FUNDAMENTO: Durante a descompensação da insuficiência cardíaca, ocorre uma intensa ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, entretanto, o uso de inibidor da enzima de conversão de angiotensina (IECA) não pode bloqueá-lo completamente. De outro modo, a adição de bloqueador do receptor de angiotensina II (BRA) pode ser útil quando ocorre a dependência de inotrópico. Avaliamos a eficiência da associação BRA-IECA para retirada da dobutamina na insuficiência cardíaca avançada e descompensada. OBJETIVO: Avaliar a eficácia da associação de bloqueador do receptor AT1 de angiotensina II ao inibidor de enzima de conversão, para a retirada da dobutamina em pacientes com dependência de suporte inotrópico decorrente da descompensação aguda da insuficiência cardíaca crônica. MÉTODOS: Em um estudo caso-controle (N = 24), selecionamos pacientes internados por descompensação da insuficiência cardíaca e com uso por mais de 15 dias de dobutamina, ou uma ou mais tentativas sem sucesso de retirada; dose otimizada de IECA; e FEVE < 0,45. Os pacientes então receberam adicionalmente BRA (n = 12) ou não (controle, n = 12). O desfecho foi o sucesso na retirada da dobutamina, avaliado pela regressão logística, com p < 0,05. RESULTADOS: A fração de ejeção foi de 0,25, e a idade de 53 anos, com dose de dobutamina de 10,7 μg/kg.min. O sucesso na retirada de dobutamina ocorreu em oito pacientes do grupo BRA (67,7%), e em dois no grupo controle (16,7%). A "odds ratio" foi de 10,0 (intervalo de confiança de 95%:1,4 a 69,3; p = 0,02). A piora da função renal foi semelhante (grupo BRA: 42% vs. grupo controle: 67%, p = 0,129). CONCLUSÃO: Neste estudo piloto, a associação BRA-IECA foi relacionada ao sucesso na retirada da dobutamina, na insuficiência cardíaca avançada descompesada. A piora da função renal foi semelhante em ambos os grupos. Estudos adicionais são necessários para esclarecer o assunto.
ARTIGO ORIGINAL
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
Hospital Auxiliar de Cotoxó do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, São Paulo, SP - Brasil
CONCLUSÃO: Neste estudo piloto, a associação BRA-IECA foi relacionada ao sucesso na retirada da dobutamina, na insuficiência cardíaca avançada descompesada. A piora da função renal foi semelhante em ambos os grupos. Estudos adicionais são necessários para esclarecer o assunto.
A descompensação aguda da insuficiência cardíaca é um momento que requer condutas específicas para obtenção de melhor resultado. Não é incomum a necessidade de suporte inotrópico, e alguns pacientes desenvolvem dependência dessa medicação. Essa situação tem sido pouco estudada, e alguns autores consideram-na somente como "ponte" para o transplante cardíaco ou como o final da vida1. Dessa forma, torna-se necessário encontrar opções para esses pacientes.
Uma opção seria a redução da resistência arterial sistêmica para permitir a retirada do suporte inotrópico. Vasodilatadores endovenosos têm sido utilizados para essa finalidade, entretanto, outras estratégias vasodilatadoras poderiam ser úteis. O conceito de bloqueio múltiplo do renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), isto é, associação do inibidor da enzima de conversão de angiotensina (IECA) com o bloqueador do receptor de angiotensina II (BRA), tem sido estudada em estágios mais iniciais de insuficiência cardíaca, entretanto, não foi abordada em situações mais avançadas.
Na insuficiência cardíaca, quanto mais avançada do ponto de vista clínico, mais ativado o SRAA. As vias do SRRA são redundantes, e a enzima de conversão de angiotensina (ECA) é responsável pela produção de somente 11% da angiotensina II2. Dessa forma, o IECA não tem a capacidade de bloquear a maioria da produção de angiotensina II, e assim a estimulação desse sistema persiste.
Por outro lado, teoricamente o BRA poderia interromper essa estimulação, pois compete no receptor AT1 tanto com a angiotensina II produzida pela ECA como com a produzida por outras enzimas, o que resulta em um aumento da angiotensina II3. Níveis mais altos de angiotensina II podem estimular o receptor AT2, cuja expressão ocorre em situações de injúria tecidual.
Este é um estudo piloto, caso-controle, para avaliar a eficácia da associação de bloqueador do receptor AT1 de angiotensina II ao inibidor de enzima de conversão, para a retirada da dobutamina em pacientes com dependência de suporte inotrópico decorrente da descompensação aguda da insuficiência cardíaca crônica.
Selecionamos os pacientes entre os internados em enfermaria de retaguarda de um hospital de referência terciária no período entre dezembro de 2002 e setembro de 2004.
Incluímos pacientes com dependência de suporte inotrópico, definida com duração maior ou igual a 15 dias de uso de dobutamina, ou 1 ou mais tentativas de retirada sem sucesso, ou ambos. Retirada sem sucesso da dobutamina foi definida como a piora da dispneia ou fadiga, hipotensão arterial acentuada, confusão mental e piora da função renal após a redução ou mesmo a retirada da infusão da medicação.
