abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil 6mqyNJLwmtgW9MhpHPFzyLm 00008 S0066-782X2010000300008 S0066-782X(10)09400308 10.1590/S0066-782X2010000300008 Artigos Originais Efeito do carvedilol a curto prazo na atividade simpática cardíaca pela cintilografia com 123I-MIBG Miranda Sandra Marina Ribeiro de Mesquita Evandro Tinoco Dohmann Hans Fernando da Rocha Azevedo Jader Cunha Barbirato Gustavo Borges Freire Fabiano de Lima Ribeiro Mário Luiz Nóbrega Antonio Cláudio Lucas da Coimbra Alexandro Mesquita Cláudio Tinoco Hospital Pró-Cardíaco Brazil Niterói Rio de Janeiro Universidade Federal Fluminense Brazil Rio de Janeiro Centro de Ensino e Pesquisa do Pró-Cardíaco Brazil 03 2010 94 3 328 332 15 06 2009 27 03 2009 04 11 2008 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

FUNDAMENTO: Alterações autonômicas na insuficiência cardíaca estão associadas a um aumento da morbimortalidade. Vários métodos não invasivos têm sido empregados para avaliar a função simpática, incluindo a imagem cardíaca com 123I-MIBG. OBJETIVO: Avaliar a atividade simpática cardíaca, por meio da cintilografia com 123I-MIBG, antes e após três meses de terapia com carvedilol em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção do VE <45% (FEVE). MÉTODOS: Foram recrutados para o estudo 16 pacientes, com idade média de 56,3 ± 12,6 anos (11 do sexo masculino), fração de ejeção média de 28% ± 8% e sem uso prévio de betabloqueadores. Realizaram-se imagens da inervação cardíaca com 123I-MIBG, determinando os níveis séricos de catecolaminas (epinefrina, dopamina e norepinefrina), e empreendeu-se a ventriculografia radionuclídica antes e após o uso de carvedilol por três meses. RESULTADOS: Houve melhora da classe funcional dos pacientes: antes do tratamento, metade se encontrava em CF II (50%) e metade em CF III. Após 3 meses, 7 pacientes encontravam-se em CF I (43,8%) e 9 em CF II (56,2%), (p = 0,0001). A FEVE média avaliada pela ventriculografia radionuclídica aumentou de 29% para 33% (p = 0,017). Não houve variação significativa da atividade adrenérgica cardíaca avaliada pelo 123I-MIBG (imagem precoce, tardia e taxa de washout). Não foi observada variação significativa nas dosagens das catecolaminas. CONCLUSÃO: O tratamento em curto prazo com carvedilol promoveu a melhora clínica e da FEVE. Entretanto, não foi associado à melhora da atividade adrenérgica cardíaca pela cintilografia com 123I-MIBG, bem como da dosagem das catecolaminas circulantes.

 Cintilografia insuficiência cardíaca/terapia 3-iodobenzilguanidina 28 04 2010

ARTIGO ORIGINAL

CARDIOLOGIA NUCLEAR

Efeito do carvedilol a curto prazo na atividade simpática cardíaca pela cintilografia com 123I-MIBG

Sandra Marina Ribeiro de MirandaI; Evandro Tinoco MesquitaI, II; Hans Fernando da Rocha DohmannIII; Jader Cunha AzevedoII; Gustavo Borges BarbiratoII; Fabiano de Lima FreireI; Mário Luiz RibeiroI; Antonio Cláudio Lucas da NóbregaI, II; Alexandro CoimbraII; Cláudio Tinoco MesquitaI, II

IUniversidade Federal Fluminense, Niterói, RJ

IIHospital Pró-Cardíaco

IIIProcep, Rio de Janeiro, RJ - Brasil

Correspondência

RESUMO

FUNDAMENTO: Alterações autonômicas na insuficiência cardíaca estão associadas a um aumento da morbimortalidade. Vários métodos não invasivos têm sido empregados para avaliar a função simpática, incluindo a imagem cardíaca com 123I-MIBG.

OBJETIVO: Avaliar a atividade simpática cardíaca, por meio da cintilografia com 123I-MIBG, antes e após três meses de terapia com carvedilol em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção do VE <45% (FEVE).

