Alterações de estrutura e função cardíacas detectadas pela ecocardiografia são comuns em pacientes com doença renal crônica em hemodiálise e predizem um pior prognóstico. Esta revisão aborda recentes evidências da utilidade do método na detecção da disfunção cardíaca clínica e subclínica, estratificação do risco cardiovascular e avaliação das estratégias de intervenção terapêutica.
Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR, Brasil
Alterações de estrutura e função cardíacas detectadas pela ecocardiografia são comuns em pacientes com doença renal crônica em hemodiálise e predizem um pior prognóstico. Esta revisão aborda recentes evidências da utilidade do método na detecção da disfunção cardíaca clínica e subclínica, estratificação do risco cardiovascular e avaliação das estratégias de intervenção terapêutica.
As complicações cardiovasculares são a principal causa de óbito dos pacientes portadores de doença renal crônica (DRC) em terapia de substituição renal pela hemodiálise1,2. A mortalidade cardiovascular nesses indivíduos é 10 a 20 vezes mais frequente que na população geral3. Embora mais de 50% dos indivíduos que iniciam o programa de hemodiálise apresentem alguma forma de doença cardiovascular pré-existente4, os fatores de risco tradicionais para doença cardiovascular não explicam completamente esse excesso de risco, que parece ser influenciado pelos chamados fatores de risco não tradicionais, peculiares da doença renal crônica1. O conjunto desses fatores acelera o curso da doença arterial coronariana5 e associa-se com uma maior prevalência de hipertrofia ventricular, fibrose miocárdica, valvopatias, arritmias e morte súbita6. A cardiomiopatia do paciente em hemodiálise deve-se principalmente à presença de cardiopatia isquêmica - por obstrução crítica de coronárias, redução de reserva coronariana ou alterações microvasculares - e alterações morfofuncionais do ventrículo esquerdo (VE) em resposta à sobrecarga de pressão e volume7. A fisiopatologia das transformações induzidas pela uremia na câmara ventricular esquerda é complexa e multifatorial.
A sobrecarga de volume provém da retenção hidrossalina, anemia e fístula arteriovenosa, levando à hipertrofia excêntrica do VE (aumento da massa secundário ao aumento no comprimento do miócito e no volume ventricular, com a espessura relativa de parede normal). A anemia, em particular, merece menção especial nesse grupo de pacientes. A associação entre anemia, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência renal levou Silverberg e cols.8 a propor o termo "síndrome cardiorrenal"8. Afecções do coração e rim podem ter etiologia comum, e a insuficiência cardíaca pode levar à uremia pré-renal; por sua vez, a diminuição da função renal pode gerar anemia, o que leva a maiores danos cardíacos. A correção do hematócrito com o emprego da eritropoietina gerou benefícios clínicos (melhora da classe funcional e redução da necessidade de diuréticos) e morfofisiológicos (melhora no remodelamento e na função ventricular esquerda)9.
A sobrecarga de pressão pode resultar da hipertensão arterial, arteriosclerose e, ocasionalmente, estenose aórtica, causando hipertrofia concêntrica do VE (aumento da massa secundário ao aumento da espessura do miócito, sem modificação significativa no volume ventricular e com a espessura relativa aumentada). Na ausência de intervenções que reduzam a sobrecarga do VE, ocorre um comprometimento da adaptação da câmara com consequente aumento da morte celular e da fibrose miocárdica, que levam à diminuição da densidade capilar, disfunção diastólica, distúrbios da condução intraventricular, dilatação e mais hipertrofia compensatória10,11.
Tais fenômenos predispõem à remodelação ventricular por ativação neuro-humoral e ao aumento da excitabilidade elétrica, elementos crescentemente relacionados à maior incidência de morte súbita nesse grupo de pacientes6. Mesmo após o tratamento medicamentoso otimizado e os procedimentos de revascularização coronariana, uma parcela dos pacientes de hemodiálise sofre morte súbita, sugerindo que outros fatores, além da isquemia miocárdica, possam exercer um papel importante no desencadeamento de arritmias letais12.
Potenciais substratos para a gênese de arritmias nesse cenário clínico incluem: alterações metabólicas, disfunção sistólica e/ou diastólica, hipertrofia ventricular esquerda e sobrecarga de volume13. Em paralelo, ocorre o deslocamento da curva de pressão-volume do VE para a esquerda, significando que pequenos incrementos de volume podem desencadear grandes elevações da pressão, com manifestação clínica de insuficiência cardíaca congestiva2. A morte miocitária induzida pela agressão conjunta da sobrecarga hemodinâmica aliada aos fatores de risco próprios da uremia, como anemia, hiperparatireoidismo, desnutrição, estresse oxidativo e inflamação crônica, entre outros outros, torna o prognóstico ainda mais sombrio.
Embora o diagnóstico clínico da insuficiência cardíaca possa ser feito com relativa segurança, a interpretação dos sinais clínicos é um problema na prática diária. Sabe-se que a insuficiência cardíaca clinicamente manifesta representa um preditor independente de mortalidade nos pacientes iniciando a terapia hemodialítica14, mas o discernimento da causa subjacente pode ser importante para direcionar a conduta terapêutica. Algumas questões, portanto, se tornam relevantes no manejo dessa população de alto risco: há uma simples sobrecarga de volume ou uma doença cardíaca primária? Havendo cardiopatia, as funções sistólica e/ou diastólica estão comprometidas? Podemos estimar pressões de enchimento do VE?
Nesse contexto, a utilização de métodos de investigação complementar tecnicamente simples, de baixo custo relativo e com boa reprodutibilidade traz uma importante contribuição na evolução do conhecimento da fisiopatologia da doença e na avaliação de potenciais estratégias de tratamento.
O diagnóstico ecodopplercardiográfico das anormalidades do VE é um importante passo para a caracterização de indivíduos com maior risco cardiovascular, estimando a prevalência da doença cardíaca primária em uma população para estudar seus fatores predisponentes, o impacto prognóstico e o efeito de intervenções terapêuticas15. O ecodopplercardiograma é um exame complementar, não invasivo, amplamente utilizado na avaliação da estrutura e função cardíacas, unindo várias técnicas de ultrassom em um só exame. Tradicionalmente, o modo M e o bidimensional permitem avaliar a massa e os volumes ventriculares, obtendo-se excelente acurácia para o diagnóstico da hipertrofia, definição do seu padrão geométrico (concêntrica ou excêntrica) e estimativa da função sistólica (de forma qualitativa ou quantitativa).
Além disso, as técnicas derivadas do Doppler podem gerar informações indiretas a respeito do relaxamento ventricular e de sua dinâmica de enchimento, que constituem a fisiologia da diástole. Em um estudo canadense que acompanhou 432 pacientes iniciando hemodiálise, somente 16% tinham ecodopplercardiograma normal16. O achado das alterações ecocardiográficas - como hipertrofia, dilatação e disfunção sistólica -, triplica o risco de insuficiência cardíaca, independente de idade, diabetes e insuficiência coronariana16.
A hipertrofia ventricular esquerda (HVE) é altamente prevalente na DRC e associa-se a um prognóstico francamente desfavorável. Mais de dois terços dos pacientes em diálise com HVE morrem de insuficiência cardíaca congestiva ou morte súbita17, razão pela qual é um dos principais alvos de intervenção terapêutica, em conjunto com a doença arterial coronariana. A incidência de HVE aumenta com o progressivo declínio da função renal, havendo correlação linear inversa entre a massa ventricular esquerda e a taxa de filtração glomerular18. Assim, a prevalência de HVE oscila de 16% a 31% em indivíduos com DRC e filtração glomerular > 30 ml/min; de 38% a 45% naqueles com função renal mais comprometida18,19; de 60% a 75% naqueles iniciando terapia de substituição renal; atingindo 70% a 90% em pacientes sob tratamento dialítico regular14,20,21.
A massa do VE é proporcional ao tamanho corporal e, tradicionalmente, a indexação pela superfície corpórea foi utilizada para essa correção nos estudos clássicos. Diferentes valores de partição foram empregados em diversos estudos prospectivos para a definição da presença de HVE. Como exemplos, Silberberg e cols.22 usaram como valor de referência 125 g/m2, enquanto Parfrey e cols.16 usaram os valores empregados no estudo de Framingham (132 g/m2 para homens e 100 g/m2 para mulheres). Apesar dessa variação, todos tiveram resultados semelhantes, demonstrando o claro efeito da massa ventricular aumentada no prognóstico adverso16,22,23. Todavia, o indivíduo em hemodiálise está sujeito a grandes variações do peso corporal, seja pelas alterações da volemia seja pelo comprometimento do estado nutricional, o que pode levar a erros de avaliação baseados na indexação pela superfície corpórea.
