abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil TWfv7JgTjMY4gpGLKrXSdfB 00020 S0066-782X2010000100020 S0066-782X(10)09400120 10.1590/S0066-782X2010000100020 Artigos Originais Síndrome metabólica, resistência à ação da insulina e doença cardiovascular no diabete melito tipo 1 Rodrigues Ticiana C. Canani Luis Henrique Gross Jorge L. Porto Alegre Rio Grande do Sul Universidade Federal do Rio Grande do Sul Serviço de Endocrinologia Brazil Porto Alegre Rio Grande do Sul Universidade Federal do Rio Grande do Sul Brazil 01 2010 94 1 134 139 20 05 2008 14 04 2008 26 05 2008 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

A síndrome metabólica (SM) é um transtorno complexo representado por um conjunto de fatores de risco cardiovasculares relacionados à deposição central de gordura e à resistência à ação da insulina (RI), e está associada à mortalidade precoce em indivíduos não-diabéticos e em pacientes com Diabete melito (DM) tipo 2. A presença da SM e dos seus componentes tem sido descrita também em pacientes com DM tipo 1 e pode contribuir para o elevado risco de doença cardiovascular observado nessa população de pacientes. O objetivo deste trabalho foi revisar as evidências disponíveis sobre o papel da SM e da RI no desenvolvimento da doença cardiovascular nos pacientes com DM tipo 1.

 Sindrome metabólica resistência à insulina doenças cardiovasculares diabete melito tipo 1 22 09 2010

ARTIGO DE REVISÃO

Síndrome metabólica, resistência à ação da insulina e doença cardiovascular no diabete melito tipo 1

Ticiana C. RodriguesI, II; Luis Henrique CananiI, II; Jorge L. GrossI ,II

IServiço de Endocrinologia - Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS

IIUniversidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS

Correspondência

RESUMO

A síndrome metabólica (SM) é um transtorno complexo representado por um conjunto de fatores de risco cardiovasculares relacionados à deposição central de gordura e à resistência à ação da insulina (RI), e está associada à mortalidade precoce em indivíduos não-diabéticos e em pacientes com Diabete melito (DM) tipo 2.

A presença da SM e dos seus componentes tem sido descrita também em pacientes com DM tipo 1 e pode contribuir para o elevado risco de doença cardiovascular observado nessa população de pacientes.

O objetivo deste trabalho foi revisar as evidências disponíveis sobre o papel da SM e da RI no desenvolvimento da doença cardiovascular nos pacientes com DM tipo 1.

Palavras-chave: Sindrome metabólica, resistência à insulina, doenças cardiovasculares, diabete melito tipo 1.

Introdução

A síndrome metabólica (SM) é um transtorno complexo representado por um conjunto de fatores de risco cardiovasculares relacionados à deposição central de gordura e à resistência à ação da insulina (RI)1. Entre esses fatores de risco, incluem-se a dislipidemia, a obesidade centrípeta, a alteração na homeostase glicêmica e a hipertensão arterial sistêmica. A prevalência de SM na população em geral é de aproximadamente 24%2, chegando a mais de 80% entre os pacientes com Diabete melito (DM) tipo 23. A SM é um importante fator de risco de mortalidade precoce em indivíduos não-diabéticos4,5 e em pacientes com DM tipo 24. Entretanto, o papel da SM como entidade independente e associada a um maior risco para o desenvolvimento de eventos cardiovasculares tem sido recentemente questionado6.

A presença da SM e dos seus componentes tem sido descrita também em pacientes com DM tipo 1 e pode estar associada à presença de nefropatia diabética (ND) e à piora do controle glicêmico7.

Embora o risco absoluto de doença cardiovascular (DCV) em pacientes com DM tipo 1 seja menor do que nos pacientes com DM tipo 2, ele está drasticamente elevado quando comparado aos indivíduos não-diabéticos de mesma idade8. Os fatores de risco clássicos e a presença de ND explicam apenas parcialmente essa observação9. A hipótese de que a presença da SM em pacientes com DM tipo 1 poderia se constituir em um fator de risco para DCV apresenta uma fundamentação teórica. A presença de RI tem sido descrita em pacientes com DM tipo 19-11 e pode contribuir para o elevado risco de DCV observado nessa população de pacientes. Os estudos que analisaram o papel da SM como fator de risco para as complicações micro e macrovasculares são escassos e foram conduzidos em populações selecionadas.

O objetivo deste trabalho foi revisar as evidências disponíveis do papel da SM e da RI no desenvolvimento da DCV em pacientes com DM tipo 1.

Critérios diagnósticos da síndrome metabólica

Existem várias propostas de definição clínica de SM. Três são as mais utilizadas: Organização Mundial da Saúde (OMS)12, National Cholesterol Education Program´s Adults Treatment Panel III (NCEP-ATP III)13 e, mais recentemente, a International Diabetes Federation (IDF)14. A definição da OMS foi proposta em 1998 e preconiza como ponto de partida a avaliação da RI ou do distúrbio do metabolismo da glicose e inclui a medida da albuminúria e por isso é mais complexa de ser avaliada. A definição do NCEP-ATP III foi desenvolvida para uso clínico e não exige a comprovação de RI. Pela sua simplicidade e praticidade, esta é a definição recomendada pela I Diretriz Brasileira de Diagnóstico e Tratamento da Síndrome Metabólica15. Durante a convenção sobre SM e pré-diabetes, realizada em Berlim no ano de 2005, foi apresentada outra definição que coloca a adiposidade central como componente principal. Além disso, os pontos de corte de circunferência da cintura são mais baixos do que na definição do NCEP, e há valores específicos para os diferentes grupos étnicos14,16. Os critérios das três propostas estão descritos na tabela 1.

Métodos de avaliação de resistência à ação da insulina

Acredita-se que a RI seja o principal fator patogênico da SM17. Tradicionalmente, o conceito de RI é definido como um defeito na ação da insulina que resulta em uma hiperinsulinemia compensatória para manter os níveis de glicemia dentro da normalidade. Um importante fator de contribuição para a RI é a presença de níveis séricos elevados de ácidos graxos livres, provenientes do aumento da mobilização de triglicerídeos do tecido adiposo17.

O padrão-ouro para a avaliação de RI é o estudo de clamp hiperinsulinêmico euglicêmico18. De forma simplificada, este é realizado através de um acesso venoso e administração de insulina com o objetivo de suprimir a produção endógena de glicose e aumentar a sua captação fisiológica. Para manter os níveis glicêmicos entre 90 e 140 mg/dl, há a infusão de glicose intravenosa. A sensibilidade à ação da insulina é quantificada pela taxa de infusão de glicose necessária para manter os níveis glicêmicos dentro das metas estabelecidas18. Em razão da dificuldade de execução dos estudos de clampeamento, outras formas de avaliação da RI foram desenvolvidas. Por mais de duas décadas, a insulina de jejum foi utilizada como marcador de sensibilidade insulínica em vários estudos epidemiológicos, assumindo que a insulina de jejum seria um equivalente de RI18,19. Porém, a insulina de jejum não pode explicar mais de 30% a 40% da variação de sensibilidade insulínica encontrada no clampeamento20. Um método melhor, mas ainda não ideal, de estimar a RI é o Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR) desenvolvido por Matthews e cols.21, utilizando um modelo matemático que leva em consideração os níveis de glicemia e de insulina séricos. O HOMA-IR possui uma correlação estreita com os resultados do clampeamento em relação à RI21,22. Porém, em pacientes usuários de insulina, como nos pacientes com DM tipo 1, tanto a dosagem de insulina sérica quanto a utilização do HOMA são inválidas, fazendo-se necessária uma outra forma de avaliação de RI.