MÉTODOS: Foram recrutados para o estudo 16 pacientes, com idade média de 56,3 ± 12,6 anos (11 do sexo masculino), fração de ejeção média de 28% ± 8% e sem uso prévio de betabloqueadores. Realizaram-se imagens da inervação cardíaca com 123I-MIBG, determinando os níveis séricos de catecolaminas (epinefrina, dopamina e norepinefrina), e empreendeu-se a ventriculografia radionuclídica antes e após o uso de carvedilol por três meses.

RESULTADOS: Houve melhora da classe funcional dos pacientes: antes do tratamento, metade se encontrava em CF II (50%) e metade em CF III. Após 3 meses, 7 pacientes encontravam-se em CF I (43,8%) e 9 em CF II (56,2%), (p = 0,0001). A FEVE média avaliada pela ventriculografia radionuclídica aumentou de 29% para 33% (p = 0,017). Não houve variação significativa da atividade adrenérgica cardíaca avaliada pelo 123I-MIBG (imagem precoce, tardia e taxa de washout). Não foi observada variação significativa nas dosagens das catecolaminas.

CONCLUSÃO: O tratamento em curto prazo com carvedilol promoveu a melhora clínica e da FEVE. Entretanto, não foi associado à melhora da atividade adrenérgica cardíaca pela cintilografia com 123I-MIBG, bem como da dosagem das catecolaminas circulantes.

Palavras chave: Cintilografia, insuficiência cardíaca/terapia, 3-iodobenzilguanidina.

Introdução

Desordens funcionais simpáticas têm importante significado clínico nas doenças cardíacas1 e desempenham um papel central na avaliação e progressão das cardiomiopatias primárias e secundárias2. Recentemente, a importância de se identificar alterações da inervação cardíaca autonômica nas doenças cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca (IC), arritmias, doenças cardíacas isquêmicas e diabetes, tem sido cada vez mais reconhecida3-5.

Vários são os métodos invasivos e não invasivos, diretos e indiretos, utilizados para avaliar a função autonômica cardíaca nas doenças cardiovasculares. Todavia, a medicina nuclear é atualmente a única modalidade de imagem com suficiente sensibilidade que oferece in vivo a visualização da neurotransmissão cardíaca em nível molecular6.

Existem vários radiotraçadores para avaliar o sistema nervoso simpático, como as catecolaminas verdadeiras ou análogas. O agente que possibilitou a visualização da imagem dos nervos simpáticos foi o MIBG, um análogo de NE que foi desenvolvido em 1980 por Wieland e cols.7.

O papel do eixo neuro-hormonal na IC é bem conhecido e importante no tratamento. Uma das marcas características no cenário de IC é o desenvolvimento do excesso do tônus simpático e o desacoplamento dos receptores beta-adrenérgicos. O desenvolvimento de métodos não invasivos para avaliar a troca (mudança) do sistema de sinalização beta-adrenérgico na IC em resposta à terapêutica é importante. O radiotraçador NE análogo do 123I-IMBG compete com a recaptação da NE nas vesículas pré-sinápticas e pode ser usado para analisar inervação sináptica e função do coração8.

A imagem de neurotransmissão cardíaca permite a avaliação in vivo da recaptação pré-sináptica e o estoque do neurotransmissor, assim como a distribuição regional e a atividade dos receptores pós-sinápticos. O processo bioquímico que ocorre durante a neurotransmissão pode ser investigado in vivo, em nível molecular, usando radiotraçador de neurotransmissão e receptor ligante6.

Em pacientes com IC, a avaliação da atividade simpática tem importantes implicações prognósticas que resultarão em melhor terapia e desfecho6.

Vários estudos na literatura, realizados com 123I-MIBG9-12, avaliaram mudanças na relação coração/mediastino, em resposta à terapia com betabloqueadores na IC a médio e longo prazo. O presente estudo analisou a resposta do uso a curto prazo (3 meses) sobre a inervação cardíaca, avaliada pela cintilografia 123I-MIBG, e a correlação com a fração de ejeção do VE em portadores de IC com FEVE < de 45%.