Assim, a indexação pela altura elevada à potência de 2,7, proposta por de Simone e cols.24, parece ser a mais acurada para a estimativa da massa do VE nesse grupo de pacientes. Aplicando esse conceito em pacientes de hemodiálise, demonstrou-se que o método baseado na altura tem valor ligeiramente superior para a predição da mortalidade geral e cardiovascular do que aquele baseado na superfície corpórea25. É importante reconhecer que parte das alterações na geometria do VE em pacientes urêmicos pode estar relacionada ao momento em que se faz o ecocardiograma. Logo após a sessão de diálise, é comum haver a redução do diâmetro diastólico do VE e o aumento da espessura da parede como conseqüências da depleção de volume pela ultrafiltração.
Da mesma forma, o exame realizado logo antes de se iniciar a sessão pode diagnosticar dilatação do VE com hipertrofia excêntrica, a qual será "convertida" em concêntrica ao final da sessão. Tais flutuações podem levar a erros de avaliação, que podem ser minimizados realizando-se o exame em um dia interdialítico (terça ou quinta-feira), com horário entre as 12 e as 18 horas preferencialmente16.
Apesar da HVE diagnosticada por ecocardiograma ser um preditor independente de mortalidade universalmente reconhecido, é importante ressaltar que esse ônus é alcançado após um período de pelo menos dois anos sob terapia dialítica14. A estratificação adicional pode ser obtida por meio da categorização do padrão geométrico da hipertrofia miocárdica, ou seja, se concêntrica ou excêntrica23. Um estudo prospectivo multicêntrico de 432 pacientes iniciando hemodiálise mostrou um tempo mediano de sobrevida de 48 meses para portadores de HVE concêntrica e de 56 meses para a excêntrica14,23.
A monitorização da massa por meio de ecocardiograma seriado é uma ferramenta clínica adicional de grande importância para a avaliação do prognóstico e do sucesso de intervenções visando à regressão da HVE26. Evidências indicam que a progressão da HVE em indivíduos com DRC é preditiva de eventos cardiovasculares, independentemente dos valores basais da massa ventricular esquerda27. Por outro lado, a regressão da hipertrofia miocárdica pode ser obtida com tratamento farmacológico vigoroso, em especial com inibidores da enzima conversora da angiotensina-II, resultando em uma redução do número de eventos cardiovasculares e em uma maior sobrevida21. Outras estratégias de regressão da HVE na DRC terminal, como o tratamento com eritropoietina, controle restrito da volemia por ultrafiltração agressiva e transplante renal, podem também ter seus efeitos monitorados pela ecocardiografia.
Em estudos utilizando diferentes metodologias, a prevalência da disfunção sistólica do VE variou de 15% a 18% em pacientes de hemodiálise (iniciando o tratamento28 ou em terapia crônica regular29, respectivamente), chegando até 28% em indivíduos avaliados no momento do transplante renal20. A disfunção sistólica do VE é um poderoso indicador de prognóstico desfavorável para indivíduos em programa de hemodiálise23, assim como após o transplante renal20. Os mecanismos responsáveis são multifatoriais, incluindo insuficiência coronariana, anemia, hiperparatireoidismo, toxinas urêmicas, má nutrição e sobrecarga hemodinâmica prolongada30. A análise da função sistólica do VE pelo ecocardiograma é realizada usualmente por métodos que avaliam a fase de ejeção, especialmente o encurtamento porcentual e a fração de ejeção. Essas técnicas, baseadas em medidas feitas no endocárdio, podem superestimar a contratilidade em pacientes com HVE.
Alternativamente, um método baseado na medida da fração de encurtamento da parede miocárdica (
É interessante salientar que, embora o efeito adverso da disfunção sistólica seja independente da massa ventricular esquerda, essas alterações interagem na predição de desfechos cardiovasculares, atingindo-se risco máximo nos pacientes com associação de ambas32.
A disfunção diastólica caracteriza-se por alterações do relaxamento e complacência ventricular, frequentemente cursando com aumento compensatório das pressões de enchimento em fases mais avançadas. Do ponto de vista hemodinâmico, a elevação da pressão diastólica intraventricular esquerda é o fenômeno responsável pela manifestação da insuficiência cardíaca, qualquer que seja a causa subjacente33.
Estudos de necropsia e uremia experimental apontaram a presença de fibrose intermiocardiocítica difusa específica no coração de indivíduos urêmicos, não observada em hipertensos não nefropatas, o que poderia implicar em instabilidade elétrica (predispondo à morte súbita) e alteração das propriedades diastólicas do miocárdio (predispondo à elevação das pressões de enchimento)10,34.
Entre os mecanismos fisiopatológicos relacionados à fibrose miocárdica proeminente, postula-se a ativação de fatores humorais associados à hipertrofia - elevados níveis de angiotensina II, hormônio paratireoidiano, endotelina, aldosterona e catecolaminas plasmáticas - e à presença de isquemia miocárdica subjacente13,34. O aumento da rigidez e a diminuição do relaxamento (secundários à fibrose) levam à exacerbação dos efeitos das variações volêmicas sobre o enchimento do VE.
Assim, mesmo em pacientes com fração de ejeção normal, um pequeno aumento no volume ventricular esquerdo pode gerar congestão pulmonar, enquanto a depleção volêmica pode induzir a diminuição no enchimento da câmara, ocasionando hipotensão arterial e instabilidade hemodinâmica2. Configura-se, então, a importância de se estimar adequadamente não somente a função sistólica do VE, mas também a função diastólica, cujas alterações podem desencadear episódios de edema agudo de pulmão e hipotensão intradialítica2,35.
Estudos com casuísticas reduzidas reportaram uma prevalência de disfunção diastólica do VE em pacientes urêmicos variando de 50% a 65%, incluindo populações pré-diálise, em diálise e pós-transplante17. Embora as alterações do enchimento ventricular esquerdo sejam frequentemente detectadas nos pacientes em hemodiálise, a prevalência da disfunção diastólica e seu significado prognóstico não são totalmente conhecidos nesse grupo13,36. As limitações da utilização de parâmetros ecodopplercardiográficos derivados do fluxo transvalvar mitral em estudos prévios14,37 devem-se ao fato de que estes índices são altamente dependentes das condições de pré-carga38-40. Tal abordagem pode produzir resultados falso-negativos em pacientes hemodialíticos, diagnosticando como normais portadores de pseudonormalização do fluxo mitral (altas pressões de enchimento mascarando a alteração de relaxamento do ventrículo esquerdo).
Nesse contexto, os novos índices ecodopplercardiográficos empregados na avaliação da função cardíaca representam um avanço importante no diagnóstico. Nos últimos anos, o Doppler tecidual (DT) do anel mitral foi introduzido no cenário clínico como um importante método de avaliação da função diastólica segmentar e global do VE. A velocidade diastólica precoce do anel mitral (E') correlaciona-se bem com índices de relaxamento aferidos por investigação invasiva41,42. Alguns pesquisadores demonstraram que as velocidades diastólicas derivadas do Doppler tecidual do anel mitral (E' e A') são "relativamente" independentes da pré-carga, não tendo variação significativa após uma sessão de hemodiálise, desde que respeitados certos limites "fisiológicos" de redução volêmica, ou seja, incapazes de desencadear alterações da frequência cardíaca e pressão arterial39,43. Por causa disso, E´ parece ser particularmente útil em pacientes de hemodiálise, identificando a alteração do relaxamento independente das pressões de enchimento do VE e, consequentemente, diferenciando a pseudonormalização do verdadeiro padrão normal de função diastólica39.
Um recente estudo australiano acompanhou 129 pacientes com DRC terminal (sem evidência de isquemia do VE no ecocardiograma de estresse) por mais de dois anos, evidenciando que a velocidade diastólica tecidual adicionou um valor prognóstico independente dos parâmetros clínicos44. A razão entre a velocidade diastólica precoce do fluxo mitral (E) e E' (conhecida como relação E/E') foi o melhor preditor não invasivo de elevação das pressões de enchimento na comparação entre múltiplos índices ecodopplercardiográficos e a pressão diastólica final (medida por cateter de hemodinâmica), seja usando E' septal45 seja usando a média de E' septal e lateral46. Dessa forma, a relação E/E' é um índice especialmente interessante para o diagnóstico da disfunção diastólica avançada. A possibilidade de indicar a elevação da pressão intraventricular por meio desse método permitiu, em paralelo, a demonstração de seu importante valor prognóstico em dois estudos recentes abordando pacientes com DRC terminal.
Um estudo com 125 candidatos ao transplante renal demonstrou que a relação E/E' > 15 foi preditor independente do aumento da pressão diastólica do VE (acima de 15 mmHg) e associou-se a uma maior mortalidade geral nesse grupo47. Outro estudo, abordando 220 indivíduos com DRC terminal acompanhados por quatro anos, concluiu que a relação E/E' > 15 foi preditor independente de mortalidade geral e cardiovascular, adicionando informação prognóstica acima e além dos dados clínicos, bioquímicos, massa ventricular e função sistólica48.
