FUNDAMENTO: A síndrome de pré-eclâmpsia se associa com a disfunção endotelial e o diagnóstico diferencial entre pré-eclâmpsia pura (PE) e sobreposta (PES) só pode ser feito após 12 semanas do parto. OBJETIVO: Comparar a avaliação da função endotelial através de dilatação mediada por fluxo de gestantes com pré-eclâmpsia pura e sobreposta. MÉTODOS: A dilatação mediada por fluxo da artéria braquial foi realizada utilizando as recomendações da International Brachial Artery Reactivity Task Force em gestantes com a Síndrome de Pré-eclâmpsia. Pré-eclâmpsia (n = 14) e pré-eclâmpsia sobreposta (n = 13) foram diagnosticadas no pós-parto segundo as definições do National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. RESULTADOS: A mediana da dilatação mediada por fluxo (DMF) na PES (6,0%; 1,9-10,3) foi reduzida em comparação com PE (13,6%; 4,4-17,1), uma disparidade aparentemente relevante, mas sem diferença estatisticamente significativa (p = 0,08). A DMF inferior a 10% foi detectada em 30,8% das PE e em 69,2% das PES (p = 0,057). Diferenças significativas não ocorreram na comparação entre a morfologia das artérias uterinas de PE e PES através do espectro do Doppler. CONCLUSÃO: A DMF da artéria braquial de pacientes com Síndrome de Pré-eclâmpsia não se mostrou ser um método capaz de diferenciar PE de PES. Entretanto, os dados sugerem que PES se associa com pior função endotelial em comparação a PE.
ARTIGO ORIGINAL
DUPLEX SCAN/ ULTRASSONOGRAFIA VASCULAR DOPPLER
Pontificia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brasil
A síndrome pré-eclâmpsia, uma das situações mais deletérias em Obstetrícia, hoje é considerada um distúrbio de dois estágios. O primeiro corresponde à placentação insuficiente, acarretando aumento na resistência da circulação uteroplacentária. O segundo envolve a reação materna, por meio da ativação da resposta inflamatória e disfunção da célula endotelial1.
Artérias pré-eclâmpticas têm maior reatividade e menor dilatação, fatos relacionados à alteração de vias metabólicas, como, por exemplo, a do óxido nítrico. Entretanto, a participação desse óxido ainda não está bem estabelecida, no que se refere à queda dos níveis pressóricos na primeira metade da gestação2,3. Constata-se também que substâncias associadas à disfunção endotelial, como fibronectina4 e enzima fosfodiesterase5, estão elevadas no plasma de pré-eclâmpticas.
A disfunção endotelial, geralmente, aumenta a resposta vasoconstritora, a proliferação e a migração das células do músculo liso vascular, a adesão plaquetária e leucocitária e a expressão de moléculas de adesão. Tal perda de integridade funcional do endotélio está associada a fatores de risco para alterações cardiovasculares, como hipertensão arterial, aterosclerose, dislipidemia, diabetes, entre outros6.
Um dos métodos não invasivos utilizados para avaliação da função endotelial é a ultrassonografia7,8. A DMF da artéria braquial é uma técnica ultrassonográfica simples que pode aferir a resposta vascular pela variação do diâmetro da artéria basal promovida pela hiperemia reativa à oclusão vascular, a qual é provocada pelo restabelecimento do fluxo, após um período de oclusão, por meio da insuflação de um manguito de esfigmomanômetro. Essa medida é uma avaliação da função vascular dependente do endotélio.
Tem sido verificado que, em pacientes com dano endotelial, a resposta vasodilatatória está diminuída e, em alguns casos, até a vasoconstrição pode ser observada8,9. A dilatação mediada por fluxo (DMF) da artéria braquial é um processo endotélio-dependente, que reflete o relaxamento do conduto arterial como resultado da tensão de cisalhamento aplicada na parede vascular pelo aumento do fluxo sanguíneo. A realização de tal medida pressupõe a oclusão intencional da artéria. Os valores de DMF aumentados representam função endotelial fisiológica, enquanto medidas diminuídas refletem disfunção endotelial10.
Alguns autores utilizaram a DMF para avaliar função endotelial de gestantes controles e/ou com patologias, principalmente diabéticas e pré-eclâmpticas, sendo que estas apresentaram DMF menor do que as de grávidas normais11. O diagnóstico diferencial de pré-eclâmpsia pura (PE) e sobreposta à hipertensão essencial (PES) pode ser realizado a partir de 90 dias de pós-parto, como na hipertensão gestacional12.
No presente estudo, foi avaliado a DMF de gestantes com síndrome de pré-eclâmpsia, para verificar se este teste pode detectar diferenças na reatividade endotelial de pacientes com PE e PES.
As definições empregadas seguiram a classificação dos distúrbios hipertensivos gestacionais, preconizada pelo relatório do
Síndrome específica da gravidez humana que ocorre após a 20ª semana de gestação e é caracterizada por hipertensão e proteinúria. Hipertensão é definida como pressão arterial sistólica
É o desenvolvimento da síndrome de pré-eclâmpsia em paciente com hipertensão crônica. Esse é um diagnóstico difícil, pois a paciente hipertensa pode ter proteinúria patológica, exigindo observação cuidadosa. Contudo, o emprego do exame de fundo de olho, como expediente de diferenciação, pode auxiliar na detecção de dano em órgão alvo em pacientes com hipertensão crônica.
