efeito adicional ao uso de diuréticos32.
Pacientes com ICFEN moderada e hipertensão arterial devem utilizar baixas doses de diuréticos tiazídicos, já que a eficácia de baixas doses de diuréticos como terapia de primeira linha para prevenção de eventos cardiovasculares tem sido bem documentada33.
Em pacientes que apresentam ICFEN severa pode ser necessária a utilização de um diurético de alça para controle da congestão pulmonar. A base para este tratamento reside na maior efetividade do diurético de alça, principalmente se a função renal está comprometida34.
Moduladores neuro-hormonais são medicamentos que influenciam a hipertensão arterial, a doença arterial coronariana, a fibrilação atrial e o diabetes melito. Esses medicamentos formam a base do tratamento da ICFEN, pois são efetivos no controle dessas doenças que contribuem para piora da função diastólica6.
A angiotensina II predispõe ao aparecimento da HVE, reduz o relaxamento e aumenta a rigidez ventricular24. Medicamentos que modulam o sistema neuro-hormonal, além de apresentar efeitos hemodinâmicos benéficos, também reduzem o crescimento de células do músculo liso, previnem o depósito de colágeno, reduzem a expressão do fator de crescimento e promovem a regressão da fibrose miocárdica27.
Estudos têm mostrado a redução da massa do VE com inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA). Brilla e cols.35 descreveram a regressão da fibrose miocárdica pelo lisinopril em pacientes com doença cardíaca hipertensiva. O estudo examinou 35 pacientes que tinham hipertensão arterial primária, HVE e disfunção diastólica. Os pacientes foram randomizados para receberem lisinopril ou hidroclorotiazida. O desfecho primário foi a avaliação da fibrose miocárdica através de biopsia endomiocárdica, com a medição da fração do volume de colágeno e da concentração miocárdica de hidroxiprolina. No grupo lisinopril houve uma redução média de 6,9% na concentração de hidroxiprolina e de uma média de 9,9 ug/mg para 8,3 ug/mg de peso do VE. Os resultados foram associados com um aumento da relação E/A (0,72 para 0,91) e uma redução do tempo de relaxamento isovolumétrico (123 ms para 81 ms). O estudo concluiu que, em pacientes com cardiopatia hipertensiva o lisinopril regride a fibrose miocárdica, independente da regressão da HVE, o que é acompanhado de melhora da disfunção diastólica35.
No estudo PEP-CHF36, duplo cego, comparando placebo com perindopril 4mg, com 850 pacientes (idade > 70 anos) com IC e fração de ejeção preservada, o desfecho primário combinado foi mortalidade por todas as causas e hospitalização após um ano de seguimento. Os efeitos do perindopril sobre a morbimortalidade ao longo de um ano foram incertos, já que o estudo teve pouco poder estatístico para avaliação de desfechos primários. Entretanto, houve melhora dos sintomas e da capacidade para realizar exercícios no grupo perindopril, tendo sido também observado um menor número de internações hospitalares no primeiro ano de seguimento36.
O estudo CHARM-Preserved19 foi desenhado para avaliar o papel dos bloqueadores dos receptores de angiotensina (BRA) em pacientes com ICFEN (FEVE >40%). O estudo avaliou 3.023 pacientes randomizados para candesartana ou placebo após 36,6 meses de seguimento. O desfecho primário do estudo (morte cardiovascular ou internação hospitalar por IC) ocorreu em 22% do grupo candesartana e em 24% do grupo placebo. O estudo mostrou uma taxa de mortalidade semelhante entre os dois grupos e o número de internações hospitalares foi menor no grupo candesartana. A candesartana mostrou um moderado impacto em prevenir internações hospitalares por IC em pacientes com FEVE > 40%, porém sem diferença na taxa de mortalidade entre os dois grupos19.
Bloqueadores dos receptores de aldosterona, como espironolactona e eplerenona, são diuréticos poupadores de potássio capazes de reduzir a pressão arterial, melhorar a função endotelial e inibir a formação de fibrose. A diferença entre a espironolactona e o eplerenona é que este tem um reduzido efeito no receptor da progesterona e do androgênio. Estudos comparativos têm mostrado que a eplerenona tem efeito anti-hipertensivo semelhante ao enalapril, a amlodipina, ao losartan e a espironolactona6.
A espironolactona suprime a conversão vascular da angiotensina II, melhorando a função endotelial e inibindo a fibrose perivascular. O tratamento crônico com espironolactona reduz a massa do VE e os marcadores plasmáticos da fibrose miocárdica6.
A eplerenona tem efeitos similares aos da espironolactona. Estudos como 4E-Left Ventricular Hypertrophy37 confirmam os efeitos benéficos da eplerenona em reduzir a massa do VE em pacientes com hipertensão arterial. Nesse estudo, pacientes que receberam 200 mg de eplerenona foram comparados com pacientes recebendo 40 mg de enalapril e pacientes que receberam uma combinação de 200mg de eplerenona com 10 mg de enalapril. O desfecho primário foi a mudança da massa do VE em 9 meses. A eplerenona foi tão efetiva quanto o enalapril na redução da HVE e no controle da pressão arterial. A combinação de eplerenona e enalapril foi mais efetiva em reduzir a massa do VE e pressão sistólica do que a eplerenona isoladamente37.
