A obesidade vem se tornando uma epidemia global. Cerca de 1,1 bilhões de adultos e 10% das crianças do mundo são atualmente considerados portadores de sobrepeso ou obesos. Classicamente associada a fatores de risco para doença cardiovascular, como diabete melito e hipertensão arterial sistêmica, a obesidade vem sendo cada vez mais encarada como fator de risco independente para doença arterial coronariana (DAC). A aterosclerose coronariana compreende uma série de respostas inflamatórias em nível celular e molecular, cujas reações se encontram mais exacerbadas em pacientes obesos. Antes considerado mero depósito de gordura, o tecido adiposo é visto hoje em dia como órgão endócrino e parácrino ativo, produtor de diversas citocinas inflamatórias, como as adipocinas. Este artigo visa alertar para o grave problema de saúde pública em que a obesidade se tornou nas últimas décadas e correlacionar o processo inflamatório exacerbado nos indivíduos obesos com a maior incidência de DAC nessa população.
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - São Paulo, SP - Brasil
A obesidade vem se tornando uma epidemia global. Cerca de 1,1 bilhões de adultos e 10% das crianças do mundo são atualmente considerados portadores de sobrepeso ou obesos.
Classicamente associada a fatores de risco para doença cardiovascular, como diabete melito e hipertensão arterial sistêmica, a obesidade vem sendo cada vez mais encarada como fator de risco independente para doença arterial coronariana (DAC).
A aterosclerose coronariana compreende uma série de respostas inflamatórias em nível celular e molecular, cujas reações se encontram mais exacerbadas em pacientes obesos.
Antes considerado mero depósito de gordura, o tecido adiposo é visto hoje em dia como órgão endócrino e parácrino ativo, produtor de diversas citocinas inflamatórias, como as adipocinas.
Este artigo visa alertar para o grave problema de saúde pública em que a obesidade se tornou nas últimas décadas e correlacionar o processo inflamatório exacerbado nos indivíduos obesos com a maior incidência de DAC nessa população.
A obesidade é considerada atualmente uma epidemia global - um importante problema de saúde pública, principalmente em países ocidentais1. De acordo com os dados recém-publicados nos Estados Unidos, 67% da população adulta sofre de sobrepeso, enquanto 34% apresentam obesidade, representando um aumento de 75% em relação a 1991 (
Excesso de peso está associado a aumento de morbidade e mortalidade, sendo que nos Estados Unidos se espera, pela primeira vez desde a Guerra Civil, uma diminuição da expectativa de vida decorrente das doenças e distúrbios relacionados à obesidade - o que inclui hipertensão, dislipidemia, doenças cardiovasculares e alguns tipos de câncer3.
No Brasil, dados da Pesquisa de Orçamento Familiar de 2003 revelaram que o excesso de peso afeta 41,1% dos homens e 40% das mulheres, dentre os quais são considerados obesos 8,9% dos homens adultos e 13,1% das mulheres adultas4. Podemos, portanto, considerar a obesidade como o fator de risco mais comumente encontrado nos países industrializados e em desenvolvimento (
A associação com fatores de risco clássicos para doenças cardiovasculares, como hipertensão arterial, diabete melito, dislipidemias e síndrome metabólica, é conhecida há bastante tempo. Porém, o conhecimento mais recente de que, mesmo após o controle dessas doenças associadas, o risco de eventos cardiovasculares permanece elevado, fez com que hoje em dia se considere a obesidade como fator de risco cardiovascular independente5.
A associação entre obesidade e doença arterial coronária clinicamente significativa é evidente em dois estudos prospectivos clássicos de longo seguimento: o
O risco relativo para doença arterial coronária (DAC), partindo de adultos com índice de massa corpórea (IMC) de 21 kg/m², aumentou de 1,19 para pacientes com IMC de 21 a 22,9 kg/m², e para 3,56 em pacientes com IMC maior do que 29 kg/m² (
O
A relação entre obesidade e morte por doença cardiovascular é ainda mais evidente quando se considera pacientes com obesidade abdominal. No estudo TRACE (
Quando se analisam pacientes com doença cardiovascular conhecida ou após infarto agudo do miocárdio, o aumento do IMC se correlaciona inversamente com o aumento de mortalidade10.
O excesso de peso associado ao acúmulo de gordura na região mesentérica é uma obesidade do tipo central, visceral ou androgênica11. É sabido que a chamada obesidade visceral está associada a uma maior mortalidade que a obesidade periférica. A causa dessa diferença se deve ao fato do tecido adiposo visceral ser metabolicamente mais ativo do que o tecido adiposo subcutâneo, causando, por exemplo, uma maior produção de glicose e, consequentemente, diabete melito tipo 2 e hiperinsulinismo. Essa secreção maior de insulina ocasiona retenção de sódio, resultando em hipertensão arterial sistêmica12. Essas condições caracterizam a síndrome metabólica, atualmente considerada um desafio de saúde pública, pois representa uma substancial elevação de risco para diabetes melito (duas vezes), bem como para doença cardiovascular (duas a três vezes)13.
Por muitos anos, a fisiopatologia da aterosclerose era considerada meramente um acúmulo de lipídios na parede arterial. No entanto, nas últimas duas décadas, o crescente desenvolvimento no campo da biologia vascular tem esclarecido que as lesões ateroscleróticas são de fato uma série de respostas celulares e moleculares altamente específicas e dinâmicas, essencialmente inflamatórias por natureza14,15.