Este é um estudo de delineamento transversal, prospectivo, composto por 27 pacientes com síndrome de pré-eclâmpsia. As pacientes estavam internadas no Hospital São Lucas, da PUCRS, para atendimento obstétrico, ou realizavam acompanhamento pré-natal no Serviço de Obstetrícia. Todas as pacientes incluídas assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética da PUCRS. Foram excluídas gestantes com história de trombose venosa e arterial, predisposição conhecida à trombose venosa ou arterial, diabetes mellitus, história de doença hepática grave, história de tumores hepáticos, história de hipertensão crônica, pacientes com proteinúria prévia, usuárias de drogas ou álcool, ou que não concordaram em participar do estudo.
Após o diagnóstico de síndrome de pré-eclâmpsia, as pacientes foram submetidas à aferição da DMF da artéria braquial, conforme técnica proposta por Celermajer e cols.7 e modificada por Regattieri e cols.13. A medida da DMF foi feita na artéria braquial direita da paciente confortavelmente sentada, com ligeira abdução do braço direito e supinação da mão, a fim de expor a face ântero-medial do braço ao examinador. A sonda linear de 14 MHz do aparelho de ultrassonografia 2D, com Doppler colorido e espectral (Ultrasonix, Ultrasonix Medical Corporation, Richmond, Canadá), foi colocada na face medial do braço, longitudinal e perpendicularmente à pele, 5 cm acima da prega antecubital, insonando-se a artéria braquial diretamente abaixo do bíceps e ao lado do músculo braquial. Observa-se que o transdutor linear vascular de alta frequência utilizado permite a identificação de 7 zonas, que correspondem às duas interfaces média-adventícias, às duas íntimas, às duas médias e à luz da artéria, sendo esta a melhor maneira de atestar que o transdutor está no centro do vaso e perpendicular a ele13.
Na sequência, o diâmetro da artéria braquial foi medido longitudinalmente por meio de imagens nas quais as interfaces luz-íntima proximal e distal são visualizadas. Tomou-se a medida do diâmetro existente no centro do vaso no momento correspondente ao final da diástole. Esse momento foi monitorizado pelo modo B do ecógrafo como o momento de menor distensão das paredes do vaso (para evitar calibres vasculares maiores, decorrentes da distensão vascular ocasionada pela sístole), o qual pode ser corretamente captado retrocedendo a imagem pelo recurso
Concluída a verificação do diâmetro basal (D1), a pele foi marcada com caneta no local da tomada da medida pelo transdutor. Colocou-se o manguito no mesmo braço, ajustando a pressão de 20 a 30 mmHg acima da sistólica, mantendo-se esta oclusão por 5 minutos. O diâmetro pós-oclusão (D2) foi medido 60 segundos depois de retirado o manguito, com tolerância de mais 30 segundos. Esse foi o momento de máxima hiperemia reativa.
A partir dos mesmos padrões já descritos, realizou-se uma nova mensuração do calibre da artéria braquial. O valor da DMF foi obtido a partir do seguinte cálculo: DMF (%) = [(D2 - D1)/D1] × 100, onde D1 = diâmetro basal e D2 = diâmetro pós-oclusão. Os valores de DMF maiores que 10% foram considerados normais segundo Quyyumi14.
Não foram impostas medidas restritivas para a realização da medida da DMF, como limitação do horário de exame ou suspensão de medicação hipotensora, devido à gravidade do quadro hipertensivo das pacientes. Nenhuma paciente incluída estava em uso de tabaco durante a gestação e também não houve ingestão de café por pelo menos 8 horas antes da avaliação. A temperatura da sala em todas as medições foi a ambiente e o examinador foi o mesmo para todas as pacientes. Após a medida da DMF, também foi realizada ultrassonografia para avaliação fetal e para análise com Dopplervelocimetria dos compartimentos materno, placentário e fetal.
As pacientes realizaram também exames laboratoriais de rotina para avaliar a gravidade da síndrome de pré-eclâmpsia, como: proteinúria de 24 horas, ácido úrico, creatinina, hemograma, plaquetas, tempo de trombina, tempo de protrombina, fibrinogênio, desidrogenase láctica, aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase.
Os dados referentes à DMF, clínica da paciente, ecografia obstétrica, Doppler obstétrico, exames laboratoriais, desfecho materno e perinatal foram protocolados em planilha Excel. Passados 90 dias do puerpério, as pacientes foram encaminhadas ao ambulatório de Nefrologia do Hospital São Lucas, da PUCRS, a fim de concluir o diagnóstico de pré-eclâmpsia pura ou sobreposta indicado, principalmente pela aferição da pressão arterial e proteinúria nesse período.
Os dados foram avaliados por medidas de tendência central e dispersão (média
Os dados demográficos e clínicos estão apresentados na
Quanto à DMF, sua mediana nas pacientes com pré-eclâmpsia sobreposta foi quantitativamente menor do que nas pacientes com pré-eclâmpsia pura, porém a comparação destes valores não detectou significância estatística (p = 0,080). Categorizando disfunção endotelial como DMF menor que 10%, verificou-se que a distribuição foi de 69,2% no grupo PES e 30,8% no grupo PE (p = 0,057). Esses dados estão apresentados na
Os grupos PE e PES não foram diferentes (p = 0,236) quando comparados pela morfologia da onda das artérias uterinas por meio da análise com Doppler espectral. Apenas três pacientes PE apresentaram incisura protodiastólica bilateral; no grupo PES, o número foi de 6 gestantes.
A presença de incisura protodiastólica bilateral foi correlacionada com a DMF, mas os números não mostraram diferença estatística quanto à distribuição das pacientes, segundo a medida da resposta vascular acima e abaixo de 10%.
A correlação da DMF com desfechos clínicos e perinatais revelou que existe relação positiva com idade gestacional de internação (r = 0,42; p = 0,02), idade gestacional do recém-nascido (r = 0,46; p = 0,01) e peso do recém-nascido (r = 0,46; p = 0,01).
