ORIGINAL ARTICLE

Cardiometabolic Abnormalities in Patients with Berardinelli-Seip Syndrome

Antonio Guedes do Rêgo^I; Evandro Tinoco Mesquita^II; Carlos Alberto de Faria^I; Marcel Álvares Guedes do Rêgo^III; Maria de Fátima Paiva Baracho^I; Maria Goretti do Nascimento Santos^I; Eryvaldo Sócrates Tabosa do Egito^I; José Brandão Neto^I

^IUniversidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN)

^IINatal, RN; Universidade Federal Fluminense (UFF)

^IIINiterói, RJ; CLINICOR, Natal, RN, Brasil

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ABSTRACT

BACKGROUND: Berardinelli-Seip syndrome (BSS) or Generalized Congenital Lipodystrophy often affects the cardiovascular system and also promotes metabolic abnormalities involving glycidic and lipid metabolisms.

OBJECTIVE: To assess the prevalence of cardiometabolic abnormalities in patients with BSS.

METHODS: Twenty-two patients from the state of Rio Grande do Norte, Brazil, diagnosed with BSS, underwent clinical evaluation, resting electrocardiogram, echodopplercardiogram, chest X-ray, 24-hour ambulatory electrocardiogram monitoring, exercise testing and laboratory analysis.

RESULTS: The patients were predominantly young adults, most of whom women. The whole sample showed insulin resistance, acanthosis nigricans and diminished HDL-cholesterol. The presence of splenomegaly, hepatomegaly, type II diabetes and elevated triglycerides was constant. Metabolic syndrome was characterized in most patients, which were predominantly women and with a high degree of paternal consanguinity. SAH and prehypertension blood pressure were found in more than half of the patients (77.3%). The echodopplercardiogram showed the presence of CLVH (50%), eccentric left ventricular hypertrophy (4.5%), and normal left ventricular geometry (45.5%). High arrhythmia rates were observed by Holter monitoring, such as ventricular ectopic beats, supraventricular ectopic beats and sustained supraventricular tachycardia. Chronotropic incompetence (54.5%) was observed during exercise testing.

CONCLUSION: A high prevalence of cardiovascular and metabolic abnormalities was observed in young asymptomatic individuals with BSS. These findings point to the need for systematic cardiological follow-up and of preventive measures in this high-risk group.

Key Words: Lipodystrophy, Congenital Generalized; Metabolism / Genetics; Cardiovascular Diseases / Genetics; Lipid Metabolism / Genetics.

Introduction

BSS or generalized congenital lipodystrophy was described for the first time in Brazil by Berardinelli et al. in 1954¹, in two children¹. In 1959 Seip et al², described this same syndrome in three other patients². BSS has a genetic character with recessive autosomal transmission, and often paternal consanguinity of indeterminate cause, due to mutation in AGPAT2 and Gng3lg³. Two loci are described: BSCL1 and BSCL2 in BSS, in chromosomes 9q34 and 11q13, respectively³. In a study carried out with 21 patients from Rio Grande do Norte, Brazil, mutation was found in the Gng3lg of 19 individuals and in the AGPAT2⁴ of two subjects.

BSS is rare syndrome, with a prevalence of one case per ten million people³ . The individuals affected present with nonketotic, insulant-resistant type II diabetes, accompanied by the almost total absence of subcutaneous adipose tissue. Diagnosis can be established at birth or during childhood and is characterized by clinical, metabolic and laboratory alterations which include the following: absence or decrease of subcutaneous fat tissue; accelerated growth with acromegaloid pattern; and accentuated somatic and skeletal development. The presence of hepatomegaly is common, owing to fat infiltration that may evolve to cirrhosis, splenomegaly, acanthosis nigricans, macroglossia, gynecomastia, hyperglycemia hypertriglyceridemia, hyperinsulinemia, decreased levels of HDL-cholesterol (HDL-c); sometimes accompanied by elevated total cholesterol (C-t) and LDL-cholesterol (LDL-c). The serum levels of leptin and adiponectin are extremely low^3,5,6.

There are few published articles on cardiac alterations as a consequence of BSS. There are fewer than twenty reports on cardiac alterations, with sample size not exceeding 10 patients^7-14. These studies showed that the most frequent cardiovascular alterations were cardiac hypertrophy; cardiomegaly and hypertrophic cardiomyopaty; particularly asymetric septal hypertrophy; left ventricular dysfunction; and systemic arterial hypertension (SAH)^7-17. There is only one case report in Brazil in which cardiac alterations were described¹⁴.

The objective of this study was to determine cardiovascular and metabolic abnormalities in patients with BSS, using clinical evaluation, biochemical tests, resting electrocardiogram (ECG), chest X-ray, exercise testing, echodopplercardiogram and 24-hour ambulatory ECG monitoring (Holter).

Methods

Subjects

In total, 22 patients with BSS from the state of Rio Grande do Norte, Brazil, were treated at the Endocrinology, Metabology and Cardiology outpatient facility of Onofre Lopes University Hospital (HUOL) at the Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN). Each patient or their legal representative signed the free informed consent , which was previously approved by the Institution's Research Ethics Committee (Protocol no. 42/2003). All examinations were conducted on the same day and none of the patients had taken any medication for at least 5 days.

Clinical parameters - A protocol for each patient was filled out, containing personal data, anamnesis and general clinical examination, endocrinological and cardiovascular findings. All examinations were performed by specialized physicians.

Anthropometric assessment - Weight was measured three times on a digital scale (Balmark, São Paulo, SP, Brazil), with a maximum capacity of 160 kg and accurate to 100 g. Waist circunference (WC) was measured on an imaginary horizontal line that passed through the middle point between the lower edge of the last rib and the iliac crest. Body surface area (BSA) was calculated by the DuBois and DuBois equation¹⁸. Measures of weight and height were used to calculate body mass index (BMI). Children with BMI > 95 percentile were considered obese and those with BMI between percentiles 85 and 95 as overweight¹⁹ . For the adults, BMI was considered normal when it was between 18.5- and 24.9 kg/m²; overweight between 25.0 and 29.9 kg/m² and obese >30 kg/m² ²⁰.