Outros critérios de inclusão foram: fração de ejeção de ventrículo esquerdo menor ou igual a 0,454; e o uso otimizado de inibidor da enzima de conversão, de diuréticos e de digitálico. A etiologia da disfunção ventricular não foi critério de inclusão.
Os critérios de exclusão foram: pressão arterial sistólica
No grupo BRA, o bloqueador do receptor de angiotensina II foi adicionado ao uso otimizado do inibidor de enzima de conversão, definido como a maior dose tolerada pelo paciente, com as seguintes doses-alvo: captopril 150 mg/dia, e enalapril 20 mg/dia. Em dez pacientes foi usado losartan, inicialmente 25 mg/ dia, após 25 mg duas vezes por dia, e 50 mg duas vezes por dia (dose-alvo). Em dois pacientes foi usado irbesartan, 75 mg/dia, após 75 mg duas vezes por dia, 150 mg duas vezes por dia (dose-alvo). Nessas sequências não foi permitida a queda da pressão arterial sistólica abaixo de 70 mmHg.
Nós monitorizamos a função renal através de dosagens séricas de ureia, creatinina, sódio e potássio a cada três dias, e se necessário diariamente. Nos Pacientes com a ureia sérica < 50 mg/dl e creatinina < 1,5 mg/dl, consideramos a piora da função renal como elevação acima de 100 mg/dl e 2,5 mg/dl, respectivamente. Na situação com níveis de ureia > 100 mg/dl e de creatinina > 2,5 mg/dl, consideramos piora da função renal a ocorrência de elevação de pelo menos duas vezes o valor inicial.
O grupo controle foi selecionado de acordo com os mesmos critérios de inclusão e exclusão, e com o objetivo de parear sexo, idade, fração de ejeção, sódio sérico e função renal. Nesse grupo, foi considerado o momento inicial a partir da definição de dependência de dobutamina (mais de 15 dias de uso de dobutamina ou 1 ou mais tentativas de retirada da droga vasoativa).
Consideramos como desfecho principal a ocorrência da retirada bem sucedida da dobutamina. A ocorrência de óbito foi registrada.
As variáveis contínuas foram expressas em média e desvio-padrão e analisadas pelo teste t de Student. As variáveis categóricas foram expressas em número e proporção e analisadas pelo teste exato de Fisher ou pelo Qui-quadrado. Consideramos significante p < 0,05 (bicaudal).
As variáveis com p < 0,10 foram incluídas na análise multivariada pelo método da regressão logística5, para cálculo do "
A pesquisa foi avaliada e aprovada pela Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa (CAPPESQ) do HCFMUSP, em consoante com a declaração de Helsinki.
Selecionamos 24 pacientes, 12 no grupo BRA e 12 no grupo controle, com idade de 53 ± 15 anos, fração de ejeção de 0,25 ± 0,06, e a etiologia mais frequente foi a doença de Chagas (54,2%). Os pacientes receberam dobutamina por um período de 33,5 ± 21,8 dias, antes do início do estudo, com dose de 10,7 mcg/kg.min. A
A piora da função renal ocorreu em 13 (54%) pacientes; 5 (42%) no grupo BRA e 8 (67%) no grupo controle; com p = 0,219.
A retirada com sucesso da dobutamina ocorreu em 8 (66,7%) pacientes no grupo BRA, e em 2 (16,7%) no grupo controle, com p = 0,013, pela análise univariada. A retirada da dobutamina com sucesso foi relacionada com sódio sérico maior (p = 0,013) e com tendência para creatinina sérica menor (p = 0,059).
Essas variáveis foram analisadas pela regressão logística, que identificou o uso de BRA como variável independente para sucesso na retirada de dobutamina, com "
O intervalo entre o início do BRA e a retirada da dobutamina foi de 19,4 ± 17,0 dias, e a dose de losartan (n = 10) foi de 62,5 ± 29,5 mg/dia, e a de irbesartan (n = 2) foi de 300,0 ± 212,1 mg/dia.
Na amostra total, 15 pacientes morreram: 5 (41,7%) no grupo BRA e 10 (83,8%) no grupo controle. No grupo BRA, entre os pacientes com sucesso na retirada de dobutamina, a mortalidade foi de 25%; e entre os sem sucesso foi de 75%. No grupo controle, entre os que não tiveram sucesso na retirada da droga vasoativa, houve 90% de mortalidade. As curvas de sobrevida estão mostradas na
Nossos resultados demonstraram que a associação de BRA-IECA foi relacionada à maior probabilidade de retirada da dobutamina na insuficiência cardíaca descompensada.