O presente estudo avaliou a função endotelial no diagnóstico diferencial da síndrome de pré-eclâmpsia. A DMF mediana na PES está reduzida em comparação com PE e quando se analisou a amostra com valores em corte abaixo de 10% verificou-se a seguinte distribuição: 1/3 era classificada como PE e mais de 2/3 como PES. Diferença estatisticamente significativa pode não ter sido alcançada devido ao tamanho amostral. Parece muito sugestivo que a pré-eclâmpsia sobreposta está associada à pior função endotelial em comparação com a pré-eclâmpsia pura, apesar do fato de a DMF não ter se mostrado um teste clínico com especificidade suficiente para diferenciar ambas as apresentações clínicas da síndrome de pré-eclâmpsia.
Devido a sua praticidade e aplicabilidade, a DMF vem despertando o interesse de pesquisadores nas mais diferentes áreas. Vários estudos têm sido realizados com gestantes visando ao acesso à função endotelial. Vários autores propõem que na pré-eclâmpsia haja disfunção endotelial e têm utilizado esta indicação para fazer a sua avaliação15-18. Essa é uma técnica prática, segura e conveniente para avaliar mulheres gestantes.
O presente estudo parece ser inédito quando se propõe, a partir da medida da DMF, verificar se é possível antecipar o diagnóstico diferencial de gestantes com PE e de gestantes com PES no momento da manifestação da síndrome de pré-eclâmpsia. Após o diagnóstico definitivo, diferenciando as duas condições de PE e PES, os dois grupos foram separados para análise de dados. No momento da coleta dos dados, o diagnóstico das pacientes não era conhecido, pois mesmo as pacientes do grupo PES não se sabiam hipertensas.
O conhecimento de que a paciente era hipertensa prévia foi considerado critério de exclusão a fim de eliminar possível viés de observação no examinador ao medir a DMF.
Os dados apresentados na
Como esperado, o grupo PES, que pode supostamente ser portador de dano endotelial prévio devido à hipertensão sistêmica, apresentou valores de DMF menores que as pacientes do grupo PE. No entanto, talvez devido ao tamanho amostral, a diferença não alcançou significância estatística, porém acreditamos que tenha relevância clínica. O detalhe de que ambos os grupos apresentavam disfunção endotelial devido à doença de base - síndrome de pré-eclâmpsia - também se torna relevante se for considerado que a diferença de valores da DMF não foi muito ampla e, portanto, necessita de uma amostra muito grande para demonstrá-la. Outro aspecto que deve ser considerado, corroborando tal afirmação, é que dois casos dentro do grupo PE apresentaram DMF nula, diminuindo sobremaneira a média desse grupo. Ambos os casos, foram caracterizados como pré-eclâmpsia grave (um deles apresentou síndrome HELLP e outro eclâmpsia).
Outra diferença constatada entre os dois grupos de pré-eclâmpticas refere-se à gravidade da doença. A pré-eclâmpsia apresenta maior gravidade quando sobreposta à hipertensão prévia12, o que pode ser comprovado pelas variáveis idade gestacional de internação hospitalar mais precoce e baixo peso placentário.
A riqueza de dados levantados nessas pacientes, tanto para a rotina clínica quanto para esta pesquisa, pouco contribuiu para o objetivo de realizar o diagnóstico diferencial de pré-eclâmpsia durante o período gestacional. A maioria das variáveis clínicas e laboratoriais não foi diferente entre os dois grupos, evidenciando que talvez não sejam bons indicadores da diferença entre eles, pelo menos no período em que foram coletadas. Neste contexto, parece que a DMF, ainda que não tenha apresentado diferença estatisticamente significativa, deva ser vista como uma variável promissora, especialmente se o número de observações deste estudo for aumentado, pois pode contribuir na avaliação clínica da paciente com síndrome de pré-eclâmpsia.
Dentre as variáveis analisadas, a DMF diferiu entre os grupos, mostrando-se uma ferramenta útil para o diagnóstico diferencial de hipertensão sobreposta à pré-eclâmpsia, como mostra a
O presente estudo mostra que a dilatação mediada por fluxo não foi capaz de definitivamente diferenciar PE de PES na amostra analisada de pacientes com a síndrome de pré-eclâmpsia. No entanto, observa-se que a PES está associada com pior função endotelial, em comparação com PE.
O Laboratório de Nefrologia recebe apoio CNPq, FAPERGS, CAPES, HSL/PUCRS. Poli de Figueiredo é Bolsista de Produtividade em Pesquisa do CNPq.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi parcialmente financiado pela CAPES, Hospital São Lucas da PUCRS e PUCRS.
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Edson Vieira da Cunha pela Faculdade de Medicina da PUCRS.
Correspondência: Bartira Ercilia Pinheiro da Costa Rua Ernesto Paiva 140 - Tristeza 91900-200 - Porto Alegre, RS - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 30/01/09; revisado recebido em 21/05/09; aceito em 05/08/09.
BACKGROUND: The preeclampsia syndrome is associated with endothelial dysfunction and the differential diagnosis between pure preeclampsia (PE) and superimposed preeclampsia (SPE) can be only be attained 12 weeks after delivery. OBJECTIVE: To compare the assessment of endothelial function through flow-mediated dilatation in pregnant women with pure preeclampsia and superimposed preeclampsia. METHODS: The flow-mediated dilatation of the brachial artery was carried out according to the recommendations of the International Brachial Artery Reactivity Task Force in pregnant women with preeclampsia syndrome. PE (n=14) and SPE (n=13) were diagnosed in the postpartum period according to the definitions of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. RESULTS: The median of the flow-mediated dilatation (FMD) in SPE (6.0%; 1.9-10.3) was decreased in comparison with the PE (13.6%;4.4-17.1), an apparently relevant difference , but not statistically significant (p = 0.08). The FMD < 10% was detected in 30.8% of the PE cases and in 69.2% of the SPE cases (p = 0.057). Significant differences could not be detected in the morphology of the uterine arteries between the PE and SPE cases through the Doppler spectrum. CONCLUSION: The FMD of the brachial artery of patients with preeclampsia syndrome was not capable of differentiating between PE and SPE. However, the data suggest that SPE is associated with worse endothelial function I comparison to PE.
