FUNDAMENTO: A arginina-vasopressina (AVP) tem sido amplamente utilizada no tratamento do choque vasodilatador. Entretanto, há muitas questões relativas ao seu uso clínico, especialmente em altas doses, pois sua utilização pode estar associada a efeitos cardíacos adversos. OBJETIVO: Investigar os efeitos cardiovasculares da AVP em infusão IV contínua nos parâmetros hemodinâmicos em cães. MÉTODOS: Dezesseis cães saudáveis sem raça definida, anestesiados com pentobarbital, receberam um cateter intravascular e foram aleatoriamente designados para dois grupos: controle (solução salina - placebo; n=8) e AVP (n=8). O grupo do estudo recebeu infusão de AVP por três períodos consecutivos de 10 minutos a doses logaritmicamente progressivas (0,01; 0,1 e 1,0 U/kg/min), a intervalos de 20 minutos. A frequência cardíaca (HR) e as pressões intravasculares foram continuamente registradas. O debito cardíaco foi medido através do método de termodiluição. RESULTADOS: Nenhum efeito hemodinâmico significante foi observado durante a infusão de 0,01 U/kg/min de AVP, mas com as doses mais altas, de 0,1 e 1,0U/kg/min, houve um aumento progressivo na pressão arterial média (PAM) e índice de resistência vascular sistêmica (IRVS), com significante diminuição na frequência cardíaca (FC) e índice cardíaco (IC). Com a dose de 1,0 U/kg/min, também foi observado um aumento significante no índice de resistência vascular pulmonar (IRVP), principalmente devido à diminuição no IC. CONCLUSÃO: A AVP em doses entre 0,1 e 1,0 U/kg/min resultou em significantes aumentos na PAM e no IRVS, com efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos em animais saudáveis. Embora essas doses sejam de 10 a 1.000 vezes maiores do que as rotineiramente utilizadas no tratamento do choque vasodilatador, nossos dados confirmam que a AVP deveria ser usada cuidadosamente e sob rígida monitoração hemodinâmica na prática clínica, especialmente se doses maiores do que 0,01 U/kg/min forem necessárias.
ARTIGO ORIGINAL
FISIOLOGIA
Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas - Unicamp - Campinas, SP - Brasil
A arginina-vasopressina (AVP) é um neuropeptídio composto de nove aminoácidos com efeitos antidiuréticos e vasoconstritores1-7. Seu efeito poderoso no músculo vascular liso aumenta pressão sanguínea e a resistência vascular sistêmica2-4. A AVP é sintetizada nos neurônios localizados nos núcleos paraventriculares e supra-ópticos do hipotálamo e armazenada na pituitária posterior1,5,6. A liberação da vasopressina é complexa, sendo aumentada pela hiperosmolalidade, hipotensão e hipovolemia1. Há três tipos de receptores de vasopressina: V1, V2 e V3. Os receptores V1 da vasopressina, presentes nos vasos sanguíneos, são responsáveis pela vasoconstrição; os receptores V2 da vasopressina, presentes nas células dos ductos coletores renais, são principalmente responsáveis pelos efeitos antidiuréticos e os receptores V1 da vasopressina, presentes na adenohipófise, são responsáveis pela secreção de ACTH8.
A vasopressina é essencial para a homeostase cardiovascular, agindo através do rim para regular a reabsorção da água, na vasculatura para regular o tônus muscular do músculo liso e como neurotransmissor central, modulando a função autonômica do tronco cerebral1. Embora seja liberada de forma maciça em resposta à estados de estresse ou choque, uma relativa deficiência de vasopressina tem sido encontrada em choque vasodilatador prolongado, tais como vistos em sepse grave9,10. Nessa circunstância, a vasopressina exógena tem efeito pressórico acentuado, mesmo em doses que não afetariam a pressão sanguínea em indivíduos saudáveis. Esses dois achados fornecem o argumento para o uso da vasopressina no tratamento do choque séptico11,12.
Na última década, a vasopressina tem sido amplamente utilizada como agente vasopressor adjunto para o tratamento do choque vasodilatador resistente à catecolamina9,11-13, e é também recomendada para aumentar o tônus vascular periférico durante a ressuscitação cardiopulmonar como uma alternativa à epinefrina14,15. A despeito da considerável atenção à pesquisa, os mecanismos de deficiência e hipersensibilidade à vasopressina no choque vasodilatador permanecem obscuros9,12,13,16-20. Além disso, a experiência clínica com a vasopressina, bem como seus efeitos hemodinâmicos em infusões contínuas com doses progressivas tem sido limitada. Por essa razão, investigamos os efeitos cardiovasculares da vasopressina sobre os parâmetros hemodinâmicos quando usada em infusão contínua e em doses progressivas em cães saudáveis anestesiados.