As mudanças de massa do VE e da hipertrofia têm implicações importantes para o tratamento da ICFEN. Embora IECA e BRA reduzam os níveis de aldosterona no sangue no inicio do tratamento, após algum tempo ocorre um efeito rebote em que os níveis de aldosterona voltam a subir apesar do tratamento mantido. Então, medicamentos que inibem a ação da aldosterona podem ter um papel diferencial no tratamento da ICFEN6.
O bloqueio do SRAA pode ser obtido também pela inibição da renina através do aliskireno, um novo inibidor da renina (IR) ativo por via oral. Nenhum estudo foi realizado ainda em pacientes com ICFEN, havendo apenas estudos concluídos com pacientes que apresentam ICFER38.
O digital é um dos medicamentos mais antigos usados no controle da IC, mas tem sido historicamente considerado contra-indicado em pacientes com ICFEN2. Considerações teóricas sugerem um potencial beneficio, bem como um dano ocasionado pela digoxina nesse grupo de pacientes. Por exemplo, a digoxina pode melhorar a ativa dependência de energia da função diastólica39, que consequentemente pode levar a efeitos benéficos no perfil neuro-hormonal. Ao contrário, o digital pode produzir um aumento na demanda de energia sistólica, adicionando uma sobrecarga de cálcio citosólico na diástole. Esse efeito pode não ser clinicamente aparente, mas durante um estresse hemodinâmico o digital pode promover ou contribuir para a disfunção diastólica2.
O estudo DIG20 era, até recentemente, o único grande estudo de um medicamento para pacientes com ICFEN24. Como parte de todo o Programa DIG, foi feito um estudo com 988 pacientes com IC e FEVE > 45% que foram randomizados para receber placebo ou digoxina. Por comparação, 6800 pacientes com ICFER foram randomizados para placebo ou para digoxina. No grupo ICFEN, o percentual de morte foi o mesmo que no grupo placebo (23,4%). A digoxina não reduziu a mortalidade, mas reduziu a taxa de internação hospitalar (taxa de risco de 0,82 para digoxina)20.
Apesar dos resultados do DIG, a digoxina não é largamente utilizada no tratamento de pacientes com ICFEN, onde outros agentes podem ser mais eficientes.
O uso de estatinas tem se expandido na ultima década, principalmente devido ao grande número de estudos clínicos que demonstram sua eficácia em vários modelos de doença2.
No geral, o beneficio das estatinas em pacientes com ICFEN pode ser dividido em dois tipos. Primeiro, as estatinas estão associadas com a redução dos níveis sanguíneos dos lipídios, o que está associado com a redução de eventos cardiovasculares. Segundo, as estatinas podem ter um efeito independente da redução dos lipídios (efeito pleiotrópico), que pode incluir a diminuição da massa do VE, a redução da fibrose cardíaca, um efeito favorável no sistema neuro-hormonal e um aumento da elasticidade arterial, efeitos que podem ter impacto na evolução da disfunção diastólica2.
Em uma analise retrospectiva de um pequeno grupo de 137 pacientes com ICFEN37, o uso de estatina foi associado com uma melhora na sobrevida, com um risco relativo de morte de 0,2240.
A trimetazidina é um medicamento que modifica o uso de substratos de energia no coração através da inibição da oxidação de ácidos graxos cardíacos, melhorando com isso a isquemia miocárdica. Um estudo mostrou que o uso de trimetazidina, com terapia especifica otimizada em pacientes idosos com miocardiopatia isquêmica, tem efeitos benéficos na função sistólica e diastólica e melhora a qualidade de vida41.
O agente terapêutico ideal deveria ter como objetivo os mecanismos que causam a ICFEN. Esse agente deveria então melhorar a homeostasia do cálcio, bloquear a ativação neuro-hormonal, prevenir e regredir a fibrose e melhorar a elasticidade ventricular e arterial. Alguns medicamentos existentes já possuem essas propriedades e muitos outros estão em desenvolvimento. Infelizmente, existem poucos estudos randomizados, duplos cegos e placebos controlados que avaliem a eficácia e segurança desses medicamentos no tratamento da ICFEN. As dificuldades que tem impedido a realização desses estudos - falta de reconhecimento da importância da ICFEN, dificuldade em definir o perfil da população a ser estudada, falta de concordância na definição de critérios diagnósticos para ICFEN - parecem que vêm diminuindo ao longo dos últimos anos com a melhora do conhecimento sobre a fisiopatologia da ICFEN, e também em relação a novos métodos diagnósticos como o BNP e o EDT.
