O progresso no conhecimento dos mecanismos da doença e suas potenciais possibilidades de tratamento, têm com o incremento da pesquisa básica, trazido a algumas situações inusitadas. Como quando algo observado em uma situação específica, definida na prática clínica, pode ser transportado para o laboratório, instigando a investigação de uma provável terapêutica em uma doença não relacionada e fazendo o caminho inverso da "bench-to-bedside". Nos últimos anos, o uso de um anticorpo monoclonal, o trastuzumabe, mostrou-se imprescindível no tratamento das neoplasias de mama com amplificação/superexpressão de HER2, com ganho de sobrevida significativo nos contextos adjuvante e terapêutico. A observação da ocorrência de cardiotoxicidade induzida pelo trastuzumabe, assim como a identificação dos mecanismos relacionados a esse efeito colateral, possibilitaram a pesquisa desses mesmos fatores na miocardiopatia dilatada, de uma forma muito interessante.
IDepartamento de Oncologia Clínica do Hospital A.C.Camargo, São Paulo, SP - Brasil
IIDepartamento de Cardiologia da Santa Casa de Misericórdia2,São Paulo, SP - Brasil
O progresso no conhecimento dos mecanismos da doença e suas potenciais possibilidades de tratamento, têm com o incremento da pesquisa básica, trazido a algumas situações inusitadas. Como quando algo observado em uma situação específica, definida na prática clínica, pode ser transportado para o laboratório, instigando a investigação de uma provável terapêutica em uma doença não relacionada e fazendo o caminho inverso da "
A família dos receptores de fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou ErbB pertence à subclasse 1 da superfamília dos receptores de tirosina quinase. Há quatro membros dessa família:
1) ErbB1 - EGFR, HER1
2) ErbB2 - HER 2/neu
3) ErbB3 - HER 3
4) ErbB4 - HER4
Esses receptores possuem uma porção extracelular (onde há o sítio de ligação), uma porção transmembrana e um domínio citoplasmático da tirosina quinase. A ligação à porção extracelular de EGFR, HER3 e HER4 induz à formação de homo e heterodímeros, com preferência de recrutamento de HER2 como parte do dímero1. Há como consequência a ativação do domínio intrínseco da quinase e a fosforilação de resíduos específicos de tirosina no citoplasma, levando à ativação de sinais intracelulares que promovem crescimento, proliferação, diferenciação e migração celular1-4.
As neuregulinas são um grupo de proteínas que promovem seletivamente a heterodimerização entre HER2 e HER3, ou HER4, e que se mostram importantes na função cardiovascular normal5. As neuregulinas são liberadas da superfície do endocárdio e das células endoteliais, com um efeito parácrino nos cardiomiócitos, com importância no desenvolvimento e manutenção da integridade funcional e estrutural do coração adulto6-9.
Toda esta família de receptores está envolvida na carcinogênese, particularmente EGFR e HER2. Via de regra, tumores com alterações nesses receptores apresentam uma evolução mais agressiva, com pior evolução clínica para seus portadores10. Vários tipos de alterações são identificadas em tumores, como a amplificação gênica, a superexpressão dos receptores ou seus ligantes, mutações, ou perda dos controles regulatórios negativos3.
A amplificação de HER2 no câncer de mama é observada em 25% a 30% dos casos e correlaciona-se com sobrevida livre de doença e sobrevida global reduzidas11,12. Essa superexpressão ocorre tanto no tumor primário como nas metástases, sugerindo um potencial benefício de uma terapêutica anti-HER2 para essa patologia.
O trastuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado direcionado diretamente contra a porção extracelular de HER2. Seu mecanismo de ação não é totalmente conhecido, porém sabe-se que há o envolvimento de respostas imunes mediadas (ADCC); inibição da clivagem do HER2; inibição de PI3K e da angiogênese; além da informação de que as células tratadas com trastuzumabe permanecem na fase G1 do ciclo celular13.