Em pacientes vulneráveis, a aterosclerose se desenvolve por meio da influência de condições que traumatizam o endotélio, como envelhecimento, hipertensão arterial sistêmica, hipercolesterolemia, diabete, tabagismo e a própria obesidade. Esses fatores danificam o endotélio e estimulam uma reação inflamatória/proliferativa na parede vascular. Tal reação aumenta a secreção de citocinas pró-inflamatórias primárias, como a interleucina (IL)-1 e o fator de necrose tumoral (TNF)-alfa. Elas são responsáveis pela expressão de moléculas de adesão leucocitária, pela molécula de adesão intercelular (ICAM)-1 e P-, E-, e L-selectinas, e pelo aumento de substâncias quimiotáticas (proteína quimiotática de monócitos [MCP]-1 e fator estimulador de colônia de macrófagos [M-CSF], ambas amplificadoras da cascata inflamatória)16,17 (Ver
A obesidade é caracterizada por excesso de tecido adiposo, com consequente ganho de peso, e associada a diversas comorbidades18. Antes considerado mero e passivo depósito de triacilglicerol e ácidos graxos livres, hoje o tecido adiposo é visto como importante órgão endócrino e parácrino, produtor de diversas substâncias pró-inflamatórias19.
No processo de diferenciação dos pré-adipócitos em adipócitos maduros, estes adquirem a capacidade de produção de centenas de proteínas: enzimas, citocinas, fatores de crescimento e hormônios envolvidos em diversos eventos metabólicos20.
Componentes envolvidos na adipogênese incluem a lipase lipoproteica, angiotensinogênio, adipsina, adiponectina, IL-6, prostaglandinas, TNF-alfa e óxido nítrico. Essas moléculas possuem ação moduladora dos depósitos lipídicos e distribuição corporal de gordura21.
Mais recentemente, o tecido adiposo vem sendo considerado uma fonte de mediadores pró-inflamatórios que contribuem para injúria vascular, resistência insulínica e aterogênese. As hoje em dia chamadas adipocinas incluem: TNF-alfa, IL-6, leptina, inibidor do ativador de plasminogênio (PAI)-1, angiotensinogênio, resistina e proteína C-reativa (PCR). Algumas possuem ação protetora contra inflamação vascular e resistência insulínica, dentre as quais figuram a adiponectina e o óxido nítrico18.
As adipocinas estão elevadas em pacientes obesos e com resistência insulínica, sendo mais produzidas em tecido adiposo abdominal do que em outros locais. A perda de peso está associada à diminuição dos níveis dessas substâncias22.
A PCR é uma proteína de fase aguda sintetizada pelo fígado e regulada pelos níveis circulantes de IL-6. Também a IL-1 e TNF-alfa podem induzir expressão de RNA mensageiro para produção de PCR. Recentemente, níveis elevados de PCR no plasma foram considerados como preditores independentes de doença arterial coronária23. Níveis plasmáticos circulantes de PCR são elevados em obesos e relacionam-se diretamente à quantidade de gordura corpórea, estimada por meio de índice de massa corpórea, obesidade visceral, circunferência abdominal, resistência insulínica, síndrome metabólica e diabete melito24.
A PCR não é um mero marcador de atividade inflamatória: participa diretamente no processo de aterogênese e modula a função endotelial. Também induz a expressão de várias moléculas (ICAM-1, VCAM-1, MCP-1 e selectinas). Atua como regulador da produção de óxido nítrico no endotélio e coordena a produção e secreção de várias citocinas, aumentando a atividade pró-inflamatória de diversas adipocinas25.
A leptina é um hormônio específico do adipócito, que funciona como uma molécula sinalizadora no cérebro para completar o
A resistência à leptina se explicaria por uma baixa sensibilidade à ação do hormônio ou os altos níveis séricos de leptina levariam a uma resposta inadequada (deficiência relativa de leptina).
A teoria de resistência à leptina ganhou força quando um estudo de escalonamento de dose de leptina recombinante, randomizado e placebo-controlado, obteve resultados desapontadores ao tentar avaliar a perda de peso ao se injetar leptina recombinante. Foram necessárias concentrações séricas de vinte a trinta vezes maiores que o normal para perda de peso27. Não está claro por que altas concentrações séricas de leptina endógena são encontradas em indivíduos obesos e com resistência à leptina. Sabe-se, no entanto, que esses altos níveis e suplementos exógenos de leptina não são suficientes para manter um peso saudável.
São várias as teorias que explicam esse mecanismo, mas nenhuma foi comprovada: mutação genética, autorregulação, acesso tecidual limitado pela barreira hemato-encefálica e a ação de moléculas em nível celular e circulatório.
Diversas são as possíveis implicações terapêuticas de se combater a resistência à leptina, uma vez que esta condição parece estar associada a vários fatores de risco para DCV e outros estados patológicos, como obesidade, síndrome metabólica, resistência à insulina, diabete melito tipo 2, hipertensão arterial sistêmica, aterotrombose e doença miocárdica.
Citocina inflamatória secretada em grande quantidade por humanos obesos e pacientes com resistência insulínica, não somente iniciando, mas também propagando a formação de lesão aterosclerótica. A TNF-alfa participa da aceleração da aterogênese por meio da indução da expressão de VCAM-1, ICAM-1, MCP-1 e E-selectina. Também reduz a biodisponibilidade do óxido nítrico nas células endoteliais e prejudica a vasodilatação endotélio-dependente, promovendo disfunção endotelial. Além disso, provoca a apoptose nas células endoteliais, contribuindo para a injúria endotelial28.
É um hormônio específico do tecido adiposo, recentemente descoberto, que induz diretamente a resistência insulínica no músculo e no fígado. A resistina induz a expressão de RNA-mensageiro produtor de endotelina-1 nas células endoteliais, contribuindo assim para a disfunção endotelial. Também aumenta significativamente a expressão da molécula de adesão celular VCAM-1 e a MCP-1, fatores-chave na formação da lesão aterosclerótica inicial29.
Foi demonstrada recentemente a ação pró-inflamatória da resistina nas células musculares lisas: ela induz a proliferação de tais células, sugerindo a ação desse hormônio na reestenose de lesões coronárias em pacientes diabéticos30.