O I-Preserve42 é um grande estudo randomizado, duplo cego, placebo controlado envolvendo 4.128 pacientes que irá investigar os benefícios da irbesartana na ICFEN. O recrutamento foi completado em 2005 e os resultados finais estão previstos para o final de 2008. Os critérios de inclusão foram: pacientes com no mínimo 60 anos de idade, sintomas de IC com FEVE
Outro estudo em andamento (fase de recrutamento) é o TopCat, que irá avaliar os efeitos da espironolactona versus placebo em pacientes com ICFEN (FEVE
O aumento da rigidez ventricular e vascular presentes na ICFEN é devido em parte a formação de pontes cruzadas não enzimáticas que se desenvolvem entre produtos finais de glicação avançada (AGE) e proteínas como o colágeno e a elastina. Um derivado do thiazolium conhecido como alagebrium (ALT 711) parece ser eficiente em quebrar as pontes cruzadas, e como isso melhorar a distensibilidade ventricular e aumentar a complacência arterial. Estudos clínicos iniciais mostraram um aumento da complacência arterial em idosos com hipertensão arterial sistólica. O alagebrium pode então ser um agente benéfico no tratamento da ICFEN22.
Little e cols.43 avaliaram o alagebrium em um estudo aberto com 23 pacientes estáveis com ICFEN (FEVE
Um dos motivos pelo qual o emprego de betabloqueador tem se mostrado útil no tratamento da IC é devido, em parte, à redução da FC. Como a FC é um dos principais determinantes do consumo de oxigênio do miocárdio, a redução da FC pode ser relacionada com a melhora da isquemia44. A ivabradina, um agente redutor seletivo da FC que atua bloqueando o canal de potássio do tipo If nas células do nódulo sino-atrial, mostrou ter efeitos benéficos na redução da isquemia miocárdica através da redução da FC. A ivabradina poderia ser útil em pacientes com ICFEN, pois existe um paralelo entre redução da FC e melhora clinica na IC. O uso da ivabradina pode melhorar o quadro clinico na ICFEN pelo prolongamento do tempo da diástole através da redução da FC, sem impacto negativo na função ventricular45. Existe atualmente em andamento, um estudo com ivabradina em IC com FEVE < 40%, o BEAUTIFUL Study, que será um importante passo para determinar a importância da FC em pacientes com DAC e disfunção ventricular44.
Outro estudo em andamento envolve o medicamento MCC-135, que seria utilizado para melhorar a função diastólica aumentando a absorção de cálcio pelo reticulo sarcoplasmático e inibindo a troca de sódio e potássio. O MCC135-GO1 é um estudo duplo cego, randomizado, placebo controlado de fase II em 500 pacientes com IC, sendo 230 com ICFEN. Os resultados do estudo não foram ainda apresentados46.
Pesquisadores tem tido grande interesse no desenvolvimento de antagonistas dos receptores da endotelina para o tratamento da IC. Entretanto, as tentativas da utilização de bosentan, darusentan e tezosentan, em pacientes com ICFER, não foram bem sucedidas47. Atualmente, tem sido reconhecido que a endotelina pode desempenhar um importante papel no desenvolvimento da disfunção diastólica. A endotelina interage com o SRAA e metaloproteinases no desenvolvimento da disfunção diastólica, e este processo pode ser controlado pelo antagonista do receptor da endotelina tipo A.
A terapia de ressincronização cardíaca (TRC) para pacientes em ICFER com dissincronia tem mostrado melhorar tanto a função sistólica como diastólica48, sendo que Índices diastólicos parecem melhorar após a TRC especialmente em pacientes com cardiomiopatia não isquêmica48.
A experiência da TRC em pacientes com ICFEN ainda é limitada, e o significado da dissincronia em pacientes com ICFEN não está esclarecido.
Observamos, nos últimos anos, uma expansão no entendimento das alterações fisiopatológicas envolvidas na ICFEN, em que a importância da função diastólica em relação aos mecanismos de enchimento, relaxamento e elasticidade do ventrículo, além da rigidez ventricular/arterial e da função do átrio esquerdo, desempenham um importante papel na fisiopatologia da ICFEN. O perfeito entendimento dessas alterações irão ajudar nas pesquisas por novas terapias para a ICFEN.
O estabelecimento de critérios para o diagnóstico e exclusão de ICFEN é útil não somente para o cuidado individual dos pacientes, mas também para o recrutamento em estudos clínicos que irão avaliar terapias para ICFEN.
Estudos em andamento, com medicamentos já empregados na IC além de novos medicamentos e novas tecnologias em desenvolvimento, irão modificar o tratamento da ICFEN nas próximas décadas permitindo uma melhor qualidade de vida para os portadores dessa grave doença.
Evandro Tinoco Mesquita é coordenador nacional do Estudo I-Preserve realizado pelos Laboratórios SANOFI-AVENTIS e Bristol-Myers-Squibb.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de Dissertação de Mestrado de Antônio Jorge Lagoeiro Jorge pela Universidade Federal Fluminense.