A utilização de trastuzumabe como tratamento adjuvante reduz o risco de recaída em aproximadamente 50%, determinando uma sobrevida livre de doença significativamente maior que no grupo não tratado, com redução das taxas de mortalidade em cerca de 1/314,15. No contexto neoadjuvante, em que a quimioterapia é administrada previamente à cirurgia, a adição de trastuzumabe determinou uma taxa de respostas patológicas completas de 66,7%, significativamente superior aos 25% encontrados com quimioterapia exclusiva16. Na doença metastática, o trastuzumabe determina um benefício clínico significativo, com aumento de 8,5 meses de sobrevida global quando associado à quimioterapia com docetaxel, comparado ao tratamento exclusivo com quimioterapia (mediana de sobrevida de 31,2 meses com a associação trastuzumabe-docetaxel
Nos estudos clínicos, observou-se que a administração de trastuzumabe isolado, sequencial ou em combinação com quimioterapia pode acarretar dano cardíaco, com redução da força de contração do ventrículo esquerdo, habitualmente reversível com a suspensão do agente. Não há documentação de lesão da célula miocárdica, como por exemplo, ocorre com a ação da antraciclina no músculo cardíaco.
A redução assintomática na fração de ejeção do ventrículo esquerdo, com necessidade de suspensão do trastuzumabe, ocorreu entre 3,5% e 17,3% das pacientes submetidas a estudos clínicos com o anticorpo monoclonal associado à quimioterapia15,18-21. A insuficiência cardíaca sintomática foi observada em 2,5% a 5,1 % dos casos tratados, com falência miocárdica severa (
A disfunção cardíaca induzida pelo trastuzumabe parece ser devida, principalmente, à inibição da sinalização de ErbB2 dos cardiomiócitos, associada a alterações na expressão das proteínas BCL-X, com depleção de ATP e consequente disfunção contrátil, sem, entretanto, acarretar alterações na estrutura celular23. É uma situação em que a disfunção cardíaca não encontra correlação com lesões nas células miocárdicas, tendo somente repercussão funcional e não morfológica.
A inibição da sinalização da via intracelular mediada por ErbB2, pela ação do trastuzumabe, impede a resposta normal dos cardiomiócitos aos fatores de sobrecarga cardíaca, interferindo nas vias das citoquinas gp130 e da neuregulina, e desregulando os mecanismos de manutenção da viabilidade miocárdica, permitindo assim a instalação da disfunção cardíaca24 (
Há uma correlação direta entre a função miocárdica e os níveis de ErbB em modelos animais e em humanos25,26. Nas situações de disfunção miocárdica há baixos níveis de ErbB, com elevação dos mesmos após melhora do funcionamento cardíaco com tratamento convencional efetivo26. Também em modelos animais com redução da expressão gênica de ErbB2, observa-se cardiomiopatia dilatada, que mimetiza a cardiomiopatia dilatada em humanos27. Esses animais são viáveis ao nascimento, porém, quando adultos, desenvolvem uma miocardiopatia grave que determina a morte por insuficiência cardíaca. Na transição da situação de hipertrofia miocárdica por sobrecarga de pressão para a dilatação com falência miocárdica, também é observada a diminuição da expressão da sinalização de ErbB2/ErbB425. O uso de trastuzumabe, que impede a sinalização intracelular de HER2, também cursa com um déficit da função miocárdica semelhante à cardiomiopatia dilatada21 (
A neuregulina, através da ativação de ErbB2 e ErbB4, promove a hipertrofia de cardiomiócitos adultos e a proliferação de cardiomiócitos embrionários, protegendo-os da apoptose9. A sinalização intracelular de ErbB2 e ErbB4 envolve a ativação de uma serina-treonina quinase, a Akt, que fosforila e inativa proteínas importantes na mediação da apoptose, impedindo a sua ocorrência28-30 (
Em um estudo pré-clínico publicado por Liu e cols.34 em 2006 observou-se a atividade da neuregulina na reversão da miocardiopatia induzida por infarto (ligadura da artéria descendente anterior), por droga (doxorrubicina) ou após miocardite induzida pelo vírus Coxsackie B3. Foi sintetizado um peptídeo de 61 resíduos de aminoácidos, correspondente ao domínio EGF-like da neuregulina, capaz de ativar a sinalização de ErbB. A administração de neuregulina em um período de uma semana até dois meses após a instalação da insuficiência cardíaca nesses animais, mostrou benefícios em termos de dimensões das câmaras cardíacas e do desempenho sistólico, com aumento de sobrevida. Animais tratados com captopril também obtiveram ganho de função miocárdica e sobrevida, que foi aditivo ao resultado da neuregulina, quando utilizados concomitantemente. Esse efeito somatório permite inferir tratar-se de agentes com mecanismos de ação distintos. Há o relato de que a organização sarcomérica foi bloqueada pelo inibidor de ErK-Mek e não pelo da quinase PI3, indicando o envolvimento da via de Erk no incremento da função miocárdica, com hipertrofia e inibição da apoptose.