É um precursor da angiotensina II, expressa e produzida nos adipócitos. A angiotensina II estimula diretamente a expressão de ICAM-1, VCAM-1, MCP-1 e M-CSF nas células vasculares. A produção aumentada de angiotensinogênio pelo tecido adiposo está associada à hipertensão e angiogênese, ambas relacionadas à disfunção endotelial. Do mesmo modo, a angiotensina II atua na formação de radicais livres de oxigênio, diminuindo a disponibilidade de óxido nítrico e provocando danos ao tecido vascular31.
Ao contrário das outras adipocinas aqui mencionadas, os níveis de adiponectina estão diminuídos nos pacientes obesos, funcionando como inibidora do processo inflamatório32. Estudos clínicos e experimentais sugerem que baixos níveis de adiponectina contribuem para o desenvolvimento de doenças relacionadas com obesidade, incluindo as doenças cardiovasculares33.
Níveis de adiponectina no plasma geralmente variam de 3 a 30 μg/ml em humanos sadios. Em obesos, esses níveis estão significantemente reduzidos, com correlação negativa entre IMC e níveis plasmáticos de adiponectina34. A razão para a redução dos níveis de adiponectina em obesos parece estar relacionada às citocinas pró-inflamatórias, como a IL-6, que estando aumentada nos obesos, pode causar uma redução na expressão de RNA-mensageiro produtor de adiponectina e sua liberação pelos adipócitos35.
Em nível vascular, as ações da adiponectina compreendem redução na expressão de ICAM-1, VCAM-1 e E-selectina. Inibem também a transformação de macrófagos em células espumosas e a proliferação e migração de células musculares lisas36.
Qasim e cols., em uma subanálise do banco de dados do SIRCA (
A disfunção endotelial coronariana é considerada um estágio precoce de aterosclerose coronariana e pode ocorrer nos vasos epicárdicos, vasos de resistência ou em ambos38. Suwaidi e cols.39 avaliaram o impacto da obesidade na função endotelial coronariana em pacientes com coronárias normais ou levemente doentes à angiografia. Um total de 397 pacientes consecutivos com tais características foram submetidos à reatividade vascular coronariana usando adenosina intracoronariana, acetil-colina e nitroglicerina. Os pacientes foram divididos em três grupos, baseado no índice de massa corpórea (IMC), desde o considerado normal (IMC < 25 kg/m²), passando pelo grupo com sobrepeso (IMC 25 a 30 kg/m²) até pacientes obesos (IMC > 30 kg/m²). O aumento no fluxo coronariano em resposta à acetilcolina foi significantemente menor no grupo de pacientes obesos do que no grupo de pacientes com IMC normal (ver
O excesso de peso não só leva a mudanças no desenvolvimento de resistência insulínica como também influencia no processo de disfunção endotelial por meio de efeitos pró-inflamatórios e pró-trombóticos das adipocinas. O tratamento que visa reduzir a porcentagem de gordura corpórea, assim como a de gordura visceral, tende a reduzir tais efeitos40.
A magnitude do efeito protetor parece estar relacionada com a redução do índice de massa corpórea. Em mulheres com sobrepeso, que experimentam perda moderada de peso (>10%), encontrou-se até 20% de redução de mortalidade prematura, também associada ao controle de fatores de risco, como diabete melito, dislipidemia e hipertensão arterial sistêmica41.
O conhecimento atual de que em estados de obesidade e resistência insulínica a produção de adipocinas encontra-se aumentada leva a uma nova frente de pesquisas visando desenvolver tratamentos que interfiram nessa situação.
As medidas não farmacológicas de mudanças de estilo de vida ainda são a raiz do tratamento. Medicamentos como glitazonas, estatinas, ácido acetilsalicílico, inibidores da enzima conversora de angiotensina e bloqueadores dos receptores de angiotensina estão sendo testados e parecem ter ação na diminuição das adipocinas anti-inflamatórias2 (
A obesidade é um distúrbio crônico metabólico associado à DAC, com índices de morbidade e mortalidade aumentados. O processo inflamatório não só causa disfunção endotelial como desencadeia proliferação e migração celulares, estresse oxidativo, apoptose, trombose e necrose celular. As adipocinas têm importante papel nesse processo, principalmente na disfunção endotelial. A perda de peso, embora sem comprovação científica para diminuição de mortalidade, parece reduzir risco para DAC e diabetes melito, principalmente em obesos.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Carlos V. Serrano Jr. Instituto do Coração HCFMUSP Av. Enéas C. de Aguiar 44 - Bloco II, 2º Andar, Sala 12 05403-000 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 09/01/09; revisado recebido em 18/05/09; aceito em 08/06/09.
Obesity is becoming a global epidemic. Around 1.1 billion adults and 10% of the world's children are currently overweight or considered obese. Generally associated with risk factors for cardiovascular disease, such as Diabetes Mellitus and systemic arterial high blood pressure, the obesity has been more and more seen as an independent risk factor for Coronary Artery Disease (CAD). Coronary arteriosclerosis comprises a series of inflammatory responses at cellular and molecular level, whose reactions are stronger in obese patients. In the past, the adipose tissue was regarded as a mere fat deposition. Now it is seen from a totally different standpoint, as an active endocrine and paracrine organ that produces several inflammatory cytokines, such as the adipokines. This article aims to raise awareness about obesity as an increasingly significant public health issue over the past decades, as well as to relate the intense inflammatory process in obese individuals with an increased tendency for this group of individuals to develop CAD.
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - São Paulo, SP - Brasil
Mailing address
Obesity is becoming a global epidemic. Around 1.1 billion adults and 10% of the world's children are currently overweight or considered obese.
Generally associated with risk factors for cardiovascular disease, such as Diabetes Mellitus and systemic arterial high blood pressure, the obesity has been more and more seen as an independent risk factor for Coronary Artery Disease (CAD).