Correspondência: Evandro Tinoco Mesquita Rua General Polidoro, 192 - Botafogo 22280-000 - Rio de Janeiro - RJ E-mail:
Artigo recebido em 06/08/08; revisado recebido em 03/10/08; aceito em 07/10/08.
Different from heart failure with reduced ejection fraction (HFREF), for which large studies have demonstrated the effectiveness of drug treatment to improve morbidity and mortality, no treatment study has shown definitive results in patients with heart failure with normal ejection fraction (HFNEF). HFNEF is more prevalent in women and the elderly and it is associated with multiple comorbidities. Although the optimum treatment has yet to be defined, the control of arterial hypertension and decreased fluid overload are important measures to control the syndrome. In Brazil, the recommendations for the treatment of HF are based on the Review of the II Directives of the Brazilian Society of Cardiology for the diagnosis and treatment of Heart Failure - 2002. However, none of the recommendations is specific for patients with HFNEF, as they are based on general measures proposed by specialists. This review aims at demonstrating the scientific evidence from recent clinical trials in HFNEF and future perspectives in terms of new medications.
Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ - Brazil
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Different from heart failure with reduced ejection fraction (HFREF), for which large studies have demonstrated the effectiveness of drug treatment to improve morbidity and mortality, no treatment study has shown definitive results in patients with heart failure with normal ejection fraction (HFNEF). HFNEF is more prevalent in women and the elderly and it is associated with multiple comorbidities. Although the optimum treatment has yet to be defined, the control of arterial hypertension and decreased fluid overload are important measures to control the syndrome.
In Brazil, the recommendations for the treatment of HF are based on the Review of the II Directives of the Brazilian Society of Cardiology for the diagnosis and treatment of Heart Failure - 2002. However, none of the recommendations is specific for patients with HFNEF, as they are based on general measures proposed by specialists.
This review aims at demonstrating the scientific evidence from recent clinical trials in HFNEF and future perspectives in terms of new medications.
In the last years, it has been increasingly observed that many patients presenting heart failure (HF) have a normal left ventricular ejection fraction (LVEF), with a prevalence between 13% and 74%, depending on the diagnostic criterion and the population profile1. The tendency towards an increase in this prevalence in the next years will be due to the aging of the population, mainly among women with comorbidities such as arterial hypertension, obesity, diabetes and atrial fibrillation2.
Studies3,4 have shown that the occurrence of clinical events markedly increases after the first hospitalization due to HF and that one-third of the patients with HF can be re-hospitalized within a one-year period5. Owan et al4 showed that the mortality one year after the first hospitalization due to heart failure with normal ejection fraction (HFNEF) would be 29% and due to heart failure with reduced ejection fraction (HFREF), 32%; after five years, the mortality of patients with HFNEF and HFREF would be, respectively, 65% and 68%4. The same study observed that, although the survival rate was higher in patients with HRNEF, the ones with HFREF had an increased probability of survival during the study period4. This fact is due to the development, throughout the years, of an effective, scientific-evidence based treatment from clinical trials for HFREF (
The prognosis of HFNEF, as well as of HFREF, is a poor one. In hospitalized patients, the mortality is similar in both groups and any observed difference favoring the patients with HFNEF becomes negligible after three months of hospital release6.
The mortality in HFNEF remains high because the causes of death are yet to be fully defined and there is a gap in the knowledge of the specific cause of death in HFNEF, which has started to be understood based on the last studies.
A study7 observed that individuals with HF presented high mortality, regardless of being classified as HFNEF or HFREF; however, patients with HFNEF presented a lower prevalence cardiovascular comorbidities and death in individuals with HFNEF is associated with pulmonary causes and neoplasias (
There is a current need to develop an effective treatment based on large clinical trials for patients with HFNEF. The objective of the present review is to present the therapeutic developments for the treatment of HFNEF in the context of outpatient practice.
To develop an effective treatment for HFNEF, it is necessary to understand its physiopathology, of which knowledge in the last years has been reviewed comprehensively through invasive studies and cardio-imaging techniques8.
The diastolic function abnormalities present in HFNEF consist in alterations in left ventricular (LV) relaxation and/or increase of its rigidity, which result in abnormalities in ventricular filling and increased filling pressure. Other conditions such as increased vascular rigidity, atrial dysfunction, neurohumoral activation and loss of chronotropic reserve during exercise can also contribute to the development of HFNEF2. As in HFREF, evidence has shown that the activation of the aldosterone renin-angiotensin system (ARAS) has an important role in the development of HFNEF, mainly through the trophic effects of angiotensin II on the vessels and myocardium, leading to hypertrophy and fibrosis, which worsens the relaxation and results in increased diastolic pressure of the LV (
There are structural and functional differences between HFNEF and HFREF (
Patients with HFNEF can present significant systolic dysfunction with normal LVEF when assessed through the shortening of the longitudinal axis, which can be identified by tissue Doppler echocardiography (TDE). The preservation of the LVEF is directly related to the presence of hypertrophy in the LV (LVH)10.
