FUNDAMENTO: A disfunção erétil afeta um grande número de homens no mundo e os inibidores de PDE 5 (iPDE5) estão entre os principais métodos de tratamento desses pacientes. O consumo social de álcool e o ato sexual apresentam uma relação considerável. Portanto, a associação entre álcool e iPDE5 pode ocorrer. O carbonato de lodenafila é um novo iPDE5 desenvolvido por uma empresa brasileira. OBJETIVO: Avaliar a repercussão cardiovascular do carbonato de lodenafila, associado ou não ao álcool, assim como as alterações na farmacocinética que esta associação possa determinar. MÉTODOS: Estudo realizado com 15 voluntários sadios que receberam em momentos diferentes o carbonato de lodenafila (CL) na dose de 160 mg em jejum, CL (160 mg) com álcool, ou somente placebo. Esses pacientes foram monitorados por 24 horas, sendo avaliado o quadro clínico, a pressão arterial (PA), a frequência cardíaca (FC), o intervalo QT e também os dados de farmacocinética. RESULTADOS: O carbonato de lodenafila, isoladamente ou associado com álcool, não determinou alterações clínicas significativas na PA ou FC, embora tenha ocorrido diminuição da PA estatisticamente significativa após 4 horas, nos voluntários que receberam medicamento e álcool, assim como um aumento da FC após 6 horas nos pacientes que receberam o CL. A análise do intervalo QT corrigido não mostrou alteração significativa. O álcool aumentou a biodisponibilidade do medicamento em 74%. Houve somente 2 queixas de cefaleia leve, possivelmente associada ao medicamento. CONCLUSÃO: O carbonato de lodenafila, mesmo associado ao álcool, não determinou repercussões clínicas importantes na PA, FC, ou alterações no intervalo QTc; a ingestão com álcool, por sua vez, aumentou significativamente sua biodisponibilidade.
ARTIGO ORIGINAL
ARRITMIA CLÍNICA
IUnidade de Farmacocinética Biocrom, São Paulo, SP - Brasil
IINewco Trials Pesquisa Científica Ltda, São Paulo, SP - Brasil
IIICristália Produtos Químicos Farmacêuticos LTDA, São Paulo, SP - Brasil
A disfunção erétil (DE) é um problema de causa multifatorial1, ligada não só a fatores psicológicos, mas também orgânicos2 e medicamentosos3. Estima-se que 39% a 67% dos homens entre 40 e 70 anos sofram de algum grau de DE, dos quais 10% sofrem de DE completa4. O tratamento da DE inclui desde tratamentos psicoterápicos e uso de diversos agentes de ação local e/ou sistêmica, até cirurgias para implante de próteses. Recentemente, inibidores específicos da fosfodiesterase tipo 5 (iPDE5), isoenzima altamente concentrada no corpo cavernoso do pênis, foram introduzidos na terapia oral da DE, levando a uma melhora significativa na qualidade de vida desses pacientes.
Embora os inibidores da PDE5 possam desencadear alguns efeitos hemodinâmicos decorrentes da vasodilatação que proporcionam, as doses terapêuticas produzem efeitos leves e passageiros sobre a pressão arterial5,6.
O carbonato de lodenafila (CL) é um dímero constituído por duas moléculas de lodenafila ligadas por uma ponte de carbonato, que se comporta, portanto, como uma pró-droga, liberando a lodenafila como metabólito ativo. Este novo inibidor da PDE5 foi desenvolvido inteiramente por uma empresa brasileira. Os estudos pré-clínicos e clínicos demonstraram sua baixa toxicidade, segurança e eficácia no tratamento da DE7-16 .
O álcool é amplamente consumido no Brasil. Cerca de 69% da população, em algum momento de sua vida, já fez uso dessa substância17. O álcool tem efeitos hemodinâmicos complexos, causando vasodilatação18 por ação direta no tônus da musculatura lisa vascular19 e agindo também através do sistema do óxido nítrico20,21. Seu efeito sobre a pressão arterial é bifásico, causando um aumento inicial e, posteriormente, uma queda sustentada22,23.
Independente do uso de iPDE5, o consumo social de álcool está bastante relacionado ao ato sexual24. Muitas vezes o álcool pode ser visto como um "facilitador" para o relacionamento entre pessoas, pois, quando consumido em pequenas quantidades, pode causar euforia. Entretanto, quando consumido de forma aguda, em grandes quantidades, apresenta uma ação sedativa, agindo como um potente depressor do sistema nervoso central. Nestes casos, o homem apresentará uma dificuldade em ter ou manter a ereção dificuldade esta diretamente relacionada à intoxicação alcoólica aguda. Homens que são alcoolistas crônicos podem desenvolver um quadro de neuropatia sacral, que leva a uma impotência de origem alcoólica23.
Nesse contexto, vimos a necessidade de estudar a interação entre o álcool e o carbonato de lodenafila
O objetivo do presente trabalho foi avaliar, em voluntários sadios, o potencial do carbonato de lodenafila para provocar alteração hemodinâmica e arritmias, seja ingerido isoladamente, seja associado ao álcool; pretende-se avaliar também a presença ou ausência de interação farmacocinética entre as substâncias.
Este estudo - aberto, cruzado, aleatório, controlado por placebo - foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinki, as Boas Práticas Clínicas e a legislação ANVISA. Seu protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Todos os indivíduos foram voluntários e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido antes de participar do estudo.
Critérios de inclusão: idade entre 18 e 45 anos; peso corporal > 50 kg e Índice de Massa Corpórea (IMC) entre 19 e 28 kg/m2; capacidade de entender e concordância em assinar o termo de consentimento livre e esclarecido; ser saudável de acordo com seu histórico e exames realizados no máximo 90 (noventa) dias antes do início do protocolo; ser soro-negativo para HIV 1 e 2, hepatites B e C; apresentar valores normais para hemoglobina, contagem diferencial e total de leucócitos; apresentar valores normais para os testes bioquímicos (creatinina, ureia, TGO, TGP, Gama GT, proteína total, ácido úrico, fosfatase alcalina, bilirrubina direta e indireta, glicemia de jejum, colesterol total e frações e triglicérides) e exame de urina normal.
Critérios de exclusão: história de alergia ao carbonato de lodenafila e drogas correlatas; evidências, nos exames clínico ou laboratorial, de disfunção orgânica ou qualquer desvio clinicamente significante da normalidade; história de doença, seja gastrintestinal, hepática, renal, cardiovascular, pulmonar, neurológica, hematológica, diabete ou glaucoma; história de doença psiquiátrica que pudesse impedir o julgamento adequado para assinar o termo de consentimento; fumantes regulares ou ex-fumantes que pararam há menos de 1 (um) ano; história de uso de drogas psicotrópicas ou de consumo excessivo de álcool (mais do que duas unidades de bebida alcoólica por dia, sendo uma unidade equivalente a 1 copo de cerveja ou vinho ou 1 dose de bebida destilada) ou, ainda, que apresentassem dificuldade de se abster durante o estudo; uso de substâncias moduladoras da atividade microssomal hepática nos 30 (trinta) dias que precedem o estudo; participação em ensaios clínicos nos 3 (três) meses precedentes; doação de sangue (>500 ml) nos 3 (três) meses precedentes; indivíduos sem acesso venoso adequado (braço direito ou esquerdo) para a coleta de 68 (sessenta e oito) amostras de sangue.
Os seguintes tratamentos foram administrados após pelo menos 10 horas de jejum, em um desenho cruzado e aleatório, separados por um intervalo de 3 dias:
• Tratamento A (trt A): dose única oral de 160 mg (2 comprimidos de 80 mg) de carbonato de lodenafila. Após 30 minutos, os voluntários receberam 200 ml do diluente da bebida alcoólica.
• Tratamento B (trt B): dose única oral de 160 mg (2 comprimidos de 80 mg) de carbonato de lodenafila. Após 30 minutos, os voluntários receberam 0,5 mg/kg de álcool diluído para volume final de 200 ml
• Tratamento C (trt C): 2 comprimidos de placebo. Após 30 minutos, os voluntários receberam 200 ml do diluente da bebida alcoólica.