Biochemical parameters - Five mL of total blood was collected after a 12h fast. Fasting glucose, C-t, HDL-c and triglycerides (TG) were assessed. Low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c) was not calculated because it becomes progressively less accurate with increasing serum TG concentrations and is not used for metabolic syndrome (MS) criteria²⁰. The dosages were determined in a biochemical analyzer (Chem Well, Palm City, FL, USA) using specific reagents (Labtest, Minas Gerais, Brasil).

Criteria and guidelines - Normality criteria, defined by the I Guidelines for the Prevention of Atherosclerosis in Childhood¹⁹, by the IV Guidelines for the Prevention of Atherosclerosis of the Brazilian Cardiology Society²⁰ and by the Brazilian Consensus on Diabetes²¹, were adopted. Information on the insulin resistance of each individual was obtained from HUOL patient records.

To assess MS criteria in adolescents and children, NCEP/ATP III²² norms were adopted, modified for age and requiring the presence of at least 3 of 5 parameters as follows: TG levels > 110 mg/dL; HDL-c < 40 mg/dL; WC > 90 percentile according to sex and age; glycemia > 110 mg/dL; and systolic or diastolic blood pressure (SBP or DBP) > 90 percentile according to sex, age and height. On the other hand, according to NCEP/ATP III²³, for adults MS represents the combination of at least three of the following components: abdominal obesity using WC (men > 102 cm and women > 88 cm); TG >150 mg/dL: HDL-c for men < 40 mg/dL and for women < 50 mg/dL; arterial blood pressure > 130 mmHg or > 85 mmHg; and fasting glucose > 110 mg/dL. The presence of type II diabetes mellitus does not rule out the diagnosis of MS. Owing to its simplicity and practicality, this is the definition recommended by the I Brazilian Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Metabolic Syndrome²⁴.

Hemodynamic parameters - Arterial blood pressure (ABP) was measured by the indirect method, using a blood pressure monitor (Welch Allyn, Skaneateles Falls, NY, USA), graduated and calibrated from zero to 300 mmHg. Three measures were taken after a five-minute rest period with the patient in the sitting position. The measuring procedures and arterial pressure classification were conducted according to The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents and the Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High blood Pressure^25,26. The ABP values were not rounded off for digits ending in five or zero.

Electrocardiogram - The ECG, performed after a 10-minute rest period, was recorded on an electrocardiographic recording system (Cardioline Delta Plus, Cavareno, Trento, Italy) with 12 derivations. The graphic record was standardized at a velocity of 25mm/s and the device was calibrated with an amplitude of 1 mV, corresponding to 10 mm on the vertical axis²⁷. Final assessment was carried out by two cardiologists; since there was a disagreement between the two results, a third professional determined the final result of the examination.

Chest X-ray- The chest X-ray was taken by a device (Emic, Modelo MKTE 500, São Paulo, SP-Brasil) equipped with an Agfa Cr 75.0 (Mortsel-Belgium) digital processing system at maximum inspiration. For the children that were unable to maintain maximum inspiration, the examination was performed at a distance of 1 m, generally in the anterior-posterior projection. In the adults the distance was between 1.75 and 2 m in anterior-posterior projection and left profile. Using this technique, we assessed the cardiac area according to the cardiothoracic index and the pleuropulmonary evaluation, as well as the diaphragm dome²⁸.

Echodopplercardiogram - This examination was uni- and bidimensional with pulsed and continuous Doppler using color flow imaging (Hewlett Packard, Model 2410 A-Ultrasound System, Andover-MA, USA). Five measures were taken for each variable studied and the mean final value was considered for analysis. The device contained 2.5 and 5.0 mHz transductors that enabled M-mode and bidimensional assessment with pulsed and continuous Doppler. The images and cardiac dimensions were obtained according to American Society of Echocardiography (ASE) recommendations^29,30, from conventional echocardiographic cuts.

To calculate left ventricular mass (LVM), the formula recommended by the ASE and corrected by the Penn convention³¹ was adopted. The left ventricular mass index (LVMI) was calculated by correcting the value of mass (g) by BSA (m²). An LVMI less than or equal to 95 g/m² and 115g/m² was considered normal for women and men, respectively³². The calculation of relative wall thickness (RWT) was obtained by the following formula:

RWT = (2 x PWTd) / LVId

Where PWTd and LVId are posterior wall thickness at the end of diastole and left ventricular end diastolic dimension, respectively.

The patients were classified into four groups of cardiac geometry³²:

a) Normal geometry = normal LVMI and RWT < 0.42;

b) Concentric remodeling = normal LVMI and RWT > 0.42;

c) Concentric hypertrophy = increased LVMI and RWT > 0.42;

d) Eccentric hypertrophy = increased LVMI and RWT < 0.42.

The ejection fraction (EF) was calculated by Simpson's method from an apical four-chamber view ³². Values > 55% were considered normal.

Assessment of intracardiac flow patterns followed the guidelines of the Canadian Consensus and served to evaluate LV diastolic function³³. The following variables were obtained:

a) Peak mitral E-wave velocity (m/s);

b) Peak mitral A-wave velocity (m/s);

c) E/A ratio;

d) Mitral Deceleration Time in m/s corresponding to the time interval between the E-wave peak and its extrapolation to baseline;

e) Left Ventricular Isovolumic Relaxation Time (IVRT) in m/s, corresponding to the interval from aortic valve closure to mitral valve opening.

The first three variables were obtained before and during the strain phase of the Valsalva maneuver.

24-hour ambulatory electrocardiogram monitoring (Holter) - The patients were monitored for 24 hours, using a 3-channel digital recorder (Cardioflash Digital Cardios, São Paulo-SP, Brazil). Preparation, the examination, analysis and the report followed ACC/AHA Guidelines for Ambulatory Eletrocardiography³⁴.

Exercise testing - was carried out on a treadmill (IMBRAMED, Model Soft Move I, Porto Alegre-RS, Brazil). The patients were prepared for continuous EGG monitoring, using the modified derivations of Mason et al³⁵. The examination was initiated using the Bruce protocol³⁶. The examination, aimed at assessing clinical, electrocardiographic and hemodynamic responses, and thus followed guidelines for reliable, reproducible and measurable results contained in the II Directive of the Brazilian Society of Cardiology on the Ergometric Test³⁷.