Um cateter cheio de fluido foi inserido na artéria femoral esquerda para monitoração da pressão arterial média (PAM), através de um transdutor de pressão (AS-3 Datex- Engstrom, Helsinki, Finlândia). Outro cateter plástico foi colocado na veia femoral esquerda para a administração de fluidos. Um cateter de termodiluição do tipo "Swan-Ganz" com balão na ponta foi colocado na artéria pulmonar através da veia femoral direita, e sua correta localização foi confirmada pela detecção de onda de pressão típica nessa artéria. O cateter foi conectado à um transdutor de pressão (AS-3 Datex-Engstrom, Helsinki, Finlândia) para permitir a monitoração da pressão média da artéria pulmonar (PMAP), pressão venosa central (PVC) e pressão capilar pulmonar (PCP) em cunha. Os transdutores foram zerados no nível do coração direito e recalibrados antes de cada grupo de mensurações. O debito cardíaco foi medido em triplicata através de uma injeção em bolus de 5 mL de solução salina normal e os resultados foram registrados e armazenados em um sistema computadorizado (Datex-Engstrom, Helsinki, Finlândia). A área da superfície corporal (ASC) dos cães foi calculada através da seguinte fórmula: Km .BW0.67.100-1 [onde Km para cães = 10,1; peso corporal (PC) é medido em kg; e a ASC é expressa em m2]22, e o índice cardíaco (IC), índice de resistência vascular sistêmica (IRVS) e índice de resistência vascular pulmonar (IRVP) forma calculados através de fórmulas-padrão. A frequência cardíaca (FC) foi medida através de um eletrodo de superfície (derivação I).
A análise estatística foi realizada através de Teste
Os resultados são expressos como média ± EPM. Nenhuma alteração estatisticamente significante foi observada nos parâmetros hemodinâmicos durante a infusão de AVP à menor dose (0,01 U/kg/min), quando comparados com o grupo CONTROLE ou com os valores basais (p = NS).
Com a dose intermediária (0,1 U/kg/min), a vasopressina induziu significante diminuição no IC e FC, quando comparados ao grupo CONTROLE e aos valores basais. Adicionalmente, aumentos da PAM e IRVS foram verificados ao final de 10 minutos de infusão da droga (p < 0,05) (
Após a infusão da maior dose de vasopressina (1.0 U/Kg/min), as alterações anteriores observadas no IC, FC (diminuição) e na PAM e IRVS (aumento) foram exacerbados (p <0,05) (
Esse estudo mostrou que a infusão contínua de vasopressina por 10 minutos à uma "dose baixa" (0,001 U/kg/min) não teve efeitos apreciáveis na FC, PAM, PMAP e IC em cães saudáveis anestesiados. Entretanto, em dose "moderada" (0,1 U/kg/min) ou "alta" (1.0 U/kg/min), a vasopressina aumentou a PAM, IRVS e IRVP. Essas doses também diminuíram a FC e o IC de forma significante. Entretanto, não houve efeitos estatisticamente significantes na PVC, PMAP ou PCP. O efeito pressórico da AVP é devido à sua ação nos receptores V1 do músculo liso vascular e é mais predominante na vasculatura arteriolar sistêmica periférica do que na circulação venosa ou pulmonar13,18. Adicionalmente, a vasopressina leva à potencialização das ações da catecolamina no músculo liso vascular23,24. A vasopressina também inibe a produção de óxido nítrico no músculo liso vascular19 e age nos canais KATP20. Ambas as ações levam à vasoconstrição, o que em conjunto com o efeito sobre os receptores V1, resultam no aumento da PAM.
Em 1895, Oliver & Schaefer relataram pela primeira vez of efeitos do extrato do lóbulo posterior da pituitária sobre a pressão arterial25, e mais recentemente, ele tem sido utilizado de forma ampla em situações que necessitam do aumento da PAM, tais como choque séptico11,12 e em ressuscitação cardiopulmonar (RCP)14,15.
O uso da vasopressina como uma droga adjunta no choque vasodilatador dependente da catecolamina ou refratário tem sido sugerido, já que há uma resposta autonômica inapropriada e uma vasodilatação inflamatória excessiva nessa condição26-28. Entretanto, suas doses ideais29, bem como sua segurança durante o uso de curto e longo prazo nessa condição permanecem uma questão controversa30.
As doses recomendadas de vasopressina para casos de choque são baixas (0,01-0,04 U/min, ou 0,00014-0,0006 U/kg/min), e elas têm o objetivo de elevar a pressão arterial, bem como reduzir a necessidade de altas doses de catecolaminas11,12. Essas doses terapêuticas recomendadas são quase 20 a 100 vezes menores do que a dose mais baixa (0,01 U/kg/min) utilizada no presente estudo e que não mostrou efeitos apreciáveis sobre os parâmetros hemodinâmicos em animais saudáveis anestesiados, quando comparados aos valores basais e ao grupo controle (placebo). Esses achados podem ser explicados pelo fato de que esses cães têm a função do sistema reflexo baroreceptor normal, o que impede o efeito hemodinâmico de baixas doses de vasopressina31, ou até mesmo de altas doses32.