Therefore, alterations in the cardiac relaxation, the presence of myocardial hypertrophy and remodeling are key abnormalities that alter the ventricular rigidity and the filling pressures, leading to exercise intolerance, which would be the first symptom of HFNEF and a determinant factor in the decrease of quality of life11.
The TDE and the type B natriuretic peptide (BNP) are important diagnostic tools to assess patients with HFNEF, with the LVEF and the LV-end diastolic volume (EDV) helping to differentiate HFREF and high-output HF from HFNEF12. The HFNEF presents alterations in the diastolic and systolic functions that are better assessed by the TDE than by the standard echo-Doppler (analysis of the transmitral flow). The assessment of the regional function through the measurement of longitudinal axis (S') and E/E' ratio for the assessment of the diastolic function are important measurements that can only be obtained through the TDE8.
The patient with HFNEF often does not present signs of systemic or pulmonary congestion, except for the acute pictures of decompensation. Thus, at the outpatient clinic, the most common complaint is dyspnea13.
The Directive of the European Society of Cardiology13 published in 2007 proposed new diagnostic criteria for HFNEF (
The European directive establishes that an E/E' ratio > 15 (which correlates with the LV-end diastolic pressure > 18 mmHg), in the presence of LVEF
The objectives of the treatment of HFNEF are similar to those of HFREF, aiming at improving the quality of life with symptom improvement, increasing exercise tolerance and reducing the number of hospitalizations, increasing survival (
The most recent directives of the Brazilian Society of Cardiology (2002)15, European Society(2008)16 and ACC/AHA (2005)17 for the diagnosis and treatment of HF mention the HFNEF. However, the recommendations for the treatment are speculative, due to the limited data available. In the European Directive of 2008, the recommendation is to use a therapeutic approach similar to that used for HFREF. The directive of the ACC/AHA recommends the management of HFNEF with class IIb with a level of evidence C. The directives of the Brazilian Society of Cardiology, also due to the lack of consistent data, recommend the same medications used in the management of HFREF, with class IIa and recommendation grade B.
The choice of medication in HFNEF, according to the directive of the ACC/AHA is based on evidence for four key points:
1) Control of systolic and diastolic hypertension;
2) Control of ventricular response in patients with atrial fibrillation;
3) Control of pulmonary congestion and peripheral edema with diuretics;
4) Coronary revascularization in patients with CAD in whom ischemia has an adverse effect on the diastolic function.
The decrease in the LVH is an important therapeutic goal in HFNEF, as it can lead to an improvement in the diastolic function. A meta-analysis published in 2003 evaluated the efficacy of different medications in the reversal of LVH in patients with hypertension. Eighty studies were assessed for the relative decrease in LV mass index (
The treatment of HFNEF is still empirical and the recommendations are based on the outcomes of small clinical trials, personal experience and the control of comorbidities that correlate with HFNEF (
Except for the CHARM-preserved19, SENIORS, PEP-CHF and DIG studies20, no large-scale study - randomized, double-blind, placebo-controlled - is available for the treatment of patients with HFNEF21.
The first great challenge is how to conduct a change in the lifestyle, particularly in elderly individuals with HFNEF, as few patients will adhere to a program of new life styles in substitution of models that have been used for decades. Stop smoking is a fundamental behavior change in the treatment of HFNEF22.
Alcohol has a deleterious effect on the heart and increases blood pressure and must be avoided by patients with HFNEF. Regular physical activity decreases blood pressure (BP) and improves endothelial function; thus, functional class II patients should be encouraged to perform some type of physical activity daily22. Weight reduction also reduces blood pressure and has an important role in diabetic patients. The reduction in table salt consumption is also effective in the control of BP23. The preservation of kidney function is important in patients with HFNEF and prophylactic measures to prevent the deterioration of the renal filtration capacity must always be adopted.
Other associated comorbidities that directly or indirectly worsen the diastolic function, such as anemia, hypothyroidism, obesity and sleep apnea must be investigated and treated adequately23.
Calcium-channel blockers (CCB), which decrease the heart rate (HR) and the myocardial contractility, can be beneficial for patients with HFNEF24.
Two small studies have compared a placebo with verapamil25,26. Setaro et al25 studied 22 patients with HF and LVEF > 45% and observed that verapamil improved symptoms and exercise tolerance when compared to the placebo22. The results by Hung et al, who studied 15 patients, were very similar, with symptom and exercise tolerance improvement26.
In the normal heart, when there is an increase in the HR, the response will be an increase in contractility and relaxation velocity. In HFNEF, due to the slow decline in the LV pressure, there is an increase in the end-diastolic pressure (EDP). In patients with diastolic dysfunction grades I and II, the duration of diastole is fundamental and beta-blockers (BB) improve the symptoms, as by reducing the HR, they increase the time of relaxation duration, and then a higher diastolic filling occurs. Differently, in patients with grades III and IV of diastolic dysfunction, the ventricular filling is complete in the middle of diastole and these patients have a fixed systolic volume. The decrease in the HR between 50 and 60 bpm can further reduce the cardiac output (CO), worsening the symptoms of these patients. The treatment with beta-blockers must be initiated with low doses, which should be increased gradually until reaching the maximum recommended dose27.