Tanto os comprimidos de carbonato de lodenafila como os de placebo foram ingeridos com 200 ml de água à temperatura ambiente. A quantidade de álcool ajustada pelo peso foi diluída com suco de morango comercial, sem açúcar, para volume final de 200 ml. A administração do álcool foi planejada para que o pico plasmático da lodenafila e do álcool coincidissem, de forma a maximizar a interação entre ambos. Os voluntários permaneceram sentados durante as 4 horas seguintes à ingestão do medicamento. Foram servidas refeições padronizadas após 4, 7, 11, 13 e 23 horas pós-dose. Os voluntários permaneceram internados até 24 horas pós-dose em cada período e dispensados após exame clínico. Durante todo o período de internação foram monitorados o quadro clínico e as possíveis queixas dos indivíduos. Uma semana após o término do estudo, foram realizados exames de segurança.
A fim de efetuar a avaliação cardiovascular, o eletrocardiograma foi registrado continuamente por 24 horas (Holter), iniciando-se o registro 30 minutos antes da administração do medicamento ou placebo. Nos 15 voluntários foram analisadas frequência cardíaca e ocorrência de arritmias. A dinâmica do intervalo QT foi analisada em 13 destes voluntários, a partir dos quais se obtiveram valores do intervalo QT corrigido (QTc). Além disso, a pressão arterial foi registrada a cada 2 horas, por medida manual com aparelhos de coluna de mercúrio.
Foram coletadas amostras de sangue 0,5 horas antes da dosagem e 0,33; 0,67; 1; 1,33; 1,67; 2; 2,33; 2,67; 3; 3,33; 3,67; 4; 6; 8; 10; 12; 16 e 24 horas pós-dose, em tubos contendo K3EDTA, para determinação da concentração plasmática de lodenafila e de álcool. As amostras foram centrifugadas a 4°C por 10 minutos; o plasma separado e armazenado em tubos de polipropileno a -20° C, dentro de, no máximo, 1 hora pós-coleta. A dosagem de lodenafila foi realizada por método desenvolvido e validado em nosso laboratório, por meio de HPLC acoplado a um espectrômetro de massas (triplo quadrupolo, Micro Mass). O método é linear entre 1 e 2000 ng/ml e o coeficiente de variação intra-dia e entre dias foi menor do que 7%. A concentração plasmática de álcool foi dosada por CGMS (cromatografia gasosa e espectrometria de massa).
Os dados foram analisados através de ANOVA fator único, utilizando o procedimento de Tukey-Kramer quando necessário, ou o teste
Foram incluídos e completaram o estudo 15 voluntários do sexo masculino. A média (mín; máx) de idade foi de 29,7 anos (21 a 41) e a de peso foi 70,1 kg (60,7 a 79,8); a média de altura foi 1,73 m (1,65 a 1,80), ao passo que a de IMC foi 23,5 kg.m-2 (21,8 a 26,1).
Os valores basais [média± desvio padrão (SD) em mmHg] e aqueles registrados entre os grupos do trt A (114,3±10,2), trt B (113,6±8,5) e trt C (113,2±7,5) não apresentaram diferenças estatísticas entre si (ANOVA, p> 0,05) (
A frequência cardíaca (FC) foi monitorada em cada tratamento durante 24 horas pós-administração do carbonato de lodenafila (
A dinâmica do intervalo QTc foi analisada em 13 voluntários. O intervalo QTc máximo foi de (média±SD) 451±19 msec, 453±20 msec e 458±23 msec, respectivamente para os tratamentos C (placebo), A (carbonato de lodenafila) e B (carbonato de lodenafila + álcool). A análise de variância não mostrou diferença estatisticamente significativa entre os tratamentos (p=0,6332). A
A concentração máxima de álcool (Cmáx) foi atingida 30 minutos após a ingestão [1,1 ± 0,2 mg/ml; Coeficiente de variação (CV) 20%]. O fato de administrar o álcool 30 minutos após a ingestão do carbonato de lodenafila possibilitou que ambas as substâncias atingissem sua Cmáx em momentos muito próximos (1 hora), o que permitiu uma avaliação em condições de concentração máxima de álcool e lodenafila. Comparados os tratamentos A e B, nota-se que a ingestão de álcool (trt B) aumentou não só a Cmáx da lodenafila (média±SD) - trt A 158 ± 108 ng/ml
Durante as 3 internações, em que os pacientes receberam o carbonato de lodenafila (160 mg) em jejum ou o carbonato de lodenafila (160 mg) com álcool ou ainda o placebo, houve 3 relatos de eventos adversos, em pacientes diferentes. Um relato foi de cefaleia leve, após a administração de placebo. Os outros dois também foram de cefaleia leve, em pacientes que receberam o tratamento B (CL e álcool). Não houve necessidade de utilização de analgésico em nenhum dos casos, com recuperação completa.
Os inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE-5) apresentam uma ação vasodilatora. Entretanto, quando utilizados em doses terapêuticas para o tratamento da DE, geralmente não causam hipotensão clinicamente significativa25-27.
O uso concomitante de álcool e de inibidores de PDE-5 pode ocorrer e, uma vez que ambos têm ação cardiovascular, sua combinação pode ter efeito aditivo. Em estudo realizado com álcool e sildenafila foi demonstrado que esta, isoladamente, determinou discreta hipotensão, porém sem alteração clínica significativa. O álcool, por sua vez determinou um efeito bifásico, com um aumento da frequência cardíaca e modesta elevação inicial da pressão arterial, seguido por uma diminuição mais sustentada da PA. Contudo, a associação entre sildenafila e álcool não interagiu de modo a potencializar os efeitos hipotensores individuais de ambas as drogas28. Do mesmo modo, estudos envolvendo a vardenafila e o álcool29, bem como a tadalafila e álcool30 não identificaram alterações clínicas significativas na PA.
No presente estudo, realizado com voluntários sadios, não se observou efeito aditivo entre o carbonato de lodenafila e o álcool capaz de determinar repercussão clínica em qualquer momento, assim como para os outros iPDE5. O único resultado estatisticamente significativo foi a diminuição da pressão arterial 4 horas pós-dose no trt B, que recebeu álcool 30 minutos após a ingestão de carbonato de lodenafila. Neste momento, a Cmáx da lodenafila correspondia a 74% da Cmáx obtida no trt B, o que nos mostra que o momento em que houve a maior queda da PA não correspondeu ao momento de Cmáx. A concentração da lodenafila neste momento (4 horas pós-dose) também era menor que a concentração máxima obtida no trt A (carbonato de lodenafila sem o álcool). Por esse motivo acreditamos que o álcool possa estar relacionado à diminuição da PA quando de sua associação com a lodenafila, uma vez que a pressão arterial do grupo que recebeu apenas o carbonato de lodenafila (trt A) não mostrou diferença estatística, se comparado com o momento em que os voluntários receberam placebo.
Estudos que avaliaram substâncias como sildenafila, vardenafila e tadalafila demonstraram alterações pequenas ou mesmo não significativas no aumento da frequência cardíaca dos pacientes que receberam os iPDE527,28. No nosso estudo não se evidenciou repercussão clínica nos pacientes quando fizeram uso do carbonato de lodenafila ingerido tanto em jejum quanto com álcool. Houve alteração estatisticamente significativa na frequência cardíaca somente 6 horas pós-dose.
Podemos observar que, no início do registro da frequência cardíaca, a média obtida entre os tratamentos foi próxima. Entre os momentos 1 e 2 horas, período este em que as concentrações de lodenafila estão próximas à concentração máxima, os tratamentos A e B passam a apresentar um comportamento por um lado semelhante entre si, e, por outro, divergente do tratamento placebo. Somente no momento 6 horas após a ingestão do medicamento, houve uma divergência estatisticamente significativa da FC nos tratamentos A e B em relação ao tratamento com placebo (C), porém, sem apresentar diferença entre si. Este aumento da frequência cardíaca, no tempo de 6 horas - e somente nos tratamentos que receberam o carbonato de lodenafila - não determinou repercussão clínica em nenhum dos indivíduos. A concentração de lodenafila 6 horas pós-dose correspondeu, em média, a 15% da Cmáx no tratamento A e a 30% no tratamento B.