Fortes evidências apontam a dilatação do átrio esquerdo (AE) como um robusto preditor de desfechos cardiovasculares na população geral e em diversos cenários clínicos49. Diretrizes recentes recomendam que a adequada quantificação do tamanho do AE seja obtida pela estimativa do volume da câmara no modo bidimensional e não pela tradicional medida do diâmetro anteroposterior do modo M50,51. Além de ser superior na predição de eventos cardiovasculares - incluindo fibrilação atrial, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio e morte cardíaca52 -, o volume do AE está relacionado à gravidade e duração da disfunção diastólica do VE53. Diferentemente dos índices derivados do Doppler convencional (fluxo mitral) ou tecidual (anel mitral), os quais nos fornecem informação momentânea e transitória a respeito do enchimento ventricular esquerdo, o volume do AE funciona como um marcador crônico da função diastólica, refletindo a média "histórica" das pressões de enchimento aumentadas53.
Um estudo recente com pacientes de hemodiálise em ritmo sinusal e sem valvopatia mitral demonstrou que o volume do AE indexado para superfície corpórea >/ 35/ ml/m2 foi o parâmetro mais acurado para detecção da pseudonormalização do fluxo mitral, em comparação com diversos índices previamente testados54. Ampliando o valor clínico do volume do AE, duas publicações recentes encontraram, utilizando métodos de indexação diferentes (superfície corpórea29 ou altura elevada à potência 2,755), que o índice foi preditor independente da mortalidade em pacientes recebendo terapia renal substitutiva. O achado do volume do AE indexado > 32 ml/m2 forneceu informação complementar aos dados clínicos e ecocardiográficos tradicionais, incluindo fração de ejeção, relação E/E' e massa ventricular esquerda29.
Embora novos estudos observacionais e de intervenção sejam necessários para a validação desses achados e definição do melhor método de indexação em nefropatas, é recomendável que a aferição do volume de AE seja incorporada à avaliação ecocardiográfica de rotina desses pacientes, uma vez que o consenso da Sociedade Americana de Ecocardiografia já a preconiza na população geral51. Como a função diastólica do VE parece estar cronicamente comprometida na maioria dos pacientes de hemodiálise, mesmo naqueles que se apresentam assintomáticos13, o volume do AE pode oferecer a oportunidade de vislumbrar os indivíduos sob maior risco de manifestar insuficiência cardíaca, arritmias atriais e má evolução clínica.
A calcificação das valvas cardíacas é frequente em pacientes cronicamente tratados com diálise. Alguns dados sugerem que a calcificação valvar não seja somente conseqüência do envelhecimento natural e de distúrbios do metabolismo de cálcio-fósforo, mas também decorra de inflamação, semelhante à vista na aterosclerose56. Além de poder repercutir clinicamente determinando refluxo e/ou estenose valvar, sua importância reside na associação que se tem relatado entre a calcificação valvar e um maior risco de mortalidade e eventos cardiovasculares no paciente urêmico.
Um estudo realizado em 192 pacientes de diálise peritoneal encontrou calcificação em pelo menos uma valva, mitral ou aórtica, em 32% da população57. Após acompanhamento médio de 18 meses, a mortalidade cardiovascular foi de 22% contra 3% em indivíduos com e sem calcificação valvar, respectivamente. Tal associação foi independente das variáveis clínicas e demográficas usuais, proteína C-reativa e doença vascular aterosclerótica concomitante57.
Outro interessante estudo propôs um escore de predição do prognóstico após transplante renal baseado no ecocardiograma. Após acompanhamento de 203 pacientes transplantados (idade média de 47 ± 12 anos, 93 % deles em diálise), os preditores independentes de mortalidade foram: idade
A pericardite aguda pode ocorrer em aproximadamente 20% dos pacientes urêmicos, antes do início da diálise ou na vigência de diálise crônica60. Uremia e/ou diálise ineficiente são as causas mais frequentes. Indivíduos sob hemodiálise de manutenção, com derrame pericárdico importante, usualmente não respondem satisfatoriamente à intensificação da diálise e podem ser encaminhados para drenagem pericárdica eletiva precoce no intuito de evitar complicações hemodinâmicas61. Já a pericardite constritiva ocorre menos frequentemente em pacientes de hemodiálise.
A utilização da ecocardiografia sob estresse farmacológico nos portadores de DRC terminal é uma estratégia bastante atraente, uma vez que possibilita a pesquisa de isquemia miocárdica sem exigir do paciente a capacidade de exercitar-se e fornece adicionalmente a estimativa da função sistólica basal do VE. Além disso, a presença e extensão da isquemia durante o exame têm valor prognóstico independente para mortalidade geral nesse grupo de indivíduos62. Um maior volume de evidências foram geradas com o uso da dobutamina como agente estressor. O conjunto das informações disponíveis não aponta diferenças significativas de acurácia e valor preditivo negativo em comparação à medicina nuclear, quando se pesquisa doença coronariana obstrutiva em candidatos ao transplante renal (incluindo aqueles em diálise)63,64.
Alternativamente, dois pequenos estudos sugeriram a utilidade do ecocardiograma sob estresse com dipiridamol no diagnóstico da isquemia65 e na predição do prognóstico66. Embora pacientes com DRC e ecocardiograma sob estresse normal tenham melhor prognóstico que aqueles com estudo anormal, a taxa de mortalidade permanece substancial no primeiro grupo62, se compararmos com o excelente prognóstico conferido pelo teste normal na população geral, o que pode ser explicado pelo perfil de alto risco peculiar ao indivíduo nefropata.
Além disso, um estudo nacional apontou que o exame possui uma limitada sensibilidade na vigência de doença uniarterial coronariana e obstruções entre 50% e 70% da luz do vaso67. Assim, a abordagem individualizada deve ser ponderada em indivíduos com maior risco, pois a cinecoronariografia pode ser ainda de fundamental importância na detecção de doença arterial coronariana clinicamente relevante64.
O corpo de evidências indica o extraordinário papel da ecodopplercardiografia na melhoria da qualidade da avaliação clínica global do paciente com DRC em diálise. A literatura e a prática clínica atuais têm realçado a utilidade do método no diagnóstico da disfunção cardíaca subclínica, no refinamento do diagnóstico clínico de insuficiência cardíaca, na predição do risco cardiovascular e no direcionamento e acompanhamento das estratégias de tratamento. Os desfechos ecodopplercardiográficos têm sido comprovados como marcadores substitutos úteis para estudos de prognóstico e intervenção. Diretrizes norte-americanas recomendam o ecodopplercardiograma para todos os pacientes de diálise, um a três meses após o início da terapia renal substitutiva e em intervalos de três anos subseqüentemente, a despeito dos sintomas68. Nossa opinião também é de que todo paciente iniciando a terapia dialítica deva ser submetido ao ecocardiograma.
Entretanto, intervalos menores entre os exames podem ser de valor clínico em condutas individualizadas. Está comprovado que o acompanhamento com ecocardiogramas seriados adiciona valor prognóstico além do exame basal, possibilitando a monitorização da regressão ou não das alterações do VE26. Futuramente, novos métodos ecodopplercardiográficos com a propriedade de investigar doença miocárdica subclínica - como
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Silvio Henrique Barberato Rua Saint Hilaire, 122/203, Água Verde 80.240-140, Curitiba, PR, Brasil E-mail:
Artigo recebido em 26/07/08, revisado recebido em 12/09/08; aceito em 13/10/08.
Alteraciones de estructura y función cardíacas detectadas por ecocardiografía son comunes en pacientes con enfermedad renal crónica en hemodiálisis y predicen un peor pronóstico. Esta revisión aborda recientes evidencias de la utilidad del método en la detección de la disfunción cardíaca clínica y subclínica, estratificación del riesgo cardiovascular y evaluación de las estrategias de intervención terapéutica.
Pontificia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR - Brasil
Correspondencia
Alteraciones de estructura y función cardíacas detectadas por ecocardiografía son comunes en pacientes con enfermedad renal crónica en hemodiálisis y predicen un peor pronóstico. Esta revisión aborda recientes evidencias de la utilidad del método en la detección de la disfunción cardíaca clínica y subclínica, estratificación del riesgo cardiovascular y evaluación de las estrategias de intervención terapéutica.
Las complicaciones cardiovasculares son la principal causa de óbito de los pacientes portadores de enfermedad renal crónica (ERC) en terapia de sustitución renal mediante hemodiálisis1,2. La mortalidad cardiovascular en esos individuos es 10 a 20 veces más frecuente que en la población general3. Aunque más del 50% de los individuos que inician el programa de hemodiálisis presentan alguna forma de enfermedad cardiovascular preexistente4, los factores de riesgo tradicionales para enfermedad cardiovascular, no explican completamente ese exceso de riesgo, que parece ser influenciado por los llamados factores de riesgo no tradicionales, distintivos de la enfermedad renal crónica1. El conjunto de esos factores acelera el curso de la enfermedad arterial coronaria5 y se asocia con una mayor prevalencia de hipertrofia ventricular, fibrosis miocárdica, valvulopatías, arritmias y muerte súbita6. La miocardiopatía del paciente en hemodiálisis se debe principalmente a la presencia de cardiopatía isquémica - por obstrucción crítica de coronarias, reducción de reserva coronaria o alteraciones microvasculares - y alteraciones morfofuncionales del ventrículo izquierdo (VI), en respuesta a la sobrecarga de presión y de volumen7. La fisiopatología de las transformaciones inducidas por la uremia en la cámara ventricular izquierda es compleja y multifactorial.