Aronow et al28 studied 158 patients with HF and LVEF > 40% post-acute myocardial infarction (AMI); one group received propranolol and the other did not. After one year of treatment, an improvement in the LVEF, a higher reduction in the LV mass and a lower mortality (56% vs. 76%) were observed in the group receiving propranolol, when compared to the group that did not use the drug28.
The study has methodological limitations due to the lack of a placebo group and also due to the fact that it selected a group of ischemic patients, as the beneficial action of beta-blockers in patients with AMI is well-recognized.
Dobre et al29 observed 443 patients with HF and LVEF > 40%, hospitalized due to decompensated HF, of which 227 (51%) received BB at the hospital discharge. The patients were followed for 25 months. The results showed that the mortality due to all causes was 17.6% in the group that received BB and 33.8% in the group that did not. In spite of its limitations (non-randomized study), this prospective observational study was the first to suggest that the prescription of a BB is associated with reduced mortality in patients with advanced HFNEF29.
The SENIORS study30, which involved 2,000 patients randomized to placebo and nebivolol, was the first study to evaluate the effects of nebivolol in elderly patients with HF, of which 35% presented preserved LVEF30. Nebivolol decreased the combined primary outcome of death or hospitalization, but the effect on all causes of mortality was lower when compared with younger patients with systolic dysfunction. The study was not designed to evaluate separately the effects of nebivolol in patients with HFNEF30.
The Swedic31 study assessed 113 patients with symptoms of HFNEF, who were randomized to treatment with carvedilol or placebo, with assessment performed by echocardiogram at the initial assessment and 6 months later. Carvedilol use resulted in an improvement of the E/A ratio, but without a significant improvement in DT, time of isovolumetric relaxation or pulmonary vein flow velocity31.
The main benefits of BB in HFNEF are associated with the increase in diastolic filling, improving the myocardial perfusion and thus, reducing the ischemia, in addition to promoting an anti-hypertensive effect, decreasing LV hypertrophy and reducing cardiac arrhythmias29.
Diuretics improve the HFNEF symptoms, as they reduce the intravascular volume and lead the LV to a better position in the end-diastolic pressure-volume curve27.
Therapies that result simply in a change of position in the end-diastolic pressure-volume curve, without changing the shape of the curve, are probably analog to the treatment of fever with paracetamol, i.e., they improve the symptoms, but they do not influence the cause and therefore, have no impact on long-term survival27.
The Hong-Kong study32, interrupted early due to recruiting difficulties, showed that the diuretic therapy improves the symptoms of HFNEF and that neither irbesartan nor ramipril had an additional effect to the use of diuretics32.
Patients with moderate HFNEF and arterial hypertension must use low doses of Thiazide diuretics, as the efficacy of low doses of diuretics as the first-choice treatment for the prevention of cardiovascular events has been well documented33.
Patients that present severe HFNEF might need a loop diuretic to control pulmonary congestion. The basis for this treatment resides in a higher effectiveness of the loop diuretics, mainly if the kidney function is affected34.
Neurohormonal modulators are drugs that influence arterial hypertension, coronary artery disease, atrial fibrillation and diabetes mellitus.
These medications are the basis of the treatment of HFNEF, as they are effective for the control of these diseases that contribute to the worsening of the diastolic function6.
The angiotensin II predisposes to the onset of LVH, reduces relaxation and increases ventricular rigidity24. Medications that modulate the neurohormonal system, in addition to presenting beneficial hemodynamic effects, also reduce the growth of smooth muscle cells, prevent collagen deposition, reduce growth factor expression and promote the regression of myocardial fibrosis27.
Studies have shown the decrease in LV mass with angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI). Brilla et al35 described the regression of myocardial fibrosis by lisinopril in patients with hypertensive heart disease. The study assessed 35 patients with primary arterial hypertension, LVH and diastolic dysfunction. The patients were randomized to receive lisinopril or hydrochlorothiazide. The primary outcome was the assessment of myocardial fibrosis through an endomyocardial biopsy, with the measurement of the collagen volume fraction and myocardial concentration of hydroxyproline. In the lisinopril group, there was a mean decrease of 6.9% in the concentration of hydroxyproline and a mean decrease of 9.9 ug/mg to 8.3 ug/mg of LV weight. The results were associated with an increase in the E/A ratio (0.72 to 0.91) and a decrease in the time of isovolumetric relaxation (123 ms to 81 ms). The study concluded that, in patients with hypertensive cardiopathy, the lisinopril reduced the myocardial fibrosis, regardless of the LVH regression, which is followed by an improvement in the diastolic function35.