Métodos

Foram selecionados prospectivamente 16 pacientes - 11 do sexo masculino (69%) -, provenientes do ambulatório de IC e convidados a participar do estudo após a avaliação clínica e das frações de ejeção, por meio da ecocardiografia e da ventriculografia radionuclídica. Em seguida, os pacientes realizaram a cintilografia cardíaca com 123I-MIBG, a fim de examinar a inervação adrenérgica cardíaca, tendo sido feitas as imagens precoces (30 minutos) e tardias (4 horas), além do cálculo da taxa de washout. Todos os exames cintilográficos foram realizados no Serviço de Medicina Nuclear do Hospital Pró-Cardiaco do Rio de Janeiro, em câmara de cintilação tipo Anger tomográfica digital (Single Photon Emission Computed Tomography) da marca Siemens, modelo E-Cam de detector duplo, com colimador de baixa energia e alta resolução. Foram dosadas as catecolaminas plasmáticas de todos os pacientes. Doze deles (75%) foram submetidos a cateterismo cardíaco, tendo sido diagnosticada doença isquêmica em 2 pacientes (13%). Dentre os 16 pacientes, 15 recebiam assistência médica e faziam uso de algum tipo de medicamento, mais frequentemente do grupo dos IECA/ARA II (69%), e nenhum fazia uso de betabloqueador. A dose média de carvedilol, obtida após o período de 3 meses de tratamento, foi de 27 +/- 14 mg por dia. Os exames foram realizados de julho de 2006 a março de 2008, após autorização da sua inclusão em um protocolo de pesquisa mediante Termo de Consentimento Livre e Esclarecido aprovado pela Comissão de Ética e Pesquisa da instituição. Os dados dos pacientes foram incluídos em um banco de dados Access para análise estatística. Nos 16 pacientes, foram estudadas as frações de ejeção tanto pela ecocardiografia como pela ventriculografia radionuclídica.

Para algumas variáveis houve perda de informação na coleta dos dados, a saber: em um caso, a FEVE e a FEVI não foram consideradas o valor pré- tratamento, visto que a paciente encontrava-se no exame pós-carvedilol em fibrilação atrial; em outro, não foi possível realizar o MIBG de 4 horas; e em dois casos, não recebemos os resultados das catecolaminas.

Resultados

A idade média dos 16 pacientes selecionados foi de 56,3 +/- 12,6 anos. A Tabela 1 fornece as características gerais dos pacientes.

A média da frequência cardíaca basal foi de 84 +/- 16,4 batimentos por minutos. As variáveis laboratoriais avaliadas no pré-tratamento apresentaram valores reduzidos da fração de ejeção, tanto pela ecocardiografia (0,28 +/- 0,08) como pela ventriculografia radionuclídica (0,29 +/- 0,10), e valores reduzidos de MIBG, tanto na imagem de 30 minutos (1,60 +/- 0,17) como na de 4 horas (1,55 +/- 0,17), com taxa de washout elevado (0,29 +/- 0,11). Em média, os valores das catecolaminas plasmáticas encontraram-se dentro da normalidade, isto é, NE = 259 +/- 86 pg/ml (normal até 370 pg/ml), DOP = 176,1 +/- 38,4 pg/ml (normal até 200 pg/ml) e EPI = 132,3 +/- 26,0 pg/ml (normal até 150 pg/ml).

A variação da classe funcional do pré para o pós-tratamento sofreu melhora significativa em paralelo com a melhora clínica observada nos pacientes. A Figura 1 ilustra a mudança da classe funcional antes e após a terapia com carvedilol.

Observou-se que existe queda significativa na FC (ECG), do pré para o pós-tratamento. Houve uma redução média de 20,4 bat/min (p = 0,0001) na frequência cardíaca, que corresponde, em média, a 22,4% (p = 0,0001).

A fração de ejeção dos pacientes, avaliada tanto pela ecocardiografia como pela ventriculografia radionuclídica, demonstrou aumento estatisticamente significativo após o tratamento com carvedilol, conforme observado na Tabela 2.

A atividade adrenérgica cardíaca avaliada pela medicina nuclear, tanto na imagem precoce (30 minutos) como na tardia (4 horas), bem como a taxa de washout, não sofreu alteração estatisticamente significante, assim como a dosagem das catecolaminas.

A Tabela 2 fornece os resultados das variáveis estudadas do pré para o pós-tratamento com carvedilol e a significância estatística.