De um modo geral, ao avaliarmos os efeitos hemodinâmicos causados pelo carbonato de lodenafila e sua associação com álcool, nossos resultados, principalmente em relação à pressão arterial, estão de acordo com o encontrado nos estudos sobre a interação do álcool com sildenafila28 e vardenafila29. Nesses estudos, os efeitos, quando presentes, foram creditados ao álcool e não à interação entre este e iPDE5 , o que pressupomos também ter acontecido neste estudo. Com relação à frequência cardíaca, a associação entre iPDE5 e álcool também não trouxe repercussão clínica aos pacientes. A alteração observada nos valores da frequência cardíaca no momento 6 horas pós-dose, nos tratamentos A e B, parece ter correlação com o fármaco e não com o álcool, embora a concentração plasmática do fármaco já estivesse abaixo de 30% da Cmáx. Esse efeito deverá ser investigado futuramente.
Uma das preocupações relacionadas ao uso dos inibidores de PDE 5 é seu potencial arritmogênico, o qual tem sido motivo de estudos com objetivo de avaliar doses terapêuticas e sobredoses dos iPDE5 já existentes, assim como a medida do intervalo QTc. Estes estudos demonstraram alterações do espaçamento do intervalo QT abaixo de 10msec, valor considerado seguro dentro da metodologia neles aplicada25. A vardenafila foi o inibidor de PDE 5 que apresentou maior aumento no intervalo QTc, embora dentro dos valores aceitáveis como limite máximo de variação25,31.
Em nosso estudo, a avaliação eletrocardiográfica, mais especificamente, do intervalo QTc máximo, não demonstrou alterações significativas causadas pelo uso do carbonato de lodenafila, assim como os outros iPDE5 existentes no mercado, que também apresentam um limite de segurança confiável. Entretanto, não foram identificados estudos que adicionassem o álcool à dose aumentada do iPDE5.
O álcool, quando ingerido de forma aguda e em grandes quantidades, pode causar prolongamento do intervalo QTc, o que está associado a taquiarritmias ventriculares e morte súbita31. Além disso, também têm sido relatados o aparecimento de fibrilação atrial e arritmias ventriculares reentrantes, com potencial risco de morte31.
Neste estudo, a utilização do carbonato de lodenafila na dose de 160 mg, o dobro da dose terapêutica proposta, associada a 0,5 g/kg de álcool, ofereceu uma condição que propiciaria um maior risco de alargamento do intervalo QTc, pois a metodologia empregada fez com que a Cmáx do álcool e do iPDE5 ocorressem em momentos muito próximos. Deste modo, pudemos observar que, mesmo em condições extremas, o carbonato de lodenafila não interferiu no intervalo QTc máximo. Além disso, tanto as concentrações séricas do metabólito lodenafila como as medidas máximas do intervalo QTc não mostraram correlação entre si, havendo momentos em que, em alguns indivíduos, as concentrações elevadas da lodenafila, não tiveram aumento correspondente no intervalo QTc máximo.
Vale ressaltar que não houve relação sexual ou qualquer outra atividade física implicada no estudo, não havendo, portanto, influência desta variável nos parâmetros cardiovasculares avaliados.
Este estudo utilizou o dobro da dose terapêutica proposta para o carbonato de lodenafila a fim de observar as possíveis repercussões cardiovasculares que uma dose maior pudesse causar, tendo sempre em vista o risco do uso deste medicamento em casos de sobredose. As quantidades de álcool utilizadas neste estudo foram semelhantes àquelas utilizadas nos estudos de interação com a vardenafila (0,5 g/kg de álcool)29 e tadalafila (0,6 g/kg de álcool)30. A ação vasodilatadora exercida pelos iPDE5 sempre traz preocupações para o médico que o prescreverá a um paciente com problemas cardiovasculares, circunstância muito comum na prática clínica de quem trata DE. O álcool constitui um hábito de boa parte dos brasileiros e é uma droga cujas repercussões cardiovasculares são bem conhecidas, podendo causar hipertensão, hipotensão e até mesmo arritmia. O aparecimento do carbonato de lodenafila como um novo medicamento na família dos iPDE5 aponta a necessidade de submetê-lo a estudos, não só em voluntários sadios, como também em pacientes, particularmente os cardiopatas. Não é do conhecimento dos autores deste estudo a realização, até o presente momento, de estudos comparativos diretos entre o carbonato de lodenafila e os outros iPDE5. Também não há registro de estudos onde se avaliasse o intervalo QT em pacientes que fizeram uso da sildenafila, vardenafila ou tadalafila, associado à ingestão concomitante de álcool, tal qual foi realizado neste estudo.
A farmacocinética da sildenafila e da vardenafila não é afetada pelo álcool28,29. Em nosso estudo, a farmacocinética da lodenafila sofreu influência do álcool, com um aumento de Cmáx e da AUC, o que eleva, desta forma, a biodisponibilidade da lodenafila. O comportamento de absorção linear apresentado pelo carbonato de lodenafila - ao menos até a dose de 160 mg14 -, nos permite inferir que, na dose de 80 mg atualmente comercializada, o comportamento com relação à biodisponibilidade seria semelhante.
Buscamos, com este estudo, identificar o comportamento das respostas fisiológicas de indivíduos sadios, frente ao carbonato de lodenafila e sua associação com álcool. Isto nos permitiria estabelecer o comportamento esperado em indivíduos que não apresentam alterações no sistema cardiovascular, para que, futuramente, estudos semelhantes pudessem ser realizados em pacientes cardiopatas.
Levando em consideração o fato de que neste estudo foi utilizado o dobro da dose terapêutica de carbonato de lodenafila e também que o álcool aumentou a biodisponibilidade da lodenafila, podemos concluir que, na população estudada, os parâmetros clínicos e eletrofisiológicos da resposta obtida sugerem não haver uma influência significativa do carbonato de lodenafila sobre o sistema cardiovascular. Cabe acrescentar que tal substância não determinou repercussões clínicas detectáveis pelos métodos empregados, particularmente no que diz respeito ao potencial arritmogênico.
A população deste estudo foi composta por homens jovens que não tinham histórico de doença cardiovascular. Embora represente a população de indivíduos que utilizam inibidores de PDE-5 com intuito recreativo, este grupo não pode ser considerado como modelo perfeito da população de pacientes que sofre de disfunção erétil.
Agradecemos ao Cristália pelo fornecimento dos sais de carbonato de lodenafila e lodenafila utilizados como padrão cromatográfico.
Os Drs. Luiz Antonio Galvão Lucio e Jorge Barros Afiune são médicos e fazem parte do staff do laboratório Cristália, onde o protocolo foi concebido.
O presente estudo foi financiado por Cristália produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Jorge Barros Afiune Av. Corifeu de Azevedo Marques, 1847 05581-001, São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 28/05/08; revisado recebido em 05/09/2008; aceito em 18/09/2008.
BACKGROUND: Millions of men around the world suffer from erectile dysfunction, for which phosphodiesterase 5 inhibitors (PDE-5 inhibitors) are currently the first treatment option. Sexual activity and alcohol consumption are closely related, and the simultaneous use of alcohol and PDE-5 inhibitors can happen. Lodenafil carbonate is a new PDE-5 inhibitor, developed by a Brazilian pharmaceutical company. OBJECTIVE: This work aimed at evaluating the cardiovascular safety of lodenafil carbonate, with and without simultaneous alcohol consumption. METHODS: Fifteen male volunteers received 160 mg lodenafil carbonate (LC), in three different moments. Participants were assigned to three groups, treated with LC in fasting condition, with alcohol or receiving only placebo. The volunteers were continuously monitored during 24 hours for physical impairment, blood pressure, heart rate, QT interval and lodenafil's pharmacokinetic parameters. RESULTS: Lodenafil carbonate alone or with alcohol did not induce clinically relevant modifications in arterial blood pressure or heart rate. A statistically significant decrease in blood pressure was seen four hours after LC and alcohol intake, and an increase in heart rate six hours after intake of lodenafil carbonate alone. The QTc interval was not significantly modified. Lodenafil carbonate bioavailability was increased in 74% when drug intake was associated with alcohol. CONCLUSION: These results show that the use of lodenafil carbonate did not have clinically relevant effects on blood pressure or heart rate, and was not associated with QT interval prolongation. The association of lodenafil carbonate and alcohol affected its pharmacokinetic properties, increasing the bioavailability of the drug.