Coronary arteriosclerosis comprises a series of inflammatory responses at cellular and molecular level, whose reactions are stronger in obese patients.
In the past, the adipose tissue was regarded as a mere fat deposition. Now it is seen from a totally different standpoint, as an active endocrine and paracrine organ that produces several inflammatory cytokines, such as the adipokines.
This article aims to raise awareness about obesity as an increasingly significant public health issue over the past decades, as well as to relate the intense inflammatory process in obese individuals with an increased tendency for this group of individuals to develop CAD.
The obesity is currently considered as a global epidemic - an important health public issue, mainly to Western countries1. According to data recently published in the United States, 67% of adult individuals are overweight, while 34% % present obesity, representing an increase of 75% versus 1991 (
Overweight is associated to an increasing morbidity and mortality. For instance, in the United States, for the first time since the Civil War, estimates are for a decrease in life expectancy arising out of diseases and disorders related to obesity - including high blood pressure, dyslipidemia, cardiovascular disease and some types of cancer3.
In Brazil, data from the 2003 Brazilian Household Budget Survey revealed that the overweight affects 41.1% of men and 40% of women. Out of this percent, 8.9% of adult men and 13.1% of adult women are considered obese4. Thus, we may consider obesity as the most common risk factor found in industrialized and developing countries (
The association with classic risk factors for cardiovascular disease, such as arterial high blood pressure, Diabetes Mellitus, dyslipidemias and metabolic syndrome, is known for very long time now. However, more recent findings reveal that, even after the control of these associated diseases, the risk of cardiovascular events remains high, which makes obesity to be considered an independent cardiovascular risk factor5.
The association of obesity with clinically significant coronary artery disease is blatant in two classical prospective studies highly consulted: the Framingham Heart Study6 and the Nurses Health Study7.
The relative risk for Coronary Artery Disease (CAD) for adults with body mass index (BMI) of 21 kg/m² increased from 1.19 for patients with BMI from 21 to 22.9 kg/m², and to 3.56 in patients with BMI higher than 29 kg/m² (
The Asia Pacific Cohort Collaboration Study8, with segment higher than 7 years and involving 430,000 adults, found an increase of 9% in ischemic cardiac events for each unit of change in BMI.
Relationship between obesity and death due to cardiovascular disease is even more conspicuous when concerning patients with abdominal obesity. In the Tandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) study, a database analysis showed an increase in mortality around 23% compared to patients without abdominal obesity. This study disregarded Diabetes and arterial high blood pressure influences9.
When patients with diagnosed cardiovascular disease or after acute myocardial infarction are analyzed, the increase in BMI is inversely correlated to the increase of mortality10.
The overweight associated to fat accumulation in mesenteric region refers to a central, visceral or androgenic obesity11. The so-called visceral obesity is well-known as associated to a higher mortality than the peripheral obesity. The cause of this difference lies in the fact that the visceral adipose tissue visceral is more metabolically active than the subcutaneous adipose tissue, causing, for instance, a higher glucose production and, consequently, type 2 Diabetes Mellitus and hyperinsulinism. This higher insulin secretion causes sodium retention, resulting in systemic arterial high blood pressure12. These conditions characterize metabolic syndrome, considering currently a challenge for public health, once it represents a substantial increase in the risk of Diabetes Mellitus (twice), as well as of cardiovascular disease (twice to thrice)13.
For many years, the physiopathology of arteriosclerosis was considered merely as an accumulation of lipids on the arterial wall. However, over the two past decades, the growing development in the field of vascular biology has been elucidating the nature of atherosclerotic lesions: in fact, they correspond to a series of cellular and molecular responses highly specific and dynamic, with an inflammatory character14,15.
In vulnerable patients, arteriosclerosis develops through the influence of stress conditions to the endothelium, such as aging, systemic arterial high blood pressure, hypercholesterolemia, Diabetes, tobacco addiction and obesity itself. These factors damage the endothelium and spur on an inflammatory/proliferative reaction on the vascular wall. Such reaction increases the secretion of primary proinflammatory cytokines, such as interleukin (IL)-1 and the tumoral necrosis factor-alpha (TNF-A). They are responsible for the expression of leukocyte adhesion molecules, by the intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 and P-, E-, and L-selectins, and by the increase of chemotactic substances (monocyte chemotactic protein-1 [MCP-1] and the macrophage colony-stimulating factor [M-CSF], both amplifiers of the inflammatory cascade)16,17 (
Obesity is characterized as an excess of adipose tissue, with consequent weight gain, and associated with several comorbidities18. Regarded as a mere deposition of triacylglycerol and free fatty acids in the past, now the adipose tissue is seen as an important endocrine and paracrine organ, which produces several proinflammatory substances19.
In the process of differentiation of preadipocytes into mature adipocytes, the latter began capable of producing a number of proteins: enzyme, cytokines, growth factors and hormones involved in several metabolic events20.
Components of adipogenesis include the lipoprotein lipase, angiotensinogen, adipsin, adiponectin, IL-6, prostaglandin, TNF-A and nitric oxide. These molecules have modulating action of lipid depositions and body fat distribution21.
More recently, the adipose tissue is being regarded as a source of proinflammatory mediators which contribute to vascular injury, insulin resistance and atherogenesis. The adipokines, as known nowadays, include: TNF-A, IL-6, leptin, plasminogen activator inhibitor 1 (PAI)-1, angiotensinogen, resistin and C-reactive Protein (CRA). Some of them have a protective role against vascular inflammation and insulin resistance, namely: the adiponectin and the nitric oxide, among others18.
The adipokines are found high in obese patients and in patients with insulin resistance, and are more produced by the abdominal adipose tissue than in other places. The weight loss is associated with the decrease of these substances22.