Para ilustrar os exames realizados de cintilografia cardíaca com 123I-MIBG, demonstramos as imagens cintilográficas de um dos pacientes incluídos no estudo com resposta favorável da neurotransmissão adrenérgica ao uso do carvedilol, antes e após 3 meses de tratamento. A Figura 2 demonstra a imagem antes do tratamento e a Figura 3 a imagem após o tratamento, ambas tomográficas. As Figuras 4 e 5 são imagens planares do mesmo paciente antes e após a terapia com carvedilol. Todas as imagens demonstram a melhora consistente com a inervação adrenérgica. Entretanto, na maioria dos pacientes, não foi encontrada melhora significativa da neurotransmissão como neste caso no período estudado.

Discussão

O presente estudo observou uma dissociação entre a melhora clínica/funcional e a recuperação da integridade funcional adrenérgica cardíaca com o uso em curto prazo do carvedilol. Este estudo é o único a demonstrar a ausência de associação entre a melhora funcional e a melhora função adrenérgica em pacientes tratados com carvedilol por três meses.

A medicina nuclear tem sido amplamente empregada na avaliação de pacientes com cardiopatias, fornecendo dados diagnósticos13 e prognósticos9. A avaliação de pacientes com IC, através de métodos funcionais posteriores a medidas terapêuticas, é uma das múltiplas possibilidades das técnicas isotópicas14, já que a 123I-MIBG é única, pois origina informações sobre o status adrenérgico cardíaco. Um dos fatores diferenciais do presente trabalho, em relação aos demais estudos publicados na literatura que aborda especificamente a função adrenérgica cardíaca pelo MIBG, é que houve melhora na função ventricular esquerda e na classe funcional, sem ter ocorrido melhora significativa da neurotransmissão adrenérgica. Muitas explicações são plausíveis. Uma das mais adequadas talvez seja o breve intervalo de tempo (3 meses) que se sucedeu entre as avaliações pré e pós-tratamento com carvedilol. Uma outra explicação para haver melhora hemodinâmica sem significativa melhora adrenérgica talvez possa ser atribuída à redução de 22,4% do número de batimentos cardíacos. Em corações normais, o aumento da frequência cardíaca é acompanhado do aumento da performance de contratilidade miocárdica (fenômeno Bowditch-Treppe)13. Em corações insuficientes, que passam pro mudanças fenotípicas, há uma mudança na homeostase do cálcio que leva a uma queda na sua captação diastólica para o retículo sarcoplasmático e subsequente redução da sua liberação durante a próxima sístole. Isto acarreta uma diminuição da perfomance contrátil e alteração na relação força/frequência.. Na disfunção ventricular esquerda crônica, portanto, a performance de contratilidade declina com o aumento da frequência cardíaca e observa-se melhora da fração de ejeção com a redução do cronotropismo (FC entre 50 a 60 bpm)12.

De uma forma geral, os estudos demonstram uma melhora concomitante da função ventricular e da neurotransmissão adrenérgica, como nos trabalhos de Agostini e cols., onde foram avaliados 22 pacientes antes e após 6 meses de terapia com carvedilol, observando-se na imagem tardia C/M uma melhora de 145% ± 23% para 170% ± 25% (p = 0,0001)15. Cohen-Solal e cols.16. estudaram 64 pacientes portadores de cardiopatia dilatada - em um estudo multicêntrico, duplo-cego, placebo controlado - e submeteram 28 pacientes a tratamento com carvedilol por 6 meses, com dose de 50 ou 100 mg por dia, dependendo do peso do paciente, abaixo ou acima de 85 kg. Pacientes que não toleraram a dose máxima foram excluídos do estudo. Após 6 meses, observaram melhora da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, que aumentou de 25% ± 11% para 31% ± 12% (incremento de 24%) e da relação C/M, que aumentou de 142% ± 18% para 149% ± 21%, tendo concluído que os benefícios hemodinâmicos com carvedilol em pacientes com cardiomiopatia dilatada podem estar associados à recuperação parcial da função da inervação adrenérgica16. Toyama e cols.17 avaliaram 30 pacientes, dos quais 15 receberam carvedilol (Grupo A) e 15 metropolol (Grupo B) antes e após 1 ano de tratamento. Em ambos os grupos, houve aumento da relação C/M, sendo que no Grupo A o aumento foi de 1,67 ± 0,31 para 2,01 ± 0,3, enquanto no Grupo B foi de 1,68 ± 0,21 para 1,93 ± 0,32, com p < 0,01 na imagem tardia17. Em nosso trabalho, a variação pré para pós-carvedilol foi de 1,55 ± 0,17 para 1,60 ± 20, com p = 0,38 após 3 meses de terapia.