Marcadores clínicos podem identificar pacientes com RI23. Além das tradicionais características clínicas de hipertensão arterial, razão cintura/quadril, história familiar de DM tipo 2, níveis de triglicerídeos e HDL colesterol, também o mau controle glicêmico e a dose total de insulina são associados à RI24. A partir dessas informações, foi desenvolvido e validado um escore de avaliação de RI, denominado glucose disposal rate (GDR), utilizando a técnica de clamp hiperinsulinêmico euglicêmico (60 mU. m-2.min-1)24 em um grupo de pacientes com DM tipo/ 1. Essa avaliação deu origem à seguinte equação:

GDR (mg.kg-1.min-1) = 24,31 - 12,22 x (razão cintura/quadril) - 3,29/ x (presença de hipertensão arterial) - 0,57 x (HbA1)

Presença de hipertensão arterial = 1 e ausência = 0. Essa equação foi modificada para a utilização de HbA1c no lugar de HbA1 (7), tendo atualmente a seguinte descrição:

GDR (mg.kg-1.min-1) = 24,4 - 12,97 x (razão cintura/quadril) - 3,39 x (presença de hipertensão arterial) - 0,60 x (HbA1c).

Diversos estudos têm utilizado essa equação como método de avaliação de RI em pacientes com DM tipo 17,9,25,26.

A doença cardiovascular no paciente com Diabete melito tipo 1

A DCV aterosclerótica, especialmente a doença arterial coronariana (DAC), é a principal causa de mortalidade e morbidade no paciente com DM27. A maior ocorrência de mortalidade por DAC em pacientes com DM tipo 1 já tem sido relatada desde a década de 197028. Krolewski e cols.29 demonstraram que aos 55 anos de idade a taxa de mortalidade cumulativa nessa população era de 30%-40%, comparada à mortalidade de 4%-8% em pacientes não-diabéticos descrita no estudo Framingham. Dados do Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) relatam um risco de mortalidade por DAC de 9,1 para homens e de 13,5 para mulheres, em pacientes com diagnóstico de Diabete antes dos 30 anos de idade em relação à população em geral no período de 8 anos de seguimento30. Recentemente, um estudo prospectivo que acompanhou uma coorte de mais de sete mil pacientes com DM tipo 1 com 7 anos de seguimento demonstrou que o risco relativo de eventos cardiovasculares foi de 3,6 (95% IC 2,9-4,5) para homens e de 7,7 (95% IC 5,5-10,7) para mulheres quando comparados com indivíduos não-diabéticos31. Esse mesmo estudo estimou em 5% o risco de DCV fatal nos próximos 10 anos para um indivíduo diabético com 50 anos de idade, o que corresponde a 10 a 15 anos antes de o mesmo risco estar presente na população não-diabética. O seguimento de 23.751 pacientes com DM diagnosticado antes dos 30 anos de idade e tratados com insulina observou taxas de mortalidade semelhantes às descritas previamente e evidenciou que outras formas de DCV, como hipertensão arterial, doença valvar, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca e acidente vascular cerebral, também estão elevadas nessa população de pacientes32. Estudos anatomopatológicos e de ultra-sonografia endovascular demonstraram ateromatose e anormalidades na parede coronariana consistentes com DAC precoce em pacientes com DM tipo 133,34.

Embora a associação de DCV precoce em pacientes com DM tipo 1 seja conhecida há bastante tempo, a patogênese envolvida ainda não é completamente entendida. A hiperglicemia é, a priori, o mais importante fator responsável pela elevada incidência de DCV35. Entretanto, apesar de recente evidência de que o melhor controle glicêmico tenha sido associado à redução de DCV36, a literatura é conflitante na associação de DCV e glicemia em pacientes com DM tipo 1. Enquanto alguns estudos afirmam que o controle glicêmico, após ajuste para os tradicionais fatores de risco de DCV, não esta significativamente associado com eventos cardiovasculares9,37-39, outros estudos apontam para uma associação positiva36,40-42. Uma metanálise recente de ensaios clínicos mostrou que o melhor controle glicêmico reduziu a incidência de DCV em pacientes com Diabete tipo 1 e 241. O efeito benéfico do controle glicêmico intensivo por 6 anos nos desfechos cardiovasculares foi confirmado após 11 anos de seguimento em pacientes com DM tipo 142. Mais recentemente, uma análise, após 16 anos de seguimento, mostrou que a variação positiva de hemoglobina glicada foi fortemente associada à DCV e à DAC e que parte das discrepâncias nos resultados dos estudos anteriores podem ser conseqüência das diferentes prevalências de doença renal36.

As recomendações européias não consideram o paciente com DM tipo 1 como de alto risco, a menos que microalbuminúria esteja presente43. Um estudo recente que avaliou um grupo de pacientes com DM tipo 1 com doença de longa duração e assintomáticos para queixas cardiovasculares observou associação de doença aterosclerótica em coronárias, mas não em aorta, com nefropatia diabética44. Pacientes com DM tipo 1 e perda de função renal geralmente desenvolvem doença aterosclerótica extensa45.

O elevado risco de DCV observado em pacientes do sexo feminino com DM tipo 1 não é explicado pelos tradicionais fatores de risco de DCV46, e ainda não são completamente conhecidos os mecanismos envolvidos.

Um estudo prospectivo que avaliou os fatores de risco associados ao desenvolvimento de DCV observou que nefropatia (especialmente em homens), hipertensão, fumo, dislipidemia, sintomas depressivos e RI foram todos relacionados ao desfecho CV em pacientes com DM tipo 19. O controle glicêmico não foi associado com eventos cardiovasculares, mas manteve sua estreita relação com doença microvascular.

A presença de calcificações em artérias coronárias (CAC) tem uma excelente correlação (r >0,9) com aterosclerose coronariana, sendo útil como medida de extensão de aterosclerose47. A presença de CAC prediz eventos cardiovasculares especialmente em indivíduos assintomáticos48. Pacientes com DM tipo 1 possuem maior quantidade de CAC em comparação com indivíduos não-diabéticos49,50, o que favorece a hipótese de aterosclerose acelerada nestes pacientes. A presença de CAC neste grupo de pacientes foi associada à doença clínica e presença de fatores de risco de DCV51. A avaliação de estudos com a presença de CAC em pacientes com DM tipo 1 mostrou que a presença de qualquer quantidade de cálcio aumenta o risco de DCV35. Estudos prévios têm confirmado o maior risco de DAC em mulheres com DM tipo 131,49. A avaliação de um grupo de pacientes com DM tipo 1 mostrou que a presença de CAC nas mulheres pode se dever à maior RI observada neste grupo de pacientes, especialmente associada à distribuição de gordura corporal49.

O impacto da síndrome metabólica e da resistência à ação da insulina no Diabete melito tipo 1

O primeiro estudo que avaliou pacientes com DM tipo 1 e presença de SM observou uma prevalência de 38% em homens e de 40% em mulheres7. Nos pacientes sem doença renal, nos microalbuminúricos, nos macroalbuminúricos e nos pacientes com doença renal terminal, a prevalência de SM observada foi de 28%, 44%, 62% e 68%, respectivamente7. A freqüência de SM também foi maior quanto pior o controle glicêmico desses pacientes. Todos os componentes separadamente da síndrome foram associados à ND. Mais recentemente, a prevalência da SM em pacientes com DM tipo 1 tem sido mais diversa, variando de 12,5% a 42%26,31,52. Essas variações podem ser explicadas por diferentes níveis de RI e de faixa etária entre as populações estudadas.