Statistical analysis - The comparison between the two subgroups was analyzed by the Mann-Whitney test for numerical data and by Fisher's exact test for categorical data (qualitative). The numerical data were summarized and expressed as mean and standard deviation, and the qualitative data as frequency (n) and percentage (%). The Mann-Whitney nonparametric test was used, since the variables did not show normal distribution (Gaussian), owing to the lack of distribution symmetry and mainly because of the small sample size in the subgroups studied. The significance level was set at 5%. Statistical analysis was processed by SAS software 6.04 (SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina, USA).

Results

Subjects

The clinical characteristics of the 22 patients studied are shown in figure 1 and table1.

Clinical parameters

Table 1 also describes the clinical parameters. A family history of BSS was identified in 86.4% of the patients, with a predominance in women (92.9%) because of their greater number. Type II diabetes mellitus occurred in 68.2% of the patients, 62.5% of which were men. Insulin resistance and acanthosis nigricans was diagnosed in all the patients. MS occurred in 81.8% of the cases, with a similar prevalence between genders. Hepatomegaly occurred in 90.9% of the patients, with no difference between genders, and splenomegaly in 45.5%, with a predominance in women.

Antropometric assessment

The anthropometric characteristics of the 22 patients studied are shown in table 1. Mean age was 22.4 ± 9.7 years, with no statistical difference between genders. Mean weight was 56.6 ± 15.1 kg and higher in the men (p=0.003). BMI showed a mean of 21.6 ± 3.3, also higher in the men (p=0.001). Mean BSA was 1.58 ± 0.27 and more elevated in the men (p=0.004). WC showed a mean of 82 ± 9.2, and was significantly higher in the men (p=0.011).

Biochemical parameters

Fasting glucose remained high (177.8 ± 84.4, with no significant difference between genders. Mean C-t was 175.4 ± 38.1, also with no significant difference between genders. Mean HDL-c was 27.4 ± 7.7, and higher in the women (p=0.033). The TGs remained high (331.7 ± 286.4), although with no significant difference between genders (table 1).

Arterial blood pressure

Basal heart rate, with a mean of 91.6 ± 8.3, was higher in the women (p=036). SAH occurred in 50% and prehypertension in 27.3% of BSS patients (table 1). The means of SBP and DBP were higher in both genders, although not statistically different.

Basal electrocardiogram

All the patients with BSS showed sinus rhythm; 18.2% had left ventricular hypertrophy (LVH) and 3.6% had alterations in ventricular repolarization. Other alterations were irrelevant (data not shown).

Chest X-ray

Of the 22 patients with BSS, 95.5% had normal chest X-ray. Only one woman showed an increased heart area and pulmonary flow inversion to the apexes (data not shown).

Echodopplercardiogram

Table 2 shows that the echodopplercardiogram was normal in 40.9% of the patients, with no statistical significance between genders. Mild mitral regurgitation appeared in 27.3% of the BSS patients, predominantly in women. Calcification of the aortic valve was diagnosed in 9.1% of the patients and mild aortic regurgitation in 4.5%, all of whom were women. Concentric left ventricular hypertrophy (CLVH) was found in around 50% of the patients from both genders and eccentric left ventricular hypertrophy in 4.5% (predominantly women). Normal left ventricular geometry was present in 45.5% of the cases studied, practically equal in men and women. The patterns of left ventricular diastolic function assessed by transmitral flow were within normal limits, before and during the strain phase of the Valsalva maneuver (table 2). Left ventricular systolic function was assessed by ejection fraction (Simpson), which had a mean value of 67.3%, with no difference between genders.

Table 3 relates the frequency and percentage of LVH in the electrocardiogram and clinical parameters to the echodopplercardiogram (normal or abnormal). LVH in the ECG (30.8%), diabetes mellitus (76.9%), hepatomegaly (100%), splenomegaly (61.5%), and SAH plus prehypertension (92.3%) were more present in the abnormal echodopplercardiogram.

Table 4 relates the frequency and percentage of various clinical parameters and LVH in the electrocardiogram to CLVH in the echocardiogram. Among the eletrocardiographic parameters, 36.4% of LVH was detected only in the presence of CLVH. The most frequent clinical parameters, such as diabetes mellitus (72.7%), hepatomegaly (100%), splenomegaly (63.6%), and SAH plus prehypertension (90.9%) were more observed in the presence of CLVH than in its absence.

24-hour ambulatory electrocardiogram monitoring (Holter)

Table 5 shows the association between arrhythmias determined by Holter and chronotropic incompetence found in exercise testing (ET) compared to CLVH observed on the echocardiogram of 22 patients with BSS. Patients with normal Holter had CLVH present (18.2%) and absent (36.4%), with no significance between the two groups. Ventricular ectopic beats were equally detected in 54.6% of patients with CLVH present and absent. Patients with supraventicular ectopic beats had a percentage of 81.8% associated to CLVH present and 54.6% to CLVH absent. Sustained supraventricular tachycardia was detected in 27.3% of the patients with CLVH present and 9.1% with CLVH absent.

Exercise testing

Chronotropic incompetence was observed in ET in 45.5% of the patients with CLVH present and in 63.6% with CLVH absent, with no statistical difference (table 5).

Discussion

To date, BSS has been described in fewer than 300 patients. The current literature suggests that only 1 in 4 cases is reported, which enables an estimate of the disease at around 1 case per 10 million inhabitants³. The state of Rio Grande do Norte (Brazil) has a population estimated at 3 million inhabitants. Therefore, our group represents a significant sample, being sample size the largest in the world.

The occurrence of cardiovascular and metabolic abnormalities in patients with BSS is currently little discussed. In this study, the prevalence of paternal consanguinity; type II diabetes mellitus; insulin resistance; acanthosis nigricans; hepatomegaly; splenomegaly; decreased HDL-c; and increased TG was similar to those found in the literature (table1)^{3, 6,10,11,14,15,17}.