La sobrecarga de volumen proviene de la retención hidrosalina, anemia y fístula arteriovenosa, y lleva a la hipertrofia excéntrica del VI (aumento de la masa secundario al aumento en la longitud del miocito y en el volumen ventricular, con el espesor relativo de la pared normal). La anemia, en particular, merece mención especial en este grupo de pacientes. La asociación entre anemia, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal llevó a Silverberg et al8 a proponer el término "síndrome cardiorrenal"8. Afecciones del corazón y del riñón pueden tener una etiología común, y la insuficiencia cardiaca puede llevar a la uremia prerrenal; a su vez, la disminución de la función renal puede generar anemia, lo que lleva a mayores daños cardíacos. La corrección del hematocrito con el empleo de la eritropoyetina generó beneficios clínicos (mejora de la clase funcional y reducción del requerimiento de diuréticos) y morfofisiológicos (mejora en la remodelación y en la función ventricular izquierda)9.
La sobrecarga de presión puede ser consecuencia de la hipertensión arterial, arteriosclerosis y, ocasionalmente, estenosis aórtica, causando hipertrofia concéntrica del VI (aumento de la masa, secundario al aumento del espesor del miocito, sin modificación significativa en el volumen ventricular y con el espesor relativo aumentado). En ausencia de intervenciones que reduzcan la sobrecarga del VI, resulta comprometida la adaptación de la cámara con el consiguiente aumento de la muerte celular y de la fibrosis miocárdica, que llevan a la disminución de la densidad capilar, disfunción diastólica, trastornos de la conducción intraventricular, dilatación y más hipertrofia compensadora10,11.
Tales fenómenos predisponen a la remodelación ventricular por activación neurohumoral y al aumento de la excitabilidad eléctrica, elementos crecientemente relacionados a la mayor incidencia de muerte súbita en este grupo de pacientes6. Aún después del tratamiento medicamentoso optimizado y de los procedimientos de revascularización coronaria, una parte de los pacientes de hemodiálisis sufre muerte súbita, lo que sugiere que otros factores, además de la isquemia miocárdica, pueden ejercer un papel importante en el desencadenamiento de arritmias letales12.
Potenciales sustratos para la génesis de arritmias en este escenario clínico incluyen: alteraciones metabólicas, disfunción sistólica y/o diastólica, hipertrofia ventricular izquierda y sobrecarga de volumen13. Paralelamente, ocurre el desvío hacia la izquierda de la curva de presión-volumen del VI, lo que significa que pequeños incrementos de volumen pueden desencadenar grandes elevaciones de presión, con manifestación clínica de insuficiencia cardiaca congestiva2. La muerte de los miocitos inducida por la agresión conjunta de la sobrecarga hemodinámica combinada con los factores de riesgo propios de la uremia, como anemia, hiperparatiroidismo, desnutrición, stress oxidativo e inflamación crónica, entre otros, torna aún más sombrío el pronóstico.
Si bien el diagnóstico clínico de insuficiencia cardiaca puede ser hecho con relativa seguridad, la interpretación de los signos clínicos es un problema en la práctica diaria. Se sabe que la insuficiencia cardiaca clínicamente manifiesta representa un predictor independiente de mortalidad en los pacientes que comienzan el tratamiento con hemodiálisis14, pero la comprensión de la causa subyacente puede ser importante para direccionar la conducta terapéutica. Algunas cuestiones, por lo tanto, se tornan relevantes en el manejo de esta población de alto riesgo: ¿Hay una simple sobrecarga de volumen o una enfermedad cardiaca primaria? Habiendo cardiopatía, ¿las funciones sistólica y/o diastólica están comprometidas? ¿Podemos estimar presiones de llenado del VI?
En este contexto, la utilización de métodos de investigación complementarios, técnicamente simples, de bajo costo relativo y con buena reproductibilidad, contribuye en forma importante a la evolución del conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad y a la evaluación de potenciales estrategias de tratamiento.
El diagnóstico ecodopplercardiográfico de las anormalidades del VI es un importante paso hacia la caracterización de individuos con mayor riesgo cardiovascular, que estima la prevalencia de la enfermedad cardiaca primaria en una población para estudiar sus factores predisponentes, el impacto pronóstico y el efecto de intervenciones terapéuticas15. El ecocardiograma doppler es un examen complementario, no invasivo, ampliamente utilizado en la evaluación de la estructura y función cardíacas, que une varias técnicas de ultrasonido en un solo examen. Tradicionalmente, el modo M y el bidimensional permiten evaluar la masa y los volúmenes ventriculares, obteniendo excelente precisión en el diagnóstico de la hipertrofia, definición de su modelo geométrico (concéntrica o excéntrica) y estimación de la función sistólica (de forma cualitativa o cuantitativa).
Además, las técnicas derivadas del doppler pueden generar informaciones indirectas respecto del relajamiento ventricular y de su dinámica de llenado, que constituyen la fisiología de la diástole. En un estudio canadiense que realizó el seguimiento de 432 pacientes que iniciaban hemodiálisis, solamente el 16% tenían un ecocardiograma doppler normal16. El hallazgo de las alteraciones ecocardiográficas - como hipertrofia, dilatación y disfunción sistólica -, triplica el riesgo de insuficiencia cardiaca, independientemente de la edad, diabetes e insuficiencia coronaria16.
La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) es altamente prevalente en la ERC y se asocia a un pronóstico francamente desfavorable. Más de dos tercios de los pacientes en diálisis con HVI mueren de insuficiencia cardiaca congestiva o muerte súbita17, razón por la cual es uno de los blancos principales para la intervención terapéutica, junto con la enfermedad arterial coronaria. La incidencia de HVI aumenta con el progresivo deterioro de la función renal, y existe una correlación lineal inversa entre la masa ventricular izquierda y la tasa de filtrado glomerular18. Así, la prevalencia de HVI oscila entre el 16% y el 31% en individuos con ERC y filtrado glomerular > 30 ml/min; entre el 38% y el 45% en aquellos con función renal más comprometida18,19; entre el 60% y el 75% en los que iniciaron terapia de substitución renal; alcanzando el 70% a 90% en pacientes bajo tratamiento regular con hemodiálisis14,20,21.
La masa del VI es proporcional al tamaño corporal y, tradicionalmente, se utilizó la indexación por la superficie corporal como corrección en los estudios clásicos. Diferentes valores fueron empleados en diversos estudios prospectivos para la definición de la presencia de HVI. Como ejemplos, Silberberg et al22 usaron como valor de referencia 125 g/m2, mientras que Parfrey et al16 usaron los valores empleados en el estudio de Framingham (132 g/m2 para hombres y 100 g/m2 para mujeres). A pesar de esa variación, todos tuvieron resultados semejantes, demostrando el claro efecto de la masa ventricular aumentada en el pronóstico adverso16,22,23. No obstante, el individuo en hemodiálisis está sujeto a grandes variaciones en el peso corporal, sea por las alteraciones de la volemia, sea por el compromiso del estado nutricional, lo que puede llevar a errores de evaluación basados en la indexación por la superficie corporal.
Así, la indexación por la altura elevada a la potencia de 2,7, propuesta por de Simone et al24, parece ser la más acertada para la estimación de la masa del VI en este grupo de pacientes. Aplicando ese concepto en pacientes de hemodiálisis, se demostró que el método basado en la altura tiene, para la predicción de la mortalidad general y cardiovascular, un valor ligeramente superior al que se basa en la superficie corporal25. Es importante reconocer que, parte de las alteraciones en la geometría del VI en pacientes urémicos, puede estar relacionada al momento en que se realiza el ecocardiograma. Inmediatamente después de la sesión de diálisis, es común encontrar una reducción del diámetro diastólico del VI y aumento del espesor de la pared, como consecuencias de la depleción de volumen por el ultrafiltrado.
De la misma manera, el examen realizado inmediatamente antes de iniciar la sesión puede diagnosticar dilatación del VI con hipertrofia excéntrica, la que se "convertirá" en concéntrica al final de la sesión. Tales fluctuaciones pueden llevar a errores de evaluación, que pueden ser minimizados realizando el examen en un día interdialítico (martes o jueves), preferentemente entre las 12 y las 18 horas16.
A pesar de que la HVI diagnosticada por ecocardiograma es un predictor independiente de mortalidad universalmente reconocido, es importante resaltar que esa condición se obtiene tras un período de por lo menos dos años bajo tratamiento con diálisis. La estratificación adicional puede obtenerse mediante la categorización del modelo geométrico de la hipertrofia miocárdica, o sea, concéntrica o excéntrica23. Un estudio prospectivo multicéntrico de 432 pacientes que iniciaban hemodiálisis mostró un tiempo promedio de sobrevida de 48 meses para portadores de HVI concéntrica y de 56 meses para la excéntrica14,23.