A SM e a RI são características do DM tipo 2. A presença de SM pelos critérios da OMS está associada à presença de complicações micro e macrovasculares em pacientes com DM tipo 23,53. Em pacientes com DM tipo 1 essa associação precisa ser mais bem entendida, mas em relação à RI parece ser semelhante, uma vez que a RI foi associada à presença de retinopatia diabética (RD)54, ND53,55-57 e DCV25.

Pacientes com DM tipo 1 e microalbuminúria com discreta redução da taxa de filtração glomerular (TFG) possuem maior grau de RI, quando comparados a pacientes com microalbuminúria sem redução da TFG e pacientes sem nefropatia56. Entretanto, pacientes com nefropatia possuem níveis elevados de pressão arterial, dislipidemia, baixo grau de inflamação e RI secundária à insuficiência renal, tornando difícil a distinção entre nefropatia e SM56,58. A RI avaliada pela utilização do clamp hiperinsulinêmico euglicêmico é capaz de predizer o desenvolvimento de microalbuminúria57.

Dados de estudos prospectivos nos auxiliam no entendimento dessas relações. Uma análise que avaliou pacientes com Diabete tipos 1 e 2 demonstrou que nos primeiros a presença de SM foi associada ao desenvolvimento de nefropatia e de neuropatia53. Uma avaliação realizada após 9 anos de seguimento demonstrou que a RI estimada pela equação GDR foi capaz de identificar pacientes que desenvolveram nefropatia, retinopatia e DCV59. A presença de SM ou a dose de insulina inicialmente administrada não tiveram esse poder. Os pacientes que participaram do grupo de tratamento intensivo e que apresentaram maior ganho de peso tiveram maior incidência de SM59. Outra avaliação prospectiva de 11 anos de seguimento em um pequeno grupo de pacientes com DM tipo 1 também não mostrou associação entre a presença de SM e o desenvolvimento de DCV, a SM não adicionou valor prognóstico aos já tradicionais fatores de risco de DCV52. Apenas um único estudo observou que a presença de SM, pelos 3 critérios conhecidos (OMS, NCEP e IDF), foi capaz de predizer risco de DAC e doença renal em pacientes com DM tipo 1, mas seus componentes individuais tiveram maior poder, especialmente a presença de microalbuminúria no critério da OMS26.

Apesar de a deficiência insulínica ser o defeito metabólico primário nos pacientes com DM tipo 1, os estudos descritos aqui demonstram que a RI é um achado freqüente e que, em parte, pode contribuir para as elevadas taxas de eventos vasculares nessa população.

A administração exógena de insulina suficiente para atingir níveis adequados na circulação portal e manter a euglicemia produz hiperinsulinemia sistêmica. Tem sido proposto que essa hiperinsulinemia seria responsável pelo acúmulo de gordura abdominal nos pacientes com DM tipo 160. O mecanismo proposto é de que a insulina aumenta a atividade da 11β-hidroxiesteróide-desidrogenase, especialmente nos adipócitos do omento, favorecendo o hipercortisolismo e aumentando a diferenciação das células estromais a adipócitos, promovendo obesidade abdominal61-63.

Uma análise realizada quatro anos após o encerramento do Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) demonstrou que os pacientes submetidos ao tratamento intensivo e que apresentaram maior ganho de peso apresentavam um índice cintura/quadril aumentado, maiores níveis de pressão arterial e maior necessidade de insulina para um melhor controle metabólico quando comparados aos pacientes que não obtiveram um ganho exagerado de peso. Estes pacientes também apresentaram um perfil lipídico mais aterogênico, assim como alteração de enzimas hepáticas, o que poderia ser explicado por uma conseqüência da SM em função do ganho de peso neste grupo de pacientes com DM tipo 159.

A avaliação de pacientes com DM tipo 1 classificados de acordo com seu peso corporal demonstrou que pacientes com sobrepeso possuem maior prevalência de retinopatia e neuropatia diabéticas, porém, após a análise de regressão, os maiores determinantes foram ainda controle glicêmico e duração do DM54.

O uso de sensibilizador de insulina (rosiglitazona) em pacientes com DM tipo 1 com excesso de peso resulta em melhora glicêmica e controle dos níveis de pressão arterial, sem a necessidade de aumento da dose de insulina. Esse resultado foi mais pronunciado em pacientes com marcadores de RI, especialmente naqueles com IMC >30 kg/m2 64. O uso de outro sensibilizador de insulina (metformina) em adultos e adolescentes com DM tipo 1 também melhora o controle glicêmico e reduz a necessidade de insulina nesses pacientes65-68.

Em uma grande coorte de pacientes com DM tipo 1, os níveis de lipídeos foram associados ao hábito de fumar e à adiposidade abdominal, caracterizando a síndrome de RI69.

Realizamos um estudo transversal em 100 pacientes com DM tipo 1 para a avaliação da associação de SM e presença de CAC. Observamos uma associação entre a presença de CAC e SM, especialmente em pacientes do sexo feminino. A hipertensão arterial foi o fator de risco individual da SM associado à presença de CAC. Essa observação reforça o papel da RI no paciente com DM tipo 1. A SM pode ter um impacto clínico e repercussão mais severa na aterosclerose de pacientes com DM tipo 1 do sexo feminino70.

Conclusão

A DCV é a principal causa de mortalidade em pacientes com DM tipo 1, assim como nos pacientes com DM tipo 2.

Os marcadores de RI estão associados com complicações micro e macrovasculares em pacientes com DM tipo 1. A RI é um dos pilares da SM. Em indivíduos com Diabete tipo 2 e em não-diabéticos, a SM é um importante fator de risco cardiovascular. Nos pacientes com DM tipo 1, a associação de SM e RI com nefropatia é bastante evidente, mas a SM isoladamente não parece predizer DCV. A presença da SM pode ter um impacto mais acentuado na aterosclerose de pacientes do sexo feminino com DM tipo 1.

Os benefícios da melhora no cuidado com o DM ainda não parecem ter reduzido a mortalidade por DCV nos pacientes com DM tipo 1. Possivelmente devemos mudar nosso olhar sobre esses pacientes; além de perseguirmos as metas ideais de controle glicêmico, pressórico e lipídico, também devemos intensificar os esforços no controle de peso corporal, um fator de risco modificável e associado com a presença de RI.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi parcialmente financiado por FAPERGS (Fundação de Amparo a Pesquisa do Rio Grande do Sul.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Ticiana da Costa Rodrigues pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

626-32.

Correspondência:

Ticiana C. Rodrigues

Rua Ramiro Barcelos, 2350, Prédio 12, 4º andar

Serviço de Endocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre

90035-003 - Porto Alegre, RS, Brasil

E-mail:

ticianacr@yahoo.com.br

Artigo recebido em 14/04/08; revisado recebido em 20/05/08; aceito em 26/05/08

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Metabolic syndrome (MS) is a complex disorder represented by a cluster of cardiovascular risk factors related to central fat distribution and insulin resistance (IR), and is associated with early mortality in non-diabetic individuals and in patients with type-2 diabetes mellitus (DM). The presence of MS and its components has also been described in patients with type-1 DM and may contribute to the increased risk of cardiovascular disease seen in this patient population. The objective of this study was to review the available evidences of the role of MS and IR in the development of cardiovascular disease in patients with type-1 DM.