A ativação da via de ErbB2/ErbB4 pela neuregulina melhorou a performance cardíaca e a sobrevida dos animais com cardiomiopatia induzida por infarto, drogas ou miocardite. Os parâmetros de resposta não se alteraram imediatamente, com incremento após alguns dias do início da terapêutica, e com manutenção do efeito cerca de 60 a 80 dias após a descontinuação da administração da neuregulina. Esse efeito mimetiza inversamente o observado no tratamento do câncer de mama metastático com trastuzumabe, em que a persistência do efeito do trastuzumabe permanece cerca de 6 a 8 semanas após a suspensão da droga. O fato de que o incremento da função miocárdica e sobrevida ocorreram mesmo decorridos 2 meses do dano ao coração, sugere que há a possibilidade da utilização da neuregulina como tratamento de miocardiopatia dilatada de instalação de longa data.
Os efeitos terapêuticos decorrentes da ativação de ErbB2 (organização dos sarcômeros, manutenção da integridade celular, adesão celular, supressão da apoptose e aumento da angiogênese), que diferem de quaisquer outros agentes atualmente utilizados para o tratamento da disfunção miocárdica, permitem considerar essa via como uma possibilidade de abordagem de tratamento da falência cardíaca.
Esse exemplo ilustra uma situação não convencional em que um efeito colateral, observado durante o tratamento padrão de uma determinada doença, pode levar à possibilidade de uma investigação terapêutica em outra especialidade. Além da atenção constante na incorporação à prática clínica de conhecimentos originados no laboratório, não se pode negligenciar situações semelhantes à relatada, em que o caminho habitual laboratório-prática clínica seja invertido.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Jairo Montemor Augusto Silva Rua França Pinto, 954/171, Vila Mariana 04.016-004, São Paulo, SP, Brasil E-mail:
Artigo recebido em 05/05/08; revisado recebido em 06/05/08; aceito em 06/05/08.
Basic research may result in unexpected benefit in terms of progress in the understanding of mechanisms responsible for different diseases and their potential treatment alternatives. This is seen, for instance, when a specific situation, defined in clinical practice, may be translated into laboratory findings which suggest a new therapy for an unrelated disease, representing the inverse of the more usual bench-to-bedside path. During the past few years, the use of the monoclonal antibody trastuzumab, in the adjuvant and therapeutic context, has become of fundamental importance in the treatment of breast cancer with amplification/overexpression of HER2, resulting in significant increase in survival rates. The observation that trastuzumab also induces cardiotoxicity, and the identification of mechanisms involved in this side effect, have allowed the investigation of these factors as a therapeutic alternative for dilated cardiomyopathy, in a highly interesting fashion.
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Basic research may result in unexpected benefit in terms of progress in the understanding of mechanisms responsible for different diseases and their potential treatment alternatives. This is seen, for instance, when a specific situation, defined in clinical practice, may be translated into laboratory findings which suggest a new therapy for an unrelated disease, representing the inverse of the more usual bench-to-bedside path. During the past few years, the use of the monoclonal antibody trastuzumab, in the adjuvant and therapeutic context, has become of fundamental importance in the treatment of breast cancer with amplification/overexpression of HER2, resulting in significant increase in survival rates. The observation that trastuzumab also induces cardiotoxicity, and the identification of mechanisms involved in this side effect, have allowed the investigation of these factors as a therapeutic alternative for dilated cardiomyopathy, in a highly interesting fashion.
The family of receptors of epidermal growth factors (EGFR) or ErbB belongs to the subclass 1 of the receptor tyrosine kinase superfamily, and includes four components:
1) ErbB1 - EGFR, HER1
2) ErbB2 - HER 2/neu
3) ErbB3 - HER 3
4) ErbB4 - HER4
These receptors have an extracellular domain (which includes the binding region), a transmembrane domain and a cytoplasmic tyrosine kinase domain. Ligand binding to the extracellular domain of EGFR, HER3 and HER4 results in the formation of homo and heterodimers, with preferential recruitment of HER2 as part of the dimer1. As a result, the intrinsic kinase domain is activated and specific tyrosine residues in the cytoplasm are phosphorylated, which leads to the activation of intracellular signals inducing cell growth, proliferation, differentiation and migration1-4.