A relevant finding of this study was that MS was identified for the first time in patients with BSS. It was found in most of the patients: 18 (81.8%), 11 (78.6%) of whom were female. Of the 7 (31.81%) children and adolescents in this study, 6 had criteria for MS, 5 (71.42%) of whom were female and 1 (14.28%) male. The most prevalent criteria were low HDL-c (81.81%); hyperglycemia (77.27%); hypertriglyceridemia (63.63%); and SAH (50%). With respect to WC none of the patients showed an increase in this variable. The male patients had higher WC than the females, which results in higher preventive care in regard to cardiopathies (table 1). These findings were quite significant owing to the high incidence found in BSS and because they are representative of the increase in general mortality and in cardiovascular complications²⁴.

All patients showed poor control over fasting glucose, in addition to decreased HDL-c and increased TG. These results were similar to those found in the literature (table 1)^{3,6,10,11,14,15,17}. The association between low HDL-c and elevated TG greatly increase the risk factors for cardiovascular diseases²⁴.

SAH was observed in 50% of the patients. These findings are in complete agreement with other authors who found it in 46.5% of the 13 case reports studied^2,8,16. Prehypertension, not previously described, was identified in 27.3% of the patients. (table 1). This classification of prehypertension is particularly important for treating patients with MS and diabetes mellitus^24,26.

Another relevant finding from this study is related to the results obtained with the electrocardiogram and the chest X-ray. Neither of these parameters was useful in identifying the presence of cardiac abnormalities in BSS, particularly the presence of LVH. Unlike other studies, which often found cardiomegaly in chest-X-rays^7,8,11,13,16, only 1 case was observed in the present work (datum not shown). Therefore, to identify cardiovascular damage, an echodopplercardiographic study was indispensable.

With respect to the echocardiographic abnormalities in this study, a high prevalence of cardiac damage was found, through the presence of CLVH (50%) in both genders, a finding similar to that of other authors^7,8,14,15,17. On the other hand, no case of hypertrophic cardiomyopathy was detected, although it has been widely reported in the literature as a frequent finding^{6-8,11-13,15,38}. Eccentric left ventricular hypertrophy was observed in 4.5% of the patients. Mild mitral regurgitation was found in 6 patients with BSS. Only 1 patient showed global left ventricular hypokinesis and systolic dysfunction (table 2).

Insulin resistance and cardiopathies

The possibility of insulin resistance causing myocyte hypertrophy is the likely histopathologic link, given the increased fiber diameters and absence of criteria for hypertrophic cardiomiopaty. Indeed, this cardiomyopathy occurs in patients with insulin resistance syndrome through the direct action of insulin on insulin-like growth factor (IGF-1) receptors¹⁰. The high frequency of this pathology, associated to concentric hypertrophy in these patients was also reported by Klar et al¹² in 1993. In autopsy findings, the fibers were arranged without glycogen deposits and fat infiltration^8,13. Hypertrophic cardiomyopathy associated to diabetes melitus is often linked to ventricular dilation and coronary artery alterations¹³. In the present study, only 1 patient was found with increased inner LV diameters (eccentric hypertrophy) (table 2). The histologic differentiation with classical hypertrophic cardiomiopaty is due to the absence of fiber disarrangement in lipodystrophy-associated hypertrophy^12,14.

Unlike other studies that identified high rates of diastolic dysfunction through the assessment of transmitral flow^7,8,13,14, no left ventricular diastolic dysfunction was found in any of our patients, even after the Valsalva maneuver was used. Another finding that differed from the literature^{8,11,15,38,39} was the presence of systolic dysfunction. Only 1 patient in this study had left ventricular systolic dysfunction. One of the limitations of this work was the non-use of tissue Doppler imaging, which is as yet unavailable at our facility.

Holter recordings identified high rates of cardiac arrhythmia in patients with BSS. Despite the low mean age (22.4% ± 9.7 years) of these patients, 54.6% exhibited ventricular ectopic beats with CLVH present, and another 54.6% with CLVH absent (table 5). There is only one report in the literature: a 5-year-old patient, who was monitored for 24 hours, showing normal Holter³⁸.

With respect to exercise testing, chronotropic incompetence was observed in 45.5% of the patients with CLVH present and in 63.6% of patients with CLVH absent (table 5). Exercise testing was normal for myocardial ischemia in the patients who attained the desired heart rate and in those who displayed chronotropic incompetence. There was no relationship between chronotropic incompetence and CLVH present or absent. The presence of chronotropic incompetence is a predictor of increased cardiac mortality and incipient coronary disease, given that the desired heart rate is not achieved⁴⁰. The significant relevance of this finding lies in the fact that there are no reports in the literature correlating exercise testing and chronotropic incompetence in patients with this syndrome.

Finally, sudden death is reported in the few cases with cardiac alterations. The relationship between cardiac alterations and dyslipidemia is described as a cause of sudden death in BSS^8,12. Cardiac alterations increase with age^7,8, a finding not corroborated in the present study.

Conclusion

The results obtained reveal cardiovascular and metabolic abnormalities, with a high prevalence in young, asymptomatic patients with BSS. These findings point to the need for cardiological follow-up and preventive measures in this high-risk group.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

This study was partially financied by the MCT/FINEP/SINTEC, 01/2003.

Study Association

This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Antônio Guedes do Rêgo, from Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN).

References

ARTÍCULO ORIGINAL

Anormalidades cardiovasculares y metabólicas en pacientes con el síndrome de Berardinelli-Seip

Antonio Guedes do Rêgo^I; Evandro Tinoco Mesquita^II; Carlos Alberto de Faria^I; Marcel Álvares Guedes do Rêgo^III; Maria de Fátima Paiva Baracho^I; Maria Goretti do Nascimento Santos^I; Eryvaldo Sócrates Tabosa do Egito^I; José Brandão Neto^I

^IUniversidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal, RN - Brasil

^IIUniversidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ - Brasil

^IIICLINICOR, Natal, RN - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: El síndrome de Berardinelli-Seip (SBS) o lipodistrofia generalizada congénita, afecta frecuentemente el aparato cardiovascular y también promueve anormalidades metabólicas que involucran los metabolismos glucídico y lipídico.

OBJETIVO: Evaluar la prevalencia de las anormalidades cardiovasculares y metabólicas en portadores de SBS.