 Metabolic syndrome insulin resistance cardiovascular diseases diabetes mellitus type 1

ORIGINAL ARTICLE

Ticiana C. RodriguesI, II; Luis Henrique CananiI, II; Jorge L. GrossI, II

IServiço de Endocrinologia - Hospital de Clínicas de Porto Alegre, RS, Brazil

IIUniversidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS, Brazil

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ABSTRACT

Metabolic syndrome (MS) is a complex disorder represented by a cluster of cardiovascular risk factors related to central fat distribution and insulin resistance (IR), and is associated with early mortality in non-diabetic individuals and in patients with type-2 diabetes mellitus (DM).

The presence of MS and its components has also been described in patients with type-1 DM and may contribute to the increased risk of cardiovascular disease seen in this patient population.

The objective of this study was to review the available evidences of the role of MS and IR in the development of cardiovascular disease in patients with type-1 DM.

Key- Words: Metabolic syndrome; insulin resistance; cardiovascular diseases; diabetes mellitus, type 1.

Introduction

Metabolic syndrome (MS) is a complex disorder represented by a cluster of cardiovascular risk factors related to central fat distribution and insulin resistance (IR)1. These risk factors include dyslipidemia, central obesity, changes in blood glucose homeostasis and hypertension. The prevalence of MS in the overall population is of approximately 24%2, reaching more than 80% among patients with type-2 diabetes mellitus (DM)3. MS is an important risk factor for early mortality in non-diabetic individuals4,5 and in patients with type-2 DM4. However, the role of MS as an independent entity, associated with a higher risk for the development of cardiovascular events has been recently questioned6.

The presence of MS and its components has also been described in patients with type-1 DM and may be associated with the presence of diabetic nephropathy (DN) and worse glycemic control7.

Although the absolute risk of cardiovascular disease (CVD) in patients with type-1 DM is lower than that in patients with type-2 DM, it is dramatically increased when compared to that of non-diabetic individuals of a similar age8. The conventional risk factors and the presence of DN only partially explain this finding9. The hypothesis that the presence of MS in patients with type-1 DM could be a risk factor for CVD has a theoretical background. The presence of IR has been described in patients with type-1 DM9-11 and may contribute to the elevated risk of CVD seen in this patient population. Studies analyzing the role of MS as a risk factor for micro and macrovascular complications are scarce and were conducted in selected populations.

The objective of this study was to review the available evidences of the role of MS and IR in the development of CVD in patients with type-1 DM.

Diagnostic Criteria of Metabolic Syndrome

Several clinical definitions of MS have been proposed. The three most frequently used are those of the World Health Organization (WHO)12, National Cholesterol Education Program's Adults Treatment Panel III (NCEP-ATP III)13 and, more recently, the International Diabetes Federation (IDF)14. The WHO definition was proposed in 1998 and recommends the assessment of IR or of glucose metabolism disorders as the starting point; it includes measurement of albuminuria and is thus more complex to evaluate. The NCEP-ATP III definition was developed for clinical use and does not require confirmation of IR. Because it is simple and easy to use, this is the definition recommended by the I Brazilian Guideline on the Diagnosis and Treatment of Metabolic Syndrome15. During the congress on MS and prediabetes held in Berlin in 2005, another definition was presented that puts central adiposity as a major component. Also, the cut-off points of waist circumference are lower than those used in the NCEP definition, and there are specific values for the different ethnic groups14,16. The criteria of the three recommendations are described in Table 1.

Methods of Assessment of Insulin Resistance

IR is believed to be the main pathogenic factor of MS17. IR is classically defined as a defect in insulin action that results in compensatory hyperinsulinemia to keep glucose levels within normal limits. An important contributing factor for IR is the presence of high serum levels of free fatty acids, resulting from increased mobilization of fat tissue tryglicerides17.

The gold standard for the assessment of IR is the euglycemic hyperinsulinemic clamp technique18. In summary, this is performed via a venous access and insulin is administered with the purpose of suppressing the endogenous glucose production and increasing its physiological uptake. In order to keep blood glucose levels between 90 and 140mg/ dL, glucose is intravenously infused. Insulin sensitivity is quantified by the rate of glucose infusion required to keep blood glucose levels within the goals established18. Due to the difficulties in performing clamp studies, other forms of IR assessment were developed. For more than two decades, fasting insulin was used as a marker of insulin sensitivity in several epidemiological studies, it being assumed that fasting insulin was an IR equivalent18,19. However, fasting insulin is not able to explain more than 30% to 40% of the variation of insulin sensitivity found in the clamp technique20. A better, yet still not optimal way to estimate IR is the Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR) developed by Matthews et al, who used a mathematical model that takes into consideration the serum glucose and insulin levels21. HOMA-IR correlates closely with the results of clamp in relation to IR21,22. However, in patients using insulin, such as type-1 DM patients, both the dosage of serum insulin and the use of HOMA are invalid, thus making another form of IR assessment necessary.

Clinical markers may identify patients with IR23. In addition to the conventional clinical characteristics of hypertension, waist/hip ratio, family history of type-2 diabetes mellitus, and triglyceride and HDL cholesterol levels, poor glycemic control and total insulin dose are also associated with IR24. Based on this information, an IR assessment score named glucose disposal rate (GDR) was developed and validated, using the euglycemic hyperinsulinemic clamp technique (60 mU. m-2.min-1)24 in a group of patients with type-1 DM. This assessment gave rise to the following equation:

GDR (mg.kg-1.min-1) = 24.31 - 12.22 x (waist/hip ratio) - 3.29 x (presence of hypertension) - 0.57 x (HbA1), where presence of hypertension = 1 and absence of hypertension = 0.

This equation was modified for the use of HbA1c in place of HbA1 (7), and is currently described as follows:

GDR (mg.kg-1.min-1) = 24.4 - 12.97 x (waist/hip ratio) - 3.39 x (presence of hypertension) - 0.60 x (HbA1c).

Several studies have used this equation as a method of IR assessment in patients with type-1 DM7,9,25,26.

Cardiovascular Disease in Patients with Type-1 Diabetes Mellitus

Atherosclerotic CVD, especially coronary artery disease (CAD), is the major cause of mortality and morbidity in patients with DM27. A higher occurrence of mortality from CAD in patients with type-1 DM has already been reported since the 1970's28. Krolewski et al demonstrated that at 55 years of age the cumulative mortality rate in this population was 30%-40% in comparison with a 4%-8% mortality rate in non-diabetic patients described in the Framingham study29. Data from the Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) show a risk of CAD mortality of 9.1 for men and 13.5 for women, in patients diagnosed with diabetes before the age of 30 years in relation to the general population in an 8-year follow-up period30. Recently, a prospective study that followed-up a cohort of more than seven thousand patients with type-1 DM for seven years demonstrated that the relative risk of cardiovascular events was 3.6 (95% CI 2.9-4.5) for men and 7.7 (95% CI 5.5-10.7) for women in comparison with non-diabetic individuals31. That study also estimated at 5% the risk of fatal CVD in the next 10 years for a 50-year-old diabetic individual, which corresponds to 10 to 15 years before the same risk is present in the non-diabetic population. The follow-up of 23,751 patients with DM diagnosed before 30 years of age and treated with insulin showed mortality rates similar to those previously described, and demonstrated that other CVD forms such as hypertension, heart valve disease, cardiomyopathy, heart failure and stroke are also frequent among this population of patients32. Pathological studies and intravascular ultrasonography demonstrated atheromatosis and abnormalities in the coronary wall consistent with early CAD in patients with type-1 DM33,34.