Neuregulins comprise a group of proteins that selectively stimulate the heterodimerization of HER2 and HER3, or HER4, and whose function has been shown to be important for normal cardiovascular function5. Neuregulins are released from the endocardial surface and endotelial cells, exerting a paracrine effect on cardiomyocytes which is important for development and maintenance of functional and structural integrity of the heart6-9.
The whole receptor family, and more specifically EGFR and HER2, are involved with the carcinogenic process. Generally, tumors with modifications in these receptors are more aggressive, with worst clinical outcome10. Several types of modifications, such as gene amplification, overexpression of receptors or their ligands, or loss of negative regulation control, are identified in tumors3.
HER2 amplification is seen in 25% to 30% of breast cancer cases, and is associated to reduced disease-free and overall survival11,12. This overexpression is observed both in the primary tumor and in metastases, suggesting a potential benefit of the anti-HER2 therapy for this pathology.
Trastuzumab is a humanized monoclonal antibody specific for the extracellular region of HER2. Its mechanism of action has not been fully characterized, but involves the occurrence of antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC), inhibition of HER2 cleavage, inhibition of PI3K and angiogenesis, and arrest of cells in G113.
The use of trastuzumab as adjuvant treatment reduces in around 50% the risk of relapse, resulting in a significant increase in disease-free survival and around a 1/3 reduction in mortality rates14,15. In a neoadjuvant context, in which the chemotherapy precedes surgery, the addition of trastuzumab determined a pathological complete response rate of 66.7%, which was significantly higher than the 25% rate observed in patients treated with exclusive chemotherapy16. Trastuzumab results in significant clinical improvement in cases of metastatic disease, with an increase of 8.5 months in overall survival when associated to docetaxel chemotherapy, as compared to exclusive chemotherapy (median survival of 31.2 months with trastuzumab-docetaxel versus 22.7 months with docetaxel alone)17.
Clinical trials have shown that treatment with trastuzumab alone, in sequence or combined with chemotherapy may result in damage to the heart, with reduction in the contractile function of the left ventricle. The effect is usually reversible with cessation of the treatment. There are no reports on damage to myocardial cells, as seen for instance as an effect of anthracycline on the cardiac muscle.
Among 3.5% and 17.3% of the patients included in clinical trials with the monoclonal antibody associated to chemotherapy presented asymptomatic reduction in left ventricle ejection fraction, leading to the need to interrupt the treatment with trastuzumab15,18-21. Symptomatic heart failure was observed in 2.5% to 5.1% of the cases, with severe myocardial failure (
Cardiac dysfunction induced by trastuzumab seems to be due mainly to the inhibition of ErbB2 signaling in cardiomyocytes, associated to modifications in the expression of BCL-X proteins and ATP depletion, with the consequent contractile dysfunction, but with no modifications in cellular structure23. In this situation, cardiac dysfunction is not related to myocardial lesion, and its effects are functional but not morphological.
The inhibition of the ErbB2 intracellular pathway induced by trastuzumab prevents cardiomyocytes from responding to signals of cardiac overload, interfering with the pathways of citokines gp130 and neuregulin and with the mechanisms responsible for myocardial viability, which results in cardiac dysfunction24 (
In animal models and in humans, is a direct relationship between myocardial function and ErbB levels is observed25,26. Situations of myocardial dysfunction are followed by low levels of ErbB, which are increased when conventional therapies result in improved cardiac function26. Animal models with reduced expression of the ErbB2 gene present dilated cardiomyopathy, similar to dilated cardiomyopathy seen in humans27. The animals are viable at birth, but in adult life develop a severe cardiomyopathy which causes death by heart failure. A decrease in the expression of the ErbB2/ErbB4 pathway is also observed during the transition from a situation of myocardial hypertrophy due to pressure overload to dilation with myocardial failure25. The use of trastuzumab, which inhibits the HER2 intracellular signaling, is also related to a deficit in myocardial function, similar to dilated cardiomyopathy21 (
Through the activation of ErbB2 and ErbB4, neuregulin induces hypertrophy in adult cardiomyocytes and proliferation of embryo cardiomyocytes, which represents a protection against apoptosis9. The intracellular signaling pathways of ErbB2 and ErbB4 involve the activation of the serin/threonine kinase Akt, which phosphorylates and inactivates proteins important for apoptosis, preventing thus the occurrence of this process28-30 (
A preclinical study by Liu et al34 showed that neuregulin is capable of reversing the cardiomyopathy induced by infarction (ligation of the anterior descending coronary artery), drug (doxorubicin) or myocarditis due to infection with the virus Coxsackie B3. A peptide composed of 61 aminoacid residues, corresponding to the EGF-like domain in neuregulin, was capable of activating the ErbB signaling pathway. Treatment with neuregulin during the period between one week and two months after the induction of heart failure in this animal model resulted in improvement in parameters such as the dimensions of cardiac chambers and systolic function, with increased survival rates. A gain in myocardial function and survival rates was also observed in animals treated with captopril, and the simultaneous use of this drug and neuregulin showed an additive effect, suggesting different mechanisms for these two drugs. Sarcomere organization was shown to be blocked by ErK-Mek inhibitor but not by PI3 kinase inhibitor, showing that the Erk pathway is involved with the improvement of myocardial function, hypertrophy and inhibition of apoptosis.