Diferentemente dos outros estudos, o nosso não encontrou melhora da neurotransmissão adrenérgica; contudo, houve um menor tempo de tratamento e a dose atingida do betabloqueador foi bem inferior à dos outros estudos (30 mg/dia), uma vez que, com a ascensão da dose, a eficácia do betabloqueio tende a aumentar, havendo então provável melhora de neurotransmissão adrenérgica. Desse modo, podemos supor que a melhora na função do VE precede a melhora da função adrenérgica no curto prazo de tempo. Uma possível limitação seria com relação ao número de pacientes avaliados. No entanto, a amostra de 16 pacientes tem um poder de 93% para detectar uma variação de 15% na relação C/M em um grupo de pacientes com relação C/M de 1,8. Modificações de menor intensidade não podem ser descartadas.

Em resumo, nosso estudo avaliou, por meio da cintilografia com 123I-MIBG, se em um curto espaço de tempo (3 meses) o uso do carvedilol modificaria a atividade adrenérgica cardíaca em pacientes com IC por disfunção sistólica. Concluímos, então, que o tratamento a curto prazo com carvedilol esteve associado à melhora clínica e hemodinâmica, sem, contudo, haver modificação significante da função adrenérgica.

Agradecimentos

Agradecemos ao Instituto de Energia Nuclear/CNEN pelo apoio nesta pesquisa e ao Sr. José Vianna pela inestimável ajuda na condução deste trabalho.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Sandra Marina Ribeiro de Miranda pela Universidade Federal Fluminense.

Correspondência:

Sandra Marina Ribeiro de Miranda

Av. Afonso Arino Mello Franco, 397 / 608 - Barra da Tijuca

22631-455 - Rio de Janeiro, RJ - Brasil

E-mail:

sandramarina@cardiol.br

Artigo recebido em 04/11/08; revisado recebido em 27/03/09; eceito em 15/06/09.

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BACKGROUND: Autonomic alterations in heart failure are associated with an increase in morbimortality. Several noninvasive methods have been employed to evaluate the sympathetic function, including the Meta-Iodobenzylguanidine (123I-MIBG) scintigraphy imaging of the heart. OBJECTIVE: to evaluate the cardiac sympathetic activity through 123I-MIBG scintigraphy, before and after three months of carvedilol therapy in patients with heart failure and left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45%. PATIENTS AND METHODS: Sixteen patients, aged 56.3 ± 12.6 years (11 males), with a mean LVEF of 28% ± 8% and no previous use of beta-blockers were recruited for the study. Images of the heart innervation were acquired with 123I-MIBG, and the serum levels of catecholamines (epinephrine, dopamine and norepinephrine) were measured; the radioisotope ventriculography (RIV) was performed before and after a three-month therapy with carvedilol. RESULTS: Patients' functional class showed improvement: before the treatment, 50% of the patients were FC II and 50% were FC III. After 3 months, 7 patients were FC I (43.8%) and 9 were FC II (56.2%), (p = 0.0001). The mean LVEF assessed by RIV increased from 29% to 33% (p = 0.017). There was no significant variation in cardiac adrenergic activity assessed by 123I-MIBG (early and late resting images and washout rate). No significant variation was observed regarding the measurement of catecholamines. CONCLUSION: The short-term treatment with carvedilol promoted the clinical and LVEF improvement. However, this was not associated to an improvement in the cardiac adrenergic activity, assessed by 123I-MIBG scintigraphy, as well as the measurement of circulating catecholamines.