O estudo Val-HeFT demonstrou que a associação BRA-IECA reduz a internação, porém não altera a mortalidade8. Diferentemente, o estudo CHARM-ADDED encontrou uma redução tanto de internação quanto de mortalidade cardiovascular, porém sem redução da mortalidade total9. Entretanto, ambos os estudos avaliaram pacientes com insuficiência cardíaca de grau moderado, com mortalidade de 19,5% em 23 meses no Val-HeFT, e 31% em 41 meses no CHARM-ADDED. Nossa mortalidade de dois meses de 56,6% mostra a gravidade da insuficiência cardíaca da nossa amostra, que também é compatível com a situação de dependência de dobutamina.
Binkley e cols.10 estudaram a vasodilatação com hidralazina para retirada de dobutamina em cinco pacientes. A fração de ejeção era 0,12 e a dose de 13,4 mcg/kg.min. A hidralazina melhorou o índice cardíaco, a pressão capilar pulmonar e a resistência vascular periférica, o que permitiu o desmame da dobutamina em todos esses pacientes10.
Durante a descompensação da insuficiência cardíaca, o objetivo é a melhora hemodinâmica, com o aumento do índice cardíaco, redução da pressão de enchimento ventricular e redução da resistência vascular periférica. Esse objetivo dever ser prioridade sobre o processo de remodelamento cardíaco, pois este tem influência a médio e longo prazo.
Na insuficiência cardíaca descompensada, há controvérsia na escolha entre inotrópicos e vasodilatadores. Provavelmente em algumas situações, como a dependência de dobutamina, ambos são necessários. A terapêutica vasodilatadora padrão é o nitroprussiato de sódio endovenoso, entretanto, seu uso é limitado em pacientes já com hipotensão arterial.
Efeitos hemodinâmicos agudos do BRA têm sido descritos. Baruch e cols. encontraram uma redução de pressão capilar pulmonar e uma tendência de queda de resistência vascular periférica, 6 a 12 horas após a administração de valsartan em pacientes sem IECA11. A melhora hemodinâmica ocorre duas horas após a ingestão de losartan, com redução de 18% da resistência vascular periférica e aumento de 25% no índice cardíaco12. Esses efeitos hemodinâmicos acentuam-se após semanas de uso do BRA13.
A produção de angiotensina II por enzimas não ECA; como quimase, catelepsina, e calicreína; tornam a vasodilatação plena por inibição da ECA pouco provável2,14. O bloqueio múltiplo do SRAA pode levar a uma vasodilatação maior nas situações de maior resistência periférica, como a descompensação da insuficiência cardíaca. Essa vasodilatação adicional pode permitir a retirada da dobutamina nos pacientes com baixo débito cardíaco crônico e dependentes de suporte inotrópico.
Esse modelo de vasodilatação múltiplo aqui proposto para essa situação parece ser apropriado, pois durante a descompensação da insuficiência cardíaca, ocorre uma intensa ativação do SRAA, com vias redundantes.
No presente estudo, a probabilidade de retirada de dobutamina foi dez vezes maior com o uso da associação BRA-IECA do que somente com a dose plena de IECA, e a evolução mais frequente do grupo controle foi a ocorrência de óbito. Por essas razões, consideramos a associação BRA-IECA uma boa opção para a dependência de suporte inotrópico. Nos nossos pacientes, a piora da função renal foi frequente, provavelmente devido à gravidade da insuficiência cardíaca, mas não foi diferente entre os grupos.
O valor do presente estudo é demonstrar a melhora clínica considerável e indicar uma direção para o tratamento da dependência de dobutamina na insuficiência cardíaca descompensada.
O desenho caso-controle com uma amostra relativamente pequena não é um evidência forte o suficiente para indicar o uso rotineiro da associação BRA-IECA na dependência de suporte inotrópico. A etiologia mais frequente foi a chagásica, o que limita a generalização dos achados, principalmente em outros países. O desfecho utilizado, a retirada bem-sucedida da dobutamina, é um evento clinicamente relevante, entretanto, não foi avaliada de forma objetiva a situação hemodinâmica. A piora da função renal foi semelhante entre os dois grupos, porém não pode ser descartada a possibilidade de erro tipo II, devido ao tamanho da amostra; mesmo assim, a disfunção renal foi mais frequente no grupo controle.
Nesse estudo piloto, a associação BRA-IECA foi relacionada a retirada com sucesso da dobutamina na insuficiência cardíaca descompensada. A piora da função renal não foi mais frequente. Estudos randomizados são necessários para esclarecer o assunto.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Marcelo E. Ochiai Hospital Auxiliar de Cotoxó - InCor Hospital das Clínicas da FMUSP Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 05403-900 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 08/02/08; revisado recebido em 08/05/08; aceito em 29/05/08.