El monitoreo de la masa por medio del ecocardiograma seriado es una herramienta clínica adicional de gran importancia para la evaluación del pronóstico y del éxito de las intervenciones tendientes a la regresión de la HVI26. Evidencias indican que la progresión de la HVI en individuos con ERC es predictora de eventos cardiovasculares, independientemente de los valores basales de la masa ventricular izquierda27. Por otro lado, la regresión de la hipertrofia miocárdica puede lograrse con un tratamiento farmacológico potente, en especial con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina-II, resultando en una reducción del número de eventos cardiovasculares y en una mayor sobrevida21. Otras estrategias de regresión de la HVI en la ERC terminal, como el tratamiento con eritropoyetina, control estricto de la volemia por ultrafiltrado agresivo y trasplante renal, pueden también tener sus efectos monitoreados por ecocardiografía.
En estudios que utilizaban diferentes metodologías, la prevalencia de la disfunción sistólica del VI varió del 15% al 18% en pacientes de hemodiálisis (iniciando el tratamiento28 o en terapia crónica regular29, respectivamente), llegando hasta el 28% en individuos evaluados en el momento del trasplante renal20. La disfunción sistólica del VI es un poderoso indicador de pronóstico desfavorable para individuos en programa de hemodiálisis23, así como tras el trasplante renal20. Los mecanismos responsables son multifactoriales, e incluyen insuficiencia coronaria, anemia, hiperparatiroidismo, toxinas urémicas, malnutrición y sobrecarga hemodinámica prolongada30. El análisis de la función sistólica del VI mediante ecocardiograma se realiza usualmente por métodos que evalúan la fase de eyección, especialmente el acortamiento porcentual y la fracción de eyección. Esas técnicas, basadas en mediciones hechas en el endocardio, pueden sobrestimar la contractilidad en pacientes con HVI.
Alternativamente, un método basado en la medición de la fracción de acortamiento de la pared miocárdica (
Es interesante resaltar que, aún cuando el efecto adverso de la disfunción sistólica sea independiente de la masa ventricular izquierda, estas alteraciones interactúan en la predicción de eventos cardiovasculares, alcanzando el riesgo máximo en los pacientes con asociación de ambas32.
La disfunción diastólica se caracteriza por alteraciones de la relajación y la complacencia ventricular, y cursa frecuentemente con aumento compensatorio de las presiones de llenado en fases más avanzadas. Desde el punto de vista hemodinámico, el aumento de la presión diastólica intraventricular izquierda es el fenómeno responsable de la manifestación de la insuficiencia cardiaca, cualquiera sea la causa subyacente33.
Estudios de necropsia y uremia experimental mostraron la presencia de fibrosis intermiocardiocítica difusa específica en el corazón de individuos urémicos, no observada en hipertensos sin nefropatía, lo que podría implicar inestabilidad eléctrica (predisponiendo a la muerte súbita) y alteraciones de las propiedades diastólicas del miocardio (predisponiendo a la elevación de las presiones de llenado)10,34.
Entre los mecanismos fisiopatológicos relacionados a la fibrosis miocárdica prominente, se postula la activación de factores humorales asociados a la hipertrofia - elevados niveles de angiotensina II, hormona paratiroidea, endotelina, aldosterona y catecolaminas plasmáticas - y a la presencia de isquemia miocárdica subyacente13,34. El aumento de la rigidez y la disminución de la relajación (secundarios a la fibrosis) llevan a la exacerbación de los efectos de las variaciones volémicas sobre el llenado del VI.
Así, aún en pacientes con fracción de eyección normal, un pequeño aumento en el volumen ventricular izquierdo puede generar congestión pulmonar, mientras que la depleción volémica puede inducir la disminución en el llenado de la cámara, ocasionando hipotensión arterial e inestabilidad hemodinámica2. Se configura, entonces, la importancia de estimar adecuadamente no sólo la función sistólica del VI, sino también la función diastólica, cuyas alteraciones pueden desencadenar episodios de edema agudo de pulmón e hipotensión intradialítica2,35.
Estudios con casuísticas reducidas informaron una prevalencia de disfunción diastólica del VI en pacientes urémicos, que varía del 50% al 65%, incluyendo poblaciones prediálisis, en diálisis y postrasplante17. Aún cuando las alteraciones del llenado ventricular izquierdo se detecten frecuentemente en los pacientes en hemodiálisis, la prevalencia de la disfunción diastólica y su significado pronóstico no son totalmente conocidos en este grupo13,36. Las limitaciones de la utilización de parámetros ecodopplercardiográficos derivados del flujo transvalvular mitral en estudios previos14,37 se deben a que estos índices son altamente dependientes de las condiciones de precarga38-40. Tal abordaje puede producir resultados falso-negativos en pacientes hemodializados, diagnosticando como normales a portadores de pseudonormalización del flujo mitral (altas presiones de llenado que enmascaran la alteración en la relajación del ventrículo izquierdo).
En este contexto, los nuevos índices ecodopplercardiográficos empleados en la evaluación de la función cardiaca representan un avance importante en el diagnóstico. En los últimos años, se introdujo en el escenario clínico el doppler tisular (DT) del anillo mitral, como un importante método de evaluación de la función diastólica segmentaria y global del VI. La velocidad diastólica precoz del anillo mitral (E') se correlaciona bien con índices de relajación estimados por métodos invasivos41,42. Algunos investigadores demostraron que las velocidades diastólicas derivadas del doppler tisular del anillo mitral (E' y A') son "relativamente" independientes de la precarga, y que no existe variación significativa luego de una sesión de hemodiálisis, si se respetan ciertos límites "fisiológicos" de reducción volémica, o sea, incapaces de desencadenar alteraciones de la frecuencia cardiaca y la presión arterial39,43. Por ese motivo, E´ parece ser particularmente útil en pacientes de hemodiálisis, identificando la alteración de la relajación independiente de las presiones de llenado del VI y, consecuentemente, diferenciando la pseudonormalización del verdadero patrón normal de función diastólica39.
Un estudio australiano reciente realizó el seguimiento de 129 pacientes con ERC terminal (sin evidencia de isquemia del VI en el ecocardiograma de stress) por más de dos años, evidenciando que la velocidad diastólica tisular sumó un valor pronóstico independiente de los parámetros clínicos44. La relación entre la velocidad diastólica precoz del flujo mitral (E) y E' (conocida como relación E/E') fue el mejor predictor no invasivo de elevación de las presiones de llenado en la comparación entre múltiples índices ecodopplercardiográficos y la presión diastólica final (medida por catéter de hemodinamia), sea usando E' septal45, sea usando el promedio de E' septal y lateral46. De esa forma, la relación E/E' es un índice especialmente interesante para el diagnóstico de la disfunción diastólica avanzada. La posibilidad de indicar la elevación de la presión intraventricular por medio de ese método permitió, en paralelo, la demostración de su importante valor pronóstico en dos estudios recientes que abordaban a pacientes con ERC terminal.
Un estudio con 125 candidatos al trasplante renal demostró que la relación E/E' > 15 fue predictor independiente del aumento de la presión diastólica del VI (superior a 15 mmHg) y se asoció a una mayor mortalidad general en este grupo47. Otro estudio, que abordó a 220 individuos con ERC terminal con un seguimiento de cuatro años, concluyó que la relación E/E' > 15 fue predictor independiente de mortalidad general y cardiovascular, adicionando más información pronóstica, además de los datos clínicos, bioquímicos, masa ventricular y función sistólica48.
Fuertes evidencias apuntan la dilatación de la aurícula izquierda (AI) como un sólido predictor de eventos cardiovasculares en la población general y en diversos escenarios clínicos49. Directrices recientes recomiendan que la adecuada cuantificación del tamaño de la AI sea obtenida mediante la estimación del volumen de la cámara en el modo bidimensional y no por la medición tradicional del diámetro anteroposterior del modo M50,51. Además de ser superior en la predicción de eventos cardiovasculares - incluyendo fibrilación auricular, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio y muerte cardíaca52 -, el volumen de la AI está relacionado a la gravedad y la duración de la disfunción diastólica del VI53. A diferencia de los índices derivados del doppler convencional (flujo mitral) o tisular (anillo mitral), que nos proporcionan información momentánea y transitoria respecto del llenado ventricular izquierdo, el volumen de la AI funciona como un marcador crónico de la función diastólica, reflejando el promedio "histórico" de las presiones de llenado aumentadas53.