Pontificia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brazil
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Preeclampsia, one of the most deleterious diseases in Obstetrics, is currently considered a two-stage disease. The first corresponds to insufficient placentation, causing an increase in the resistance of the uteroplacental circulation. The second involves the maternal reaction, through the activation of the inflammatory response and endothelial cell dysfunction1.
Preeclamptic arteries present higher reactivity and reduced dilatation, facts related to the alteration of metabolic pathways, such as for instance, that of the nitric oxide. However, the participation of this oxide is not well established regarding the decrease in pressure levels in the first half of the pregnancy2,3. It has also been observed that substances associated with endothelial dysfunction, such as fibronectin4 and phosphodiesterase enzyme 5 are elevated in the plasma of preeclamptic women.
Endothelial dysfunction usually increases the vasoconstrictor response, the proliferation and migration of cells from the smooth vascular muscle, the platelet and leukocyte adhesion and the expression of adhesion molecules. Such loss of endothelial functional integrity is associated with risk factors for cardiovascular alterations, such as arterial hypertension, atherosclerosis, dyslipidemia and diabetes, among others6.
One of the noninvasive methods used to assess the endothelial function is the ultrasonography7,8. The flow-mediated dilatation (FMD) of the brachial artery is a simple ultrasonographic technique that can measure the vascular response through the variation of the basal artery diameter induced by the reactive hyperemia that follows re-establishment of blood flow after a period of vascular occlusion; by insufflating a sphygmomanometer cuff. This measurement is an assessment of the endothelium-dependent vascular function.
It has been observed that in patients presenting endothelial damage, the vasodilation response is decreased and, in some cases, even vasoconstriction can be observed8,9. Flow-mediated dilatation (FMD) of the brachial artery is an endothelium-dependent process that reflects the relaxation of the arterial conduit as a result of the shear stress applied to the vascular wall by the increased blood flow. The performance of such measurement presupposes the intentional occlusion of the artery. The increased FMD values represent a physiological endothelial function, whereas decreased measurements reflect endothelial dysfunction10.
Some authors use the FMD to assess the endothelial function of control pregnant women and/or those presenting pathologies, mainly diabetic and preeclamptic ones, with the latter presenting lower FMD values when compared to normal pregnant women11. The differential diagnosis between pure preeclampsia (PE) and superimposed preeclampsia (SPE) can be attained 90 days after the delivery, as in gestational hypertension12.
The present study assessed the FMD of pregnant women with preeclampsia syndrome to verify whether this test could detect differences in the endothelial reactivity of patients with PE and SPE.
The definitions used followed the classification of the gestational hypertensive disorders, as recommended by the report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy (NHBPEPWGHBPP)12, as follows:
A syndrome that is specific of human pregnancy and is characterized by hypertension and proteinuria. Hypertension is defined as systolic arterial pressure
It is the development of the preeclampsia syndrome in a patient with chronic hypertension. This is a difficult diagnosis, as the hypertensive patient might present pathological proteinuria, requiring careful observation. However, the use of fundoscopic examination as a differentiation tool can help in the detection of damage to a target-organ in patients with chronic hypertension.
This is a transversal, prospective study, consisting of 27 patients with preeclampsia syndrome. The patients were hospitalized at Hospital São Lucas, of PUCRS, for obstetric care or were receiving prenatal care at the Service of Obstetrics. All patients signed a Informed Consent Form, which had been previously approved by the Ethics Committee of PUCRS. Pregnant women with a history of venous and arterial thrombosis, known predisposition to venous or arterial thrombosis, diabetes mellitus, history of severe liver disease, history of liver tumors, history of chronic hypertension, as well as those with previous proteinuria, drug or alcohol users or those who did not agree to participate in the study were excluded from it.
After the diagnosis of preeclampsia syndrome, the patients were submitted to the measurement of the FMD of the brachial artery, according to the technique proposed by Celermajer et al7 and modified by Regattieri et al13. The measurement of the FMD was carried out in right brachial artery of the patients, while they were comfortably seated, with slight abduction of the right arm and hand supination, in order to expose the anteromedial side of the arm to the examiner. The 14 MHz-linear probe of the 2-D ultrasonography device, with color and spectral Doppler (Ultrasonix, Ultrasonix Medical Corporation, Richmond, Canada), was placed on the medial side of the arm, longitudinal and perpendicularly to the skin, 5 cm above the antecubital fossa, insonating the brachial artery directly below the biceps and next to the brachial muscle.
It can be observed that the high-frequency vascular linear transducer used allows the identification of 7 zones, which correspond to the two medial-adventitial interfaces, the two intimal layers, the two medial layers and the artery lumen and this is the best way to ascertain that the transducer is in the center of the vessel and perpendicular to it13.
Subsequently, the diameter of the brachial artery was measured longitudinally through images in which the proximal and distal lumen-intimal interfaces are visualized. The measurement of the diameter in the center of the vessel at the moment corresponding to the end of the diastole was obtained. This moment was monitored using the B-mode of the echocardiographic equipment as the moment presenting the lowest distension of the vessel walls (to prevent larger vascular calibers originated from the vascular distension caused by the systole), which can be correctly captured by receding the image using the equipment cine loop of the equipment.