BACKGROUND: During heart failure (HF) decompensation, an intense activation of the renin-angiotensin-aldosterone system occurs; however, the use of angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) cannot block it completely. Otherwise, the addition of angiotensin II receptor blocker (ARB) can be useful when the inotropic dependence occurs. We evaluated the efficacy of the ARB-ACEI association on dobutamine withdrawal in advanced decompensated HF. OBJECTIVE: To assess the efficacy of association angiotensin receptor blocker - angiotensin converting enzyme inhibitor to withdraw the intravenous inotropic support in decompensated severe heart failure. METHODS: In a case-control study (N = 24), we selected patients admitted at the hospital due to HF that had been using dobutamine for more than 15 days, with one or more unsuccessful drug withdrawal attempts; optimized dose of ACEI and ejection fraction (EF) < 0.45. Then, the patients additionally received ARB (n=12) or not (control, n=12). The outcome was the successful dobutamine withdrawal, evaluated by logistic regression, with a p < 0.05. RESULTS: The EF was 0.25 and the age was 53 years, with a dobutamine dose of 10.7 μg/kg.min. The successful drug withdrawal was observed in 8 patients from the ARB group (67.7%) and in 2 patients from the control group (16.7%). The odds ratio (OR) was 10.0 (95%CI: 1.4 to 69.3; p = 0.02). The worsening in renal function was similar (ARB group: 42% vs. control group: 67%; p=0.129). CONCLUSION: In this pilot study, the ARB-ACEI association was associated with successful dobutamine withdrawal in advanced decompensated heart failure. The worsening in renal function was similar in both groups. Further studies are necessary to clarify the issue.
Hospital Auxiliar de Cotoxó do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, São Paulo, SP - Brazil
Mailing address
Acute decompensation in heart failure (HF) is a moment that requires specific conducts in order to obtain the best results. The need for inotropic support is not unusual and some patients develop drug dependence. This situation has been scarcely studied and some authors consider it only as a "bridge" to heart transplant or the end of the life1. Therefore, it becomes necessary to find options for these patients.
One option would be the decrease in the systemic arterial resistance to allow the withdrawal of the inotropic support. Intravenous vasodilators have been used for this purpose; however, other vasodilation strategies could be useful. The concept of multiple blocking of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), i.e., the association between the angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) and the angiotensin II receptor blocker (ARB), has been studied at earlier stages of HF; however, it has not been assessed at more advanced stages of the disease.
In HF, the more advanced the disease from a clinical point of view, the more activated is the RAAS. The RAAS pathways are redundant and the angiotensin-converting enzyme (ACE) is responsible for the production of only 11% of angiotensin II2. Thus, the ACEI does have the capacity to block most of the production of angiotensin II and the stimulation of the system persists.
On the other hand, in theory, the ARB could interrupt this stimulation, as it competes in the AT1 receptor with both the angiotensin II produced by ACE and the one produced by other enzymes, which results in an increase of angiotensin II3. Higher levels of angiotensin II can stimulate the AT2 receptor, of which expression occurring in situations of tissue injury.
This is a case-control pilot study to evaluate the efficacy of the association between AT1 receptor blocker of angiotensin II and the angiotensin-converting enzyme inhibitor on dobutamine withdrawal in patients with inotropic support dependence caused by acute decompensation of chronic HF.
We selected patients among those admitted at a tertiary hospital from December 2002 to September 2004. We included patients with inotropic support dependence, defined as a duration
Other inclusion criteria were: left ventricular ejection fraction (EF)
The exclusion criteria were: systolic arterial pressure
In the ARB group, the angiotensin II-receptor blocker was added to the optimized use of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, defined as the highest dose tolerated by the patient, with the following target-doses: captopril 150 mg/day, and enalapril 20 mg/day. Ten patients used losartan, initially 25 mg/ day, and later, 25 mg twice a day and 50 mg twice a day (target-dose). Two patients used irbesartan, 75 mg/day, and later, 75 mg twice a day, 150 mg twice a day (target-dose). During these sequences, the systolic arterial pressure was not allowed to decrease below 70 mmHg.
We monitored the renal function through serum measurements of urea, creatinine, sodium and potassium every three days and, if necessary, daily. In patients with serum urea < 50 mg/dL and creatinine < 1.5 mg/dL, we considered the worsening in renal function as levels > 100 mg/dL and 2.5 mg/dL, respectively. In a situation with urea levels > 100 mg/dL and creatinine > 2.5 mg/dL, we considered the worsening in the renal function as the occurrence of at least a two-fold increase in the initial value.
The control group was selected according to the same criteria of inclusion and exclusion with the objective of pairing sex, age, EF, serum sodium and renal function. In this group, the initial moment was considered from the definition of dobutamine dependence (more than 15 days of dobutamine use or one or more attempts to withdraw the vasoactive drug).
The main outcome was the successful withdrawal of dobutamine. The occurrence of death was recorded.
The continuous variables were expressed as mean and standard deviation and analyzed through the Student's
The variables with a p value < 0.10 were included in the multivariate analysis through the logistic regression method5, for the calculation of the odds ratio (OR) and the respective 95% confidence interval (95%CI). The survival curves were constructed by the Kaplan-Meier method6 and compared by the Log-Rank test.7 These analyses were carried out using the statistical program SAS (Cary, NC, USA).