IUnidade de Farmacocinética Biocrom, São Paulo, SP - Brazil
IINewco Trials Pesquisa Científica Ltda, São Paulo, SP - Brazil
IIICristália Produtos Químicos Farmacêuticos LTDA, São Paulo, SP - Brazil
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Erectile dysfunction (ED) has multifactorial causes1 which are related to psychological, organic2 and drug factors3. Around 39% to 67% men between 40 and 70 years of age are estimated to present some degree of ED, and 10% of them have complete ED4. ED is treated with different approaches, including psychotherapy, the use of several types of local or systemic drugs and surgical implantation of prosthesis. Recent advances have led to the development of inhibitors of phosphodiesterase type-5 (PDE-5), an isozyme highly concentrated in the cavernous body of the penis, with significant increase in the quality of life of these patients.
Although vasodilation induced by PDE-5 inhibitors may cause some hemodynamic effects, the therapeutic doses used result in mild and transitory effects on blood pressure5,6.
Lodenafil carbonate (LC) is a dimeric protein composed of two lodenafil molecules linked by a carbonate bridge, and behaves as a prodrug which releases lodenafil as the active metabolite. This new PDE-5 inhibitor was entirely developed by a Brazilian company. Preclinical and clinical studies have shown that the drug has low toxicity and is safe and efficient in the treatment of DE7-16 .
Alcoholic drinks are widely used in Brazil. Around 69% of the population has consumed alcohol in some moment of their life17. Alcohol consumption has complex hemodynamic effects, resulting in vasodilation18 due to direct activity on the tonicity of vascular smooth muscles19 and also through the nitric oxide system20,21. Alcohol exerts a biphasic effect on blood pressure, with an initial increase and then a continued decrease22,23.
Social alcohol consumption, independent of the use of PDE-5 inhibitors, is strongly related to sexual activity24. Alcohol is frequently seen as a "facilitator" of the relationship between two persons, since its moderate ingestion may cause euphoria. When used acutely and in increased amounts, however, alcoholic drinks present a sedative activity and result in potent depression of the central nervous system. In these cases, men can present a difficulty to reach or maintain erection, due to acute alcohol intoxication. Chronic alcohol consumption in men may lead to a condition of sacral neuropathy, which leads to alcohol-related impotence23.
In this context, we decided to investigate a possible interaction between alcohol consumption and lodenafil carbonate
This open, cross-over, randomized, placebo-controlled study was conducted in accordance with the Helsinki Declaration, Good Clinical Practice and ANVISA legislation. The protocol was approved by the Research Ethics Committee of Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). All participants volunteered and signed an informed consent form before being enrolled in the study.
Inclusion criteria: age between 18 and 45 years; body weight > 50 kg and Body Mass Index (BMI) between 19 and 28 kg/m2; capacity to understand and agreement with signing the informed consent form; presenting normal results for medical history and laboratory tests performed during the past 90 days before beginning of the study; negative serological results for HIV 1 and 2, hepatitis B and C; normal results for hemoglobin count, and differential and total leukocyte counts; normal results for biochemical tests (creatinin, urea, TGO, TGP, Gamma GT, total protein, uric acid, alkaline phosphatase, direct and indirect bilirubin, fast glucose levels, total and fractioned cholesterol and triglycerides) and normal urine results.
Exclusion criteria: history of allergy to lodenafil carbonate and related drugs; clinical and laboratory results evidencing organic dysfunction or any significant clinical abnormality; history of gastrointestinal, hepatic, renal, cardiovascular, lung, neurologic or hematologic disease, diabetes or glaucoma; history of psychiatric disease interfering with the ability to sign the informed consent form; regular smoking or having smoked until less than one year before beginning of the study; history of use of psychotropic drug, excessive alcohol consumption (over two units of alcohol per day, where one unit was equivalent to one glass of beer or wine or one dose of distilled drinks), or difficulty to abstain from drinking during the study; use of substances modulating hepatic microsomal activity during 30 days before beginning of the study; participation of clinical trials of blood donation (>500 mL) in the three months before beginning of the study; lack of adequate venous access (right or left arm) for collection of 68 (sixty-eight) blood samples.
After at least 10 hours fasting, each participant received the following treatments, in a cross-over random design, with intervals of three days between treatments:
• Treatment A (trt A): one oral dose of 160 mg (two 80-mg pills) of lodenafil carbonate. After 30 minutes, participants received 200 mL of the dilutant used for alcohol.
• Treatment B (trt B): one oral dose of 160 mg (two 80-mg pills) of lodenafil carbonate. After 30 minutes, participants received 0.5 mg/kg alcohol diluted to a final volume of - 200 mL.
• Treatment C (trt C): two placebo pills. After 30 minutes, participants received 200 mL of the dilutant used for alcohol.
Lodenafil carbonate and placebo pills were taken with 200 mL water at room temperature. The amount of alcohol, adjusted by weight, was diluted with commercial strawberry juice, without sugar, to a final volume of 200 mL. Alcohol administration was planned so that peak plasma concentrations of lodenafil and alcohol coincided, to favor maximum interaction between them. Volunteers remained sitting during four hours, received standardized meals at four, seven, 11, 13 and 23 hours after treatment, and were discharged 24 hours post-treatment, after a clinical examination. Clinical parameters and any complaints recorded by the patients were recorded during the 24-hour period after treatment. One week later, new analyses were performed for safety reasons.
For cardiovascular assessment, continuous electrocardiogram (Holter) was recorded for 24 hours, commencing 30 minutes before administration of treatment or placebo. Heart rate and the occurrence of arrhythmias were evaluated in the 15 participants. QT interval dynamics was assessed for 13 of the participants, with determination of corrected QT interval (QTc). Blood pressure was recorded at every two hours, through manual measurement with mercury column devices.
For determination of plasma concentrations of lodenafil and alcohol, blood samples were collected in K3EDTA-containing vials, 30 minutes before treatment and 0.33; 0.67; 1; 1.33; 1.67; 2; 2.33; 2.67; 3; 3,33; 3,67; 4; 6; 8; 10; 12; 16 and 24 hours after treatment. After at most 1 hour of collection, samples were centrifuged for 10 minutes at 4°C, plasma was separated and stored in polypropylene tubes at -20°C. Lodenafil concentrations were determined following a method developed and validated in our laboratory, using HPLC associated to a mass spectrometer ( triple quadruple, Micro Mass). The method is linear between 1 and 2,000 ng/mL, and the inter and intra-day coefficient of variation was smaller than 7%. Plasma concentration of alcohol was determined by GC-SM (gas cromathography - mass spectrometry)
Data were analyzed by single-factor ANOVA, using the Tukey-Kramer method or the paired Student's t-test (Excel; Microsoft Corp, Redmond, Wash) when necessary. Differences were considered significant when P<0.05.
The sample included 15 men, with the following characteristics: mean age 29.7 years (range 21 to 41 years); mean weight 70.1 kg (range 60.7 to 79.8 kg); mean height 1.73 m (range 1.65 to 1.80); mean BMI 23.5 kg.m-2 (range 21.8 to 26.1 kg.m-2).
Baseline results [mean±standard deviation (SD) in mmHg] were not significantly different from those observed in groups trt A (114.3±10.2), trt B (113.6±8.5) and trt C (113.2±7.5) (ANOVA, p>0.05) (
Heart rate (HR) was monitored in each group during 24 hours after treatment with lodenafil carbonate (
The QT interval dynamics was analyzed in 13 participants. The maximum QTc interval (mean±SD) was 451±19 msec, 453±20 msec and 458±23 msec for treatments C (placebo), A (lodenafil carbonate) and B (lodenafil carbonate + alcohol), respectively. Variance analysis did not show statistically significant differences among groups (p=0.6332).