After the basal diameter (D1) was verified, the skin was marked with a pen at the place where the measurement was taken by the transducer. The cuff was applied to the same arm, adjusting the pressure of 20 to 30 mmHg above the systolic pressure, maintaining the occlusion for 5 minutes. The post-occlusion diameter (D2) was measured 60 seconds after the cuff was removed, with a tolerance of 30 seconds. This was the moment of maximum reactive hyperemia.
Based on the previously described standards, a new measurement of the brachial artery caliber was carried out. The FMD value was obtained from the following calculation: FMD (%) = [(D2 - D1)/D1] × 100, where D1 = basal diameter and D2 = post-occlusion diameter. FMD values > 10% were considered normal according to Quyyumi14.
No restrictive measures were required for the FMD measurement, such as limitation of time for the examination to be performed or withdrawal of hypotensive medication, due to the severity of the hypertensive state presented by the patients. None of the patients included in the study smoked during the pregnancy and coffee was not ingested for 8 hours prior to the assessment. The room where the measurements were performed was kept at ambient temperature and the same examiner assessed all patients. After the FMD measurement, an ultrasonography was also performed to assess the fetal status and to carry out an analysis with Doppler velocimetry of the maternal, placental and fetal compartments.
The patients also underwent routine laboratory assessment to evaluate the severity of the preeclampsia syndrome, namely: 24-hour proteinuria, uric acid, creatinine, whole blood count, platelet count, thrombin time, prothrombin time, fibrinogen, lactate dehydrogenase, aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase.
The data regarding the FMD, patients' clinical information, obstetric echography, obstetric Doppler, laboratory assessment and maternal and perinatal outcomes were entered into an Excel spreadsheet. Ninety days after the postpartum, the patients were referred to the Ambulatory of Nephrology of Hospital Sao Lucas of PUCRS in order to conclude the diagnosis of PE or SPE, indicated mainly by the measurement of the arterial pressure and proteinuria.
The data were evaluated by measures of central trend and dispersion (mean
The demographic and clinical data are shown in
Regarding the FMD, its median among patients with SPE was quantitatively lower than in patients with PE; however, the comparison of these values did not show a statistically significant difference (p = 0.080). Considering that endothelial dysfunction was categorized as FMD < 10%, it was observed that the incidence was 69.2% in SPE group and 30.8% in the PE group (p = 0.057). These data are shown in
The PE and SPE groups were not different (p=0.236) when comparing the morphology of the uterine artery waveforms through spectral Doppler analysis. Only three PE patients presented bilateral protodiastolic incisure, whereas 6 patients presented it in the SPE group.
The presence of bilateral protodiastolic incisure was correlated with the FMD, but there was no statistically significance regarding patient distribution, according to the measurement of the vascular response > or < 10%.
The correlation of the FMD with the clinical and perinatal outcomes showed that there is a positive association with the gestational age at the time of the hospitalization (r = 0.42; p = 0.02), newborn gestational age (r = 0.46; p = 0.01) and weight (r = 0.46; p = 0.01).
The present study assessed the endothelial function in the differential diagnosis of the preeclampsia syndrome. The median FMD in the SPE group is decreased in comparison with the PE group and when the sample was analyzed with cutoff values < 10%, the following distribution was observed: 1/3 with PE and more than 2/3 with SPE had endothelial dysfunction. A statistically significant difference was not reached due to the sample size. It is evident that the superimposed preeclampsia is associated with a worse endothelial function in comparison with the pure preeclampsia, even though the FMD is not enough to differentiate both clinical presentations of the preeclampsia syndrome.
Due to its practical characteristics and its applicability, the FMD has become an object of interest for researchers in different areas. Several studies have been carried out with pregnant women aiming at having access to the endothelial function. Several authors have proposed the occurrence of endothelial dysfunction in preeclampsia and have used this indication to carry out their evaluation15-18. This is a practical, safe and convenient technique to assess pregnant women.
The present study seems to be original when it proposes, based on the FMD measurement, to verify whether it is possible to anticipate the differential diagnosis of pregnant women with PE and pregnant women with SPE to the moment of the preeclampsia syndrome manifestation. After the diagnosis had been established, differentiating PE from SPE, the two groups were separated for data analysis. At the moment of data collection, the patients' diagnosis was not known, as even the patients from the SPE group did not know whether they were hypertensive.
The knowledge that the patient was previously hypertensive was considered an exclusion criterion in order to eliminate a possible observation bias by the examiner, when measuring the FMD.
The data presented in
As expected, the SPE group, which can supposedly present previous endothelial damage due to systemic hypertension, presented lower FMD values when compared to the patients from the PE group. However, perhaps due to the sample size, the difference was not statistically significant, although we believe it has a clinical relevance. The fact that both groups presented endothelial dysfunction due to the underlying disease - preeclampsia syndrome - also becomes relevant if one considers that the difference in FMD values was not very high and, therefore, a larger sample size is needed to demonstrate it. Another aspect that must be considered, corroborating this statement, is that two cases from the PE group presented no FMD, thus markedly decreasing the mean in this group. Both cases were categorized as severe preeclampsia (one of them presented HELLP syndrome and another presented eclampsia).
Another difference observed between the two groups of preeclamptic women refers to the disease severity. Preeclampsia presents higher severity when superimposed on previous hypertension12, which can be verified through the variables younger gestational age at the time of hospitalization and low placental weight.
The data obtained from these patients, for both the clinical routine and for this study, contributed little to the objective of attaining the differential diagnosis of preeclampsia during the gestational period. The majority of the clinical and laboratory variables were not different between the two groups, demonstrating that perhaps they are not good indicators of the difference between them, at least during the time when they were collected.