This study was evaluated and approved by the Ethics Committee for Analysis of Research Projects of Hospital das Clinicas of the School of Medicine of the University of Sao Paulo (CAPPesq-HCFMUSP), in accordance to the Helsinki Declaration.
We selected 24 patients, 12 in ARB group and 12 in the control group, aged 53 ± 15 years, with EF = 0.25 ± 0.06; the most frequent etiology was Chagas' disease (54.2%). The patients had been treated with dobutamine for a period of 33.5 ± 21.8 days before the start of the study, at a dose of 10.7 mcg/kg.min.
The worsening in renal function occurred in 13 (54%) patients: 5 (42%) in the ARB group and 8 (67%) in the control group, with p = 0.219.
The successful dobutamine withdrawal was achieved in 8 (66.7%) patients from the ARB group and in 2 (16.7%) from the control group, with p = 0.013, at the univariate analysis. Successful dobutamine withdrawal was associated with higher serum sodium (p = 0.013) and a tendency towards lower serum creatinine levels (p = 0.059). These variables were analyzed by logistic regression, which identified the use of ARB as an independent variable for the successful dobutamine withdrawal, with an OR of 10.0 (95%CI: 1.4 to 69.3; p = 0.02). Sodium and creatinine levels were not associated with the successful drug withdrawal.
The interval between the start of ARB administration and dobutamine withdrawal was 19.4 ± 17.0 days and the losartan dose (n = 10) was 62.5 ± 29.5 mg/day, whereas the irbesartan dose (n = 2) was 300.0 ± 212.1 mg/day.
Fifteen patients of the total sample died: 5 (41.7%) from the ARB and 10 (83.8%) from the control group. In the ARB group, the mortality was 25% among the patients that achieved successful dobutamine withdrawal, whereas it was 75% among those that did not. In the control group, the mortality rate was 90% among those that did not achieve the vasoactive drug withdrawal. The survival curves are shown in
Our results demonstrated that the ARB-ACEI association was related to a higher probability of dobutamine withdrawal in patients with decompensated heart failure.
The Val-HeFT study demonstrated that the ARB-ACEI association reduced the duration of hospitalization; however, it did not alter the mortality8. Differently, the CHARM-ADDED study found a decrease in both hospitalization duration and cardiovascular mortality, although it did not show a decrease in total mortality9. However, both studies evaluated patients with moderate HF, with a mortality of 19.5% in 23 months at the Val-HeFT and 31% in 41 months in the CHARM-ADDED study. Our two-month mortality of 56.6% shows the HF severity in our sample, which is also compatible with the situation of dobutamine dependence.
Binkley et al10 studied vasodilatation with hydralazine for dobutamine withdrawal in 5 patients whose EF was 0.12; the dobutamine dose was 13.4 mcg/kg.min. The hydralazine use improved the cardiac index, the pulmonary capillary pressure and the peripheral vascular resistance, which allowed the dobutamine weaning in all these patients10.
During the HF decompensation, the aim is the hemodynamic improvement, with the increase in the cardiac index, reduction in the ventricular filling pressure and the peripheral vascular resistance. This objective must be the priority on the process of cardiac remodeling, as it has mid-term and long-term influence.
In decompensated HF, there is controversy regarding the choice the choice between inotropic and vasodilatation agents. Probably, in some situations, such as dobutamine dependence, both are necessary. The vasodilatation treatment is sodium nitroprussiate, I.V.; however, its use is limited in patients already with arterial hypotension.
The acute hemodynamic effects of the ARB have been described. Baruch and cols. found a decrease in the pulmonary capillary pressure and a tendency toward a decrease in the peripheral vascular resistance 6 to 12 hours after the administration of valsartan in patients without ACEI11. The hemodynamic improvement occurs two hours after the ingestion of losartan, with an 18% decrease in the peripheral vascular resistance and a 25% increase in the cardiac index12. These hemodynamic effects are enhanced after weeks of ARB use13.
The production of angiotensin II by non-ACE enzymes, such as chimase, catelepsin and kallikrein, make the full vasodilatation through the ACE inhibition unlikely2,14. The multiple blocking of the RAAS can lead to a higher vasodilatation in situations of higher peripheral resistance, such as the decompensation of HF. This additional vasodilatation can allow the dobutamine withdrawal in patients with chronic low cardiac output that are dependent on inotropic support.
The herein-proposed model of multiple vasodilatation seems to be appropriate, considering that an intense activation of the RAAS occurs during the HF decompensation, with redundant pathways.
In the present study, the probability of dobutamine withdrawal was ten-fold higher with the use of the ARB-ACEI association than with the isolated full dose of ACEI and most frequent evolution in the control group was the occurrence of death.
For these reasons, we consider the ARB-ACEI association a good option for inotropic support dependence. In our patients, the worsening in renal function was frequent, probably due to the HF severity, but it was not different between the groups.
The importance of the present study is to demonstrate the significant clinical improvement and indicate a direction for the treatment of dobutamine dependence in decompensated heart failure.