The peak concentration (Cmax) of alcohol in blood [1.1±0.2 mg/mL; coefficient of variation (CV) 20%] was reached 30 minutes after ingestion. Alcohol administration 30 minutes after treatment with lodenafil carbonate resulted in Cmax for both substances at nearly the same time (1 hour), allowing the assessment of results in peak concentrations of alcohol and lodenafil. The comparison of treatments A and B showed that alcohol ingestion (trt B) increased not only lodenafil Cmax (mean±SD) - trt A 158±108 ng/mL vs trt B, 210±123 ng/mL, p=0.0138 -, but also the area under the curve (AUCtq) (mean±SD) - trt A, 528±380 vs trt B, 922±758 ng-h/mL, p=0.0082.
During the period of hospital stay for the three groups, in which the participants received lodenafil carbonate (160 mg) in fasting or lodenafil carbonate (160 mg) with alcohol, or placebo, three cases of adverse events were reported, with different individuals. One of them was related to mild cephalea, after treatment with placebo. The other two cases were also of mild cephalea, in individuals receiving treatment B (LC and alcohol). Analgesia was not necessary in any of the cases, and recovery was complete.
Phosphodiesterase 5 (PDE-5) inhibitors are vasodilators, but when used in therapeutic doses for treatment of ED do not, generally, result in clinically significant hypotension25-27 .
Alcohol and PDE-5 inhibitors may be simultaneously used and, since both have cardiovascular activity, the combination may have additive effects. In a study about the effects of alcohol and sildenafil, this drug was shown to induce mild hypotension when used alone, with no significant clinical consequences. Alcohol, on the other hand, had a biphasic effect, inducing an increase in heart rate and moderate initial increase in blood pressure, followed by a more sustained decrease in BP. Sildenafil and alcohol, however, did not interact in a way that resulted in an increase of the hypotensive effect individually presented by them28. Similar results have been observed in studies with vardenafil and alcohol29 or tadalafil and alcohol30, with no clinically significant modifications of BP.
The present study, which included healthy participants, did not show additive effects between lodenafil carbonate and alcohol which might result in clinical consequences, as observed for other types of PDE-5 inhibitors. The only statistically significant result involved a decrease in blood pressure observed 4 hours after treatment in group B, treated with alcohol 30 minutes before ingestion of lodenafil carbonate. At that moment, lodenafil concentration was 74% of Cmax, showing that the largest reduction of BP did not coincide with Cmax itself. The concentration of lodenafil at that moment (4 hours after treatment) was also lower than the maximum concentration observed for trt A (lodenafil carbonate without alcohol). These results suggest that alcohol may be involved with a decrease in BP when associated to lodenafil, since the blood pressure of individuals treated only with lodenafil carbonate (trt A) was not statistically different from that in individuals treated with placebo.
Studies conducted with PDE-5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil showed that they induced small or non-significant increase of heart rate27,28. The present study showed no clinical consequences of lodenafil carbonate, ingested in fasting or with alcohol. A statistically significant modification of heart rate was observed only 6 hours after treatment.
Our results show that the mean heart rate was similar among the groups at the first measurements. Between 1 and 2 hours after treatment, when lodenafil concentrations are close to Cmax, treatments A and B induced similar results, which were different from those seen in the placebo group. Only six hours after treatment, however, was this difference statistically significant. The increase in heart rate observed in individuals treated with lodenafil carbonate did not result in clinical consequences. The lodenafil Cmax at 6 hours corresponded, in average, to 15% Cmax in treatment A and 30% in treatment B.
As a whole, and particularly in relation to blood pressure, the analysis of hemodynamic effects of lodenafil carbonate and its association with alcohol showed results similar to previous reports about the interaction of alcohol and sildenafil28 and vardenafil29. In those studies, any effects observed were credited to alcohol alone, and not to its interaction with PDE-5 inhibitors, as also suggested in the present work. Considering heart rate, no clinical consequences of an association between PDE-5 inhibitors and alcohol were observed in the participants. Modifications of heart rate, seen 6 hours after treatment in groups A and B, seem to be related to lodenafil carbonate and not to alcohol, although plasma concentration of the drug had already decreased to 30% of Cmax, at that moment. This effect deserves further investigation.
One of the main concerns related to the use of PDE5 inhibitors is their arrhythmogenic potential, which has motivated the investigation of therapeutic and overdosage of existing PDE-5 inhibitors, as well as the measurement of QTc intervals. These studies have shown a QT interval change below 10 msec, which is considered safe for the methodology used25. Among PDE-5 inhibitors, vardenafil showed the greatest effect in increasing the QTc interval, although maintained within the range accepted as maximal variation25,31.
Electrocardiographic evaluation performed in the present study, particularly of the maximum QTc interval, did not show significant alterations induced by lodenafil carbonate. Similar results have been found for other commercially available PDE-5 inhibitors, which have also shown reliable safety. However, no studies were found in which alcohol has been added to increase doses of PDE-5 inhibitors.
Acute ingestion of high amounts of alcohol may induce prolongation of the QTc interval, which has been related to ventricular tachyarrhythmia and sudden death31. Furthermore, other events, such as atrial fibrillation and re-entry ventricular arrhythmias, with potential risk of death, have also been reported31.
In the present study, 160 mg lodenafil carbonate, which represents twice the therapeutic dosage, was associated to 0.5 g/kg alcohol. This condition leads to a greater risk of prolongation of the QTc interval, since the methodology established similar moments for alcohol and PDE-5 inhibitors Cmax. The results showed that, even in extreme conditions, lodenafil carbonate did not interfere with the maximum QTc interval. Furthermore, no correlation was observed between serum concentrations of the lodenafil metabolite and maximum QTc interval measurement, and high concentrations of lodenafil observed at some points did not have corresponding increase in maximum QTc intervals.
It is important to observe that participants had no sexual practice or any other type of physical activity during the study, so that this variable did not interfere with the cardiovascular parameters studied.
In this study, we used twice the therapeutic dosage proposed for lodenafil carbonate, to be able to analyze possible cardiovascular consequences of a larger dosage which may result from overdoses of this drug. The amounts of alcohol used in the present work were similar to those used in the investigation of interactions between alcohol and vardenafil (0.5 g/kg alcohol)29 and tadalafil (0.6 g/kg alcohol)30. The vasodilating effect of PDE-5 inhibitors is a constant source of concern for the physician treating a patient with cardiovascular problems, usual in the clinical practice involving ED. Alcohol is consumed by a significant number of Brazilians, and its cardiovascular consequences, which include hypertension, hypotension and even arrhythmia, are well known. The use of lodenafil carbonate as a new drug in the PDE-5 inhibitors family implies in the need of studies among healthy volunteers as well as among patients, particularly those with heart diseases. To our knowledge, no studies have been conducted for a direct comparison between lodenafil carbonate and other types of PDE-5 inhibitors. Similarly, there are no reports on the evaluation of the QT interval in patients using sildenafil, vardenafil or tadalafil associated to alcohol, as in the present study.
Pharmacokinetic properties of sildenafil and vardenafil are not affected by alcohol28,29. The present study showed that pharmacokinetic characteristics of lodenafil were affected by alcohol, with an increase in Cmax and AUC, increasing also the bioavailability of the drug. The linear absorption behavior of lodenafil carbonate - at least until the dosage of 160 mg14 -, suggests that, in the currently used dosage of 80 mg, a similar bioavailability behavior would be observed.
This study aimed to identify the physiological effect of lodenafil carbonate, and its association with alcohol, in healthy individuals. The results allow the determination of effects in individuals without cardiovascular diseases, so that future studies may be performed with cardiac patients.
Considering that this study used twice the therapeutic dosage of lodenafil carbonate, and that its bioavailability was increased by alcohol, clinical and electrophysiological parameters observed in the population studied suggest that lodenafil carbonate has no negative effects on the cardiovascular system. The drug did not induce any clinical consequences, particularly relative to its arrhythmogenic potential, which could be observed with the methodology used in this study.