MÉTODOS: Veintidós pacientes del Estado de Rio Grande do Norte (Brasil), con diagnóstico de SBS, se sometieron a evaluación clínica, electrocardiograma de reposo, ecocardiograma doppler, radiografía de tórax, electrocardiografía dinámica de 24 horas, ergometría y análisis de laboratorio.

RESULTADOS: Los pacientes eran, predominantemente, adultos jóvenes, siendo en su mayoría del sexo femenino. La totalidad de la muestra presentó resistencia a la insulina, acanthosis nigricans y HDL-colesterol disminuido. La presencia de esplenomegalia, hepatomegalia, diabetes mellitus tipo II y triglicéridos elevados era constante. El síndrome metabólico se caracterizó en la mayoría de los pacientes, con predominancia en el sexo femenino y con un alto grado de consanguinidad paterna. En más de la mitad de los pacientes (77,3%) se encontraron hipertensión arterial sistémica y la prehipertensión. El ecocardiograma Doppler mostró presencia de hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo (50%), hipertrofia excéntrica del ventrículo izquierdo (4,5%) y geometría normal del ventrículo izquierdo (45,5%). Se evidenció tasa elevada de arritmia en el holter, tales como extrasístoles ventriculares, extrasístoles supraventriculares y taquicardia supraventricular sostenida. La incompetencia cronotrópica (54,5%) se observó en la ergometría.

CONCLUSIÓN: Anormalidades cardiovasculares y metabólicas se observaron en elevada prevalencia en individuos jóvenes y asintomáticos con SBS. Estos hallazgos señalan la necesidad de seguimiento cardiológico sistemático y de medidas preventivas en este grupo de riesgo. (Arq Bras Cardiol 2010; 94(1) : 103-111)

Palabras clave: Lipodistrofia generalizada congénita, enfermedades cardiovasculares/genética, metabolismo/genética, metabolismo de los lípidos/genética.

Introducción

El síndrome de Berardinelli-Seip (SBS) o lipodistrofia generalizada congénita fue descrita por primera vez en Brasil por Berardinelli et al en 1954, en dos niños¹. Seip et al², en 1959, describieron este síndrome en tres pacientes más². El SBS tiene un carácter genético con transmisión autosómica recesiva y frecuente consaguinidad paterna, de causa indeterminada, debido a la mutación en AGPAT2 y Gng3lg³. Están descritos dos loci, BSCL1 y BSCL2 en el SBS, en los cromosomas 9q34 y 11q13, respectivamente³. En un estudio realizado en 21 de los pacientes de Rio Grande do Norte (Brasil), se encontró mutación en el Gng3lg en 19 individuos y en el AGPAT2⁴ en dos.

El SBS es un síndrome raro con prevalencia de un caso en diez millones de personas³. Los individuos afectados con tal síndrome se caracterizan por presentar diabetes mellitus tipo II, no cetótico e resistente a la insulina, acompañada de ausencia casi completa de tejido adiposo subcutáneo. El diagnóstico puede ser establecido al nacer o durante la infancia y se caracteriza por alteraciones clínicas, metabólicas y de laboratorio que incluyen: Disminución o ausencia de tejido adiposo subcutáneo, crecimiento acelerado con patrón acromegaloide, desarrollo somático y esquelético acentuado. Es común la presencia de hepatomegalia debido a la infiltración de grasa que puede evolucionar para cirrosis, esplenomegalia, acanthosis nigricans, macroglosia, ginecomastia, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia, niveles reducidos de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-c), pudiendo además haber elevación del (C-t) y del colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-c). Los niveles séricos de leptina y adinopectina son extremadamente bajos^3,5,6.

Hay pocos estudios publicados en la bibliografía sobre alteraciones cardíacas derivadas de la SBS. Menos de veinte relatos informaron alteraciones cardíacas, con casuística inferior a diez pacientes^7-14. Tales estudios señalaron como alteraciones cardiovasculares más frecuentes la hipertrofia cardiaca, cardiomegalia, cardiomiopatía hipertrófica, particularmente el patrón de hipertrofia septal asimétrica, disfunción sistólica del ventrículo izquierdo e hipertensión arterial sistémica^7-17. En Brasil, existe sólo el relato de un caso en el cual se describieron alteraciones cardíacas¹⁴.

El objetivo de este trabajo fue determinar anormalidades cardiovasculares y metabólicas en portadores de SBS, por medio de evaluación clínica, exámenes bioquímicos, electrocardiograma (ECG) de reposo, radiografía de tórax, ergometría, ecocardiograma doppler y electrocardiografía dinámica de 24 horas (holter).

Métodos

Individuos

Se estudiaron 22 pacientes portadores de SBS, provenientes del Estado de Rio Grande do Norte (Brasil) atendidos en el Ambulatorio de Endocrinología y Metabología y de Cardiología del Hospital Universitario Onofre Lopes (HUOL) de la Universidad Federal de Rio Grande do Norte (UFRN). Cada paciente o su representante legal firmó el Formulario de Consentimiento nº 42/2003, debidamente aprobado por el Comité de Ética en Investigación de la UFRN. Todos los exámenes se realizaron el mismo día, y ningún paciente utilizaba ningún medicamento desde hacía por lo menos cinco días.

Parámetros clínicos

Para cada participante se completó un protocolo que contenía datos personales, anamnesis y hallazgos del examen físico general, endocrinológico y cardiovascular. Todos los exámenes fueron realizados por médicos especialistas.

Evaluación antropométrica

Las medidas de peso se obtuvieron en tres veces, mediante el uso de balanza digital (Balmark, São Paulo, SP, Brasil), con capacidad para 160 kg y sensibilidad de 100 g. La circunferencia abdominal (CA) se midió sobre una línea horizontal imaginaria que pasaba por el punto medio entre el borde inferior de la última costilla y la cresta ilíaca. El área de la superficie corporal (ASC) se calculó por la ecuación de DuBois y DuBois¹⁸. Las medidas de peso y altura se utilizaron para el cálculo del índice de masa corporal (IMC). Los niños con IMC > percentil 95 fueron consideradas obesas, y aquellas con IMC entre los percentiles 85 y 95, portadoras de sobrepeso¹⁹. Para los adultos, el IMC se consideró normal entre 18,5-24,9 kg/m², sobrepeso entre 25,0-29,9 kg/m² y obeso > 30 kg/m² ²⁰.