The case-control design with a relatively small sample is not strong enough evidence to indicate the routine use of the ARB-ACEI association in a situation of inotropic support dependence. The most frequent etiology was Chagas' disease, which limits the generalization of findings, mainly in other countries. The outcome used in the study, the successful dobutamine withdrawal, is a clinically relevant event; however, the hemodynamic situation was not objectively evaluated. The worsening in the renal function was similar between the two groups; nevertheless, the possibility of a type II error cannot be ruled out, due to the sample size; even so, the renal dysfunction was more frequent in the control group.
In this pilot study, the ARB-ACEI association was related to the successful dobutamine withdrawal in patients with decompensated HF. The worsening in renal function was not more frequent. Randomized studies are necessary to clarify the issue.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.
FUNDAMENTO: Durante la descompensación de la insuficiencia cardiaca, ocurre una intensa activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, sin embargo, el empleo de inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina (IECA) no puede bloquearlo completamente. De otro modo, la adición de bloqueante del receptor de angiotensina II (BRA) puede ser útil cuando ocurre la dependencia de inotrópico. Evaluamos la eficiencia de la asociación BRA-IECA para retirada de la dobutamina en la insuficiencia cardiaca avanzada y descompensada. OBJETIVO: Evaluar la eficacia de la asociación de bloqueante del receptor AT1 de angiotensina II al inhibidor de enzima de conversión, para la retirada de la dobutamina en pacientes con dependencia de soporte inotrópico que trascurre de la descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca crónica. MÉTODOS: En un estudio caso-control (N = 24), seleccionamos a pacientes internados por descompensación de la insuficiencia cardiaca y con empleo por más de 15 días de dobutamina, o una o más intentos sin éxito de retirada; dosis optimizada de IECA; y FEVI < 0,45. Así que los pacientes recibieron adicionalmente BRA (n = 12) o no (control, n = 12). El desenlace fue el éxito en la retirada de la dobutamina, evaluado por la regresión logística, con p < 0,05. RESULTADOS: La fracción de eyección fue de 0,25, y la edad de 53 años, con dosis de dobutamina de 10,7 μg/kg.min. El éxito en la retirada de dobutamina ocurrió en ocho pacientes del grupo BRA (67,7%), y en dos en el grupo control (16,7%). La "odds ratio" fue de 10,0 (intervalo de confianza de 95%:1,4 a 69,3; p = 0,02). El empeoramiento de la función renal se halló similar (grupo BRA: 42% vs grupo control: 67%, p = 0,129). CONCLUSIÓN: En este estudio piloto, la asociación BRA-IECA se relacionó al éxito en la retirada de la dobutamina, en la insuficiencia cardiaca avanzada descompensada. El empeoramiento de la función renal fue similar en ambos los grupos. Estudios adicionales son necesarios para clarificar el asunto.
Hospital Auxiliar de Cotoxó do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP, São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
La descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca es un momento que requiere conductas específicas para obtención de mejor resultado. Es habitual la necesidad de soporte inotrópico, y algunos pacientes desarrollan dependencia de esta medicación. Esta situación está siendo poco estudiada, y algunos autores la consideran solamente como un "puente" para el trasplante cardiaco o como el final de la vida1. De esta forma, se vuelve necesario encontrar opciones para estos pacientes.
Una opción sería la reducción de la resistencia arterial sistémica para permitir la retirada del soporte inotrópico. Se vienen utilizando vasodilatadores endovenosos para esta finalidad, sin embargo, otras estrategias vasodilatadoras podrían ser útiles. El concepto de bloqueo múltiple de lo renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), es decir, asociación del inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina (IECA) con el bloqueante del receptor de angiotensina II (BRA), se viene estudiando en estadios más iniciales de insuficiencia cardiaca, sin embargo, no se abordó en situaciones más avanzadas.
En la insuficiencia cardiaca, cuanto más avanzada desde el punto de vista clínico, más activado el SRAA. Las vías del SRRA son redundantes, y la enzima de conversión de angiotensina (ECA) es responsable de la producción de solamente el 11% de la angiotensina II2. De esta forma, el IECA no tiene la capacidad de bloquear la mayoría de la producción de angiotensina II, y así la estimulación de este sistema persiste.
Por otro lado, teóricamente el BRA podría interrumpir esta estimulación, ya que compite en el receptor AT1 tanto con la angiotensina II producida por la ECA como con la producida por otras enzimas, lo que resulta en un aumento de la angiotensina II3. Niveles más altos de angiotensina II pueden estimular el receptor AT2, cuya expresión ocurre en situaciones de daño tisular.
Este es un estudio piloto, caso control, para evaluar la eficacia de la asociación de bloqueante del receptor AT1 de angiotensina II al inhibidor de enzima de conversión, para la retirada de la dobutamina en pacientes con dependencia de soporte inotrópico que trascurre de la descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca crónica.
Seleccionamos a los pacientes entre los internados en sala de internación de retaguardia de un hospital de referencia terciaria en el período entre diciembre del 2002 y septiembre del 2004.