Por outro lado, em cães desnervados (sem o reflexo barorreceptor ativo), como mostrado por Cowley e cols.33, a curva dose-resposta (pressão arterial) para a vasopressina se deslocou para a esquerda por um fator de 60-100, quando comparada com a curva de cães intactos, nos quais foi permitido a compensação do reflexo baroreceptor. Além disso, em animais decapitados, esse fator de deslocamento pra a vasopressina foi 8.000 para doses que causaram um aumento de 50 mmHg na pressão arterial sistêmica33. Consistentes com esses achados experimentais são as observações de que a curvas dose-resposta para a vasopressina em pacientes com hipotensão ortostática idiopática (Síndrome de Shy-Drager) estavam acentuadamente deslocadas para a esquerda quando comparadas com as de indivíduos normais34,35. Achados similares também foram relatados em pacientes com morte cerebral36. Dessa forma, em pacientes com sepse grave/choque séptico, tem sido postulada uma função anormal do sistema reflexo baroreceptor, devido à doença grave, polineuropatia ou resposta inflamatória excessiva, como um possível mecanismo para sua alta sensibilidade à baixas doses de vasopressina, aumentando sua pressão arterial13.
O aumento observado na PAM causado pelo uso da AVP reforça seu uso em choque vasodilatador. Entretanto, o aumento no IRVS pode levar à diminuição da perfusão tecidual e graves efeitos adversos em pacientes que necessitam de altas doses de vasopressina em infusão contínua37. Realmente, em uma publicação recente, Westphal e cols.38, estudando os efeitos da vasopressina em ovelhas saudáveis e sépticas, relataram uma redução no IC e um aumento no IRVS e no IRVP, sugerindo que esses efeitos colaterais podem limitar o uso dessa droga como único vasopressor durante o choque séptico. Entretanto, o uso simultâneo de AVP e norepinefrina, pelos seus efeitos combinados benéficos e reduzidos efeitos adversos, podem representar uma opção terapêutica útil no paciente séptico38. Em nosso estudo, a vasopressina em "alta dose" (1,0 U/kg/min) levou à um aumento significante no IRVP, mas isso foi devido principalmente à diminuição no IC, bem como nenhum aumento significante foi observado na pressão média da artéria pulmonar (PMAP), nem na pressão capilar pulmonar (PCP) em cunha, como mostrado na
O presente estudo tem algumas limitações. Primeiramente, medimos apenas os parâmetros hemodinâmicos globais, e nenhum efeito regional ou metabólico da infusão de vasopressina foi avaliado. Segundo, usamos doses de vasopressina que eram 10 a mil vezes mais altas do que as rotineiramente utilizadas na prática clínica para o tratamento do choque vasodilatador. Terceiro, o tempo de infusão da vasopressina foi muito curto, e provavelmente não longo o suficiente para promover a completa ativação dos mecanismos de compensação cardiovascular normais. E, finalmente, animais saudáveis foram utilizados e obviamente, os dados obtidos não podem ser diretamente extrapolados àqueles esperados em pacientes humanos sépticos.
A infusão intravenosa contínua de vasopressina em doses logaritmicamente crescentes (0,01; 0,1; e 1,0 U/kg/min) induziu aumentos significantes de forma progressiva na PAM e IRVS, com importantes efeitos cardiovasculares inotrópicos e cronotrópicos negativos em cães saudáveis anestesiados. Embora essas doses sejam 10 a 1.000 vezes maiores do que as usadas rotineiramente no tratamento do choque vasodilatador em humanos, nossos dados confirmam que a vasopressina pode ser utilizada, de forma cuidadosa e sob monitoração hemodinâmica (e metabólica) criteriosa na prática clínica, especialmente se doses maiores que 0,01 U/kg/min forem necessárias.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado pela FAPESP.
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Luiz Cláudio Martins pela Universidade Estadual de Campinas.
Correspondência: Heitor Moreno Jr. Departamento de Farmacologia Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP 13083-970 - Campinas, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 13/11/08; artigo revisado recebido em19/06/09; aceito em 01/07/09.
BACKGROUND: Arginine vasopressin (AVP) has been broadly used in the management of vasodilatory shock. However, there are many concerns regarding its clinical use, especially in high doses, as it can be associated with adverse cardiovascular events. OBJECTIVE: To investigate the cardiovascular effects of AVP in continuous IV infusion on hemodynamic parameters in dogs. METHODS: Sixteen healthy mongrel dogs, anesthetized with pentobarbital were intravascularly catheterized, and randomly assigned to: control (saline-placebo; n=8) and AVP (n=8) groups. The study group was infused with AVP for three consecutive 10-minute periods at logarithmically increasing doses (0.01; 0.1 and 1.0U/kg/min), at them 20-min intervals. Heart rate (HR) and intravascular pressures were continuously recorded. Cardiac output was measured by the thermodilution method. RESULTS: No significant hemodynamic effects were observed during 0.01U/kg/min of AVP infusion, but at higher doses (0.1 and 1.0U/kg/min) a progressive increase in mean arterial pressure (MAP) and systemic vascular resistance index (SVRI) were observed, with a significant decrease in HR and the cardiac index (CI). A significant increase in the pulmonary vascular resistance index (PVRI) was also observed with the 1.0U/kg/min dose, mainly due to the decrease in the CI. CONCLUSION: AVP, when administered at doses between 0.1 and 1.0U/kg/min, induced significant increases in MAP and SVRI, with negative inotropic and chronotropic effects in healthy animals. Although these doses are ten to thousand times greater than those routinely used for the management of vasodilatory shock, our data confirm that AVP might be used carefully and under strict hemodynamic monitoring in clinical practice, especially if doses higher than 0.01 U/kg/min are needed.
Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas - Unicamp - Campinas, SP - Brazil
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Vasopressin is a neuropeptide consisting of nine amino acids with antidiuretic and vasoconstrictor effects1-7. Its powerful effect on vascular smooth muscle increases blood pressure and systemic vascular resistance2-4. Vasopressin is synthesized in neurons located in paraventricular and supraoptic nuclei of the hypothalamus, and it is stored in the posterior pituitary1,5,6. The vasopressin release is complex, being increased by hyperosmolality, hypotension and hypovolemia1. There are three types of vasopressin receptors: V1, V2 and V3. Vasopressin V1 receptors present in blood vessels are responsible for vasoconstriction, vasopressin V2 receptors present in renal collecting duct cells are mainly responsible for the antidiuretic effects and vasopressin V3 receptors present in the adenohypophysis are responsible for ACTH secretion8.
Vasopressin is essential for cardiovascular homeostasis, acting via the kidney to regulate water reabsorption, on the vasculature to regulate smooth muscle tone, and as a central neurotransmitter, modulating brainstem autonomic function1. Although it is massively released in response to stress or shock states, a relative deficiency of vasopressin has been found in prolonged vasodilatory shock, such as is seen in severe sepsis9,10. In this circumstance, exogenous vasopressin has marked pressor effects, even at doses that would not affect blood pressure in healthy individuals. These two findings provide the rationale for the use of vasopressin in the treatment of septic shock11,12.
In the last decade, vasopressin has been broadly used as an adjunct vasopressor agent for the management of catecholamine-resistant vasodilatory shock9,11-13, and is also recommended to increase peripheral vascular tone during cardiopulmonary resuscitation as an alternative to epinephrine14,15. Despite considerable research attention, the mechanisms for vasopressin deficiency and hypersensitivity in vasodilatory shock remain unclear9,12,13,16-20. Moreover, the clinical experience with vasopressin, as well as its hemodynamic effects in continuous infusions with progressive doses has been limited. For this reason, we investigated the cardiovascular effects of vasopressin on hemodynamic parameters when used as continuous infusion and at progressive doses in anesthetized healthy dogs.
Ethical aspects: all procedures were approved by our institutional Ethical Animal Care Committee and the experiments were carried out in accordance with the guidelines published by the National Institutes of Health and the European Community Guidelines for use of experimental animals.
Animal handling and experimental model preparation: the animals were prepared as described by Tanus-Santos21. After a fasting night with free access to water, the animals were anesthetized with a loading dose of sodium pentobarbital (10 mg.kg-1, IV) and an adequate level of anesthesia was maintained by a continuously IV infusion of the same drug (2-4 mg.kg-1.h-1). The dogs were tracheally intubated and mechanically ventilated with room air using a volume-cycled respirator (Dual Phase Control Respirator; Harvard Apparatus, Boston, MA, USA). The tidal volume was 15 mL/kg, and the respiratory rate was adjusted to maintain a baseline physiologic PaCO2 (around 35-40mmHg, as demonstrated by end-tidal CO2 monitoring).
A fluid-filled catheter was placed into the left femoral artery for mean arterial pressure (MAP) monitoring, via a pressure transducer (AS-3 Datex- Engstrom, Helsinki, Finland). Another plastic catheter was placed into the left femoral vein for fluid administration. A 7F balloon-tipped Swan-Ganz thermodilution catheter was placed in the pulmonary artery via the right femoral vein, and its correct location was confirmed by detection of typical pressure wave of this artery. The catheter was connected to a pressure transducer (AS-3 Datex-Engstrom, Helsinki, Finland) to allow monitoring of the mean pulmonary artery pressure (MPAP), central venous pressure (CVP), and pulmonary capillary wedge pressure (PCWP). The transducers were zeroed at the level of the right heart and recalibrated before each set of measurements.
Cardiac output was measured in triplicate by a bolus injection of 5 mL of normal saline solution, and the results were recorded and stored in a computerized system (Datex-Engstrom, Helsinki, Finland). Body surface area (BSA) of each dog was calculated according to the following formula: Km .BW0.67.100-1 [where Km for dogs = 10.1; body weight (BW) is measured in kg; and BSA is expressed in m2]22, and cardiac index (CI), systemic vascular resistance index (SVRI), and pulmonary vascular resistance index (PVRI) were calculated by using standard formulas. Heart rate (HR) was measured using a surface electrocardiogram (lead I).