Parámetros bioquímicos

Se recogieron 5 ml de sangre total, después de 12 h de ayuno. Se determinaron glucemia en ayunas, C-t, HDL-c y triglicéridos (TG). La lipoproteína de baja densidad (LDL-c) no fue calculada por volverse progresivamente menos exacta con el aumento de las concentraciones séricas de TG y no ser utilizada para criterios de síndrome metabólico (SM)²⁰. Los análisis se realizaron en un analizador bioquímico (Modelo Chem Well, Palm City, FL, USA), usando reactivos específicos (Labtest, Minas Gerais, Brasil).

Criterios y directrices

Se utilizaron los criterios de normalidad definidos por la I Directriz de Prevención de la Aterosclerosis en la Infancia y la Adolescencia¹⁹, por la IV Directriz de Prevención de la Aterosclerosis de la Sociedad Brasileña de Cardiología²⁰ y por el Consenso Brasileño sobre Diabetes²¹. Los registros de informaciones, con relación a la resistencia a la insulina de cada individuo, se obtuvieron en los prontuarios del HUOL.

Para evaluar los criterios de SM en niños y adolescentes, se adoptaron los criterios de la NCEP/ATP III²² modificado para la edad, siendo necesaria la presencia de por lo menos tres a cinco parámetros: niveles de TG > 110 mg/dl; HDL-c < 40 mg/dl; circunferencia abdominal > percentil 90, según sexo y edad; glucemia > 110 mg/dl y presión arterial sistólica o diastólica (PAS o PAD) > percentil 90 según sexo, edad y estatura. Por otro lado, la NCEP/ATP III²³ preconiza que, para los adultos, el SM representa la combinación de por lo menos tres de los siguientes componentes: obesidad abdominal por medio de circunferencia abdominal (hombres > 102 cm y mujeres > 88 cm); TG > 150 mg/dl: HDL-c para hombres < 40 mg/dl y mujeres < 50 mg/dl; presión arterial > 130 mmHg o > 85 mmHg; y glucemia en ayunas > 110 mg/dl. La presencia de diabetes mellitus tipo II no excluye el diagnóstico de SM. Por su simplicidad y practicidad, ésta es la definición recomendada por la I Directriz Brasileña de Diagnóstico y Tratamiento del Síndrome Metabólico²⁴.

Parámetros hemodinámicos

Las presiones arteriales (PA) se midieron por el método indirecto, por medio de esfigmomanómetro (Welch Allyn, Skaneateles Falls, NY, USA) graduado y calibrado de cero a 300 mmHg. Se verificaron tres medidas después de cinco minutos de reposo con el paciente en posición sentada. Los procedimientos de las medidas y la clasificación de la presión arterial se realizaron de acuerdo con The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents y el Seventh Report do Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure^25,26. Los valores de la PA no fueron redondeados para dígitos terminados en cinco o cero.

Electrocardiograma

El electrocardiograma de reposo (ECG), realizado después de diez minutos de reposo, se registró en un aparato de electrocardiografía (Cardioline Delta Plus, Cavareno, Trento, Italia) con 12 derivaciones. El registro gráfico se normalizó en la velocidad de 25 mm/s, y el aparato se calibró con amplitud de 1 mV, correspondiendo a 10 mm en el eje vertical²⁷. La evaluación final fue realizada por dos cardiólogos; en caso de discordancia, un tercer profesional determinó el resultado final del examen.

Radiografía torácica

La radiografía de tórax se realizó en un aparato (Emic, Modelo MKTE 500, São Paulo, SP, Brasil) con sistema de procesamiento digital marca Agfa Cr 75.0 (Mortsel-Belgium) en inspiración máxima. Para los niños que no pudieron permanecer en inspiración máxima, el examen se realizó con una distancia de 1m, generalmente en la proyección anteroposterior. En los adultos, la distancia fue del 1,75 a 2 m en proyección anteroposterior y perfil izquierdo. Usando tal técnica se evaluaron el área cardiaca, mediante el índice cardiotorácico y la evaluación pleuropulmonar, y las cúpulas diafragmáticas²⁸.

Ecocardiograma doppler

Este examen realizado fue uni y bidimensional con doppler pulsado y continuo con mapeo de flujo en colores (Hewlett Packard, Modelo 2410 A-Ultrasound System, Andover-MA, USA). Se realizaron cinco medidas para cada variable estudiada, y para el análisis se consideró el valor promedio final. El aparato contenía transductores de 2.5 y 5.0 mHz, que permitieron la evaluación en el modo-M y en el bidimensional con doppler pulsado y continuo. Las imágenes se obtuvieron siguiendo las recomendaciones de la American Society of Echocardiography (ASE)^29,30 a partir de cortes ecocardiográficos convencionales.

Para el cálculo de la masa ventricular izquierda se adoptó la fórmula recomendada por la ASE, corregida por la Convención de Penn³¹. El índice de masa ventricular izquierda (IMVI) se calculó corrigiendo el valor de la masa (g) por la ASC (m²). Se consideró normal IMVE menor o igual a 95 g/m² y 115g/m² para mujeres y hombres, respectivamente³². El cálculo del espesor relativo de la pared (ERP) se obtuvo mediante al fórmula siguiente:

ERP = (2 x EPPd) / DdV

EPPd y DdV son el espesor diastólico de la pared posterior y el diámetro diastólico final del ventrículo izquierdo, respectivamente.

Los pacientes se clasificaron en cuatro grupos de geometría cardíaca³²:

a) Geometría normal = IMVE normal y ERP < 0.42.

b) Remodelación concéntrica = IMVE normal y ERP > 0.42.

c) Hipertrofia concéntrica = IMVE aumentada y ERP > 0.42.

d) Hipertrofia excéntrica = IMVE aumentada y ERP < 0.42.

La fracción de eyección (FE) se calculó por el método de Simpson a partir de un corte apical de cuatro cámaras³². Fueron considerados normales valores > 55%.