 Radionuclide imaging heart failure/therapy 3-iodobenzylguanidine

ORIGINAL ARTICLE

Sandra Marina Ribeiro de MirandaI; Evandro Tinoco MesquitaI, II; Hans Fernando da Rocha DohmannIII;Jader Cunha AzevedoII; Gustavo Borges BarbiratoII; Fabiano de Lima FreireI; Mário Luiz RibeiroI; Antonio Cláudio Lucas da NóbregaI, II; Alexandro CoimbraII; Cláudio Tinoco MesquitaI, II

IUniversidade Federal Fluminense, Niterói, RJ

IIHospital Pró-Cardíaco

IIIProcep, Rio de Janeiro, RJ - Brazil

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ABSTRACT

BACKGROUND: Autonomic alterations in heart failure are associated with an increase in morbimortality. Several noninvasive methods have been employed to evaluate the sympathetic function, including the Meta-Iodobenzylguanidine (123I-MIBG) scintigraphy imaging of the heart.

OBJECTIVE: to evaluate the cardiac sympathetic activity through 123I-MIBG scintigraphy, before and after three months of carvedilol therapy in patients with heart failure and left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45%.

PATIENTS AND METHODS: Sixteen patients, aged 56.3 ± 12.6 years (11 males), with a mean LVEF of 28% ± 8% and no previous use of beta-blockers were recruited for the study. Images of the heart innervation were acquired with 123I-MIBG, and the serum levels of catecholamines (epinephrine, dopamine and norepinephrine) were measured; the radioisotope ventriculography (RIV) was performed before and after a three-month therapy with carvedilol.

RESULTS: Patients' functional class showed improvement: before the treatment, 50% of the patients were FC II and 50% were FC III. After 3 months, 7 patients were FC I (43.8%) and 9 were FC II (56.2%), (p = 0.0001). The mean LVEF assessed by RIV increased from 29% to 33% (p = 0.017). There was no significant variation in cardiac adrenergic activity assessed by 123I-MIBG (early and late resting images and washout rate). No significant variation was observed regarding the measurement of catecholamines.

CONCLUSION: The short-term treatment with carvedilol promoted the clinical and LVEF improvement. However, this was not associated to an improvement in the cardiac adrenergic activity, assessed by 123I-MIBG scintigraphy, as well as the measurement of circulating catecholamines. (Arq Bras Cardiol 2010; 94(3):308-312)

Key words: Radionuclide imaging; heart failure / therapy; 3-iodobenzylguanidine.

Introduction

Sympathetic functional disorders have an important clinical significance in cardiac diseases1 and have a central role in the assessment and progression of primary and secondary cardiomyopathies2. Recently, the importance of identifying alterations in the autonomic cardiac innervation in cardiovascular diseases, including heart failure (HF), arrhythmias, ischemic heart diseases and diabetes has been increasingly acknowledged3-5.

There are several invasive and noninvasive, direct and indirect methods used to evaluate the cardiac autonomic function in cardiovascular diseases. However, Nuclear Medicine is currently the only imaging modality with enough sensitivity that offers the visualization of cardiac neurotransmission in vivo at the molecular level6.

Several radiotracers are used to assess the sympathetic nervous system, such as the true catecholamines or catecholamine analogs. The agent that allowed the visualization of the sympathetic nerves was the meta-iodobenzylguanidine (MIBG), a norepinephrine (NE) analog that was developed in 1980 by Wieland et al7.

The role of neurohormonal axis in HF is well known and important for the treatment. One of the characteristic features in the HF scenario is the development of excessive sympathetic tonus and the uncoupling of the beta-adrenergic receptors.

The development of noninvasive methods to evaluate the change of the beta-adrenergic signaling system in HF in response to the therapy is important. The NE-analog 123I-MIBG radiotracer competes with the NE reuptake in the presynaptic vesicles and can be used to analyze the synaptic innervation and heart function8.

The image of the cardiac neurotransmission allows the in vivo assessment of the presynaptic reuptake and the neurotransmitter stock, as well as the regional distribution and activity of the pre-synaptic receptors. The biochemical process that occurs during the neurotransmission can be investigated in vivo, at molecular level, using a neurotransmission radiotracer and ligand receptor6.

In patients with HF, the assessment of the sympathetic activity has important prognostic implications that will result in better treatment and outcome6.

Several studies in the literature, carried out with 123I-MIBG9-12, have assessed changes in the heart/mediastinum ratio in response to mid and long-term therapy with beta-blockers in HF. The present study analyzed the response of short-term therapy (3 months) with carvedilol on the cardiac innervation, evaluated by 123I-MIBG scintigraphy and the correlation with the left ventricular ejection fraction (LVEF) in individuals with HF and LVEF< 45%.