Statistical analysis was performed by applying Student's
The results are expressed as mean ± SEM. No statistically significant alterations in the hemodynamic parameters were observed during vasopressin infusion at the lowest dose (0.01 U/kg/min) compared to the CONTROL group or to the baseline values (p = NS).
At the intermediate dose (0.1 U/kg/min), vasopressin induced significant decreases in cardiac index (CI) and heart rate (HR), when compared to both CONTROL group and baseline values. Additionally, increases in MAP and SVRI were verified at the end of the 10-minute drug infusion period (p < 0.05) (
After the infusion of the highest vasopressin dose (1.0 U/Kg/min), the previous changes observed in CI, HR (decrease) and in MAP and SVRI (increase) were exacerbated (p <0.05) (
This study showed that the continuous infusion of vasopressin for 10 minutes at a "low dose" (0.001U/kg/min) had no appreciable effects on HR, MAP, MPAP and CI in healthy anesthetized dogs. However, at "moderate" (0.1 U/kg/min) and "high" doses (1.0 U/kg/min), it increased MAP, SVRI and the PVRI. These doses also significantly decreased HR and CI. However, no statistically significant effects were observed in CVP, MPAP or PCWP.
The pressor effect of vasopressin is due to its action on the V1-receptors in vascular smooth muscle, and it is more predominant in the peripheral systemic arteriolar vasculature than in venous or pulmonary circulation13,18. Additionally, vasopressin leads to the potentiation of catecholamine action on vascular smooth muscle23,24. Vasopressin also inhibits nitric oxide production in the vascular smooth muscle19 and acts on KATP channels20. Both of these actions lead to vasoconstriction, which, in conjunction with the effect on V1-receptors, result in MAP increase.
In 1895 Oliver & Schaefer first reported the effects of the posterior pituitary extract on blood pressure25, and more recently its has been broadly used in situations that need MAP increase, such as in septic shock11,12 and cardiopulmonary resuscitation (CPR) 14,15.
The use of vasopressin as an adjunct drug for catecholamine-dependent or refractory vasodilatory shock has been suggested, as there is an inappropriate autonomic response and an excessive inflammatory vasodilation in this condition26-28. However, its ideal doses29, as well as its safety during short and long-term use in this condition remain a matter of controversy30.
The recommended doses of vasopressin to use in shock cases are relatively very low (0.01-0.04 U/min, or 0.00014-0.0006 U/kg/min), and aim at elevating the arterial pressure, as well as reducing the need for high doses of catecholamines11,12. These recommended therapeutic doses are almost 20 to 100 times lower than the lowest dose (0.01 U/kg/min) we used in our experimental trial, which has shown no appreciable effects on hemodynamic parameters in healthy anesthetized animals, when compared to baseline values and to the control (placebo) group. These findings can be explained by the fact that these dogs have a normal operating baroreceptor reflex system, which blunts the hemodynamic effect of low vasopressin doses31, or even of high doses32.
Otherwise, in baroreceptor-denervated dogs, as shown by Cowley et al33, the dose-response (blood pressure) curve for vasopressin is displaced to the left by a factor of 60-100 when compared to the curve for intact dogs, in whom the baroreceptor reflex was allowed to compensate. Additionally, in decapitated animals, this factor of displacement for vasopressin was 8,000 for doses that caused a 50-mmHg rise in systemic arterial pressure33. Consistent with these experimental findings is the observation that the dose-response curves for vasopressin in patients with idiopathic orthostatic hypotension (Shy-Drager's syndrome) were markedly displaced to the left when compared to those of normal subjects34,35. Similar findings have also been reported in brain-dead patients36. Therefore, in patients with severe sepsis/septic shock, an abnormal baroreceptor reflex system function, due to critical illness polyneuropathy or to excessive inflammatory response, has been postulated as a possible mechanism for their high sensitivity to low-dose vasopressin in increasing blood pressure13.
The observed MAP increase, caused by vasopressin use, reinforces its use in vasodilatory shock. However, a SVRI increase may lead to decreased tissue perfusion and severe adverse events in patients needing high doses of continuous vasopressin infusion37. Indeed, in a recent publication, Westphal et al38, studying the effects of vasopressin on healthy and septic sheep, reported a reduction in the CI and an increase in the SVRI and PVRI, suggesting that these collateral effects may limit the use of this drug as the only vasopressor during septic shock. However, the simultaneous use of AVP and norepinephrine, considering their combined beneficial effects and reduced adverse events, could represent a useful therapeutic option in septic patients38.
In our study, "high-dose" vasopressin (1.0 U/kg/min) led to a significant increase in PVRI, but this was mainly due to the decrease in the CI and no significant increase was observed in the mean pulmonary artery pressure (MPAP) or in the pulmonary wedge pressure (PWP), as shown in
The present study has some limitations. Firstly, we have measured only global hemodynamic parameters, and no regional or metabolic effects of vasopressin infusion were evaluated. Secondly, we used vasopressin doses that were ten to one thousand times higher than those routinely used in clinical practice for the management of vasodilatory shock. Thirdly, the time of vasopressin infusion was very short, and probably not long enough to elicit the full activation of the normal cardiovascular compensation mechanisms. And, finally, healthy animals were studied, and obviously the obtained data cannot be directly extrapolated to those expected to occur in septic human patients.