The CRA is an acute phase protein (APP) synthesized in the liver and regulated by the circulating levels of IL-6. In their turn, IL-1 and TNF-A may induce expression of messenger RNA for production of CRA. Recently, high levels of CRA in plasma were considered as independent predictors of Coronary Artery Disease23. Circulating plasma levels of CRA are high in obese and are directly related to the amount of body fat, estimated by means of body mass index, visceral obesity, abdominal circumference, insulin resistance, metabolic syndrome and Diabetes Mellitus24.
The CRA is not a mere marker of inflammatory activity: it participates directly in the process of atherogenesis and modulates the endothelial function. It also induces the expression of several molecules (ICAM-1, VCAM-1, MCP-1 and selectins). It acts as regulator of the production of nitric oxide in the endothelium and coordinates the production and secretion of several cytokines, increasing the proinflammatory activity of several adipokines25.
The leptin is a specific adipocyte hormone, which functions as a signaling molecule in the brain, which makes it complete the negative feedback of the lipostatic theory of weight control26. The knowledge that obese individuals are not mostly leptin-deficient, rather, to the contrary, they have high serum concentrations of these substances, set the stage for the leptin resistance theory2.
In this vein, resistance to leptin may be explained by a low sensibility to the action of the hormone or by the high leptin serum levels that could lead to an improper response (relative leptin deficiency).
The leptin resistance theory became noticeable after a dose scaling study of recombining leptin, randomized and placebo-controlled, obtained disappointing results while trying to evaluate the weight loss after injecting recombining leptin. Serum concentration twenty to thirty times higher were necessary for the weight loss27. It is not clear why high serum concentrations of endogenous leptin are found in obese individuals and in individuals resistant to leptin. One knows, however, that these high levels and exogenous supplements of leptin are not sufficient to keep a healthy weight.
There are several theories that explain this mechanism, but none was scientifically proved: genetic mutation, self-regulation, tissue access limited by the blood-brain barrier and the action of molecules in cellular and circulatory levels.
There are many therapeutic implications of fighting resistance to leptin, insomuch this condition seems to be associated to various risk factors for CVD and other pathological conditions, such as obesity, metabolic syndrome, resistance to insulin, type 2 Diabetes Mellitus, systemic arterial high blood pressure, atherothrombosis and myocardial disease.
High amounts of secretion of inflammatory cytokine produced by obese individuals and by insulin-resistant patients not only give rise, but spread the formation of atherosclerotic lesion. The TNF-A participates in the acceleration of atherogenesis by inducing the expression of VCAM-1, ICAM-1, MCP-1 and E-selectin. It also reduces the bioavailability of nitric oxide in endothelial cells and impairs endothelium-dependant vasodilation, promoting the endothelial dysfunction. Besides this, is causes apoptosis in endothelial cells, contributing for endothelial injury28.
It is a hormone specific of the adipose tissue recently discovered, which directly induces the insulin resistance in muscles and liver. The resistin induces the expression of messenger RNA producer of endothelin-1 in endothelial cells, thus contributing to endothelial dysfunction. It also significantly increases the expression of the cellular adhesion molecule VCAM-1 and the MCP-1, hey factors in formation of early atherosclerotic lesion29.
It was recently demonstrated the proinflammatory action of resistin in smooth muscle cells: it induces the proliferation of such cells, suggesting the action of these hormones is restenosis of coronary lesions in patients with Diabetes30.
It is a precursor of angiotensin II, expressed and produced in adipocytes. The angiotensin II directly stimulates the expression of ICAM-1, VCAM-1, MCP-1 and M-CSF in vascular cells. The increased production of angiotensinogen by the adipose tissue is associated with high blood pressure and angiogenesis, both related to endothelial dysfunction. Similarly, the angiotensin II acts in the formation of oxygen-derived free radicals, decreasing the availability of nitric oxide and causing damages to the vascular tissue31.
Opposed to what happens to other adipokines already referred to, the levels of adiponectin are lower in obese patients, functioning and an inhibitor agent of the inflammatory process32. Clinical and experimental studies suggest that low levels of adiponectin contribute for the development of diseases related to obesity, including cardiovascular diseases33.
Levels of adiponectin in plasma generally range from 3 to 30 μg/ml in healthy individuals. In obese individuals, these levels are significantly reduced, with negative correlation between BMI and adiponectin levels in plasma34. The reason for the reduction of the levels of adiponectin in obese individuals seem to be related with proinflammatory cytokines, such as the IL-6, which, due to the fact they increase in obese individuals, may cause a reduction in the expression of the messenger RNA producer of adiponectin and its release by adipocytes35.
In vascular levels, actions of the adiponectin comprise reduction in expression of ICAM-1, VCAM-1 and E-selectin. They also inhibit the transformation of macrophages in foam cells and the proliferation and migration of smooth muscle cells36.
Qasim et al., in a sub-analysis of the database of SIRCA (
The coronary endothelial dysfunction is considered an early stage of the coronary arteriosclerosis and may occur in epicardic vessels, resistance vessels or both38. Suwaidi et al39 assessed the impact of obesity in coronary endothelial function in patients with normal coronary or slightly sick coronary when examined with angiography. A total of 397 consecutive patients with such characteristics were subject to coronary vascular reactivity using intracoronary adenosine, acetylcholine and nitroglycerin. The patients were divided into three groups, based on the Body Mass Index (BMI), since the one considered normal (BMI < 25 kg/m²), until the overweight group (BMI from 25 to 30 kg/m²) and the obese patients (BMI > 30 kg/m²). The increase in coronary flow as a response to acetylcholine was significantly lower than in the group of obese patients than in the of patients with normal BMI (see
The overweight leads not only to changes in the development of insulin resistance, but also influences the process of endothelial dysfunction by means of proinflammatory and prothrombotic effects of adipokines. The treatment which aims at reducing the percent of body fat, as well as the visceral fat, tends to reduce such effects40.