The activation of the ErbB2/ErbB4 pathway by neuregulin improved cardiac function and survival rates in animals with cardiomyopathy induced by infarction, drugs or myocarditis. The response was not immediately apparent, but the parameters were modified a few days after beginning of the treatment and were maintained for around 60 to 80 days after its interruption. This effect mirrors inversely the results of the treatment of metastatic breast cancer with trastuzumab, in which the effects are maintained for around 6 to 8 weeks after interruption of treatment. The maintenance of improved myocardial function and survival even after two months after the induction of cardiac damage suggests that neuregulin may be used in the treatment of chronic dilated cardiomyopathy.
The therapeutic effects related to ErbB2 activation (sarcomere organization, maintenance of cell integrity, cell adhesion, suppression of apoptosis and increased angiogenesis) are different from those of any other agent currently used for treating myocardial dysfunction, and suggest that this pathway is an interesting alternative for the therapy of heart failure.
This example illustrates a non-conventional situation in which a side effect, observed during the conventional treatment of a disease, may open new possibilities for the therapy of a disease representing another specialty. Although the constant attention to incorporate laboratory information into clinical practice is of great importance, situations such as the one presented in this work, in which the usual laboratory-clinical practice path is inverted, must not be neglected.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.
El progreso en el conocimiento de los mecanismos de la enfermedad y sus potenciales posibilidades de tratamiento ocurre mediante el incremento de la investigación básica que se añade a algunas situaciones inusitadas. Así como cuando algo observado en una situación específica, definida en la práctica clínica, se puede trasladar al laboratorio, fomentando la investigación de una probable terapéutica en una enfermedad no relacionada, y haciendo el camino inverso de la "bench-to-bedside". En los últimos años, el uso de un anticuerpo monoclonal, el trastuzumabe, se halló imprescindible en el tratamiento de las neoplasias de mama con amplificación/superexpresión de HER2, con ganancia de sobrevida significativa en los contextos adyuvante y terapéutico. La observación de la ocurrencia de cardiotoxicidad inducida por el trastuzumabe, así como la identificación de los mecanismos relacionados a este efecto colateral, posibilitaran la investigación de estos mismos factores en la miocardiopatía dilatada, de una forma muy interesante.
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Correspondencia
El progreso en el conocimiento de los mecanismos de la enfermedad y sus potenciales posibilidades de tratamiento ocurre mediante el incremento de la investigación básica que se añade a algunas situaciones inusitadas. Así como cuando algo observado en una situación específica, definida en la práctica clínica, se puede trasladar al laboratorio, fomentando la investigación de una probable terapéutica en una enfermedad no relacionada, y haciendo el camino inverso de la "
La familia de los receptores de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o ErbB pertenece a la subclase 1 de la superfamília de los receptores de tirosina quinasa. Hay cuatro miembros de esta familia:
1) ErbB1 - EGFR, HER1
2) ErbB2 - HER 2/neu
3) ErbB3 - HER3
4) ErbB4 - HER4
Estos receptores tienen una porción extracelular (donde hay el sitio de unión), una porción transmembrana y un dominio citoplasmático de la tirosina quinasa. La unión a la porción extracelular de EGFR, HER3 y HER4 induce la formación de homo y heterodímeros, con preferencia de reclutamiento de HER2 como parte del dímero1. Como consecuencia hay la activación del dominio intrínseco de la quinasa y la fosforilación de residuos específicos de tirosina en el citoplasma, conllevando la activación de señales intracelulares que promueven el crecimiento, la proliferación, la diferenciación y la migración celular1-4.