Continuous intravenous vasopressin infusion at logarithmically increasing doses (0.01; 0.1; and 1.0 U/kg/min) progressively induced significant increases in MAP and SVRI, with important negative inotropic and chronotropic cardiovascular effects on healthy anesthetized dogs. Although these doses are ten to one thousand times higher than those routinely used for the management of human vasodilatory shock, our data confirm that vasopressin should be used carefully and under strict hemodynamic (and metabolic) monitoring in clinical practice, especially if doses higher than 0.01 U/kg/min are needed.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by FAPESP.
This article is part of the thesis of master submitted by Luiz Cláudio Martins, from Universidade Estadual de Campinas.
FUNDAMENTO: La arginina-vasopresina (AVP) ha sido ampliamente utilizada en el tratamiento del choque vasodilatador. No obstante, hay muchos aspectos relativos a su uso clínico, especialmente en altas dosis, pues su utilización puede estar asociada a efectos cardíacos adversos. OBJETIVO: Investigar los efectos cardiovasculares de la AVP en infusión IV continua en los parámetros hemodinámicos en canes. MÉTODOS: Dieciséis canes saludables sin raza definida, anestesiados con pentobarbital, recibieron un catéter intravascular y fueron aleatoriamente designados para dos grupos: control (solución salina - placebo; n=8) y AVP (n=8). El grupo del estudio recibió infusión de AVP por tres períodos consecutivos de 10 minutos a dosis logarítimicamente progresivas (0,01; 0,1 y 1,0 U/kg/min), a intervalos de 20 minutos La frecuencia cardíaca (HR) y las presiones intravasculares fueron registradas continuamente. El débito cardíaco fue medido a través del método de termodilución. RESULTADOS: No se observó ningún efecto hemodinámico significativo durante la infusión de 0,01 U/kg/min de AVP, pero con las dosis más altas, de 0,1 y 1,0 U/kg/min, hubo un aumento progresivo en la presión arterial media (PAM) y en el índice de resistencia vascular sistémica (IRVS), con significativa disminución en la frecuencia cardíaca (FC) e índice cardíaco (IC). Con la dosis 1,0 U/kg/min, también se observó un aumento significativo en el índice de resistencia vascular pulmonar (IRVP), principalmente debido a la disminución en el IC. CONCLUSIÓN: La AVP en dosis entre 0,1 y 1,0 U/kg/min resultó en significativos aumentos en la PAM y en el IRVS, con efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos en animales saludables. Aunque estas dosis sean de 10 a 1.000 veces mayores que las rutinariamente utilizadas en el tratamiento del choque vasodilatador, nuestros datos confirman que la AVP debería ser usada cuidadosamente y bajo rígido monitoreo hemodinámico en la práctica clínica, especialmente cuando son necesarias dosis mayores a 0,01 U/kg/min.
Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas - Unicamp - Campinas, SP - Brasil
Correspondencia
La arginina-vasopresina (AVP) es un neuropéptido compuesto por nueve aminoácidos con efectos antidiuréticos y vasoconstrictores1-7. Su poderoso efecto en el músculo vascular liso aumenta la presión sanguínea y la resistencia vascular sistémica2-4. La AVP se sintetiza en las neuronas localizadas en los núcleos paraventriculares y supraópticos del hipotálamo y almacenada en la pituitaria posterior1,5,6. La liberación de la vasopresina es compleja, siendo aumentada por la hiperosmolalidad, hipotensión e hipovolemia1. Hay tres tipos de receptores de vasopresina: V1, V2 y V3. Los receptores V1 de la vasopresina, presentes en los vasos sanguíneos, son responsables por la vasoconstricción; los receptores V2 de la vasopresina, presentes en las células de los ductos colectores renales, son principalmente responsables por los efectos antidiuréticos y los receptores V1 de la vasopresina, presentes en la adenohipófisis, son responsables por la secreción de ACTH8.
La vasopresina es esencial para la homeostasis cardiovascular, actuando a través del riñón para regular la reabsorción del agua, en la vasculatura para regular el tono muscular del músculo liso y como neurotransmisor central, modulando la función autonómica del tronco cerebral1. Aunque esté liberada de forma masiva en respuesta a estados de estrés o shock, una relativa deficiencia de vasopresina ha sido encontrada en choque vasodilatador prolongado, tal como se ha visto en sepsis grave9,10. En esta circunstancia, la vasopresina exógena tiene efecto presórico acentuado, aun en dosis que no afectarían la presión sanguínea en individuos saludables. Estos dos hallazgos proporcionan el argumento para el uso de la vasopresina en el tratamiento del choque séptico11,12.