Methods

Sixteen patients were prospectively selected - 11 males (69%) - from the Heart Failure Outpatient Clinic and invited to participate in the study after clinical evaluation and LVEF assessment through echocardiography and radionuclide ventriculography. Subsequently, the patients underwent myocardial 123I-MIBG scintigraphy, in order to assess the cardiac adrenergic innervation; both early (30-minute) and late (4-hour) images were obtained and the washout rate was calculated. All scintigraphy assessments were carried out at the Service of Nuclear Medicine of Hospital Pro-Cardiaco of Rio de Janeiro, in a Siemens digital tomographic Anger scintigraphy chamber (Single Photon Emission Computed Tomography - SPECT) , model E-Cam with double detector, with low-energy, high-resolution collimator. Plasma catecholamines were measured in all patients. Twelve patients (75%) were submitted to a cardiac catheterism and ischemic disease was diagnosed in 2 of them (13%). Among the 16 patients, 15 were receiving medical assistance and used some type of medication, more often an ACEI/ARA II drug (69%) and none of them used beta-blockers. The mean dose of carvedilol, obtained after the 3-month treatment, was 27 ± 14 mg a day. The evaluations were carried out from July 2006 to March 2008, after the patients agreed to participate in the study and signed the Free and Informed Consent Form, which was approved by the Review Board of our Institution. The patients' data were included in an Access database for statistical analysis. LVEF was assessed in the 16 patients by both echocardiography and radionuclide ventriculography.

For some variables, there was loss of information at data collection, as follows: in one case, the pre-treatment value of the LVEF and the EFIV were not considered, as the patient was assessed post-carvedilol in atrial fibrillation; in another case, the 4-hour MIBG was not performed; and in two cases, the catecholamine results were not available.

Results

The mean age of the 16 selected patients was 56.3 ± 12.6 years. Table 1 shows the general characteristics of the patients. The mean basal heart rate (HR) was 84 ±16.4 bpm. The laboratory variables evaluated at the pre-treatment period showed decreased LVEF at the echocardiography (0.28 ± 0.08) as well as the radionuclide ventriculography (0.29 ± 0.10), and decreased MIBG values at the 30-minute and 4-hour images (1.60 ± 0.17 and 1.55 ± 0.17, respectively), with a high washout rate (0.29 ± 0.11). On average, the plasma catecholamine levels were within the normal range, i.e., NE = 259 ± 86 pg/ml (normal up to 370 pg/ml), DOP = 176.1 ± 38.4 pg/ml (normal up to 200 pg/ml) and EPI = 132.3 ± 26.0 pg/ml (normal up to 150 pg/ml).

The variation in functional class (FC) from the pre to the post-treatment period showed significant improvement in parallel with the clinical improvement observed in the patients. Figure 1 shows the change in FC before and after the carvedilol therapy.

It was observed that there was a significant decrease in HR (ECG) from the pre to the post-treatment period. There was a mean decrease of 20.4 bpm (p = 0.0001) in HR, which corresponds, on average, to 22.4% (p = 0.0001).

The patients' ejection fraction, assessed by both the echocardiography and radionuclide ventriculography, showed a statistically significant increase after the carvedilol therapy, as shown in Table 2.

The cardiac adrenergic activity evaluated by Nuclear Medicine through the early (30-minute) and the late (4-hour) image, as well as the washout rate did not show a statistically significant alteration, similarly to the catecholamine measurements.

To illustrate the cardiac scintigraphy evaluations carried out with 123I-MIBG, we show the scintigraphy images of one patient included in the study with a favorable adrenergic neurotransmission response to carvedilol use before and after the three-month treatment period. Figure 2 shows the image before the treatment and Figure 3 the image after the treatment, both tomographic ones. Figures 4 and 5 are planar images of the same patient before and after carvedilol therapy. All images show the consistent improvement with the adrenergic innervation. However, in most patients, no significant improvement was observed regarding the neurotransmission, as in this case, during the study period.

Discussion

The present study observed a dissociation between the clinical/functional improvement and the recovery of the adrenergic functional integrity of the heart after a short-term treatment with carvedilol. This study is the only one to demonstrate a lack of association between functional improvement and adrenergic function improvement in patients treated with carvedilol for three months.