The sample analyzed in this study was composed of young men with no history of cardiovascular disease. Although they represent adequately the population using PDE-5 inhibitors for recreational purposes, this group cannot be considered an adequate model for the population of patients with erectile dysfunction.
We gratefully acknowledge Cristália for providing lodenafil carbonate and lodenafil salts used as chromatographic standard.
Drs. Luiz Antonio Galvão Lucio and Jorge Barros Afiune are physicians and belong to the staff of Cristália laboratories, where the protocol was developed.
This study was funded by Cristália produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda.
This study is not associated with any post-graduation program.
FUNDAMENTO: La disfunción eréctil afecta a un gran número de hombres en el mundo y los inhibidores de PDE5 (iPDE5) están entre los principales métodos de tratamiento de estos pacientes. El consumo social de alcohol y el acto sexual presentan una relación considerable. Por lo tanto, puede ocurrir una asociación entre alcohol e iPDE5. El carbonato de lodenafila es un nuevo iPDE5 desarrollado por una empresa brasileña. OBJETIVO: Evaluar la repercusión cardiovascular del carbonato de lodenafila, asociado o no al alcohol, así como las alteraciones en la farmacocinética que esta asociación pueda determinar. MÉTODOS: Estudio realizado con 15 voluntarios sanos que recibieron en momentos diferentes el carbonato de lodenafila (CL) en la dosis de 160mg en ayunas, CL (160 mg) con alcohol, o solamente placebo. Estos pacientes fueron monitoreados por 24 horas, siendo evaluado el cuadro clínico, la presión arterial (PA), la frecuencia cardíaca (FC), el intervalo QT y también los datos de farmacocinética. RESULTADOS: El carbonato de lodenafila, aisladamente o asociado con alcohol, no determinó alteraciones clínicas significativas en la PA o FC, aunque se haya registrado una disminución de la PA estadísticamente significativa después de 4 horas en los voluntarios que recibieron medicamento y alcohol, así como un aumento de la FC después de 6 horas en los pacientes que recibieron el CL. El análisis del intervalo QT corregido no mostró alteración significativa. El alcohol aumentó la biodisponibilidad del medicamento en un 74%. Se registraron sólo 2 quejas de cefalea leve, posiblemente asociada al medicamento. CONCLUSIÓN: El carbonato de lodenafila, aun asociado al alcohol, no determinó repercusiones clínicas importantes en la PA, FC, o alteraciones en el intervalo QTc; la ingestión con alcohol, a su vez, aumentó significativamente su biodisponibilidad.
IUnidade de Farmacocinética Biocrom
IINewco Trials Pesquisa Científica Ltda
IIICristália Produtos Químicos Farmacêuticos LTDA, São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
RESULTADOS: El carbonato de lodenafila, aisladamente o asociado con alcohol, no determinó alteraciones clínicas significativas en la PA o FC, aunque se haya registrado una disminución de la PA estadísticamente significativa después de 4 horas en los voluntarios que recibieron medicamento y alcohol, así como un aumento de la FC después de 6 horas en los pacientes que recibieron el CL. El análisis del intervalo QT corregido no mostró alteración significativa. El alcohol aumentó la biodisponibilidad del medicamento en un 74%. Se registraron sólo 2 quejas de cefalea leve, posiblemente asociada al medicamento.
La disfunción eréctil (DE) es un problema de causa multifactorial1, vinculada no sólo a factores psicológicos, sino también orgánicos2 y medicamentosos3. Se estima que un 39% a un 67% de los hombres entre 40 y 70 años sufran de algún grado de DE, de los cuales el 10% sufre de DE completa4. El tratamiento de la DE incluye desde tratamientos psicoterápicos y uso de diversos agentes de acción local y/o sistémica, hasta cirugías para implante de prótesis. Recientemente, inhibidores específicos de la fosfodiesterasa tipo 5 (iPDE5), isoenzima altamente concentrada en el cuerpo cavernoso del pene, fueron introducidos en la terapia oral de la DE, conduciendo a una mejora significativa en la calidad de vida de esos pacientes.
Aunque los inhibidores de la PDE5 puedan desencadenar algunos efectos hemodinámicos derivados de la vasodilatación que proporcionan, las dosis terapéuticas producen efectos leves y pasajeros sobre la presión arterial5,6.
El carbonato de lodenafila (CL) es un dímero constituido por dos moléculas de lodenafila enlazadas por un puente de carbonato, que se comporta, por lo tanto, como una prodroga, liberando la lodenafila como metabolito activo. Este nuevo inhibidor de la PDE5 fue desarrollado enteramente por una empresa brasileña. Los estudios preclínicos y clínicos demostraron su baja toxicidad, seguridad y eficacia en el tratamiento de la DE7-16.
El alcohol es ampliamente consumido en Brasil. Cerca del 69% de la población consumió esta sustancia en algún momento de su vida. El alcohol tiene efectos hemodinámicos complejos, causando vasodilatación18 por acción directa en el tono de la musculatura lisa vascular19 y actuando también a través del sistema del óxido nítrico20,21. Su efecto sobre la presión arterial es bifásico, causando un aumento inicial y, posteriormente, una caída sostenida22,23.
Independientemente del uso de iPDE5, el consumo social de alcohol está bastante relacionado al acto sexual24. Muchas veces el alcohol puede ser visto como un "facilitador" para la relación entre las personas, pues, cuando se consume en pequeñas cantidades, puede causar euforia. No obstante, cuando se consume de forma aguda, en grandes cantidades, presenta una acción sedante, actuando como un potente depresor del sistema nervioso central. En estos casos, el hombre presentará dificultad para tener o mantener la erección, dificultad directamente relacionada con la intoxicación alcohólica aguda. Hombres que son alcohólicos crónicos pueden desarrollar un cuadro de neuropatía sacral, que conduce a impotencia de origen alcohólico23.
En este contexto, vimos la necesidad de estudiar la interacción entre el alcohol y el carbonato de lodenafila
El objetivo del presente trabajo fue evaluar, en voluntarios sanos, el potencial del carbonato de lodenafila para provocar alteración hemodinámica y arritmias, sea ingerido aisladamente o asociado con alcohol; se pretende evaluar también la presencia o ausencia de interacción farmacocinética entre las sustancias.
Este estudio - abierto, cruzado, aleatorio, controlado por placebo - fue conducido de acuerdo con la Declaración de Helsinki, las Buenas Prácticas Clínicas y la legislación ANVISA. Su protocolo fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación de la Universidad Federal de São Paulo (UNIFESP). Todos los individuos fueron voluntarios y firmaron el término de consentimiento libre e informado antes de participar en el estudio.
Criterios de inclusión: edad entre 18 y 45 años; peso corporal > 50 kg e índice de masa corporal (IMC) entre 19 y 28 kg/m2; capacidad de comprensión y concordar en firmar el término de consentimiento libre e informado; ser saludable de acuerdo con su historia y exámenes realizados como máximo 90 (noventa) días antes del inicio del protocolo; ser seronegativo para VIH 1 y 2, hepatitis B y C,.presentar valores normales para hemoglobina, conteo diferencial y total de leucocitos; presentar valores normales para los tests bioquímicos (creatinina, urea, TGO, TGP, Gama GT, proteína total, ácido úrico, fosfatasa alcalina, bilirrubina directa e indirecta, glucemia en ayunas, colesterol total y fracciones y triglicéridos) y examen de orina normal.
Criterios de exclusión: historia de alergia al carbonato de lodenafila y drogas correlacionadas; evidencias, en los exámenes clínicos o de laboratorio, de disfunción orgánica o cualquier desvío clínicamente significativo de la normalidad; historia de enfermedad, sea gastrointestinal, hepática, renal, cardiovascular, pulmonar, neurológica, hematológica, diabetes o glaucoma; historia de enfermedad psiquiátrica que pudiera impedir el juicio adecuado para firmar el término de consentimiento; fumantes regulares o ex-fumantes que pararon hace menos de 1 (un) año; historia de uso de drogas psicotrópicas o de consumo excesivo de alcohol (más de dos unidades de bebida alcohólica por día, siendo una unidad equivalente a 1 vaso de cerveza o vino o 1 dosis de bebida destilada) o, además, que presentaran dificultad para abstenerse durante el estudio; uso de sustancias moduladoras de la actividad microsomal hepática en los 30 (treinta) días precedentes al estudio; participación en ensayos clínicos en los 3 (tres) meses precedentes; donación de sangre (>500 ml) en los 3 (tres) meses precedentes; individuos sin acceso venoso adecuado (brazo derecho o izquierdo) para la recolección de 68 (sesenta y ocho) muestras de sangre.