En la última década, la vasopresina se ha utilizado ampliamente como agente vaspresor adjunto para el tratamiento del choque vasodilatador resistente a la catecolamina9,11-13, y es también recomendado para aumentar el tono vascular periférica durante la resucitación cardiopulmonar como una alternativa a la epinefrina14,15. Apesar de la considerable atención a la investigación, los mecanismos de deficiencia e hipersensibilidad a la vasopresina en el choque vasodilatador permanecen oscuros9,12,13,16-20. Además de ello, la experiencia clínica con la vasopresina, así como sus efectos hemodinámicos en infusiones continuas con dosis progresivas ha sido limitada. Por esa razón, investigamos los efectos cardiovasculares de la vasopresina sobre los parámetros hemodinámicos cuando se usa en infusión continua y en dosis progresivas en canes saludables anestesiados.
Un catéter lleno de fluido fue insertado en la arteria femoral izquierda para monitoreo de la presión arterial media (PAM), a través de un transductor de presión (AS-3 Datex- Engstrom, Helsinki, Finlandia). Otro catéter plástico se colocó en la vena femoral izquierda para la administración de fluidos. Un catéter de termodilución tipo "Swan-Ganz" con balón en la punta se colocó en la arteria pulmonar a través de la vena femoral derecha, y su correcta localización se confirmó por la detección de onda de presión típica en esa arteria. El catéter se conectó a un transductor de presión (AS-3 Datex-Engstrom, Helsinki, Finlandia) para permitir el monitoreo de la presión media de la arteria pulmonar (PMAP), presión venosa central (PVC) y presión capital pulmonar (PCP) en cuña. Los transductores fueron cerados en el nivel del corazón derecho y recalibrados antes de cada grupo de mediciones. El débito cardíaco se midió por triplicado a través de una inyección en bolo de 5 ml de solución salina normal y los resultados se registraron y almacenaron en un sistema computarizado (Datex-Engstrom, Helsinki, Finlandia). El área de la superficie corporal (ASC) de los canes se calculó mediante la siguiente fórmula: Km .BW0.67.100-1 [donde Km para canes = 10,1; peso corporal (PC) se mide en kg; y la ASC se expresa en m2]22, y el índice cardíaco (IC), índice de resistencia vascular sistémica (IRVS) e índice de resistencia vascular pulmonar (IRPV) se calcularon a través de fórmulas estándar. La frecuencia cardíaca (FC) se midió a través de un electrodo de superficie (derivación I).
El análisis estadístico se realizó mediante el Test
Los resultados están expresados como promedio ± SEM. No se observó ninguna alteración estadísticamente significativa en los parámetros hemodinámicos durante la infusión de AVP en la menor dosis (0,01 U/kg/min), cuando se los comparó con el grupo CONTROL o con los valores basales (p = NS).
Con la dosis intermedia (0,1 U/kg/min), la vasopresina indujo una disminución significativa en el IC y FC, cuando se los comparó con el grupo CONTROL y los valores basales. Adicionalmente, se verificaron aumentos de la PAM e IRVS al final de 10 minutos de infusión de la droga (p < 0,05) (
Después de la infusión de la mayor dosis de vasopresina (1.0 U/kg/min), las alteraciones anteriores observadas en el IC, FC (disminución) y en la PAM e IRVS (aumento) fueron exacerbados (p < 0,05) (
Este estudio mostró que la infusión continua de vasopresina por 10 minutos a una "dosis baja" (0,001 U/kg/min) no tuvo efectos apreciables en la FC, PAM, PMAP e IC en canes saludables anestesiados. Sin embargo, en dosis "moderada" (0,1 U/kg/min) o "alta" (1.0 U/kg/min), la vasopresina aumentó la PAM, IRVS e IRVP. Estas dosis también disminuyeron la FC y el IC de forma significativa. No obstante, no hubo efectos estadísticamente significativos en la PVC, PMAP o PCP. El efecto presórico de la AVP se debe a su acción en los receptores V1 del músculo liso vascular y es más predominante en la vasculatura arteriolar sistémica periférica que en la circulación venosa o pulmonar13,18. Adicionalmente, la vasopresina lleva a la potencialización de las acciones de la catecolamina en el músculo liso vascular23,24. La vasopresina también inhibe la producción de óxido nítrico en el músculo liso vascular19 y actúa en los canales KATP20. Ambas acciones llevan a la vasoconstricción, lo que conjuntamente con el efecto sobre los receptores V1, resultan en el aumento de la PAM.
En 1895, Oliver & Schaefer relataron por primera vez los efectos del extracto del lóbulo posterior de la pituitaria sobre la presión arterial25, y más recientemente, éste ha sido utilizado en forma amplia en situaciones que necesitan el aumento de la PAM, tales como choque séptico11,12 y en resucitación cardiopulmonar (RCP)14,15.