Un estudio reciente con pacientes de hemodiálisis con ritmo sinusal y sin valvulopatía mitral demostró que el volumen de la AI indexado para la superficie corporal > 35 ml/m2 fue el parámetro más exacto para la detección de la seudonormalización del flujo mitral, en comparación con diversos índices probados previamente54. Ampliando el valor clínico del volumen de la AI, dos publicaciones recientes encontraron, utilizando métodos de indexación diferentes (superficie corporal29 o altura elevada a la potencia 2,755), que el índice fue predictor independiente de mortalidad en pacientes con tratamiento renal sustitutivo. El hallazgo del volumen de la AI indexado > 32 ml/m2 suministró información complementaria a los datos clínicos y ecocardiográficos tradicionales, incluyendo fracción de eyección, relación E/E' y masa ventricular izquierda29.
Aun cuando sean necesarios nuevos estudios observacionales y de intervención para la validación de esos hallazgos y la definición del mejor método de indexación en pacientes con nefropatías, es recomendable que la medición del volumen de la AI sea incorporada a la evaluación ecocardiográfica de rutina de esos pacientes, toda vez que el consenso de la Sociedad Americana de Ecocardiografía ya la aconseja en la población general51. Como la función diastólica del VI parece estar crónicamente comprometida en la mayoria de los pacientes de hemodiálisis, aún en aquellos que se presentan asintomáticos13, el volumen de la AI puede ofrecer la oportunidad de vislumbrar los individuos con mayor riesgo de manifestar insuficiencia cardiaca, arritmias auriculares y mala evolución clínica.
La calcificación de las válvulas cardíacas es frecuente en pacientes crónicamente tratados con diálisis. Algunos datos sugieren que la calcificación valvular no sea solamente consecuencia del envejecimiento natural y de trastornos del metabolismo de calcio-fósforo, sino que también resulte de la inflamación, semejante a la observada en la aterosclerosis56. Además de poder repercutir clínicamente determinando reflujo y/o estenosis valvular, su importancia reside en la asociación que se ha relatado entre la calcificación valvular y un mayor riesgo de mortalidad y eventos cardiovasculares en el paciente urémico.
Un estudio realizado en 192 pacientes de diálisis peritoneal encontró calcificación en por lo menos una válvula, mitral o aórtica, en el 32% de la población57. Tras un seguimiento promedio de 18 meses, la mortalidad cardiovascular fue del 22% contra el 3% en individuos con y sin calcificación valvular, respectivamente. Tal asociación fue independiente de las variables clínicas y demográficas usuales, proteína C-reactiva y enfermedad vascular aterosclerótica concomitante57.
Otro interesante estudio propuso un escore de predicción del pronóstico luego del trasplante renal basado en el ecocardiograma. Tras el seguimiento de 203 pacientes trasplantados (edad promedio de 47 ± 12 años, el 93 % de ellos en diálisis), los predictores independientes de mortalidad fueron: edad
La pericarditis aguda puede ocurrir en aproximadamente el 20% de los pacientes urémicos, antes del inicio de la diálisis o durante la diálisis crónica60. Uremia y/o diálisis ineficiente son las causas más frecuentes. Individuos en hemodiálisis de mantenimiento, con derrame pericárdico importante, usualmente no responden en forma satisfactoria a la intensificación de la diálisis y pueden ser derivados al drenaje pericárdico electivo precoz en el intento de evitar complicaciones hemodinámicas61. La pericarditis constrictiva ocurre menos frecuentemente en pacientes en hemodiálisis.
La utilización de la ecocardiografía de estrés farmacológico en los portadores de ERC terminal es una estrategia bastante atrayente, toda vez que posibilita la búsqueda de isquemia miocárdica sin exigir del paciente la capacidad de ejercicio y proporciona adicionalmente una estimación de la función sistólica basal del VI. Además, la presencia y extensión de la isquemia durante el examen tiene valor pronóstico independiente para mortalidad general en ese grupo de individuos62. El uso de la dobutamina como agente estresante generó un mayor número de evidencias. El conjunto de informaciones disponibles no provee diferencias significativas de precisión y valor predictivo negativo en comparación con la medicina nuclear, cuando se investiga enfermedad coronaria obstructiva en candidatos al trasplante renal (incluyendo aquellos en diálisis)63,64.
Alternativamente, dos pequeños estudios sugirieron la utilidad del ecocardiograma de estrés con dipiridamol en el diagnóstico de la isquemia65 y en la predicción del pronóstico66. Aun cuando pacientes con ERC y ecocardiograma de estrés normal tengan mejor pronóstico que aquellos con estudio anormal, la tasa de mortalidad es importante en el primer grupo62, si comparamos con el excelente pronóstico suministrado por el test normal en la población general, lo que puede ser explicado por el perfil de alto riesgo propio del individuo nefrópata.
Además, un estudio nacional señaló que el examen posee una limitada sensibilidad en la vigencia de enfermedad uniarterial coronaria y obstrucciones entre el 50% y el 70% de la luz del vaso67. Así, el abordaje individualizado debe ser ponderado en individuos con mayor riesgo, pues la cinecoronariografía puede ser aún de fundamental importancia en la detección de enfermedad arterial coronaria clínicamente relevante64.
El conjunto de evidencias indica el extraordinario papel de la ecodopplercardiografía en la mejora de la calidad de la evaluación clínica global del paciente con ERC en diálisis. La literatura y la práctica clínica actuales vienen resaltando la utilidad del método en el diagnóstico de la disfunción cardiaca subclínica, en el perfeccionamiento del diagnóstico clínico de insuficiencia cardiaca, en la predicción del riesgo cardiovascular y en el direccionamiento y seguimiento de las estrategias terapéuticas. Los eventos de ecocardiografía doppler están resultando como marcadores sustitutos útiles para estudios de pronóstico e intervención. Directrices norteamericanas recomiendan el ecocardiograma doppler para todos los pacientes de diálisis, uno a tres meses luego del inicio de la terapia renal sustitutiva y, a continuación, en intervalos de tres años, independientemente de los síntomas68. Nuestra opinión también es que todo paciente que comienza el tratamiento de hemodiálisis debe ser sometido al ecocardiograma.
Por otra parte, intervalos menores entre los exámenes pueden ser de valor clínico en conductas individualizadas. Está comprobado que el seguimiento con ecocardiogramas seriados agrega valor pronóstico además del examen basal, posibilitando el control de la regresión o no de las alteraciones del VI26. En el futuro, nuevos métodos de ecocardiograma doppler con la propiedad de investigar enfermedad miocárdica subclínica - como
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.
Changes in cardiac structure and function detected by echocardiography are common in patients with chronic kidney disease undergoing hemodialysis, and have been recognized as key outcome predictors. This review attempts to summarize recent evidence pointing to the usefulness of the method in the detection of clinical and subclinical cardiac dysfunction, stratification of cardiovascular risk and assessment of intervention strategies.
Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR, Brasil
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Changes in cardiac structure and function detected by echocardiography are common in patients with chronic kidney disease undergoing hemodialysis, and have been recognized as key outcome predictors. This review attempts to summarize recent evidence pointing to the usefulness of the method in the detection of clinical and subclinical cardiac dysfunction, stratification of cardiovascular risk and assessment of intervention strategies.
Cardiovascular complications are the main cause of death in patients with chronic kidney disease (CKD) undergoing hemodialysis therapy1,2. The cardiovascular mortality in these individuals is 10- to 20-fold more frequent than in the general population3. Although more than 50% of the individuals starting a dialysis program present some type of pre-existent cardiovascular disease4, the traditional risk factors for cardiovascular disease do not completely explain this excess risk, which seems to be influenced by the so-called non-traditional risk factors associated with CKD1. This set of factors accelerates the course of coronary artery disease (CAD)5 and is associated with a higher prevalence of ventricular hypertrophy, myocardial fibrosis, valvulopathies, arrhythmias and sudden death6. The cardiomiopathy of the patient undergoing dialysis is mainly due to the presence of ischemic cardiopathy (by critical obstruction of the coronaries, decrease in coronary reserve or microvascular alterations) and morphofunctional alterations of the left ventricle (LV) in response to pressure and volume overload7. The physiopathology of the transformations induced by uremia in the left ventricular chamber is complex and multifactorial.
The volume overload originates from the hydro-saline retention, anemia and arteriovenous fistula, leading to LV eccentric hypertrophy (mass increase secondary to the increase in myocyte length and increase in the ventricular volume, with normal relative wall thickness). Anemia, in particular, deserves special attention in this group of patients. The association between anemia, congestive heart failure and kidney failure led Silverberg et al8 to propose the term "cardio-renal syndrome"8. Affections of the heart and kidney can have a common etiology and the heart failure (HF) can lead to pre-renal uremia; subsequently, the decrease in the renal function can cause anemia, which leads to more cardiac damage. The correction of the hematocrit using erythropoietin generated clinical (improvement in the functional class and decrease in the need for diuretics) and morphophysiological benefits (improvement in the LV remodeling and function)9.
The overload of pressure can result from arterial hypertension, arteriosclerosis and, occasionally, aortic stenosis, causing LV concentric hypertrophy (increase in mass secondary to the increase in myocyte thickness, without significant alteration in the ventricular volume and increased relative thickness). In the absence of interventions that decrease the left ventricular overload, an impairment in the chamber adaptation occurs, with a consequent increase in cell death and myocardial fibrosis, which lead to capillary density decrease, diastolic dysfunction, intraventricular conduction disorders, dilatation and further compensatory hypertrophy10,11.