Although the association of early CVD in patients with type-1 DM has been known for a long time, the underlying pathogenesis is still not fully understood. Hyperglycemia is, a priori, the most important factor accounting for the high incidence of CVD35. However, despite recent evidence that a better glycemic control has been associated with reduction of CVD36, the literature is conflicting as to the association of CVD and glycemia in patients with type-1 DM. While some studies state that the glycemic control after adjustment for the conventional risk factors for CVD is not significantly associated with cardiovascular events9,37-39, others point to a positive association36,40-42. A recent meta-analysis of clinical trials showed that an improved glycemic control reduced the incidence of CVD in patients with type-1 and 2 diabetes41. The beneficial effect of the intensive glycemic control for six years on cardiovascular endpoints was confirmed after an 11-year follow-up of patients with type-1 DM42. More recently, an analysis after a 16-year follow-up showed that the positive variation of glycosylated hemoglobin was strongly associated with CVD and CAD, and that the discrepancies found in the results of previous studies may in part be the result of different prevalence rates of renal disease36.

European guidelines do not consider patients with type-1 DM as being at high risk, unless microalbuminuria is present43. A recent study evaluating a group of patients with long-standing type-1 DM and without symptoms of cardiovascular disease showed an association of atherosclerotic disease in the coronary arteries, but not in the aorta, with diabetic nephropathy44. Patients with type-1 DM and diminished renal function often develop extensive atherosclerosis45.

The high risk of CVD observed in female patients with type-1 DM is not explained by the conventional risk factors for CVD46, and the underlying mechanisms are still not fully understood.

A prospective study evaluating the risk factors associated with the development of CVD showed that nephropathy (especially in men), hypertension, smoking, dyslipidemia, depressive symptoms, and IR were all related to CV endpoints in patients with type-1 DM9. Glycemic control was not associated with cardiovascular events, but maintained a close relation to microvascular disease.

The presence of coronary artery calcification (CAC) has an excellent correlation (r > 0.9) with coronary atherosclerosis, and is useful as a measurement of extent of atherosclerosis47. The presence of CAC predicts cardiovascular events, especially in asymptomatic individuals48. Patients with type-1 DM have more CAC in comparison with non-diabetic individuals49,50, which favors the hypothesis of accelerated atherosclerosis in these patients. The presence of CAC in this group of patients was associated with clinical disease and the presence of risk factors for CVD51. The evaluation of studies including patients with type-1 DM and CAC showed that the presence of any amount of calcium increases the risk of CVD35. Previous studies have confirmed the higher risk of CAD in women with type-1 DM31,49. The evaluation of a group of patients with type-1 DM showed that the presence of CAC in women may be due to the higher incidence of IR observed in this group of patients, especially associated with body fat distribution49.

The Impact of the Metabolic Syndrome and Insulin Resistance on Type-1 Diabetes Mellitus

The first study that evaluated patients with type-1 DM and presence of MS showed a prevalence of 38% in men and 40% in women7. In patients without renal disease, in those with microalbuminuria, those with macroalbuminuria, and in patients with end-stage renal disease the prevalence of MS observed was 28%, 44%, 62%, and 68%, respectively7. Also, the worse the glycemic control of these patients, the higher the frequency of MS. All the components of the syndrome were individually associated with DN. More recently, the prevalence of MS in patients with type-1 DM has had a more wide variation, from 12.5% to 42%26,31,52. These variations may be explained by different levels of IR and age range between the populations studied.

MS and IR are characteristic of type-2 DM. The presence of MS according to the WHO criteria is associated with the presence of micro and macrovascular complications in patients with type-2 DM3,53. In patients with type-1 DM this association requires further understanding, but in relation to IR it seems to be similar, since IR was associated with the presence of diabetic retinopathy (DR)54, DN53,55-57, and CVD25.

Patients with type-1 DM and microalbuminuria with mild reduction in the glomerular filtration rate (GFR) have a higher degree of IR in comparison with patients with microalbuminuria without reduction in GRF and patients without nephropathy56. However, patients with nephropathy have high levels of blood pressure, dyslipidemia, low degree of inflammation and IR secondary to renal failure, which makes the distinction between nephropathy and MS difficult56,58. IR as assessed by euglycemic hyperinsulinemic clamp is predictive of the development of microalbuminuria57.

Data from prospective studies help us understand these relationships. An analysis of patients with type-1 and 2 diabetes demonstrated that in the first ones the presence of MS was associated with the development of nephropathy and neuropathy53. An evaluation carried out after nine years of follow-up demonstrated that IR as estimated by the GDR equation enabled the identification of patients who developed nephropathy, retinopathy and CVD59, differently from the presence of MS or the insulin dose initially administered. The patients who participated in the intensive treatment group and had greater weight gain had a higher incidence of MS59. Another prospective analysis of an 11-year follow-up in a small group of patients with type-1 DM did not show association between the presence of MS and development of CVD either, and MS did not add prognostic value to the conventional CVD risk factors52. Only one study showed that the presence of MS according to the three known criteria (WHO, NCEP and IDF) was predictive of the risk of CAD and renal disease in patients with type-1 DM; however, its individual components had a higher power, especially the presence of microalbuminuria in the WHO criterion26.

Although insulin deficiency is the primary metabolic defect in patients with type-1 DM, the studies described above show that IR is a frequent finding and can partly contribute to the high rates of vascular events in this population.

Exogenous insulin administration enough to reach adequate levels in the portal circulation and keep euglycemia leads to systemic hyperinsulinemia. This hyperinsulinemia has been proposed to account for the abdominal fat accumulation in patients with type-1 DM60. The mechanism proposed is that insulin increases the activity of 11β-hydroxysteroid-dehydrogenase, especially in the omental adipocytes, thus favoring hypercortisolism and increasing the differentiation of stromal cells into adipocytes, and promoting abdominal obesity61-63.

An analysis carried out four years after the conclusion of the Diabetes and Complications Trial (DCCT) demonstrated that patients that underwent intensive treatment and who presented greater weight gain had increased waist-hip ratio, higher blood pressure levels and higher insulin requirements for a better metabolic control when compared with patients who did not have an exaggerated weight gain. These patients also presented a more atherogenic lipid profile, as well as liver enzyme abnormalities, which could be explained as a consequence of MS in function of the weight gain in this group of patients with type-1 DM59.

The evaluation of patients with type-1 DM classified according to their body weight demonstrated that overweight patients have a higher prevalence of diabetic retinopathy and neuropathy; however, after regression analysis, the major determinants were still glycemic control and duration of DM54.

The use of insulin sensitizer (rosiglitazone) in overweight patients with type-1 DM results in improved glycemia and control of blood pressure levels without an increase in insulin requirements. This result was more pronounced in patients with IR markers, especially among those with BMI > 30 kg/m2 64. The use of another insulin sensitizer (metformin) in adults and adolescents with type-1 DM also improves the glycemic control and reduces insulin requirements in these patients65-68.

In a large cohort of patients with type-1 DM, lipid levels were associated with smoking and abdominal adiposity, thus characterizing the IR syndrome69.

We conducted a cross-sectional study in 100 patients with type-1 DM to evaluate the association of MS and presence of CAC. We observed an association between the presence of CAC and MS, especially in female patients. Hypertension was the individual risk factor of MS associated with the presence of CAC. This finding underscores the role of IR in patients with type-1 DM. MS may have a clinical impact and more severe consequences on atherosclerosis of female patients with type-1 DM70.