In this context, it seems that the FMD, although it did not present a statistically significant difference, may be seen as a promising variable, especially if the number of observations in this study is increased, as it can contribute to the clinical assessment of the patient with preeclampsia syndrome.
Among the analyzed variables, the FMD differed between the groups, showing to be a useful tool for the differential diagnosis of pre-eclampsia superimposed on hypertension, as shown in
The present study shows that the flow-mediated dilatation was not capable of definitely differentiating PE from SPE in the studied sample of patients with preeclampsia syndrome. However, it was observed that the SPE is associated with a worse endothelial function, when compared to the PE.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was partially funded by CAPES, Hospital São Lucasda PUCRS and PUCRS.
This article is part of the thesis of master submitted by Edson Vieira da Cunha, from Faculdade de Medicina da PUCRS.
FUNDAMENTO: El síndrome de preeclampsia se asocia con la disfunción endotelial y el diagnóstico diferencial entre preeclampsia pura (PE) y sobreagregada (PES) sólo puede realizarse 12 semanas después del parto. OBJETIVO: Comparar la evaluación de la función endotelial a través de dilatación mediada por flujo en gestantes con preeclampsia pura y sobreagregada. MÉTODOS: La dilatación mediada por flujo de la arteria braquial se realizó utilizando las recomendaciones de la International Brachial Artery Reactivity Task Force en gestantes con Síndrome de Preeclampsia. La Preeclampsia (n = 14) y preeclampsia sobreagregada (n = 13) fueron diagnosticadas en el posparto según las definiciones del National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. RESULTADOS: El promedio de la dilatación mediada por flujo (DMF) en la PES (6,0%; 1,9-10,3) fue reducido en comparación con la PE (13,6%; 4,4-17,1), una disparidad aparentemente relevante, pero sin diferencia estadísticamente significativa (p = 0,08). Una DMF inferior al 10% se detectó en el 30,8% de las PE y en el 69,2% de las PES (p = 0,057). No aparecieron diferencias significativas en la comparación entre la morfología de las arterias uterinas de PE y PES a través del espectro del Doppler. CONCLUSIÓN: La DMF de la arteria braquial de pacientes con Síndrome de Preeclampsia no demostró ser un método capaz de diferenciar PE de PES. No obstante, los datos sugieren que la PES se asocia a una peor función endotelial en comparación con la PE.
Pontificia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brasil
Correspondencia
El síndrome de preeclampsia, una de las situaciones más deletéreas en Obstetricia, es considerado hoy un trastorno de dos estadios. El primero corresponde a la placentación insuficiente, acarreando aumento en la resistencia de la circulación uteroplacentaria. El segundo comprende la reacción materna, mediante la activación de la respuesta inflamatoria y disfunción de la célula endotelial1.
Las arterias preeclámpticas tienen mayor reactividad y menor dilatación, hechos relacionados a la alteración de vías metabólicas, como, por ejemplo, la del óxido nítrico. Sin embargo, la participación de este óxido aún no está confirmada, en lo referente a la caída de los niveles tensionales en la primera mitad de la gestación2,3. Se comprueba también que substancias asociadas a la disfunción endotelial, como la fibronectina4 y la enzima fosfodiesterasa5, están elevadas en el plasma de las preeclámpticas.
La disfunción endotelial, aumenta generalmente la respuesta vasoconstrictora, la proliferación y la migración de las células del músculo liso vascular, la adhesión plaquetaria y leucocitaria y la expresión de moléculas de adhesión. Tal pérdida de integridad funcional del endotelio está asociada a factores de riesgo para alteraciones cardiovasculares, como hipertensión arterial, aterosclerosis, dislipidemia y diabetes, entre otros6.
Uno de los métodos no invasivos utilizados para evaluación de la función endotelial es la ultrasonografía7,8. La DMF de la arteria braquial es una técnica ultrasonográfica simple que pode evaluar la respuesta vascular por la variación del diámetro de la arteria basal promovida por la hiperemia reactiva a la oclusión vascular, la que es provocada por el restablecimiento del flujo, tras un período de oclusión, por medio de la insuflación de un manguito de esfigmomanómetro. Esa medida es una evaluación de la función vascular dependiente del endotelio.
Se ha verificado que, en pacientes con daño endotelial, la respuesta vasodilatadora está disminuida y, en algunos casos, hasta puede observarse vasoconstricción8,9. La dilatación mediada por flujo (DMF) de la arteria braquial es un proceso endotelio-dependiente, que refleja la relajación del conducto arterial como resultado de la tensión de cizalladura aplicada en la pared vascular por el aumento del flujo sanguíneo. La realización de tal medida presupone la oclusión intencional de la arteria. Los valores de DMF aumentados representan función endotelial fisiológica, mientras que medidas disminuidas reflejan disfunción endotelial10.
Algunos autores utilizaron la DMF para evaluar función endotelial de gestantes controles y/o con patologías, principalmente diabéticas y preeclámpticas, siendo que éstas presentaron DMF menor que las de embarazadas normales11. El diagnóstico diferencial de preeclampsia pura (PE) y sobreagregada a la hipertensión esencial (PES) puede realizarse a partir de los 90 días de posparto, como en la hipertensión gestacional12.
En el presente estudio, se evaluó la DMF de gestantes con síndrome de preeclampsia, para verificar si este test puede detectar diferencias en la reactividad endotelial de pacientes con PE y PES.