Las neuregulinas son un grupo de proteínas que promueven selectivamente la heterodimerización entre HER2 y HER3, o HER4, y que son importantes en la función cardiovascular normal5. Las neuregulinas son liberadas de la superficie del endocardio y de las células endoteliales, con un efecto parácrino en los cardiomiocitos, con importancia en el desarrollo y mantenimiento de la integridad funcional y estructural del corazón adulto6-9.
Toda esta familia de receptores está implicada en la carcinogénesis, particularmente EGFR y HER2. Comúnmente, tumores con alteraciones en estos receptores presentan una evolución más agresiva, con peor evolución clínica para sus portadores10. Se identifican diversos tipos de alteraciones en tumores, como la amplificación génica, la superexpresión de los receptores o sus ligandos, mutaciones, o pérdida de los controles regulatorios negativos3.
La amplificación de HER2 en el cáncer de mama se observa en el 25% al 30% de los casos, además de correlacionarse con la sobrevida libre de enfermedad y la sobrevida global reducidas11,12. Esta superexpresión ocurre tanto en el tumor primario como en las metástasis, sugiriendo un potencial beneficio de una terapéutica anti-HER2 para esta patología.
El trastuzumabe es un anticuerpo monoclonal humanizado direccionado directamente contra la porción extracelular de HER2. Su mecanismo de acción no se conoce totalmente, sin embargo se sabe que hay la implicación de respuestas inmunes mediadas (ADCC); inhibición del clivaje del HER2; inhibición de PI3K y de la angiogénesis; además de la información de que las células tratadas con trastuzumabe siguen en la fase G1 del ciclo celular13.
La utilización de trastuzumabe como tratamiento adyuvante reduce el riesgo de recaída en aproximadamente el 50%, determinando una sobrevida libre de enfermedad significativamente mayor que en el grupo no tratado, con reducción de las tasas de mortalidad en cerca de 1/314,15. En el marco neoadyuvante, en el que se administra la quimioterapia con antelación a la cirugía, la adición de trastuzumabe determinó una tasa de respuestas patológicas completas de un 66,7%, significativamente superior al 25% encontrado con quimioterapia exclusiva16. En la enfermedad metastática, el trastuzumabe determina un beneficio clínico significativo, con aumento de 8,5 meses de sobrevida global cuando asociado a la quimioterapia con docetaxel, comparado al tratamiento exclusivo con quimioterapia (mediana de sobrevida de 31,2 meses con la asociación trastuzumabe-docetaxel
En los estudios clínicos, se observó que la administración de trastuzumabe aislado, secuencial o junto con quimioterapia puede conllevar daño cardiaco, con reducción de la fuerza de contracción del ventrículo izquierdo, habitualmente reversible con la interrupción del agente. No hay documentación de lesión de la célula miocárdica, como por ejemplo, ocurre con la acción de la antraciclina en el músculo cardiaco.
La reducción asintomática en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, con necesidad de interrupción del trastuzumabe, ocurrió entre un 3,5% y un 17,3% de las pacientes sometidas a estudios clínicos con el anticuerpo monoclonal asociado a la quimioterapia15,18-21. La insuficiencia cardiaca sintomática se observó en un 2,5% a un 5,1% de los casos tratados, con falla miocárdica severa (
La disfunción cardiaca inducida por el trastuzumabe parece ser debida, principalmente, a la inhibición de la señalización de ErbB2 de los cardiomiocitos, asociada a alteraciones en la expresión de las proteínas BCL-X, con depleción de ATP y consecuente disfunción contráctil, sin provocar, con todo, alteraciones en la estructura celular23. Es una situación en que la disfunción cardiaca no encuentra correlación con lesiones en las células miocárdicas, teniendo solamente repercusión funcional y no morfológica.