The PEP-CHF study36, which was a double-blind one, compared a placebo with perindopril 4mg, in 850 patients (age > 70 yrs) with HF and preserved EF. The combined primary outcome was mortality due to all causes and hospitalization after one year of follow-up. The effects of the perindopril on the morbimortality during one year were uncertain, as the study had little statistical power to evaluate primary outcomes. However, there was an improvement in symptoms and in the capacity to perform exercises in the perindopril group, as well as a lower number of hospitalizations during the first year of follow-up36.
The CHARM-Preserved19 study was designed to evaluate the role of angiotensin-receptor blockers (ARBs) in patients with HFNEF (LVEF > 40%). The study evaluated 3,023 patients that were randomized to candesartan or placebo after 36.6 months of follow-up. The primary outcome of the study (cardiovascular death or hospitalization due to HF) occurred in 22% of the group receiving candesartan and in 24% of the placebo group. The study showed a similar mortality rate between the two groups, but the number of hospitalizations was lower in the candesartan group. Candesartan showed a moderate impact in the prevention of hospitalizations due to HF in patients with LVEF > 40%; however, there was no difference regarding the mortality rate between the two groups19.
Aldosterone-receptor blockers, such as spironolactone and eplerone are potassium-saving diuretics capable of reducing the BP, improving endothelial function and inhibiting fibrosis. The difference between spironolactone and eplerone is that the latter has a reduced effect on progesterone and androgen receptors. Comparative studies have shown that eplerone has an anti-hypertensive effect similar to enalapril, amlodipine, losartan and spironolactone6. Spironolactone suppresses the vascular conversion of angiotensin II, improving the endothelial function and inhibiting perivascular fibrosis. The chronic treatment with spironolactone decreases the LV mass and markers of myocardial fibrosis in plasma6.
Eplerenone has similar effects to those of spironolactone. Studies such as the 4E-Left Ventricular Hypertrophy37 confirmed the beneficial effects of eplerenone in reducing the LV mass in patients with arterial hypertension. In this study, patients that received 200 mg of eplerenone were compared with patients that received 40 mg of enalapril and patients that received a combination of 200 mg of eplerenone and 10 mg of enalapril. The primary outcome was the alteration in LV mass in a 9-month period. Eplerenone was as effective as enalapril in reducing the LVH and in the control of BP. The combination of eplerenone and enalapril was more effective in reducing the LV mass and systolic pressure than eplerenone alone37.
The changes in LV mass and hypertrophy have important implications for the treatment of HFNEF. Although ACEI and ARBs reduce the levels of aldosterone in blood in the beginning of the treatment, there is a rebound effect after some time, in which the levels of aldosterone increase again in spite of the maintained treatment. Thus, medications that inhibit the action of aldosterone can have a differential role in the treatment of HFNEF6.
The ARAS block can also be obtained through the inhibition of renin through aliskiren, a new renin inhibitor (RI), which is active by the oral route of administration. No studies have been carried out in patients with HFNEF, only concluded studies with patients that presented HFREF38.
The digitalis is one of the oldest medications used in the control of HF, but it has been historically considered counter-indicated in patients with HFNEF.2 Theoretical considerations suggest a potential benefit, as well as damage caused by digoxin in this group of patients. For instance, digoxin can improve the active energy dependence of the diastolic function39, which can consequently lead to beneficial effects in the neurohormonal profile. On the contrary, digitalis can produce an increase in the systolic energy requirement, adding an overload of cytosolic calcium in the diastole. This effect might not be clinically apparent, but during a hemodynamic stress, the digitalis can promote or contribute to diastolic dysfunction2.
The DIG study20 was, until recently, the only large-scale study of a drug for patients with HFNEF24. As part of the entire DIG Program, a study was carried out with 988 patients with HF and LVEF > 45%, who were randomized to receive placebo or digoxin. By comparison, 6,800 patients with HFREF were randomized to receive placebo or digoxin. In the HFNEF group, the percentage of death was the same as in the placebo group (23.4%). The digoxin did not reduce mortality, but reduced the rate of hospitalization (risk rate of 0.82 for digoxin)20.
In spite of the DIG study results, digoxin is not broadly used in the treatment of patients with HFNEF, as other agents can be more effective.
The use of statins has increased in the last decade, mainly due to the large number of clinical trials that demonstrated its effectiveness in several models of disease2.
In general, the benefit of statins in patients with HFNEF can be divided in two groups: First, statins are associated with the decrease in blood levels of lipids, which is associated with the decrease of cardiovascular events. Second, statins can have an effect that is independent from lipid level decrease (pleiotropic effect), which can include the decrease in the LV mass and cardiac fibrosis, a favorable effect in the neurohumoral system and an increase in the arterial elasticity, effects that can have an impact in the evolution of diastolic dysfunction2.
In a retrospective analysis of a small group of 137 patients with HFNEF37, the use of statins was associated with improved survival, with a relative risk of death of 0.2240.
Trimetazidine is a drug that modifies the use of energy substrates in the heart through the inhibition of cardiac fatty acid oxidation, thus improving myocardial ischemia. A study showed that the use of trimetazidine, with an optimized specific therapy in elderly patients with ischemic myocardiopathy, has beneficial effects on the systolic and diastolic function and improves quality of life41.