Such phenomena predispose to ventricular remodeling by neurohumoral activation and increase in the electrical excitability, elements that are progressively associated to a higher incidence of sudden death in this group of patients6. Even after optimized pharmacological treatment and coronary revascularization procedures, some patients undergoing hemodialysis die of sudden death, suggesting that other factors, in addition to myocardial ischemia, can have an important role in the triggering of lethal arrhythmias12.
Potential substrates for the genesis of arrhythmias in this clinical scenario include metabolic alterations, systolic and/or diastolic dysfunction, LV hypertrophy and volume overload13. In parallel, there is a displacement of LV pressure-volume curve to the left, meaning that small volume increases can trigger large pressure elevations, with clinical manifestations of congestive heart failure2. The myocyte death induced by the combined injury of hemodynamic overload and risk factors inherent to uremia, such as anemia, hyperparathyroidism, malnutrition, oxidative stress, chronic inflammation and others, makes the prognosis poorer. Although the clinical diagnosis of heart failure (HF) can be attained with relative safety, the interpretation of clinical signs is a problem in the daily practice. It is known that clinically manifested HF represents an independent predictor of mortality in patients starting hemodialysis therapy14, but the knowledge of the underlying cause can be important to direct the therapeutic conduct. Some questions, therefore, become relevant in the management of this high-risk population: is there simply volume overload or primary heart disease? In case of cardiopathy, is the systolic and/or diastolic function compromised? Can we estimate LV filling pressures? In this context, the use of technically simple complementary assessment methods, of relative low cost and with good reproducibility brings an important contribution to the development of knowledge of the physiopathology of the disease and the evaluation of potential treatment strategies.
The diagnosis of LV abnormalities by Doppler echocardiography is an important step for the characterization of individuals with higher cardiovascular risk, estimating the prevalence of primary heart disease in a population to study its predisposing factors, prognostic impact and the effect of therapeutic interventions15. The Doppler echocardiogram is a complementary, non-invasive examination, broadly used in the assessment of heart structure and function, bringing several ultra-sound techniques together in a single examination.
Traditionally, the M-mode and the two-dimensional Doppler echocardiogram allow the assessment of ventricular mass and volumes, with excellent accuracy for the diagnosis of hypertrophy, definition of its geometric pattern (concentric or eccentric) and systolic function estimate (qualitative or quantitatively). Additionally, the techniques derived from the Doppler can generate indirect information regarding the ventricular relaxation and its filling dynamics, which constitute the physiology of diastole. A Canadian study that followed a cohort of 432 patients starting hemodialysis therapy showed that only 16% had a normal Doppler echocardiogram16. The finding of echocardiographic alterations, such as hypertrophy, dilatation and systolic dysfunction triples the risk of HF, regardless of age, diabetes and coronary failure16.
The left ventricular hypertrophy (LVH) is highly prevalent in CKD and is associated to a clearly unfavorable prognosis. More than 2/3 of the patients undergoing dialysis with LVH die of congestive heart failure or sudden death17, which is the reason why it is one of the main targets of therapeutic intervention, together with coronary artery disease.
The incidence of LVH increases with the progressive decline in renal function, with an inverse linear correlation between the LV mass and the glomerular filtration rate18. Thus, the prevalence of LVH varies from 16-31% in individuals with CKD and glomerular filtration > 30 ml/min., from 38-45% in those with more compromised renal function18,19, from 60-75% in those starting renal substitution therapy, and up to 70-90% in patients undergoing regular dialysis therapy14,20,21.
The LV mass is proportional to body size and, traditionally, the indexation by body surface has been used for this correction in the classic studies. Different values of partition have been employed in several prospective studies to define the presence of LVH. As examples, Silberberg et al22 used 125 g/m2 as reference value, whereas Parfrey et al16 used values employed in the study by Framingham (132 g/m2 for men and 100 g/m2 for women). In spite of this variation, all had similar results, demonstrating the clear effect of increased ventricular mass in the adverse prognosis16,22,23. However, the individual undergoing hemodialysis is subject to large body weight alterations, either caused by alterations in volemia or by the nutritional status impairment, which can lead to assessment errors based on the indexation by body surface. Thus, the indexation by height to the power of 2.7, proposed by de Simone et al24, seems to be the most accurate to estimate LV mass in this group of patients. Applying this concept to patients undergoing hemodialysis, it was demonstrated that the method based on height has a slight superior value for the prediction of general and cardiovascular mortality than the one based on body surface25. It is important to recognize that part of the alterations in the LV geometry in uremic patients might be related to the moment when the echocardiogram is performed. Soon after the hemodialysis session, a reduction in the LV diastolic diameter is common as well as increased wall thickness as the pure consequence of the volume depletion by ultrafiltration. Similarly, the assessment carried out right before the hemodialysis session can diagnose LV dilatation with eccentric hypertrophy, which will be "converted" to concentric at the end of the session. Such fluctuations can lead to evaluation errors, which can be minimized by performing the examination on interdialytic days (Tuesday or Thursday), preferably between 12 PM and 6 PM16.
Although the LVH diagnosed at the echocardiogram is a universally acknowledged independent predictor of mortality, it is important to emphasize that this onus is attained after a period of at least two years of dialytic therapy14. Additional stratification can be obtained through the categorization of the geometric pattern of the myocardial hypertrophy, that is, whether it is concentric or eccentric23. A multicentric prospective study with a cohort of 432 patients starting hemodialysis showed a median time of survival of 48 months for patients with concentric LVH and 56 months for those with eccentric LVH14,23.
The mass monitoring through seriate echocardiogram is an additional clinical tool of great importance for the assessment of prognosis and degree of success of interventions aiming at the regression of the LVH26. Evidence indicates that the progression of LVH in individuals with CKD is predictive of cardiovascular events, regardless of the basal LV mass values27. On the other hand, the regression of myocardial hypertrophy can be obtained with vigorous pharmacological treatment, especially with angiotensin-II converting enzyme inhibitors, resulting in the decrease in the number of cardiovascular events and longer survival21.
Other LVH regression strategies in terminal CKD, such as the treatment with erythropoietin, restricted control of volemia by aggressive ultrafiltration and renal transplant can also have their effects monitored through echocardiography.
In studies using different methodologies, the prevalence of the LV systolic dysfunction varied from 15% to 18% in patients undergoing dialysis (starting the treatment28 or undergoing regular chronic therapy29, respectively), reaching 28% in individuals assessed at the moment of the renal transplant20. The LV systolic dysfunction is a powerfully unfavorable prognostic indicator for individuals undergoing hemodialysis23 as well as for those submitted to renal transplant20. The accountable mechanisms are multifactorial, including coronary failure, anemia, hyperparathyroidism, uremic toxins, malnutrition and prolonged hemodynamic overload30. The analysis of the LV systolic function by the echocardiogram is performed annually, usually by methods that evaluate the ejection phase, especially the percentage of shortening and ejection fraction (EF). These techniques, based on measurements carried out in the endocardium, can overestimate the contractility in patients with LVH. Alternatively, a method based on the measurement of the myocardial wall shortening fraction, the midwall fractional shortening, proposed as a measurement of the systolic function regardless of the LV geometry31, can be used in this context, diagnosing a lower systolic performance in individuals with normal EF.
In spite of such considerations, the LV systolic function diagnosed by any of the aforementioned methods was independently associated with fatal and non-fatal cardiovascular events, with no difference being demonstrated regarding the predictive power among them32.
It is interesting to mention that, although the adverse effect of the systolic dysfunction is independent from the left ventricular mass, these alterations interact in the prediction of cardiovascular outcomes, with the maximal risk being reached by patients that present an association of both32.
The diastolic dysfunction is characterized by alterations in the ventricular relaxation and compliance, frequently coursing with a compensatory increase in the filling pressures at more advanced phases. From a hemodynamic point of view, the increase in the left intraventricular diastolic pressure is the phenomenon responsible for the manifestation of HF, whatever the underlying cause is33. Studies of necropsies and experimental uremia pointed to the presence of specific diffuse intermyocardiocytic fibrosis in the heart of uremic individuals, not observed in hypertensive, non-nephropathic individuals, which could imply in electrical instability (predisposing to sudden death) and alterations in the diastolic properties of the myocardium (predisposing to the increase in the filling pressures)10,34. Among the physiological mechanisms related to prominent myocardial fibrosis, one can postulate the activation of humoral factors associated to hypertrophy (high plasma levels of angiotensin II, parathyroid hormone, endothelin, aldosterone and catecholamines) and the presence of underlying myocardial ischemia13,34. The increase in the stiffness and the decrease in the relaxation (secondary to fibrosis) lead to the exacerbation of the volemic variation effects on the LV filling. Thus, even in patients with normal EF, a small increase in LV volume can generate pulmonary congestion, whereas the volemic depletion can induce the decrease in the chamber filling, causing arterial hypotension and hemodynamic instability2. Hence, it is important to adequately assess not only the LV systolic, but also the diastolic function, of which alterations can be triggered by episodes of acute pulmonary edema and intradialytic hypotension2,35.