Se ha sugerido el uso de la vasopresina como una droga adjunta en el choque vasodilatador dependiente de la catecolamina o refractario, ya que hay una respuesta autonómica inapropiada y una vasodilatación inflamatoria excesiva en esa condición26-28. Sin embargo, sus dosis ideales29, así como su seguridad durante el uso de corto y largo plazo en esa condición continúan siendo una cuestión controvertida30.
Las dosis recomendadas de vasopresina para casos de choque son bajas (0,01-0,04 U/min, o 0,00014-0,0006 U/kg/min), y éstas tienen el objetivo de elevar la presión arterial, así como reducir la necesidad de altas dosis de catecolaminas11,12. Estas dosis terapéuticas recomendadas son casi 20 a 100 veces menores que la dosis más baja (0,01 U/kg/min) utilizada en el presente estudio y que no mostró efectos apreciables sobre los parámetros hemodinámicos en animales saludables anestesiados, cuando se los compara con los valores basales y al grupo control (placebo). Estos hallazgos pueden ser explicados por el hecho de que estos canes tienen la función del sistema reflejo baroreceptor normal, lo que impide el efecto hemodinámico de bajas dosis de vasopresina31, o incluso de altas dosis32.
Por otro lado, en canes desnervados (sin el reflejo barorreceptor activo), como lo muestra Cowley et al33, la curva dosis-respuesta (presión arterial) para la vasopresina se desplazó hacia la izquierda por un factor de 60-100, cuando se la comparó con la curva de canes intactos, en los cuales se permitió la compensación del reflejo barorreceptor. Además de ello, en animales decapitados, este factor de desplazamiento para la vasopresina fue 8.000 para dosis que causaron un aumento de 50 mmHg en la presión arterial sistémica33. Consistentes con estos hallazgos experimentales son las observaciones de que las curvas dosis-respuesta para la vasopresina en pacientes con hipotensión ortostática idiopática (Síndrome de Shy-Drager) estaban acentuadamente desplazadas para la izquierda cuando se las comparaba con las de individuos normales34,35. Hallazgos similares también fueron relatados en pacientes con muerte cerebral36. De esta forma, en pacientes con sepsis grave/choque séptico, se postuló una función anormal del sistema reflejo barorreceptor, debido a enfermedad grave, polineuropatía o respuesta inflamatoria excesiva, como un posible mecanismo para su alta sensibilidad a bajas dosis de vasopresina, aumentando su presión arterial13.
El aumento observado en la PAM causado por el uso de la AVP refuerza su uso en choque vasodilatador. Sin embargo, el aumento en el IRVS puede conducir a la disminución de la perfusión tisular y graves efectos adversos en pacientes que necesitan altas dosis de vasopresina en infusión continua37. Realmente, en una publicación reciente, Westphal et al38, estudiando los efectos de la vasopresina en ovejas saludables y sépticas, relataron una reducción en el IC y un aumento en el IRVS y en el IRVP, sugiriendo que estos efectos colaterales pueden limitar el uso de esa droga como único vasopresor durante el choque séptico. Con todo, el uso simultáneo de AVP y norepinefrina, por sus efectos combinados beneficiosos y reducidos efectos adversos, pueden representar una opción terapéutica útil en el paciente séptico38. En nuestro estudio, la vasopresina en "alta dosis" (1,0 U/kg/min) llevó a un aumento significativo en el IRVP, pero eso se debió principalmente a la disminución en el IC, así como ningún aumento significativo fue observado en la presión media de la arteria pulmonar (PMAP), ni en la presión capital pulmonar (PCP) en cuña, como lo muestra la
El presente estudio tiene algunas limitaciones. Primeramente, medimos sólo los parámetros hemodinámicos globales, y ningún efecto regional o metabólico de la infusión de vasopresina fue evaluado. Segundo, usamos dosis de vasopresina que eran de 10 a mil veces más altas que las rutinariamente utilizadas en la práctica clínica para el tratamiento del choque vasodilatador. Tercero, el tiempo de infusión de la vasopresina fue muy corto, y probablemente no suficientemente largo para promover la completa activación de los mecanismos de compensación cardiovascular normales. Y, finalmente, se utilizaron animales saludables y obviamente, los datos obtenidos no pueden ser extrapolados directamente a aquellos esperados en pacientes humanos sépticos.
La infusión intravenosa continua de vasopresina en dosis logarítmicamente crecientes (0,01; 0,1; y 1,0 U/kg/min) indujo aumentos significativos de forma progresiva en la PAM e IRVS, con importantes efectos cardiovasculares inotrópicos y cronotrópicos negativos en canes saludables anestesiados. Aunque estas dosis sean de 10 a 1.000 veces mayores que las usadas rutinariamente en el tratamiento del choque vasodilatador en humanos, nuestros datos confirman que la vasopresina puede ser utilizada, de forma cuidadosa y bajo monitoreo hemodinámico (y metabólico) criterioso en la práctica clínica, especialmente si dosis mayores a 0,01 U/kg/min fueran necesarias.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio fue financiado por la FAPESP.
Este artículo forma parte de la tesis de Maestría de Luiz Cláudio Martins de la Universidad Estatal de Campinas.