The magnitude of the protective effect seems to be related with the reduction of the body mass index. In overweight women who experience slight weight loss (>10%), a reduction of up to 20% % in premature mortality was found, also associated to the control of risk factors, such as Diabetes Mellitus, dyslipidemia and systemic arterial high blood pressure41.
The current knowledge that the production of adipokines is increased in obesity and insulin resistance conditions leads to a new field of research aiming at developing treatments that interfere in this situation.
Measures not related to use of drugs, such as change of life style, are still the crux of the treatment. Drugs such as glitazons, estatins, acetylsalicylic acid, angiotensin converter enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers are being tested and seem to be active in the decrease of anti-inflammatory adipokines2 (
The obesity is a chronic metabolic disorder associated to the CAD, with increase indexes of morbidity and mortality. The inflammatory process causes not only endothelial dysfunction, but also triggers cellular proliferation and migration, oxidative stress, apoptosis, thrombus and cellular necrosis. The adipokines have an important role in this process, mainly in endothelial dysfunction. The weight loss, although not scientifically proven to decrease mortality, seems to reduce risk for CAD and Diabetes Mellitus, mainly in obese individuals.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.
La obesidad se está tornando una epidemia global. Cerca de 1,1 billones de adultos y el 10% de los niños del mundo están considerados actualmente portadores de sobrepeso u obesos. Clásicamente asociada a factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, como diabetes melitus e hipertensión arterial sistémica, la obesidad se está considerando cada vez más factor de riesgo independiente para enfermedad arterial coronaria (EAC). La aterosclerosis coronaria comprende una serie de respuestas inflamatorias a nivel celular y molecular, cuyas reacciones se encuentran más exacerbadas en pacientes obesos. Antes considerado mero depósito de grasa, el tejido adiposo está visto hoy en día como órgano endócrino y parácrino activo, productor de diversas citocinas inflamatorias, como las adipocinas. Este artículo apunta a alertar sobre el grave problema de salud pública en que se convirtió la obesidad en las últimas décadas y correlacionar el proceso inflamatorio exacerbado en los individuos obesos con la mayor incidencia de EAC en esta población.
Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo - São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
La obesidad se está tornando una epidemia global. Cerca de 1,1 billones de adultos y el 10% de los niños del mundo están considerados actualmente portadores de sobrepeso u obesos.
Clásicamente asociada a factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, como diabetes melitus e hipertensión arterial sistémica, la obesidad se está considerando cada vez más factor de riesgo independiente para enfermedad arterial coronaria (EAC).
La aterosclerosis coronaria comprende una serie de respuestas inflamatorias a nivel celular y molecular, cuyas reacciones se encuentran más exacerbadas en pacientes obesos.
Antes considerado mero depósito de grasa, el tejido adiposo está visto hoy en día como órgano endócrino y parácrino activo, productor de diversas citocinas inflamatorias, como las adipocinas.
Este artículo apunta a alertar sobre el grave problema de salud pública en que se convirtió la obesidad en las últimas décadas y correlacionar el proceso inflamatorio exacerbado en los individuos obesos con la mayor incidencia de EAC en esta población.
La obesidad es considerada actualmente una epidemia global, un importante problema de salud pública, principalmente en países occidentales1. De acuerdo con los datos recién publicados en los Estados Unidos, el 67% de la población adulta padece sobrepeso, mientras que el 34% presenta obesidad, representando un aumento del 75% en relación a 1991 (
El exceso de peso está asociado a un aumento de morbilidad y mortalidad, y en los Estados Unidos se espera, por primera vez desde la Guerra Civil, una disminución de la expectativa de vida a causa de las enfermedades y trastornos relacionados a la obesidad - lo que incluye hipertensión, dislipidemia, enfermedades cardiovasculares y algunos tipos de cáncer3.
En Brasil, datos de la Investigación de Presupuesto Familiar de 2003 revelaron que el exceso de peso afecta al 41,1% de los hombres y al 40% de las mujeres, de los cuales son considerados obesos el 8,9% de los hombres adultos y el 13,1% de las mujeres adultas4. Podemos, por lo tanto, considerar a la obesidad como el factor de riesgo más comúnmente encontrado en los países industrializados y en desarrollo (
La asociación con factores de riesgo clásicos para enfermedades cardiovasculares, como hipertensión arterial, diabetes melitus, dislipidemias y síndrome metabólico, se conoce hace bastante tiempo. Sin embargo, el conocimiento más reciente de que, aún después del control de esas enfermedades asociadas, el riesgo de eventos cardiovasculares permanece elevado, hace que hoy en día se considere la obesidad como factor de riesgo cardiovascular independiente5.
La asociación entre obesidad y enfermedad arterial coronaria clínicamente significativa es evidente en dos estudios prospectivos clásicos de largo seguimiento: el
El riesgo relativo para enfermedad arterial coronaria (EAC), partiendo de adultos con índice de masa corporal (IMC) de 21 kg/m², aumentó de 1,19 para pacientes con IMC de 21 a 22,9 kg/m², a 3,56 en pacientes con IMC mayor que 29 kg/m² (
El
La relación entre obesidad y muerte por enfermedad cardiovascular es aún más evidente cuando se considera pacientes con obesidad abdominal. En el estudio TRACE (
Cuando se analizan pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o tras un infarto agudo de miocardio, el aumento del IMC se correlaciona inversamente con el aumento de la mortalidad10.