La inhibición de la señalización de la vía intracelular mediada por ErbB2, por la acción del trastuzumabe, impide la respuesta normal de los cardiomiocitos a los factores de sobrecarga cardiaca, interfiriendo en las vías de las citoquinas gp130 y de la neuregulina, y desregulando los mecanismos de mantenimiento de la viabilidad miocárdica, permitiendo así la instalación de la disfunción cardiaca24 (
Hay una correlación directa entre la función miocárdica y los niveles de ErbB en modelos animales y en humanos25,26. En las situaciones de disfunción miocárdica hay bajos niveles de ErbB, con elevación de los mismos tras mejora del funcionamiento cardiaco con tratamiento convencional efectivo26. También en modelos animales con reducción de la expresión génica de ErbB2, se observa cardiomiopatía dilatada, que mimetiza la cardiomiopatía dilatada en humanos27. Estos animales son viables al nacimiento, sin embargo, cuando adultos, desarrollan una miocardiopatía severa que determina la muerte por insuficiencia cardiaca. En la transición de la situación de hipertrofia miocárdica por sobrecarga de presión para la dilatación con falla miocárdica, también se observa la disminución de la expresión de la señalización de ErbB2/ErbB425. El empleo de trastuzumabe, que impide la señalización intracelular de HER2, también cursa con un déficit de la función miocárdica similar a la cardiomiopatía dilatada21 (
La neuregulina, mediante la activación de ErbB2 y ErbB4, promueve la hipertrofia de cardiomiocitos adultos y la proliferación de cardiomiocitos embrionarios, protegiéndolos de la apoptosis9. La señalización intracelular de ErbB2 y ErbB4 implica la activación de una serina-treonina quinasa, la Akt, que fosforila e inactiva proteínas importantes en la mediación de la apoptosis, impidiendo su ocurrencia28-30 (
En un estudio preclínico publicado por Liu et al34 en 2006 se observó la actividad de la neuregulina en la reversión de la miocardiopatía inducida por infarto (ligadura de la arteria descendente anterior), por fármaco (doxorrubicina) o tras miocarditis inducida por el virus Coxsackie B3. Se procedió a la síntesis de un péptido de 61 residuos de aminoácidos, correspondiente al dominio EGF-like de la neuregulina, capaz de activar la señalización de ErbB. La administración de neuregulina en un período de una semana hasta dos meses después de la instalación de la insuficiencia cardiaca en estos animales, reveló beneficios en términos de dimensiones de las cámaras cardiacas y del desempeño sistólico, con aumento de sobrevida. Animales tratados con captopril también obtuvieron ganancia de función miocárdica y sobrevida, que se añadió al resultado de la neuregulina, cuando utilizados concomitantemente. Este efecto sumatorio nos permite inferir tratarse de agentes con mecanismos de acción distintos. Hay el relato de que hubo un bloqueo de la organización sarcomérica por parte del inhibidor de ErK-Mek y no del inhibidor de la quinasa PI3, indicando así la implicación de la vía de Erk en el incremento de la función miocárdica, con hipertrofia e inhibición de la apoptosis.
La activación de la vía de ErbB2/ErbB4 por parte de la neuregulina mejoró el desempeño cardiaco y la sobrevida de los animales con la cardiomiopatía inducida por infarto, fármacos o miocarditis. Los parámetros de respuesta no se alteraron inmediatamente, con incremento tras algunos días del inicio de la terapéutica, y con mantenimiento del efecto cerca de 60 a 80 días tras la discontinuación de la administración de la neuregulina. Este efecto mimetiza inversamente lo observado en el tratamiento del cáncer de mama metastático con trastuzumabe, en el que la persistencia del efecto del trastuzumabe permanece cerca de 6 a 8 semanas tras la interrupción del fármaco. El hecho de que el incremento de la función miocárdica y sobrevida ocurrió aun transcurridos 2 meses del daño al corazón, sugiere que hay la posibilidad de la utilización de la neuregulina como tratamiento de miocardiopatía dilatada de instalación de larga duración.
Los efectos terapéuticos resultantes de la activación de ErbB2 (organización de los sarcómeros, mantenimiento de la integridad celular, adhesión celular, supresión de la apoptosis y aumento de la angiogénesis), que difieren de cualesquier otros agentes actualmente utilizados para el tratamiento de la disfunción miocárdica, permiten considerar esta vía como una posibilidad de abordaje de tratamiento de la falla cardiaca.
Este ejemplo ilustra una situación no convencional en que una reacción adversa, observada durante el tratamiento estándar de una determinada enfermedad, puede conllevar la posibilidad de una investigación terapéutica en otra especialidad. Además de la atención constante en la incorporación a la práctica clínica de conocimientos originados en el laboratorio, no se puede tratar con negligencia situaciones semejantes a la relatada, en las que el camino habitual laboratorio-práctica clínica se invierta.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.