Conclusion

CVD is the major cause of mortality in patients with type-1 DM, as well as in patients with type-2 DM.

Markers of IR are associated with micro and macrovascular complications in patients with type-1 DM. IR is one of the landmarks of MS. In type-2 diabetic and non-diabetic individuals, MS is an important cardiovascular risk factor. In patients with type-1 DM, the association of MS and IR with nephropathy is quite evident, but MS alone does not seem to predict CVD. The presence of MS may have a greater impact on atherosclerosis of female patients with type-1 DM.

The benefits of the improvement in DM care seem not to have reduced CVD mortality in patients with type-1 DM yet. We should probably change the way we look at these patients: in addition to pursuing optimal goals of glycemic, pressure, and lipid control, we should also increase our efforts in the control of body weight, a modifiable risk factor that is associated with the presence of IR.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

This study was funded by FAPERGS (Fundação de Amparo a Pesquisa do Rio Grande do Sul.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Ticiana da Costa Rodrigues, from Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

References

626-32.

 Síndrome metabólico, resistencia a la acción de la insulina y enfermedad cardiovascular en la diabetes mellitus tipo 1

El síndrome metabólico (SM) es un trastorno complejo representado por un conjunto de factores de riesgo cardiovasculares relacionados al depósito central de grasa y a la resistencia a la acción de la insulina (RI), y se asocia a mortalidad precoz en individuos no diabéticos y en pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2. La presencia del SM y sus componentes viene siendo descripta también en pacientes con DM tipo 1 y puede contribuir al elevado riesgo de enfermedad cardiovascular observado en esta población de pacientes. El objetivo de este trabajo fue revisar las evidencias disponibles sobre el papel del SM y de la RI en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular en los pacientes con DM tipo 1.

 Síndrome metabólico resistencia a la insulina enfermedades cardiovasculares diabetes mellitus tipo 1

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Ticiana C. RodriguesI, II; Luis Henrique CananiI, II; Jorge L. GrossI, II

IServiço de Endocrinologia - Hospital de Clínicas de Porto Alegre, RS - Brasil

IIUniversidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

El síndrome metabólico (SM) es un trastorno complejo representado por un conjunto de factores de riesgo cardiovasculares relacionados al depósito central de grasa y a la resistencia a la acción de la insulina (RI), y se asocia a mortalidad precoz en individuos no diabéticos y en pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2.

La presencia del SM y sus componentes viene siendo descripta también en pacientes con DM tipo 1 y puede contribuir al elevado riesgo de enfermedad cardiovascular observado en esta población de pacientes.

El objetivo de este trabajo fue revisar las evidencias disponibles sobre el papel del SM y de la RI en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular en los pacientes con DM tipo 1.

Palabras clave: Síndrome metabólico, resistencia a la insulina, enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 1.

Introducción

El síndrome metabólico (SM) es un trastorno complejo representado por un conjunto de factores de riesgo cardiovasculares relacionados al depósito central de grasa y a la resistencia a la acción de la insulina (RI)1. Entre estos factores de riesgo, se incluyen la dislipidemia, la obesidad centrípeta, la alteración en la homeostasis glucémica y la hipertensión arterial sistémica. La prevalencia de SM en la población en general es de aproximadamente el 24%2, llegando a más del 80% entre los pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 23. El SM es un importante factor de riesgo de mortalidad precoz en individuos no diabéticos4,5 y en pacientes con DM tipo 24. Sin embargo, se ha cuestionado recientemente el papel del SM como entidad independiente y asociada a un mayor riesgo de desarrollo de eventos cardiovasculares6.

La presencia del SM y sus componentes está siendo descrita también en pacientes con DM tipo 1 y puede estar asociada a la presencia de nefropatía diabética (ND) y al deterioro del control de la glucemia7.

Aún cuando el riesgo absoluto de enfermedad cardiovascular (ECV) en pacientes con DM tipo 1 sea menor que en los pacientes con DM tipo 2, está drásticamente elevado si se compara con los individuos no diabéticos de la misma edad8. Los factores de riesgo clásicos y la presencia de ND explican sólo parcialmente esta observación9. La hipótesis de que la presencia del SM en pacientes con DM tipo 1 podría constituirse en un factor de riesgo para ECV presenta un fundamento teórico. Se viene describiendo la presencia de RI en pacientes con DM tipo 19-11 y puede contribuir al elevado riesgo de ECV observado en esa población de pacientes. Los estudios que analizaron el papel del SM como factor de riesgo para las complicaciones micro y macrovasculares son escasos y fueron llevados a cabo en poblaciones seleccionadas.

El objetivo de este trabajo fue revisar las evidencias disponibles del papel del SM y de la RI en el desarrollo de ECV en pacientes con DM tipo 1.

Criterios diagnósticos del síndrome metabólico

Existen varias propuestas de definición clínica de SM. Tres son las más utilizadas: Organización Mundial de la Salud (OMS)12, National Cholesterol Education Program´s Adults Treatment Panel III (NCEP-ATP III)13 y, más recientemente, la International Diabetes Federation (IDF)14. La definición de la OMS fue propuesta en 1998 y preconiza como punto de partida la evaluación de la RI o del trastorno del metabolismo de la glucosa e incluye la medición de la albuminuria y por eso es más compleja su evaluación. La definición del NCEP-ATP III fue desarrollada para uso clínico y no exige la comprobación de RI. Por su simplicidad y practicidad, ésta es la definición recomendada por la I Directriz Brasileña de Diagnóstico y Tratamiento del Síndrome Metabólico15. Durante la convención sobre SM y prediabetes, realizada en Berlín en el año 2005, se presentó otra definición que señala la adiposidad central como componente principal. Además, los puntos de corte de circunferencia de cintura son más bajos que en la definición del NCEP, y hay valores específicos para los diferentes grupos étnicos14,16. Los criterios de las tres propuestas están descritos en la Tabla 1.

Métodos de evaluación de resistencia a la acción de la insulina

Se cree que la RI es el principal factor patogénico del SM17. Tradicionalmente, el concepto de RI se define como un defecto en la acción de la insulina que resulta en una hiperinsulinemia compensatoria, para mantener los niveles de glucemia dentro de la normalidad. Un importante factor que contribuye a la RI es la presencia de niveles séricos elevados de ácidos grasos libres, provenientes del aumento de la movilización de triglicéridos del tejido adiposo17.

El patrón-oro para la evaluación de la RI es el estudio de clamp hiperinsulinémico euglucémico18. De forma simplificada, éste se realiza a través de un acceso venoso con administración de insulina, con el objetivo de suprimir la producción endógena de glucosa y aumentar su captación fisiológica. Para mantener el nivel de la glucemia entre 90 y 140 mg/dl, está la infusión de glucosa intravenosa. La sensibilidad a la acción de la insulina se cuantifica mediante la tasa de infusión de glucosa necesaria para mantener los niveles glucémicos dentro de las metas establecidas18. En razón de la dificultad de ejecución de los estudios de clampeo, se desarrollaron otras formas de evaluación de la RI. Durante más de dos décadas, la insulina de ayuno se utilizó como marcador de sensibilidad insulínica en varios estudios epidemiológicos, asumiendo que la insulina de ayuno sería un equivalente de RI18,19. Sin embargo, la insulina de ayuno no puede explicar más del 30% al 40% de la variación de sensibilidad insulínica encontrada en el clampeo20. Un método mejor, - aunque aún no ideal -, de estimar la RI, es el Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR) desarrollado por Matthews et al21, utilizando un modelo matemático que toma en consideración los niveles de glucemia y de insulina séricos. El HOMA-IR posee una correlación estrecha con los resultados del clampeo en relación con la RI21,22. Sin embargo, en pacientes que utilizan insulina, como en los pacientes con DM tipo 1, tanto la dosis de insulina sérica como la utilización del HOMA son inválidas, haciéndose necesaria otra forma de evaluación de la RI.