El exceso de peso asociado a la acumulación de grasa en la región mesentérica es una obesidad de tipo central, visceral o androgénica11. Es sabido que la llamada obesidad visceral está asociada a una mayor mortalidad que la obesidad periférica. La causa de esta diferencia se debe a que el tejido adiposo visceral es metabólicamente más activo que el tejido adiposo subcutáneo, causando, por ejemplo, una mayor producción de glucosa y, consiguientemente, diabetes melitus tipo 2 e hiperinsulinismo. Esta mayor secreción de insulina ocasiona retención de sodio, resultando en hipertensión arterial sistémica12. Estas condiciones caracterizan al síndrome metabólico, actualmente considerado un desafío de la salud pública, pues representa una substancial elevación del riesgo de diabetes melitus (dos veces) y de enfermedad cardiovascular (dos a tres veces)13.
Durante muchos años, la fisiopatología de la aterosclerosis era considerada meramente una acumulación de lípidos en la pared arterial. Sin embargo, en las últimas dos décadas, el creciente desarrollo en el campo de la biología vascular ha aclarado que las lesiones ateromatosas son, de hecho, una serie de respuestas celulares y moleculares altamente específicas y dinámicas, esencialmente inflamatorias por naturaleza14,15.
En pacientes vulnerables, la aterosclerosis se desarrolla por la influencia de condiciones que traumatizan el endotelio, como envejecimiento, hipertensión arterial sistémica, hipercolesterolemia, diabetes, tabaquismo y la propia obesidad. Estos factores dañan el endotelio y estimulan una reacción inflamatoria/proliferativa en la pared vascular. Tal reacción aumenta la secreción de citocinas proinflamatorias primarias, como la interleuquina (IL)-1 y el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa. Ellos son responsables de la expresión de moléculas de adhesión leucocitaria, de la molécula de adhesión intercelular (ICAM)-1 y P-, E-, y L-selectinas, y del aumento de substancias quimiotácticas (proteína quimiotáctica de monocitos [MCP]-1 y factor estimulador de colonia de macrófagos [M-CSF], ambas amplificadoras de la cascada inflamatoria)16,17 (Ver
La obesidad se caracteriza por exceso de tejido adiposo, con consiguiente aumento de peso, y se asocia a diversas comorbilidades18. Antes considerado mero y pasivo depósito de triacilglicerol y ácidos grasos libres, el tejido adiposo es visto hoy como importante órgano endócrino y parácrino, productor de diversas substancias proinflamatorias19.
En el proceso de diferenciación de los preadipocitos en adipocitos maduros, estos adquieren la capacidad de producción de centenas de proteínas: enzimas, citocinas, factores de crecimiento y hormonas comprometidas en diversos eventos metabólicos20.
Los componentes involucrados en la adipogénesis incluyen la lipasa lipoproteica, angiotensinógeno, adipsina, adiponectina, IL-6, prostaglandinas, TNF-alfa y óxido nítrico. Estas moléculas poseen acción moduladora sobre los depósitos lipídicos y la distribución corporal de grasa21.
Más recientemente, el tejido adiposo ha comenzado a considerarse una fuente de mediadores proinflamatorios que contribuye a la injuria vascular, resistencia insulínica y aterogénesis. Las hoy en día llamadas adipocinas incluyen: TNF-alfa, IL-6, leptina, inhibidor del activador del plasminógeno (PAI)-1, angiotensinógeno, resistina y proteína C-reactiva (PCR). Algunas, entre las cuales figuran la adiponectina y el óxido nítrico18, poseen acción protectora contra la inflamación vascular y la resistencia insulínica.
Las adipocinas están elevadas en pacientes obesos y con resistencia insulínica, y se producen más en tejido adiposo abdominal que en otros lugares. La pérdida de peso está asociada a la disminución de los niveles de esas substancias22.
La PCR es una proteína de fase aguda sintetizada por el hígado y regulada por los niveles circulantes de IL-6. También la IL-1 y TNF-alfa pueden inducir expresión de RNA mensajero para producción de PCR. Recientemente, niveles elevados de PCR en plasma fueron considerados predictores independientes de enfermedad arterial coronaria23. Los niveles plasmáticos circulantes de PCR son elevados en obesos y se relacionan directamente a la cantidad de grasa corporal, estimada por medio del índice de masa corporal, obesidad visceral, circunferencia abdominal, resistencia insulínica, síndrome metabólico y diabetes melitus24.
La PCR no es un mero marcador de actividad inflamatoria: participa directamente en el proceso de aterogénesis y modula la función endotelial. También induce la expresión de varias moléculas (ICAM-1, VCAM-1, MCP-1 y selectinas). Actúa como regulador de la producción de óxido nítrico en el endotelio y coordina la producción y secreción de varias citocinas, aumentando la actividad proinflamatoria de diversas adipocinas25.
La leptina es una hormona específica del adipocito, que funciona como una molécula señalizadora en el cerebro para completar el
La resistencia a la leptina se explicaría por una baja sensibilidad a la acción de la hormona o por altos niveles séricos de leptina que llevarían a una respuesta inadecuada (deficiencia relativa de leptina).
La teoría de resistencia a la leptina ganó fuerza cuando un estudio de escalonamiento de dosis de leptina recombinante, randomizado y controlado con placebo, obtuvo resultados decepcionantes al intentar evaluar la pérdida de peso al inyectarse leptina recombinante. Fueron necesarias concentraciones séricas veinte a treinta veces mayores que lo normal para obtener una pérdida de peso27. No está claro por qué en individuos obesos y con resistencia a la leptina se encuentran altas concentraciones séricas de leptina endógena. Se sabe, no obstante, que esos altos niveles y suplementos exógenos de leptina no son suficientes para mantener un peso saludable.
Son varias las teorías que explican este mecanismo, pero ninguna fue comprobada: mutación genética, autorregulación, acceso tisular limitado por la barrera hematoencefálica y la acción de moléculas a nivel celular y circulatorio.
Diversas son las posibles implicancias terapéuticas de combatir la resistencia a la leptina, toda vez que esta condición parece estar asociada a varios factores de riesgo para ECV y otros estados patológicos, como obesidad, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, diabetes melitus tipo 2, hipertensión arterial sistémica, aterotrombosis y enfermedad miocárdica.