Nuclear Medicine has been broadly employed in the assessment of patients with cardiopathies, providing diagnostic13 and prognostic9 data. The evaluation of patients with HF through functional methods after therapeutic measures is one of the multiple possibilities of isotopic techniques14, as the 123I-MIBG scintigraphy is unique, providing information on the cardiac adrenergic status. One of the differential factors in the present study, in comparison to other studies published in the literature that specifically address the cardiac adrenergic function evaluated through MIBG, is that there was an improvement in left ventricular function and functional class, without a significant improvement in the adrenergic neurotransmission. There are many explanations for this fact. One of the most adequate ones is the short time interval (3 months) between the assessments carried out pre and post-treatment with carvedilol. Another explanation for the hemodynamic improvement without significant adrenergic improvement may be attributed to the 22.4% decrease in heart rate. In normal hearts, the increase in heart rate is accompanied by the increase in the myocardial contractile performance (Bowditch-Treppe phenomenon)13. Hearts that present failure exhibit phenotypic changes, including the enzymes that regulate calcium homeostasis, resulting in the decreased diastolic uptake of calcium into the sarcoplasmic reticulum, with subsequent decrease in calcium release during the following systole, with the ensuing decrease in the contractile performance and an alteration in the strength/frequency ratio. In chronic left ventricular dysfunction, therefore, the contractile performance decreases with the increase in heart rate and a improvement in the ejection fraction is observed with the decrease in chronotropism (HR between 50 and 60 bpm)12.

In general, the studies demonstrate a concomitant improvement in the ventricular function and the adrenergic transmission, as in the studies by Agostini and cols., which evaluated 22 patients before and after 6 months of treatment with carvedilol, showing at the H/M late image an improvement from 145% ± 23% to 170% ± 25% (p = 0.0001)15. Cohen-Solal et al16. studied 64 patients with dilated cardiomyopathy - in a multicentric, double-blind, placebo-controlled study - and submitted 28 patients to carvedilol therapy for 6 months, with a dose of 50 or 100 mg/day, depending on the patient's weight, < or > 85 kg, respectively. The patients that did not tolerate the maximum dose were excluded from the study. After 6 months, an improvement in the LV ejection fraction was observed, from 25% ± 11% to 31% ± 12% (increase of 24%) as well as of the H/M ratio, which increased from 142% ± 18% to 149% ± 21% and the authors concluded that the hemodynamic benefits of the carvedilol therapy in patients with dilated cardiomyopathy could be associated with the partial recovery of the adrenergic innervation function16. Toyama et al17 evaluated 30 patients, of which 15 received carvedilol (Group A) and 15 metoprolol (Group B) before and after 1 year of treatment. There was an increase in the H/M ratio in both groups, with an increase of 1.67 ± 0.31 to 2.01 ± 0.3 in Group A and 1.68 ± 0.21 to 1.93 ± 0.32 in Group B, with p < 0.01 at the late image17. In our study, the pre to post-carvedilol variation was from 1.55 ± 0.17 to 1.60 ± 20, with p = 0.38 after three months of treatment.

Differently from other studies, the present study did not observe an improvement in adrenergic neurotransmission; however, the treatment duration was shorter and the beta-blocker dose used was lower than that used in other studies (30 mg/day), as the dose increase tends to augment the efficacy of the beta-blocking, with a consequent improvement in adrenergic transmission. Therefore, one can suppose that the LV function improvement precedes the improvement in the adrenergic function within a short period of time. A possible limitation would be the number of assessed patients. However, the 16-patient sample has a power of 93% to detect a 15% variation in the H/M ratio in a group of patients with an H/M ratio of 1.8. Lower-intensity modifications cannot be ruled out.

In summary, our study evaluated, through 123I-MIBG scintigraphy, whether a short-term (3 months) treatment with carvedilol would modify the cardiac adrenergic activity in patients with HF due to systolic dysfunction. We concluded that the short-term treatment with carvedilol was associated with clinical and hemodynamic improvement, but not with significant alterations in adrenergic function.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This article is part of the thesis of master submitted by Sandra Marina Ribeiro de Miranda, from Universidade Federal Fluminense.

References