Incluimos a pacientes con dependencia de soporte inotrópico, definida con duración mayor o igual a 15 días de uso de dobutamina, ó 1 ó más tentativas de retirada sin éxito, o ambos. Retirada sin éxito de la dobutamina se definió como el empeoramiento de la disnea o fatiga, hipotensión arterial acentuada, confusión mental y empeoramiento de la función renal tras la reducción o aun la retirada de la infusión de la medicación.
Otros criterios de inclusión fueron: fracción de eyección de ventrículo izquierdo menor o igual a 0,454; y el uso optimizado de inhibidor de la enzima de conversión, de diuréticos y de digitálico. La etiología de la disfunción ventricular no fue criterio de inclusión.
Los criterios de inclusión fueron: presión arterial sistólica
En el grupo BRA, el bloqueante del receptor de angiotensina II fue adicionado al uso optimizado del inhibidor de enzima de conversión, definido como la mayor dosis tolerada por el paciente, con las siguientes dosis: captopril 150 mg/día, y enalapril 20 mg/día. En diez pacientes se usó losartan, inicialmente 25 mg/día, tras 25mg dos veces por día, y 50 mg dos veces por día (dosis-blanco). En dos pacientes se usó irbesartan, 75 mg/día, tras 75 mg dos veces por día, y 150 mg dos veces por día (dosis-blanco). En estas secuencias no se permitió el descenso de la presión arterial sistólica inferior a 70 mmHg.
Monitorizamos la función renal a través de dosificaciones séricas de urea, creatinina, sodio y potasio a cada tres días, y se necesario diariamente. En los pacientes con la urea sérica < 50 mg/dl y creatinina < 1,5 mg/dl, consideramos el empeoramiento de la función renal como elevación superior a 100 mg/dl y 2,5 mg/dl, respectivamente. En la situación con niveles de urea > 100 mg/dl y de creatinina > 2,5 mg/dl, consideramos empeoramiento de la función renal la ocurrencia de elevación de al menos dos veces el valor inicial.
El grupo control se seleccionó de acuerdo con los mismos criterios de inclusión y exclusión, y con el objetivo de parear sexo, edad, fracción de eyección, sodio sérico y función renal. En este grupo, se tuvo en cuenta el momento inicial a partir de la definición de dependencia de dobutamina (más de 15 días de uso de dobutamina ó 1 ó más intentos de retirada del fármaco vasoactivo).
Consideramos como desenlace principal la ocurrencia de la retirada exitosa de la dobutamina. La ocurrencia de óbito se registró.
Las variables continuas se expresaron en promedio y desviación estándar y se analizaron por la prueba t de Student. Las variables categóricas estaban expresadas en número y proporción y analizadas por la prueba exacta de Fisher o por la Chi-cuadrado. Consideramos como significante p < 0,05 (a dos colas).
Las variables con p < 0,10 se incluyeron en el análisis multivariado por el método de la regresión logística5, para cálculo del "
La Comisión de Ética para análisis de Proyectos de Investigación (CAPPESQ) del HCFMUSP, en conformidad con la declaración de Helsinki, evaluó y aprobó la investigación.
Seleccionamos a 24 pacientes, 12 en el grupo BRA y 12 en el grupo control, con edad de 53 ± 15 años, fracción de eyección de 0,25 ± 0,06, y la etiología más frecuente fue la enfermedad de Chagas (54,2%). Los pacientes recibieron dobutamina por un período de 33,5 ± 21,8 días, antes del inicio del estudio, con dosis de 10,7 mcg/kg.min. La
El empeoramiento de la función renal ocurrió en 13 (54%) pacientes; 5 (42%) en el grupo BRA y 8 (67%) en el grupo control; con p = 0,219.
La retirada con éxito de la dobutamina ocurrió en 8 (66,7%) pacientes en el grupo BRA, y en 2 (16,7%) en el grupo control, con p = 0,013, por el análisis univariado. La retirada de la dobutamina con éxito fue relacionada con sodio sérico mayor (p = 0,013) y con tendencia para creatinina sérica menor (p = 0,059).
Estas variables se analizaron por la regresión logística, que identificó el uso de BRA como variable independiente para éxito en la retirada de dobutamina, con "
El intervalo entre el inicio del BRA y la retirada de la dobutamina fue de 19,4 ± 17,0 días, y la dosis de losartan (n = 10) fue de 62,5 ± 29,5 mg/día, y la de irbesartan (n = 2) fue de 300,0 ± 212,1 mg/día.
En la muestra total, 15 pacientes murieron: 5 (41,7%) no grupo BRA e 10 (83,8%) no grupo controle. En el grupo BRA, entre los pacientes con éxito en la retirada de dobutamina, la mortalidad fue del 25%; y entre los sin éxito fue del 75%. En el grupo control, entre los que no tuvieron éxito en la retirada del fármaco vasoactivo, hubo el 90% de mortalidad. Las curvas de sobrevida están mostradas en la
Nuestros resultados revelaron que la asociación de BRA-IECA se relacionó a la mayor probabilidad de retirada de la dobutamina en la insuficiencia cardiaca descompensada.