Citocina inflamatoria secretada en gran cantidad por humanos obesos y pacientes con resistencia insulínica, que no solamente inicia, sino también multiplica la formación de lesión aterosclerótica. La TNF-alfa participa de la aceleración de la aterogénesis por medio de la inducción de la expresión de VCAM-1, ICAM-1, MCP-1 y E-selectina. También reduce la biodisponibilidad del óxido nítrico en las células endoteliales y perjudica la vasodilatación endotelio-dependiente, promoviendo disfunción endotelial. Además, provoca la apoptosis en las células endoteliales, contribuyendo a la injuria endotelial28.
Es una hormona específica del tejido adiposo, recientemente descubierta, que induce directamente la resistencia insulínica en el músculo y en el hígado. La resistina induce la expresión de RNA-mensajero productor de endotelina-1 en las células endoteliales, contribuyendo así a la disfunción endotelial. También aumenta significativamente la expresión de la molécula de adhesión celular VCAM-1 y la MCP-1, factores clave en la formación de la lesión aterosclerótica inicial29.
Recientemente se demostró la acción proinflamatoria de la resistina en las células musculares lisas: ella induce la proliferación de tales células, sugiriendo la acción de esta hormona en la reestenosis de lesiones coronarias en pacientes diabéticos30.
Es un precursor de la angiotensina II, expresada y producida en los adipocitos. La angiotensina II estimula directamente la expresión de ICAM-1, VCAM-1, MCP-1 y M-CSF en las células vasculares. La producción aumentada de angiotensinógeno por el tejido adiposo está asociada a la hipertensión y angiogénesis, ambas relacionadas a la disfunción endotelial. Del mismo modo, la angiotensina II actúa en la formación de radicales libres de oxígeno, disminuyendo la disponibilidad de óxido nítrico y provocando daños al tejido vascular31.
Contrariamente a las otras adipocinas aquí mencionadas, los niveles de adiponectina están disminuidos en los pacientes obesos, funcionando como inhibidora del proceso inflamatorio32. Estudios clínicos y experimentales sugieren que bajos niveles de adiponectina contribuyen al desarrollo de enfermedades relacionadas con obesidad, incluyendo las enfermedades cardiovasculares33.
Los niveles de adiponectina en el plasma varían generalmente de 3 a 30 μg/ml en humanos sanos. En obesos, estos niveles están significantemente reducidos, con correlación negativa entre IMC y niveles plasmáticos de adiponectina34. La razón para la reducción de los niveles de adiponectina en obesos parece estar relacionada a las citocinas proinflamatorias, como la IL-6, que estando aumentada en los obesos, puede causar una reducción en la expresión de RNA-mensajero productor de adiponectina y su liberación por los adipocitos35.
A nivel vascular, las acciones de la adiponectina comprenden reducción en la expresión de ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina. Inhiben también la transformación de macrófagos en células espumosas y la proliferación y migración de células musculares lisas36.
Qasim et al, en un subanálisis del banco de datos del SIRCA (
La disfunción endotelial coronaria se considera un estadio precoz de aterosclerosis coronaria y puede aparecer en los vasos epicárdicos, vasos de resistencia o en ambos38. Suwaidi et al39 evaluaron el impacto de la obesidad en la función endotelial coronaria en pacientes con coronarias normales o levemente enfermas en la angiografía. Un total de 397 pacientes consecutivos con tales características fueron sometidos a la reactividad vascular coronaria usando adenosina intracoronaria, acetilcolina y nitroglicerina. Los pacientes fueron divididos en tres grupos, basándose en el índice de masa corporal (IMC), desde el considerado normal (IMC < 25 kg/m²), pasando por el grupo con sobrepeso (IMC 25 a 30 kg/m²) hasta los pacientes obesos (IMC > 30 kg/m²). El aumento en el flujo coronario en respuesta a la acetilcolina fue significativamente menor en el grupo de pacientes obesos que en el grupo de pacientes con IMC normal (ver
El exceso de peso no sólo lleva a cambios en el desarrollo de resistencia insulínica sino que también influencia el proceso de disfunción endotelial por medio de efectos proinflamatorios y protrombóticos de las adipocinas. El tratamiento que apunta a reducir el porcentaje de grasa corporal, así como de grasa visceral, tiende a reducir tales efectos40.
La magnitud del efecto protector parece estar relacionada a la reducción del índice de masa corporal. En mujeres con sobrepeso, que experimentan pérdida moderada de peso (>10%), se halló hasta un 20% de reducción de la mortalidad prematura, también asociada al control de factores de riesgo, como diabetes melitus, dislipidemia e hipertensión arterial sistémica41.
El conocimiento actual de que en estados de obesidad y resistencia insulínica la producción de adipocinas se encuentra aumentada, lleva a un nuevo frente de investigaciones tendientes al desarrollo de tratamientos que interfieran en esta situación.
Las medidas no farmacológicas de cambios de estilo de vida constituyen aún la base del tratamiento. Medicamentos como glitazonas, estatinas, ácido acetilsalicílico, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y los bloqueantes de los receptores de angiotensina están siendo probados y parecen tener acción en la disminución de las adipocinas antiinflamatorias2 (
La obesidad es un trastorno metabólico crónico asociado a la EAC, con índices de morbilidad y mortalidad aumentados. El proceso inflamatorio no sólo causa disfunción endotelial sino que desencadena la proliferación y migración celulares, estrés oxidativo, apoptosis, trombosis y necrosis celular. Las adipocinas juegan un importante papel en este proceso, principalmente en la disfunción endotelial. La pérdida de peso, aún sin comprobación científica de la disminución de la mortalidad, parece reducir el riesgo de EAC y diabetes melitus, principalmente en obesos.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de posgrado.