Los marcadores clínicos pueden identificar a pacientes con RI23. Además de las tradicionales características clínicas de hipertensión arterial, relación cintura/cadera, historia familiar de DM tipo 2, niveles de triglicéridos y HDL colesterol, también el mal control de la glucemia y la dosis total de insulina están asociados a la RI24. A partir de estas informaciones, fue desarrollado y validado un escore de evaluación de RI, denominado glucose disposal rate (GDR), utilizando la técnica de clamp hiperinsulinémico euglucémico (60 mU. m-2.min-1)24 en un grupo de pacientes con DM tipo 1. Esa evaluación dio origen a la siguiente ecuación:

GDR (mg.kg-1.min-1) = 24,31 - 12,22 x (relación cintura/cadera) - 3,29 x (presencia de hipertensión arterial) - 0,57 x (HbA1)

Presencia de hipertensión arterial = 1 y ausencia = 0. Esta ecuación fue modificada para la utilización de HbA1c en el lugar de HbA1 (7), y tiene actualmente la siguiente descripción:

GDR (mg.kg-1.min-1) = 24,4 - 12,97 x (razón cintura/cadera) - 3,39 x (presencia de hipertensión arterial) - 0,60 x (HbA1c).

Diversos estudios vienen utilizando esta ecuación como método de evaluación de RI en pacientes con DM tipo 17,9,25,26.

La enfermedad cardiovascular en el paciente con diabetes mellitus tipo 1

La ECV aterosclerótica, especialmente la enfermedad arterial coronaria (EAC), es la principal causa de mortalidad y morbilidad en el paciente con DM27. La mayor ocurrencia de mortalidad por EAC en pacientes con DM tipo 1 ya ha sido relatada desde la década de 197028. Krolewski et al29 demostraron que a los 55 años la tasa de mortalidad acumulativa en esta población era del 30%-40%, comparada a la mortalidad del 4%-8% en pacientes no diabéticos descrita en el estudio Framingham. Datos del Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) refieren un riesgo de mortalidad por EAC del 9,1 para hombres y del 13,5 para mujeres, en pacientes con diagnóstico de diabetes antes de los 30 años de edad en relación con la población general en el período de 8 años de seguimiento30. Recientemente, un estudio prospectivo que acompañó una cohorte de más de siete mil pacientes con DM tipo 1 con 7 años de seguimiento demostró que el riesgo relativo de eventos cardiovasculares fue del 3,6 (95% IC 2,9-4,5) para hombres y del 7,7 (95% IC 5,5-10,7) para mujeres, si se comparaba con individuos no diabéticos31. Ese mismo estudio estimó en un 5% el riesgo de ECV fatal en los próximos 10 años para un individuo diabético con 50 años de edad, lo que corresponde a 10 a 15 años antes de que el mismo riesgo se haga presente en la población no diabética. El seguimiento de 23.751 pacientes con DM diagnosticada antes de los 30 años de edad y tratados con insulina mostró tasas de mortalidad semejantes a las descritas previamente y evidenció que otras formas de ECV, como hipertensión arterial, enfermedad valvular, miocardiopatía, insuficiencia cardiaca y accidente cerebrovascular, también están elevadas en esta población de pacientes32. Estudios anatomopatológicos y de ultrasonografía endovascular demostraron ateromatosis y anormalidades en la pared coronaria consistentes con EAC precoz en pacientes con DM tipo 133,34.

Aún cuando la asociación de ECV precoz en pacientes con DM tipo 1 sea conocida desde hace mucho tiempo, todavía no está completamente entendida la patogénesis involucrada. La hiperglucemia es, a priori, el factor más importante responsable por la elevada incidencia de ECV35. Sin embargo, a pesar de existir evidencia reciente de que el mejor control de la glucemia se ha asociado a la reducción de ECV36, la literatura es contradictoria en la asociación de ECV y glucemia en pacientes con DM tipo 1. Mientras algunos estudios afirman que el control de la glucemia, tras el ajuste por los factores de riesgo tradicionales de ECV, no está significativamente asociado a eventos cardiovasculares9,37-39, otros estudios apuntan a una asociación positiva36,40-42. Un metaanálisis reciente de ensayos clínicos mostró que el mejor control de glucemia redujo la incidencia de ECV en pacientes con diabetes tipo 1 y 241. El efecto benéfico del control intensivo de la glucemia durante 6 años en los eventos cardiovasculares fue confirmado tras 11 años de seguimiento en pacientes con DM tipo 142. Más recientemente, un análisis, tras 16 años de seguimiento, mostró que la variación positiva de hemoglobina glucosilada se asoció fuertemente a la ECV y a la EAC y que, parte de las discrepancias en los resultados de los estudios anteriores pueden ser consecuencia de las diferencias en la prevalencia de enfermedad renal36.

Las recomendaciones europeas no consideran al paciente con DM tipo 1 como de alto riesgo, a menos que exista microalbuminuria43. Un estudio reciente, que evaluó un grupo de pacientes con DM tipo 1 con enfermedad de larga data y sin síntomas cardiovasculares, observó una asociación de enfermedad aterosclerótica en las coronarias, pero no en la aorta, con la nefropatía diabética44. Pacientes con DM tipo 1 y pérdida de función renal generalmente desarrollan enfermedad aterosclerótica generalizada45.

El elevado riesgo de ECV observado en pacientes de sexo femenino con DM tipo 1 no se explica por los factores de riesgo de ECV tradicionales46, y aún no se conocen completamente los mecanismos comprometidos.

Un estudio prospectivo que evaluó los factores de riesgo asociados al desarrollo de ECV observó que nefropatía (especialmente en hombres), hipertensión, tabaquismo, dislipidemia, síntomas depresivos y RI se relacionaron todos a eventos CV en pacientes con DM tipo 19. El control de la glucemia no se asoció con eventos cardiovasculares, pero mantuvo su relación estrecha con la enfermedad microvascular.

La presencia de calcificaciones en arterias coronarias (CAC) tiene una excelente correlación (r >0,9) con la aterosclerosis coronaria, y es útil como marcador de la extensión de la aterosclerosis47. La presencia de CAC es predictora de eventos cardiovasculares, especialmente en individuos asintomáticos48. Pacientes con DM tipo 1 poseen mayor cantidad de CAC en comparación con individuos no diabéticos49,50, lo que favorece la hipótesis de aterosclerosis acelerada en estos pacientes. La presencia de CAC en este grupo de pacientes fue asociada a la enfermedad clínica y a la presencia de factores de riesgo de ECV51. La evaluación de estudios con la presencia de CAC en pacientes con DM tipo 1 mostró que la presencia de cualquier cantidad de calcio aumenta el riesgo de ECV35. Estudios previos están confirmando el mayor riesgo de EAC en mujeres con DM tipo 131,49. La evaluación de un grupo de pacientes con DM tipo 1 mostró que la presencia de CAC en las mujeres puede deberse a la mayor RI observada en este grupo de pacientes, especialmente asociada a la distribución de grasa corporal49.