The ideal therapeutic agent should have as objective the mechanisms that cause the HFNEF. This agent should then improve calcium homeostasis, block the neurohormonal activation, prevent and reverse fibrosis and improve the ventricular and arterial elasticity. Some existing medications already have such properties and many others are being developed. Unfortunately, there have been few randomized, double-blind, placebo-controlled studies that evaluated the efficacy and safety of these measurements in the treatment of HFNEF. The difficulties that have prevented the performance of such studies - lack of acknowledgement of the importance of HFNEF, difficulty to define the profile of the population to be studied, lack of concordance in the definition of the diagnostic criteria for HFNEF - seem to have decreased in the last years, with the improvement of the knowledge on the physiopathology of HFNEF and also in relation to new diagnostic methods such as BNP and TDE.
The I-Preserve study42 is a large, randomized, double-blind, placebo-controlled study, involving 4,128 patients that will investigate the benefits of irbesartan in HFNEF. The recruiting phase was completed in 2005 and the final results are predicted for the end of 2008. The inclusion criteria were: patients aged at least 60 years, symptoms of HF with LVEF
Another ongoing study (recruiting phase) is the TopCat study, which will evaluate the effects of spironolactone
The increase in ventricular and vascular rigidity present in HFNEF is due, in part, to the formation of non-enzymatic cross-bridges that develop between advanced glycated end products (AGE) and proteins such as collagen and elastin. A thiazolium derivative known as alagebrium (ALT 711) seems to be efficient to break the cross-bridges and thus, improve the ventricular distensibility and increase arterial compliance. Initial clinical studies showed an increase in arterial compliance in elderly individuals with systolic arterial hypertension. Alagebrium can therefore be a beneficial agent in the treatment of HFNEF22.
Little et al43 evaluated alagebrium in an open study with 23 stable patients with HFNEF (LVEF
One of the reasons why the use of beta-blockers has shown to be useful in the treatment of HF is due, in part, to the decrease in HR. As the HR is one of the main determinants of myocardial oxygen consumption, the decrease in HR can be related to an improvement in ischemia44. Ivabradin, a HR selective reduction agent that acts by blocking the type If potassium channel in the cells of the sinoatrial node, demonstrated beneficial effects in the decrease of myocardial ischemia through a decrease in HR. Ivabradin might be useful for the treatment of patients with HFNEF, as there is a parallel between the decrease in HR and a clinical improvement in HF. The use of ivabradin can improve the clinical picture of HFNEF by prolonging the time of diastole through the HR decrease, without a negative impact on ventricular function45.There is an ongoing study with ivabradin in HF with LVEF < 40%, the BEAUTIFUL Study, which will be an important step in determining the importance of HR in patients with CAD and ventricular dysfunction44.
Another ongoing study involves the drug MCC-135, which would be used to improve the diastolic function by increasing the absorption of calcium by the sarcoplasmatic reticulum and inhibiting the sodium-potassium exchange pump. The MCC135-GO1 is a double-blind, randomized, placebo-controlled study at phase II, carried out in 500 patients with HF, of which 230 have HFNEF. The results of the study have not been presented yet46.
Researchers have been very interested in the development of endothelin receptor antagonists for the treatment of HF. Nevertheless, the attempts to use bosentan, darusentan and tezosentan in patients with HFREF have been unsuccessful47. Currently, it has been acknowledged that endothelin might have an important role in the development of diastolic dysfunction. The endothelin interacts with the ARAS and metalloproteinases in the development of diastolic dysfunction and this process can be controlled by the type-A endothelin receptor antagonist.
The cardiac resynchronization therapy (CRT) for patients with HFREF with dyssynchrony has shown to improve both systolic and diastolic function48, and the diastolic indices seem to improve after the CRT, especially in patients with non-ischemic cardiomyopathy48.
The experience of CRT in patients with HFNEF is still limited and the significance of the dyssynchrony in patients with HFNEF is yet to be clarified.
We have observed, in the last years, an increase in the understanding of the physiopathological alterations involved in HFNEF, in which the importance of the diastolic function in relation to the mechanisms of ventricular filling, relaxation and elasticity, in addition to the ventricular/arterial rigidity and the left atrium function, have an important role in the physiopathology of HFNEF. The perfect understanding of these alterations will help future researches for new therapies for HFNEF.
The establishment of criteria for the diagnosis and ruling out of HFNEF is useful not only for the individual care of patients, but also for the recruiting in clinical trials that will evaluate therapies for HFNEF.
Ongoing studies, with medications currently employed in the treatment of HF and new drugs and technologies being developed, will modify the treatment of HFNEF in the next decades, allowing a better quality of life for patients with this severe disease.
Evandro Tinoco Mesquita is the national coordinator of I-Preserve Study carried out by SANOFI-AVENTIS Laboratories and Bristol-Myers-Squibb.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of master submitted by Antônio Jorge Lagoeiro Jorge, from Universidade Federal Fluminense.