Las evaluaciones de los flujos intracardíacos siguieron las orientaciones del Consenso Canadiense y sirvieron para evaluar la función diastólica del ventrículo izquierdo³³. Se obtuvieron las siguientes variables:

a) Velocidad máxima de llenado ventricular rápido del flujo transmitral (pico de la onda E en m/s).

b) Velocidad máxima de llenado tardío del flujo transmitral (pico de la onda A en m/s).

c) Relación onda E / onda A.

d) Tiempo de desaceleración de la onda E (TDE) del flujo transmitral en m/s correspondiente al intervalo de tiempo entre el pico de la onda E y su extrapolación para la línea de base.

e) Tiempo de relajación isovolumétrica del ventrículo izquierdo (TRIV) en m/s correspondiente al intervalo de tiempo entre el final del flujo sistólico y el inicio del flujo transmitral.

Las tres primeras variables se obtuvieron antes y durante la fase de presión de la maniobra de Valsalva.

Electrocardiografía dinámica de 24 horas (holter)

Los pacientes se monitorearon durante 24 horas, utilizando un grabador (Cardioflash Digital Cardios, São Paulo, SP, Brasil). La preparación, la realización del examen, el análisis y el laudo siguieron las orientaciones del ACC/AHA Guidelines for Ambulatory Eletrocardiography³⁴.

Ergometría

Se realizó en una estera (IMBRAMED, Modelo Soft Move I, Porto Alegre, RS, Brasil). Los pacientes se prepararon para monitoreo de ECG continuo utilizando las derivaciones modificadas de Mason et al³⁵. Se inició el examen utilizando el protocolo de Bruce³⁶. Con la finalidad de evaluar las respuestas clínicas, electrocardiográficas y hemodinámicas, el examen siguió las orientaciones para resultados confiables, reproducibles y mensurables mencionadas en las II Directrices de la Sociedad Brasileña de Cardiología Sobre Ergometría³⁷.

Análisis estadístico

La comparación entre los dos subgrupos se analizó por el test de Mann-Whitney para datos numéricos y por el test exacto de Fisher para datos categóricos (cualitativos). Los datos numéricos se determinaron en promedio y desviación estándar, y los datos cualitativos se expresaron por medio de frecuencia (n) y porcentaje (%). Se utilizó el test no paramétrico de Mann-Whitney, pues las variables no presentaron distribución normal (distribución Gaussiana) debido a la falta de simetría de la distribución, y principalmente debido al tamaño de la muestra reducida en los subgrupos estudiados. El criterio de determinación de significancia adoptado fue el nivel de 5%. El análisis estadístico se proceso con el software SAS 6.04 (SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina, USA).

Resultados

Individuos

Las características clínicas de los 22 pacientes estudiados están reunidas en la figura 1 y en la tabla 1.

Parámetros clínicos

En la tabla 1 también se describen los parámetros clínicos. La historia familiar del SBS se identificó en el 86,4% de los pacientes, con predominancia del sexo femenino (92,9%) por causa del mayor número. La diabetes mellitus tipo II ocurrió en el 68,2% de los pacientes, siendo el 62,5% en el sexo masculino. El diagnóstico de resistencia a la insulina y acanthosis nigricans fue demostrado en todos los pacientes. El SM ocurrió en el 81,8% de los casos con prevalencia similar entre los sexos. La hepatomegalia ocurrió en el 90,9% de los pacientes sin diferencia entre los sexos, y la esplenomegalia, en el 45,5%, predominantemente en el sexo femenino.

Evaluación antropométrica

Las características antropométricas de los 22 pacientes estudiados están reunidas en la tabla 1. El promedio de edades fue de 22.4 ± 9.7 años, sin diferencia estadística entre los sexos. El promedio del peso fue de 56.6 ± 15.1 kg, siendo más elevado en el sexo masculino (p = 0.003). El IMC presentó un promedio de 21.6 ± 3.3, siendo más expresivo en el sexo masculino (p = 0.001). El promedio de la ASC fue de 1.58 ± 0.27, más elevado en el sexo masculino (p = 0.004). La CA presentó un promedio de 82 ± 9.2, significativamente más elevada en el sexo masculino (p = 0.011).

Parámetros bioquímicos

La glucemia en ayunas se mantuvo en promedio elevado, 177,8 ± 84,4, sin diferencia significativa entre los sexos. El promedio del C-t fue de 175,4 ± 38,1, sin diferencia estadística entre los sexos. El promedio del HDL-c fue 27,4 ± 7,7, más elevado en el sexo femenino (p = 0.033). Los TG permanecieron elevados, 331,7 ± 286,4, aunque sin diferencia entre ambos sexos (tabla 1).

Presión arterial

La frecuencia cardiaca basal tuvo un promedio de 91,6 ± 8,3, más elevada en el sexo femenino (p = 036). La hipertensión arterial sistémica (HAS) ocurrió en el 50%, y la prehipertensión, en el 27,3% de los pacientes con SBS (tabla 1). Los promedios de las PAS y PAD estaban aumentados en ambos sexos, aunque sin diferencia estadística.

Electrocardiograma

Todos los pacientes con el SBS mostraron ritmo sinusal, el 18,2% presentaba hipertrofia ventricular izquierda (HVI), y el 3,6%, alteración de la repolarización ventricular. Otras alteraciones fueron pequeñas (danos no mostrados).

Radiografía torácica

De los 22 pacientes con el SBS, el 95,5% presentaron radiografía de tórax normal. Sólo una mujer presentó aumento del área cardiaca e inversión del flujo pulmonar para los ápices (datos no mostrados).