El estudio Val-HeFT evidenció que la asociación BRA-IECA reduce la internación, sin embargo no altera la mortalidad. Diferentemente, el estudio CHARM-ADDED encontró una reducción tanto de internación como de mortalidad cardiovascular, pero sin reducción de la mortalidad total9. No obstante, ambos estudios evaluaron a pacientes con insuficiencia cardiaca de grado moderado, con mortalidad de un 19,5% en 23 meses en el Val-HeFT, y el 31% en 41 meses en el CHARM-ADDED. Nuestra mortalidad de dos meses de un 56,6% muestra la severidad de la insuficiencia cardiaca de nuestra muestra, que también es compatible con la situación de dependencia de dobutamina.
Binkley et al10 estudiaron la vasodilatación con hidralazina para retirada de dobutamina en cinco pacientes. La fracción de eyección era 0,12 y la dosis de 13,4 mcg/kg.min. La hidralazina mejoró el índice cardiaco, la presión capilar pulmonar y la resistencia vascular periférica, lo que permitió el "destete" de la dobutamina en todos estos pacientes10.
Durante la descompensación de la insuficiencia cardiaca, el objetivo es la mejora hemodinámica, con el aumento del índice cardiaco, reducción de la presión de llenado ventricular y reducción de la resistencia vascular periférica. Este objetivo debe ser prioridad sobre el proceso de remodelación cardiaca, ya que este tiene influencia a mediano y largo plazo.
En la insuficiencia cardiaca descompensada, hay controversia en la elección entre inotrópicos y vasodilatadores. Probablemente en algunas situaciones, como la dependencia de dobutamina, ambos son necesarios. La terapéutica vasodilatadora estándar es el nitroprusiato de sodio endovenoso, con todo, su utilización es limitada en pacientes ya con hipotensión arterial.
Se vienen describiendo los efectos hemodinámicos agudos del BRA. Baruch et al encontraron una reducción de presión capilar pulmonar y una tendencia de caída de la resistencia vascular vascular periférica, 6 a 12 horas después de la administración de valsartan en pacientes sin IECA11. La mejora hemodinámica ocurre dos horas tras la ingesta de losartan, con reducción del 18% de la resistencia vascular periférica y aumento del 25% en el índice cardiaco12. Estos efectos hemodinámicos se acentúan tras semanas de uso del BRA13.
Las producción de angiotensina II por enzima no ECA; como quinase, catelepsina, y calicreína; convierten la vasodilatación plena por inhibición de la ECA en poco probable2,14. El bloqueo múltiple del SRAA puede llevar a una vasodilatación mayor en las situaciones de mayor resistencia periférica, como la descompensación de la insuficiencia cardiaca. Esta vasodilatación adicional puede permitir la retirada de la dobutamina en los pacientes con bajo gasto cardiaco crónico, y dependientes de soporte inotrópico.
Este modelo de vasodilatación múltiple aquí propuesto para esta situación parece ser apropiado, ya que durante la descompensación de la insuficiencia cardiaca, ocurre una intensa activación del SRAA, con vías redundantes.
En el presente estudio, la probabilidad de retirada de dobutamina fue diez veces mayor con el uso de la asociación BRA-IECA que solamente con la dosis plena de IECA, y la evolución más frecuente del grupo control fue la ocurrencia de óbito. Por estas razones, consideramos la asociación BRA-IECA una buena opción para la dependencia de soporte inotrópico. En nuestros pacientes, el empeoramiento de la función renal fue frecuente, probablemente debido a la gravedad de la insuficiencia cardiaca, sin embargo no fue diferente entre los grupos.
El valor del presente estudio es demostrar la mejora clínica considerable e indicar una dirección para el tratamiento de la dependencia de dobutamina en la insuficiencia cardiaca descompensada.
El diseño caso-control con una muestra relativamente pequeña no es una evidencia fuerte lo suficiente para señalar el uso rutinario de la asociación BRA-IECA en la dependencia de soporte inotrópico. La etiología más frecuente fue la chagásica, lo que limita la generalización de los hallazgos, principalmente en otros países. El desenlace utilizado, la retirada exitosa de la dobutamina, es un evento clínicamente relevante, sin embargo, no se evaluó de forma objetiva la situación hemodinámica. El empeoramiento de la función renal fue semejante entre los dos grupos, sin embargo no se puede descartar la posibilidad de error tipo II, debido al tamaño de la muestra; aun así, la disfunción renal fue más frecuente en el grupo control.
En este estudio piloto, la asociación BRA-IECA se relacionó al éxito en la retirada de la dobutamina, en la insuficiencia cardiaca descompensada. El empeoramiento de la función renal no fue más frecuente. Estudios randomizados son necesarios para clarificar el asunto.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.