Las definiciones empleadas siguieron la clasificación de los trastornos hipertensivos de la gestación, ponderada por el informe del
Este es un estudio de delineamiento transversal, prospectivo, compuesto por 27 pacientes con síndrome de preeclampsia. Las pacientes estaban internadas en el Hospital São Lucas, de la PUCRS, para atención obstétrica, o realizaban seguimiento prenatal en el Servicio de Obstetricia. Todas las pacientes incluidas firmaron el Consentimiento Informado aprobado por el Comité de Ética de la PUCRS. Se excluyó a las gestantes con antecedentes de trombosis venosa y arterial, predisposición conocida a la trombosis venosa o arterial, diabetes mellitus, antecedentes de patología hepática grave, de tumores hepáticos, historia de hipertensión crónica, pacientes con proteinuria previa, consumidoras de drogas o alcohol, o que no acordaran en participar del estudio.
Tras el diagnóstico de síndrome de preeclampsia, las pacientes fueron sometidas a la DMF de la arteria braquial, conforme técnica propuesta por Celermajer et al7 y modificada por Regattieri et al13. La medición de la DMF se realizó en la arteria braquial derecha de la paciente confortablemente sentada, con ligera abducción del brazo derecho y supinación de la mano, a fin de exponer la cara anteromedial del brazo al examinador. La sonda linear de 14 MHz del aparato de ecografía 2D, con Doppler color y espectral (Ultrasonix, Ultrasonix Medical Corporation, Richmond, Canadá), se colocó en la cara medial del brazo, longitudinal y perpendicularmente a la piel, 5 cm por encima del pliegue antecubital, insonándose la arteria braquial directamente por debajo del bíceps y al lado del músculo braquial. Se observa que el transductor linear vascular de alta frecuencia utilizado permite la identificación de 7 zonas, que corresponden a las dos interfaces media-adventicias, a las dos íntimas, a las dos medias y a la luz de la arteria, siendo ésta la mejor manera de demostrar que el transductor está en el centro del vaso y perpendicular a él13.
En la secuencia, el diámetro de la arteria braquial fue medido longitudinalmente mediante imágenes en las que se visualizan las interfaces luz-íntima proximal y distal. Se tomó la medida del diámetro existente en el centro del vaso en el momento correspondiente al final de la diástole. Ese momento fue monitorizado con el modo B del ecógrafo como el momento de menor distensión de las paredes del vaso (para evitar calibres vasculares mayores, provocados por la distensión vascular ocasionada por la sístole), que puede ser correctamente captado retrocediendo la imagen mediante el recurso
Concluida la verificación del diámetro basal (D1), se marcó la piel con bolígrafo en el lugar de la toma de la medida mediante el transductor. Se colocó el manguito en el mismo brazo, ajustando la presión de 20 a 30 mmHg por encima de la sistólica, manteniendo esta oclusión durante 5 minutos. Se midió el diámetro postoclusión (D2), 60 segundos después de retirado el manguito, con tolerancia de 30 segundos más. Ese fue el momento de máxima hiperemia reactiva.
A partir de los mismos patrones ya descritos, se realizó una nueva medición del calibre de la arteria braquial. El valor de la DMF se obtuvo a partir del siguiente cálculo: DMF (%) = [(D2 - D1)/D1] × 100, donde D1 = diámetro basal y D2 = diámetro postoclusión. Los valores de DMF mayores del 10% se consideraron normales, según Quyyumi14.
No se impusieron medidas restrictivas para la realización de la medición de la DMF, como limitación del horario de examen o suspensión de la medicación antihipertensiva, debido a la gravedad del cuadro hipertensivo de las pacientes. Ninguna paciente incluida fumaba durante la gestación y tampoco hubo ingesta de café hasta por lo menos 8 horas antes de la evaluación. En todas las mediciones la sala estuvo a temperatura ambiente y el examinador fue el mismo para todas las pacientes. Tras la medición de la DMF, también se realizó una ecografía para evaluación fetal y para análisis con Dopplervelocimetría de los compartimentos materno, placentario y fetal.
También se realizó a las pacientes una rutina de laboratorio para evaluar la gravedad del síndrome de preeclampsia: proteinuria de 24 horas, ácido úrico, creatinina, hemograma, plaquetas, tiempo de trombina, tiempo de protrombina, fibrinógeno, deshidrogenasa láctica, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa.
Los datos referentes a la DMF, clínica de la paciente, ecografía obstétrica, Doppler obstétrico, exámenes de laboratorio, desenlace materno y perinatal fueron protocolizados en una planilla Excel. Pasados 90 días del puerperio, las pacientes fueron derivadas a consultorio externo de Nefrología del Hospital São Lucas, de la PUCRS, a fin de concluir el diagnóstico de preeclampsia pura o sobreagregada indicado, principalmente mediante la comparación de la presión arterial y la proteinuria en ese período.
Los datos fueron evaluados por medidas de tendencia central y dispersión (promedio ± desviación estándar, o mediana, e intervalo intercuartil) para datos paramétricos y no paramétricos, respectivamente, o frecuencias y percentiles. Las comparaciones se realizaron utilizando el test t de Student o Mann Whitney, para variables paramétricas y no paramétricas, respectivamente. Los datos categóricos fueron comparados mediante el test de chi-cuadrado. Las correlaciones de datos paramétricos se realizaron mediante el test de correlación de Pearson y las correlaciones no paramétricas mediante el test de Spearman. El nivel de significancia adoptado fue α = 0,05. Los programas empleados fueron Microsoft Excel con registro en banco de datos creado para esta investigación y, en el análisis, el programa
Los datos demográficos y clínicos están representados en la
En cuanto a la DMF, su mediana en las pacientes con preeclampsia sobreagregada fue cuantitativamente menor que en las pacientes con preeclampsia pura, aunque la comparación de estos valores no detectó significancia estadística (p = 0,080). Categorizando la disfunción endotelial como DMF menor que 10%, se verificó que la distribución fue del 69,2% en el grupo PES y del 30,8% en el grupo PE (p = 0,057). Estos datos están representados en la
Los grupos PE y PES no se diferenciaron (p = 0,236) cuando se los comparó por la morfología de la onda de las arterias uterinas mediante el análisis con Doppler espectral. Sólo tres pacientes PE presentaron incisura protodiastólica bilateral; en el grupo PES, el número fue de 6 gestantes.