El impacto del síndrome metabólico y de la resistencia a la acción de la insulina en la diabetes mellitus tipo 1

El primer estudio que evaluó a pacientes con DM tipo 1 y la presencia de SM observó una prevalencia del 38% en hombres y del 40% en mujeres7. En los pacientes sin enfermedad renal, en los microalbuminúricos, en los macroalbuminúricos y en los pacientes con enfermedad renal terminal, la prevalencia de SM observada fue del 28%, 44%, 62% y 68%, respectivamente7. La frecuencia de SM también fue mayor cuanto peor era el control de la glucemia de esos pacientes. Todos los componentes del síndrome se asociaron separadamente a la ND. Más recientemente, la prevalencia del SM en pacientes con DM tipo 1 fue desigual, con variaciones entre el 12,5% y el 42%26,31,52. Estas variaciones pueden explicarse por diferentes niveles de RI y de intervalo de edad entre las poblaciones estudiadas.

El SM y la RI son características de la DM tipo 2. La presencia de SM según los criterios da OMS está asociada a la presencia de complicaciones micro y macrovasculares en pacientes con DM tipo 23,53. En pacientes con DM tipo 1 es necesario entender mejor esa asociación, pero con relación a la RI parece ser semejante, siempre que se asoció la RI a la presencia de retinopatía diabética (RD)54, ND53,55-57 y ECV25.

Pacientes con DM tipo 1 y microalbuminuria con discreta reducción de la tasa de filtrado glomerular (TFG) poseen mayor grado de RI, si se comparan a pacientes con microalbuminuria sin reducción de la TFG y pacientes sin nefropatía56. Sin embargo, pacientes con nefropatía poseen niveles elevados de presión arterial, dislipidemia, bajo grado de inflamación y RI secundaria a la insuficiencia renal, tornando difícil la distinción entre nefropatía y SM56,58. La RI evaluada mediante utilización del clamp hiperinsulinémico euglucémico es capaz de predecir el desarrollo de microalbuminuria57.

Datos de estudios prospectivos nos ayudan en la comprensión de esas relaciones. Un análisis que evaluó pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 demostró que, en los primeros, la presencia de SM se asoció al desarrollo de nefropatía y de neuropatía53. Una evaluación realizada tras 9 años de seguimiento demostró que la RI estimada mediante la ecuación GDR fue capaz de identificar pacientes que desarrollaron nefropatía, retinopatía y ECV59. La presencia de SM o la dosis de insulina inicialmente administrada no tuvieron ese poder. Los pacientes que participaron del grupo de tratamiento intensivo y que presentaron mayor aumento de peso tuvieron mayor incidencia de SM59. Otra evaluación prospectiva de 11 años de seguimiento en un pequeño grupo de pacientes con DM tipo 1 tampoco mostró asociación entre la presencia de SM y el desarrollo de ECV, el SM no agregó valor pronóstico a los ya tradicionales factores de riesgo de ECV52. Apenas un único estudio observó que la presencia de SM, por los 3 criterios conocidos (OMS, NCEP y IDF), fue capaz de predecir riesgo de EAC y enfermedad renal en pacientes con DM tipo 1, pero sus componentes individuales tuvieron mayor poder, especialmente la presencia de microalbuminuria en el criterio de la OMS26.

A pesar de ser la deficiencia insulínica el defecto metabólico primario en los pacientes con DM tipo 1, los estudios descritos aquí demuestran que la RI es un hallazgo frecuente y que, en parte, puede contribuir a los elevados índices de eventos vasculares en esta población.

La administración exógena de insulina, suficiente para alcanzar niveles adecuados en la circulación portal y mantener la euglucemia, produce hiperinsulinemia sistémica. Se viene proponiendo que esa hiperinsulinemia puede ser responsable de la acumulación de grasa abdominal en los pacientes con DM tipo 160. El mecanismo propuesto es que la insulina aumenta la actividad de la 11β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, especialmente en los adipocitos del epiplón, favoreciendo el hipercortisolismo y aumentando la diferenciación de las células estromales hacia adipocitos, promoviendo obesidad abdominal61-63.

Un análisis realizado cuatro años después de la finalización del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) demostró que los pacientes sometidos al tratamiento intensivo y que mostraron mayor aumento de peso presentaban un índice cintura/cadera aumentado, mayores niveles de presión arterial y mayor requerimiento de insulina para un mejor control metabólico, comparados a los pacientes que no mostraron un aumento de peso exagerado. Estos pacientes también presentaron un perfil lipídico más aterogénico, así como alteración de enzimas hepáticas, lo que podría ser explicado como una consecuencia del SM en función del aumento de peso en este grupo de pacientes con DM tipo 159.

La evaluación de pacientes con DM tipo 1, clasificados de acuerdo a su peso corporal, demostró que pacientes con sobrepeso poseen mayor prevalencia de retinopatía y neuropatía diabéticas, aunque, después del análisis de regresión, los mayores determinantes fueron todavía el control de la glucemia y la duración de la DM54.

El uso de sensibilizador de insulina (rosiglitazona) en pacientes con DM tipo 1 con exceso de peso resulta en mejora de la glucemia y control de los niveles de presión arterial, sin necesidad de aumento de la dosis de insulina. Este resultado fue más pronunciado en pacientes con marcadores de RI, especialmente en aquellos con IMC >30 kg/m2 64. La utilización de otro sensibilizador de insulina (metformina) en adultos y adolescentes con DM tipo 1 también mejora el control glucémico y reduce el requerimiento de insulina en estos pacientes65-68.

En una gran cohorte de pacientes con DM tipo 1, los niveles de lípidos se asociaron al hábito de fumar y a la adiposidad abdominal, caracterizando el síndrome de RI69.

Realizamos un estudio transversal en 100 pacientes con DM tipo 1 para evaluar la asociación de SM y presencia de CAC. Observamos una asociación entre la presencia de CAC y SM, especialmente en pacientes de sexo femenino. La hipertensión arterial fue el factor de riesgo individual del SM asociado a la presencia de CAC. Esa observación refuerza el papel de la RI en el paciente con DM tipo 1. El SM puede tener un impacto clínico y repercusión más severa en la aterosclerosis en pacientes con DM tipo 1 de sexo femenino70.

Conclusión

La ECV es la principal causa de mortalidad en pacientes con DM tipo 1, así como en los pacientes con DM tipo 2.

Los marcadores de RI se asocian a complicaciones micro y macrovasculares en pacientes con DM tipo 1. La RI es uno de los pilares del SM. En individuos con diabetes tipo 2 y en no diabéticos, el SM es un importante factor de riesgo cardiovascular. En los pacientes con DM tipo 1, la asociación de SM y RI con nefropatía es bastante evidente, pero el SM aisladamente no parece predecir ECV. La presencia del SM puede tener un impacto más acentuado en la aterosclerosis en pacientes de sexo femenino con DM tipo 1.

Los beneficios de mejorar el control de la DM aún no parecen haber reducido la mortalidad por ECV en los pacientes con DM tipo 1. Posiblemente debamos cambiar nuestra consideración sobre esos pacientes; además de perseguir las metas ideales de control de glucemia, presión y lípidos, también debemos intensificar los esfuerzos en el control del peso corporal, un factor de riesgo modificable y asociado a la presencia de RI.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

El presente estudio fue parcialmente financiado por FAPERGS (Fundación de Amparo a la Investigación del Rio Grande do Sul.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de la tesis de Doctorado de Ticiana da Costa Rodrigues por la Universidad Federal de Rio Grande do Sul.

Referencias

626-32.