Los siguientes tratamientos fueron administrados después de por lo menos 10 horas de ayuno, en un diseño cruzado y aleatorio, separados por un intervalo de 3 días.
Tanto los comprimidos de carbonato de lodenafila como los de placebo fueron ingeridos con 200 ml de agua a temperatura ambiente. La cantidad de alcohol ajustada por peso se diluyó con jugo de fresa comercial, sin azúcar, hasta un volumen final de 200 ml. La administración del alcohol se planificó para que el pico plasmático de la lodenafila y del alcohol coincidieran, de forma de maximizar la interacción entre ambos. Los voluntarios permanecieron sentados durante las 4 horas siguientes a la ingestión del medicamento. Se sirvieron comidas estandarizadas después de 4, 7, 11, 13 y 23 después de la dosis. Los voluntarios permanecieron internados hasta 24 horas después de la dosis en cada período y fueron dispensados después del examen clínico. Durante todo el período de internación se monitoreó el cuadro clínico y las posibles quejas de los individuos. Una semana después del término del estudio, se realizaron exámenes de seguridad.
A fin de efectuar la evaluación cardiovascular, el electrocardiograma fue registrado continuamente por 24 horas (Holter), iniciando el registro 30 minutos antes de la administración del medicamento o placebo. En los 15 voluntarios se analizaron frecuencia cardíaca y ocurrencia de arritmias. La dinámica del intervalo QT se analizó en 13 de estos voluntarios, a partir de los cuales se obtuvieron valores del intervalo QT corregido (QTc). Además de ello, la presión arterial se registró cada 2 horas, por medida manual con aparatos de columna de mercurio.
Se recolectaron muestras de sangre 0,5 horas antes de la dosificación y 0,33; 0,67; 1; 1,33; 1,67; 2; 2,33; 2,67; 3; 3,33; 3,67; 4; 6; 8; 10; 12; 16 y 24 horas después de la dosis, en tubos conteniendo K3EDTA, para determinación de la concentración plasmática de lodenafila y alcohol. Las muestras fueron centrifugadas a 4°C por 10 minutos; el plasma se separó y se almacenó en tubos de polipropileno a -20°C, dentro de, como máximo, 1 hora después de recolección. La determinación de lodenafila se realizó por método desarrollado y validado en nuestro laboratorio, por medio de HPLC acoplado a un espectrómetro de masas (triple cuadrupolo, Micro Mass). El método es lineal entre 1 y 2000 mg/ml, y el coeficiente de variación intra día y entre días fue menor que el 7%. La concentración plasmática de alcohol se determinó por CGMS (cromatografía gaseosa y espectrometría de masa).
Los datos se analizaron mediante ANOVA factor único, utilizando el procedimiento de Tukey-Kramer cuando fue necesario, o el test
Fueron incluidos y completaron el estudio 15 voluntarios del sexo masculino. El promedio (mín; máx) de edad fue de 29,7 años (21; 41) y el de peso fue 70,1 kg (60,7; 79,8); el promedio de altura fue 1,73 m (1,65; 1,80), al tiempo que el de IMC fue 23,5 kg.m-2 (21,8; 26,1).
Los valores basales [promedio ± desviación estándar (SD) en mmHg] y aquellos registrados entre los grupos del trt A (114,3±10,2), trt B (113,6±8,5) y trt C (113,2±7,5) no presentaron diferencias estadísticas entre si (ANOVA, p> 0,05) (
En cada tratamiento, la frecuencia cardíaca (FC) fue monitoreada durante 24 horas después de la administración del carbonato de lodenafila (
La dinámica del intervalo QTc fue analizada en 13 voluntarios. El intervalo QTc máximo fue de (promedio±SD) 451±19 msec, 453±20 msec y 458±23 msec, respectivamente para los tratamientos C (placebo), A (carbonato de lodenafila) y B (carbonato de lodenafila + alcohol). El análisis de varianza no mostró diferencia estadísticamente significativa entre los tratamientos (p=0,6332). La
La concentración máxima de alcohol (Cmáx) se alcanzó 30 minutos después de la ingestión [1,1 ± 0,2 mg/ml; Coeficiente de variación (CV) 20%]. El hecho de administrar el alcohol 30 minutos después de la ingestión del carbonato de lodenafila posibilitó que ambas sustancias alcanzaran su Cmáx en momentos muy próximos (1 hora), lo que permitió una evaluación en condiciones d concentración máxima de alcohol y lodenafila. Comparando los tratamientos A y B, se observa que la ingestión de alcohol (trt B) no sólo aumento la Cmáx de lodenafila (promedio±SD) - trt A 158 ± 108 ng/ml
Durante las 3 internaciones, en que los pacientes recibieron el carbonato de lodenafila (160 mg) en ayunas o carbonato de lodenafila (160 mg) con alcohol o incluso el placebo, hubo 3 relatos de eventos adversos, en pacientes diferentes. Un relato fue de cefalea leve, después de la administración de placebo. Los otros dos también fueron de cefalea leve, en pacientes que recibieron el tratamiento B (CL y alcohol). No hubo necesidad de utilización de analgésico en ninguno de los casos, con recuperación completa.
Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5) presentan una acción vasodilatadora. No obstante, cuando se utilizan en dosis terapéuticas para el tratamiento de la DE, generalmente no causan hipotensión clínicamente significativa25-27.
El uso concomitante de alcohol y de inhibidores de PDE-5 puede ocurrir y, puesto que ambos tienen acción cardiovascular, su combinación puede tener efecto aditivo. En estudio realizado con alcohol y sildenafil se demostró que este último, aisladamente, determinó una discreta hipotensión, aunque sin alteración clínica significativa. El alcohol, a su vez determinó un efecto bifásico, con un aumento de la frecuencia cardíaca y modesta elevación inicial de la presión arterial, seguido por una disminución más sostenida de la PA. Con todo, la asociación entre sildenafil y alcohol no presentó interacción, de forma de potencializar los efectos hipotensores individuales de ambas drogas28. Del mismo modo, estudios involucrando vardenafil y alcohol29, así como el tadalafil y alcohol30 no identificaron alteraciones clínicas significativas en la PA.
En el presente estudio, realizado con voluntarios sanos, no se observó efecto aditivo entre el carbonato de lodenafila y el alcohol capaz de determinar repercusión clínica en ningún momento, así como para los otros iPDE5. El único resultado estadísticamente significativo fue la disminución de la presión arterial 4 horas después de la dosis en el trt B, que recibió alcohol 30 minutos después de la ingestión de carbonato de lodenafila. En este momento, la Cmáx de lodenafila correspondía al 74% de la Cmáx obtenida en el trt B, lo que nos muestra que el momento en que hubo la mayor caída de la PA no correspondió al momento de Cmáx. La concentración de lodenafila en este momento (4 horas después de la dosis) también era menor que la concentración máxima obtenida en el trt A (carbonato de lodenafila sin el alcohol). Por ese motivo creemos que el alcohol pueda estar relacionado con la disminución de la PA cuando se asocia con la lodenafila, puesto que la presión arterial del grupo que recibió sólo el carbonato de lodenafila (trt A) no mostró diferencia estadística, al compararlo con el momento en que los voluntarios recibieron el placebo.
Estudios que evaluaron sustancias como sildenafil, vardenafil y tadalafil demostraron alteraciones pequeñas o incluso no significativas en el aumento de la frecuencia cardíaca de los pacientes que recibieron los iPDE527,28. En nuestro estudio no se evidenció repercusión clínica en los pacientes cuando utilizaron carbonato de lodenafila ingerido tanto en ayunas como con alcohol. Hubo alteración estadísticamente significativa en la frecuencia cardíaca sólo 6 horas después de la dosis.