La presencia de incisura protodiastólica bilateral fue correlacionada con la DMF, pero los números no mostraron diferencia estadística en cuanto a la distribución de las pacientes, según la medida de la respuesta vascular por encima y debajo del 10%.
La correlación de la DMF con los resultados clínicos y perinatales reveló que existe relación positiva con la edad gestacional de internación (r = 0,42; p = 0,02), edad gestacional del recién nacido (r = 0,46; p = 0,01) y peso del recién nacido (r = 0,46; p = 0,01).
El presente estudio evaluó la función endotelial en el diagnóstico diferencial del síndrome de preeclampsia. La DMF mediana en la PES está reducida en comparación con la PE y cuando se analizó la muestra con valores en corte debajo del 10% se verificó la siguiente distribución: 1/3 era clasificada como PE y más de 2/3 como PES. Puede no haberse alcanzado una diferencia estadísticamente significativa debido al tamaño de la muestra. Parece muy sugestivo que la preeclampsia sobreagregada esté asociada a una peor función endotelial en comparación con la preeclampsia pura, a pesar del hecho de que la DMF no ha demostrado ser un test clínico con especificidad suficiente para diferenciar ambas presentaciones clínicas del síndrome de preeclampsia.
Debido a su practicidad y aplicabilidad, la DMF está despertando el interés de investigadores en las áreas más diversas. Se han llevado a cabo varios estudios con gestantes apuntando al acceso a la función endotelial. Varios autores proponen que en la preeclampsia hay disfunción endotelial y han utilizado esta indicación para hacer su evaluación15-18. Esta es una técnica práctica, segura y conveniente para evaluar mujeres gestantes.
El presente estudio parece ser inédito al proponerse, a partir de la medición de la DMF, verificar si es posible anticipar el diagnóstico diferencial de gestantes con PE y de gestantes con PES en el momento de la manifestación del síndrome de preeclampsia. Luego del diagnóstico definitivo, diferenciando las dos condiciones de PE y PES, los dos grupos fueron separados para realizar el análisis de los datos. En el momento de la recolección de los datos, el diagnóstico de las pacientes no era conocido, pues aún las pacientes del grupo PES no se sabían hipertensas.
El conocimiento de que la paciente era hipertensa previa fue considerado criterio de exclusión a fin de eliminar posibles sesgos de observación en el examinador al medir la DMF.
Los datos presentados en la
Como se esperaba, el grupo PES, que puede supuestamente ser portador de daño endotelial previo, debido a la hipertensión sistémica, presentó valores de DMF menores que las pacientes del grupo PE. No obstante, quizás debido al tamaño de la muestra, la diferencia no alcanzó significación estadística, aunque creemos que tiene relevancia clínica. El detalle de que ambos grupos presentaban disfunción endotelial debido a la patología de base - síndrome de preeclampsia - también se torna relevante si se considera que la diferencia de valores de la DMF no fue muy amplia y, por lo tanto, necesita de una muestra muy grande para demostrarla. Otro aspecto que debe ser tenido en cuenta, corroborando tal afirmación, es que dos casos dentro del grupo PE presentaron DMF nula, disminuyendo sobremanera el promedio de ese grupo. Ambos casos, fueron caracterizados como preeclampsia grave (uno de ellos presentó síndrome HELLP y otro eclampsia).
Otra diferencia constatada entre los dos grupos de preeeclámpticas se refiere a la gravedad de la patología. La preeclampsia presenta mayor gravedad cuando es sobreagregada a la hipertensión previa12, o puede ser comprobada por las variables edad gestacional más precoz en el momento de la internación hospitalaria y bajo peso placentario.
La riqueza de datos relevados en estas pacientes, tanto para la rutina clínica como para esta investigación, contribuyó poco al objetivo de realizar el diagnóstico diferencial de preeclampsia durante el período gestacional. La mayoría de las variables clínicas y de laboratorio no fueron diferentes entre los dos grupos, evidenciando que quizás no sean buenos indicadores de la diferencia entre ellos, por lo menos en el período en que fueron recolectadas. En este contexto, parece que la DMF, aún cuando no haya mostrado diferencia estadísticamente significativa, debe ser vista como una variable promisoria, especialmente si se aumentara el número de observaciones de este estudio, pues puede contribuir a la evaluación clínica de la paciente con síndrome de preeclampsia.
Entre las variable analizadas, la DMF difirió entre los grupos, demostrando ser una herramienta útil para el diagnóstico diferencial de hipertensión sobreagregada a la preeclampsia, como muestra la
El presente estudio muestra que la dilatación mediada por flujo no fue capaz de diferenciar definitivamente PE de PES en la muestra analizada de pacientes con síndrome de preeclampsia. Así y todo, se observa que la PES está asociada con peor función endotelial, en comparación con la PE.
El Laboratorio de Nefrología recibe apoyo CNPq, FAPERGS, CAPES, HSL/PUCRS. Poli de Figueiredo es Becario de Productividad en Investigación del CNPq.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio fue parcialmente financiado por la CAPES, Hospital São Lucas da PUCRS y PUCRS.
Este artículo forma parte de la tesis de Maestría de Edson Vieira da Cunha de la Facultad de Medicina de la PUCRS.