Studies with small sample sizes reported a prevalence of LV diastolic dysfunction in uremic patients varying from 50 to 65%, including pre-dialysis populations, those undergoing dialysis and post-transplant ones17. Although the alterations in LV filling are frequently detected in patients undergoing hemodialysis, the prevalence of diastolic dysfunction and its prognostic meaning are not completely known in this group13,36.
The limitations of the use of Doppler echocardiographic parameters derived from the mitral transvalvular flow in previous studies14,37, are due to the fact that these parameters are highly dependent on the pre-load conditions38-40. Such approach can produce false-negative results in patients undergoing hemodialysis, diagnosing as normal individuals with a pseudonormalization of the mitral flow (high filling pressures masking the LV relaxation alterations).
In this context, the Doppler echocardiographic parameters employed in the assessment of cardiac function represent an important advancement regarding diagnosis. In the last years, the tissue Doppler (TD) of the mitral annulus was introduced in the clinical scenario as an important method of assessment of the LV diastolic function, segmental and global. The early diastolic velocity of the mitral annulus (E') is well correlated with the relaxation indices measured by invasive methods41,42. Some researchers demonstrated that the diastolic velocities derived from the mitral annulus tissue Doppler (E' and A') are "relatively" independent from the pre-load, presenting no significant variation after a hemodialysis session, providing that certain "physiologic" limits of volemic decrease are respected, that is, that they are incapable of triggering alterations in the heart rate and arterial pressure39,43. For that reason, E' seems to be particularly useful in patients undergoing hemodialysis, identifying relaxation alterations independent from the LV filling pressures and, consequently, differentiating the pseudonormalization from the actual normal pattern of diastolic function39. A recent Australian study followed a cohort of 129 patients with terminal CKD (with no evidence of LV ischemia at the stress echocardiogram) for more than 2 years, demonstrating that the tissue diastolic velocity added an independent prognostic value to the clinical parameters44. The ratio between the early diastolic velocity of the mitral flow (E) and E' (known as the E/E' ratio) was the best non-invasive predictor of increase in the filling pressures in the comparison of multiple Doppler echocardiographic indices with the final diastolic pressure (measured by hemodynamic catheter), either by using the septal E'45 or the mean between the septal and the lateral E'46. Hence, the E/E' ratio is an especially interesting index for the diagnosis of advanced diastolic dysfunction. The possibility of indicating an increase in intraventricular pressure through this method allowed, in parallel, the demonstration of its important prognostic value in two recent studies with terminal CKD patients. A study carried out with 125 candidates to renal transplant demonstrated that the E/E' > 15 was an independent predictor of the increase in the LV diastolic pressure (> 15 mmHg) and was associated to a higher general mortality in this group47.
Another study of 220 individuals with terminal CKD followed for 4 years, concluded that the E/E' ratio was an independent predictor of general and cardiovascular mortality, adding prognostic information above and beyond the clinical and biochemical data, ventricular mass and systolic function48.
Strong evidence indicates the left atrium (LA) dilatation as a robust predictor of cardiovascular outcomes in the general population and in several clinical scenarios49. Recent directives recommend that the adequate quantification of the LA size be obtained by the estimate of the chamber volume in the two-dimensional mode and not by the traditional measurement of the anteroposterior diameter in the M-mode50,51. In addition to being superior in the prediction of cardiovascular events (including atrial fibrillation, cerebrovascular accident, heart failure, myocardial infarction and cardiac death52), the LA volume is related to the severity and duration of the LV diastolic dysfunction53. Differently from the elevated indices derived from the conventional (mitral flow) or tissue Doppler (mitral annulus), which provide momentary and transient information on the left ventricular filling, the LA volume functions as a chronic marker of the diastolic function, reflecting the "historical" mean of the increased filling pressures53. A recent study with hemodialysis patients in sinus rhythm and no mitral valvulopathy demonstrated that the LA volume indexed for body surface > 35 ml/2 was the most accurate parameter for the detection of pseudonormalization of the mitral flow in comparison with the several indices that were previously tested54. Extending the clinical value of the LA, two recent publications, using different indexation methods (body surface29 or height to the power of 2.755), found that the index was an independent predictor of mortality in patients receiving substitutive renal therapy. The finding of the indexed LA volume > 32 ml/m2 provided complementary information to the traditional clinical and echocardiographic data, including EF, E/E' ratio and left ventricular mass29. Although new observational and interventional studies are needed to validate these findings and to define the best indexation method in patients with nephropathies, it is advisable that the measurement of the LA be incorporated to the routine echocardiographic assessment of these patients, considering that the consensus of the American Society of Echocardiography recommends it for the general population51. As the LV diastolic function seems to be chronically compromised in most patients undergoing hemodialysis, even in those who are asymptomatic13, the LA volume can offer the opportunity to identify the individuals at higher risk to present HF, atrial arrhythmias and poor clinical evolution.
The calcification of cardiac valves is frequent in patients chronically treated with dialysis. Some data suggest that the valvular calcification is not only a consequence of natural aging and calcium-phosphorus metabolism disorders, but also caused by inflammation, similar to what is seen in atherosclerosis56. In addition to presenting a clinical effect by determining valvular stenosis and/or reflux, its importance lies in the association that has been reported between the valvular calcification and higher risk of mortality and cardiovascular events in the uremic patient. A study carried out in 192 patients undergoing peritoneal dialysis found calcification in at least one valve, mitral or aortic, in 32% of the population57. After a mean follow-up of 18 months, the cardiovascular mortality was 22%
Another interesting study proposed a score for prognosis prediction after renal transplant based on the echocardiogram. After the follow-up of 203 transplanted patients (mean age 47 ± 12 years, 93% undergoing dialysis), independent predictors of mortality were age
Acute pericarditis can occur in approximately 20% of the uremic patients, before the start of dialysis or during the chronic dialysis treatment60. Uremia and/or inefficient dialysis are the most frequent causes. Individuals undergoing maintenance hemodialysis with significant pericardial effusion usually do not respond satisfactorily to the intensification of the dialysis and may be referred to early elective pericardial drainage with the objective of preventing hemodynamic complications61. Constrictive pericarditis occurs less frequently in patients undergoing hemodialysis.
The use of pharmacological stress echocardiography in patients with terminal CKD is an attractive strategy, as it allows the assessment of myocardial ischemia without demanding from the patient the capacity to exercise and, moreover, it provides the estimate of the LV basal systolic function. Furthermore, the presence and extension of the ischemia during the assessment have a prognostic value that is independent for general mortality in this group of individuals62. A larger volume of evidence was generated with the use of dobutamine as the stressor agent. The set of available information does not indicate significant differences in accuracy and negative predictive value in comparison to Nuclear Medicine when assessing obstructive coronary disease in candidates to renal transplant (including those undergoing dialysis)63,64. Alternatively, two small studies suggested the usefulness of the stress echocardiogram with dipyridamole in the diagnosis of ischemia65 and the prognosis prediction66. Although patients with CKD and normal stress echocardiogram results have a better prognosis than those with abnormal results, the mortality rate remains considerable in the first group62, when compared to the excellent prognosis conferred by the normal test results in the general population. This can be explained by the high-risk profile inherent to the individual with nephropathy. Moreover, a national study showed that the assessment has a limited sensitivity in the presence of coronary uniarterial disease and obstructions between 50 and 70% of the vessel lumen67. Thus, an individualized approach must be considered in individuals at higher risk, as the coronary angiography can still be of crucial importance in the detection of clinically relevant coronary artery disease64.
The set of evidence indicates the extraordinary role of the Doppler echocardiography in the improvement of the global clinical assessment quality of the patient with CKD undergoing dialysis. The literature and the clinical practice have emphasized the usefulness of the method in the diagnosis of subclinical heart dysfunction, in the refinement of the clinical diagnosis of heart failure, in the cardiovascular risk prediction and when establishing the course and follow-up of the treatment strategies. The Doppler echocardiographic outcomes have shown to be useful substitute markers for prognosis and intervention studies. North-American directives recommend the Doppler echocardiogram for all patients undergoing dialysis one to three months after the start of the substitutive renal therapy and at three-year intervals subsequently, regardless of symptoms68. Our opinion is that all patients initiating dialytic therapy must be submitted to an echocardiogram. However, shorter intervals between evaluations can be of clinical value in individualized therapies. It has been demonstrated that the follow-up with seriate echocardiograms adds prognostic value beyond the basal assessment, enabling the monitoring of the regression or not of the LV alterations26. In the future, new Doppler echocardiographic methods with the capacity to investigate subclinical myocardial disease (such as strain, strain rate and ultrasonic tissue characterization) will further benefit this group of patients at excessive cardiovascular risk.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.