Podemos observar que, al inicio del registro de la frecuencia cardíaca, el promedio obtenido entre los tratamientos fue próximo. Entre los momento 1 y 2 horas, período éste en que las concentraciones de lodenafila está próximas a la concentración máxima, los tratamientos A y B pasan a presentar un comportamiento por una lado similar entre sí, y por otro, divergente del tratamiento placebo. Sólo en el momento 6 horas después de la ingestión del medicamento, hubo una divergencia estadísticamente significativa de la FC en los tratamientos A y B con relación al tratamiento con placebo (C), con todo, sin presentar diferencia entre sí. Este aumento de la frecuencia cardíaca, en el tiempo de 6 horas - y sólo en los tratamientos que recibieron el carbonato de lodenafila - no determinó repercusión clínica en ninguno de los individuos. La concentración de lodenafila 6 horas después de la dosis correspondió, en promedio, al 15% de la Cmáx en el tratamiento y al 30% en el tratamiento B.
De un modo general, al evaluar los efectos hemodinámicos causados por el carbonato de lodenafila y su asociación con alcohol, nuestros resultados, principalmente con relación a la presión arterial, están de acuerdo con el encontrado en los estudios sobre la interacción del alcohol con sildenafil28 y vardenafil29. En estos estudios, los efectos, cuando estaban presentes, fueron atribuidos al alcohol y no a la interacción entre éste y los iPDE5, lo que presuponemos que también haya sucedido en este estudio. Con relación a la frecuencia cardíaca, la asociación entre los iPDE5 y alcohol tampoco tuvo repercusión clínica en los pacientes. La alteración observada en los valores de la frecuencia cardíaca en el momento 6 horas después de la dosis, en los tratamientos A y B, parece tener correlación con el fármaco y no con el alcohol, aunque la concentración plasmática del fármaco ya estuviera por debajo del 30% de la Cmáx. Este efecto deberá ser investigado futuramente.
Una de las preocupaciones relacionadas con el uso de inhibidores de PDE5 es su potencial arritmogénico, el cual ha sido motivo de estudios con el objetivo de evaluar dosis terapéuticas y sobredosis de los iPDE5 ya existentes, así como la medida del intervalo QTc. Estos estudios mostraron alteraciones del espaciamiento del intervalo QT por debajo de 10msec, valor considerado seguro dentro de la metodología aplicada en ellos25. El vardenafil fue el inhibidor de PDE 5 que presentó mayor aumento en el intervalo QTc, aunque dentro de los valores aceptables como límite máximo de variación25,31.
En nuestro estudio, la evaluación electrocardiográfica, más específicamente, del intervalo QTc máximo, no mostró alteraciones significativas causadas por el uso del carbonato de lodenafila, así como los otros iPDE5 existentes en el mercado, que también presentan un límite de seguridad confiable. No obstante, no se identificaron estudios que agregaran el alcohol a la dosis aumentada del iPDE5.
El alcohol, cuando se ingiere en forma aguda y en grandes cantidades, puede causar prolongamiento del intervalo QTc, lo que está asociado a taquiarritmias ventriculares y muerte súbita31. Además de ello, también se ha relatado la aparición de fibrilación atrial y arritmias ventriculares reentrantes, con potencial riesgo de muerte31.
En este estudio, la utilización del carbonato de lodenafila en la dosis de 160mg, el doble de la dosis terapéutica propuesta, asociada a 0,5 g/kg de alcohol, ofreció una condición que propiciaría un mayor riesgo de alargamiento del intervalo QTc, pues la metodología empleada hico que la Cmáx del alcohol y del iPDE5 ocurrieran en momentos muy próximos. De este modo, pudimos observar que, aun en condiciones extremas, el carbonato de lodenafila no interfirió en el intervalo QTc máximo. Además de ello, tanto las concentración séricas del metabolito lodenafila como las medidas máximas del intervalo QTc no mostraron correlación entre si, habiendo momentos en que, en algunos individuos, las concentraciones elevadas de la lodenafila, no tuvieron aumento correspondiente en el intervalo QTc máximo.
Cabe destacar que no hubo relación sexual o cualquier otra actividad física implicada en el estudio, no habiendo, por lo tanto, influencia de esta variable en los parámetros cardiovasculares evaluados.
Este estudio utilizó el doble de la dosis terapéutica propuesta para el carbonato de lodenafila a fin de observar las posibles repercusiones cardiovasculares que una dosis mayor pudiera causar, teniendo siempre en vista el riesgo del uso de este medicamento en casos de sobredosis. Las cantidades de alcohol utilizadas en este estudio fueron similares a aquellas utilizadas en los estudios de interacción con el vardenafil (0,5g/kg de alcohol)29 y tadalafil (0,6g/kg de alcohol)30. La acción vasodilatadora ejercida por los iPDE5 siempre genera preocupaciones para el médico que lo prescribirá a un paciente con problemas cardiovasculares, circunstancia muy común en la práctica clínica de quien trata DE. El alcohol constituye un hábito de buena parte de los brasileños y es una droga cuyas repercusiones cardiovasculares son bastante conocidas, pudiendo causar hipertensión, hipotensión e incluso arritmia. La aparición del carbonato de lodenafila como un nuevo tratamiento en la familia de los iPDE5 señala la necesidad de someterlo a estudios, no sólo en voluntarios sanos, como también en pacientes, particularmente los cardiopatas. No es de conocimiento de los autores de este estudio la realización, hasta el momento presente, de estudios comparativos directos entre el carbonato de lodenafila y los otros iPDE5. Tampoco hay registro de estudios en que se evaluara el intervalo QT en pacientes que hicieron uso del sildenafil, vardenafil o tadalafil, asociado a la ingestión concomitante de alcohol, tal como fuera realizado en este estudio.
La farmacocinética del sildenafil y del vardenafil no se ve afectada por el alcohol28,29. En nuestro estudio, la farmacocinética de la lodenafila sufrió influencia del alcohol, con un aumento de Cmáx y de la AUC, lo que eleva, de esta forma, la biodisponibilidad de la lodenafila. El comportamiento de absorción lineal presentado por el carbonato de lodenafila - al menos hasta la dosis de 160mg14 -, nos permite inferir que, en la dosis de 80mg actualmente comercializada, el comportamiento con relación a la biodisponibilidad sería similar.
Buscamos, con este estudio, identificar el comportamiento de las respuestas fisiológicas de individuos sanos, frente al carbonato de lodenafila y su asociación con alcohol. Esto nos permitiría establecer el comportamiento esperado en individuos que no presentan alteraciones en el sistema cardiovascular, para que, futuramente, estudios similares puedan ser realizados en pacientes cardiopatas.
Tomando en consideración el hecho de que en este estudio se utilizó el doble de la dosis terapéutica de carbonato de lodenafila y también que el alcohol aumentó la biodisponibilidad de la lodenafila, podemos concluir que, en la población estudiada, los parámetros clínicos y electrofisiológicos de la respuesta obtenida sugieren no haber una influencia significativa del carbonato de lodenafila sobre el sistema cardiovascular. Cabe agregar que tal sustancia no determinó repercusiones clínicas detectables por los métodos empleados, particularmente en lo que respecta al potencial arritmogénico.
La población de este estudio estaba compuesta por hombres jóvenes que tenían historia de enfermedad cardiovascular. Aunque representa la población de individuos que utilizan inhibidores de PDe-5 con intención recreativa, este grupo no puede ser considerado como modelo perfecto de la población de pacientes que sufre disfunción eréctil.
Agradecemos al Cristália por el suministro de las sales de carbonato de lodenafila y lodenafila utilizados como patrón cromatográfico.
Los Drs. Luiz Antonio Galvão Lucio y Jorge Barros Afiune son médicos y forman parte del staff del laboratorio Cristália, donde fue concebido el protocolo.
El presente estudio fue financiado por Cristália Produtos Químicos e Farmacêuticos Ltda.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.