Ecocardiograma Doppler

En la tabla 2, los hallazgos del ecocardiograma Doppler se mostraban normales en el 40,9% de los pacientes, sin significancia estadística entre los sexos. La regurgitación mitral leve apareció en el 27,3% de los pacientes con el SBS, con predominancia del sexo femenino. Se diagnosticaron calcificación de la válvula aórtica en el 9,1% de los pacientes y presencia en el 4,5% con regurgitación aórtica leva sólo en los pacientes del sexo femenino. La hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo (HCVI) apareció en alrededor del 50% de los pacientes de ambos sexos, y la hipertrofia excéntrica del ventrículo izquierdo, en el 4,5%, predominantemente en el sexo femenino. La geometría normal del ventrículo izquierdo estuvo presente en el 45,5% de los casos estudiados, prácticamente igual entre los sexos. Los patrones de la función diastólica evaluados por el flujo transmitral estaban dentro de la normalidad, antes y durante la fase de presión de la maniobra de Valsalva (tabla 2). En lo que atañe a la evaluación de la función sistólica, vale destacar que la fracción de eyección (Simpson) del VI tuvo un valor promedio del 67,3%, sin diferencia entre los sexos.

La tabla 3 relaciona la frecuencia y el porcentaje de HVI en el electrocardiograma y los parámetros clínicos con el ecocardiograma doppler (normal o anormal). La HVI en el ECG (30,8%), diabetes mellitus (76,9%), hepatomegalia (100%), esplenomegalia (61,5%) y HAS más prehipertensión (92,3%) estaban más presentes en el ECO anormal.

La tabla 4 relaciona la frecuencia y el porcentaje de varios parámetros clínicos y HVI en el electrocardiograma con la hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo en el ecocardiograma. Entre los parámetros electrocardiográficos, el 36,4% de la HVI se detectaron sólo en presencia de HCVI. Los parámetros clínicos más frecuentes, tales como diabetes mellitus (72,7%), hepatomegalia (100%), esplenomegalia (63,6%) y HAS más hipertensión (90,9%), se observaron más en presencia de la HCVI que en su ausencia.

Holter electrocardiograma

La tabla 5 muestra la asociación entre las arritmias verificadas en el holter y la incompetencia cronotrópica verificada en la ergometría (TE) con relación a la HCVI observada en el ecocardiograma en 22 pacientes con SBS. Se observaron pacientes con holter normal con HCVI presente (18,2%) y ausente (36,4%), sin significancia estadística entre ellos. Se detectaron igualmente extrasístoles ventriculares en el 54,6% de los pacientes con HCVI presente y ausente. Pacientes con extrasístoles supraventriculares presentaron el porcentaje del 81,8% asociado a la presencia de HCVI y el 54,6% a HCVI ausente. Se detectó taquicardia supraventricular sostenida en el 27,3% de los pacientes con HCVI presente y 9,1% con HCVI ausente.

Ergometría

La incompetencia cronotrópica se observó en el TE en el 45,5% de los pacientes con HCVI presente y en el 63,6% con HCVI ausente, sin diferencia estadística (tabla 5).

Discusión

El SBS fue descrito en menos de 300 pacientes hasta el momento presente. La bibliografía actual sugiere que sólo uno en cada cuatro casos es relatado, lo que permite una estimativa de la enfermedad de alrededor de uno en cada 10.000.000 habitantes³. El Estado de Rio Grande do Norte (Brasil) tiene una población estimada de 3.000.000 de habitantes. Por lo tanto, nuestro grupo constituye una muestra bastante significativa y la mayor casuística de la bibliografía mundial.

La ocurrencia de anormalidades cardiovasculares y metabólicas en portadores del SBS, actualmente, es poco discutida. En este estudio, la prevalencia de la consanguinidad paterna, diabetes mellitus tipo II, resistencia a la insulina, acanthosis nigricans, hepatomegalia, esplenomegalia, HDL-c diminuidos y TG aumentados fueron similares a los encontrados en la bibliografía (tabla1)^{3,6,10,11,14,15,17}.

Un dato relevante de este estudio fue que, por primera vez, se identifico el SM en pacientes con SBS. Éste se encontró en la gran mayoría de los pacientes, predominando en ambos sexos.Éste se encontró en 18 pacientes (81,8%), siendo 11 (78,6%) del sexo femenino. De los siete niños y adolescentes (31,81%) de este estudio, seis tenía criterios para SM, siendo cinco (71,42%) del sexo femenino y uno (14,28%) del sexo masculino. Los criterios más prevalentes fueron bajo HDL-c (81,81%), hiperglucemia (77,27%), hipertrigliceridemia (63,63%) e hipertensión arterial sistémica (50%). Con relación a la circunferencia abdominal, ningún paciente presentó aumento de esa variable. Los pacientes del sexo masculino presentaron la circunferencia abdominal más elevada que los del sexo femenino, lo que implica mayores cuidados preventivos relacionados a las cardiopatías (tabla 1). Estos hallazgos fueron bastante significativos por la alta incidencia encontrada en el SBS y por ser representativos del aumento de la mortalidad general y de las complicaciones cardiovasculares²⁴.

Ningún paciente tuvo buen control de glucemia en ayunas, además de presentar HDL-c disminuido y TG elevados. Estos resultados fueron similares a los encontrados en la bibliografía (tabla 1)^{3,6,10,11,14,15,17}. La asociación de HDL-c bajo y elevación de TG aumentan enormemente los factores de riesgo para las enfermedades cardiovasculares²⁴,

Se observó hipertensión arterial sistémica en el 50% de los pacientes. Estos resultados están totalmente de acuerdo con otros autores que los encontraron en el 46,5% de los 13 casos clínicos estudiados^2,8,16. La prehipertensión, no descrita anteriormente, se identificó en el 27,3% de los pacientes (tabla 1). Esta clasificación de la prehipertensión es particularmente importante para el tratamiento de pacientes con SM y diabetes mellitus^24,26.

Otro dato relevante encontrado en este estudio tiene relación con los resultados obtenidos con el electrocardiograma y la radiografía de tórax. Ambos parámetros no fueron útiles para identificar la presencia de anormalidades cardíacas en el SBS, en particular la presencia de HVI. A diferencia de otros estudios que encontraron cardiomegalia como un hallazgo frecuente en la radiografía de tórax^7,8,11,13,16, sólo se observó un caso en el presente estudio (dato no mostrado). Por lo tanto, para identificar el compromiso cardiovascular, fue indispensable el estudio de ecocardiograma Doppler.

Con relación a las anormalidades ecorcardiográficas de este estudio, se observó elevada prevalencia de compromiso cardíaco por medio de la presencia de hipertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo (50%), en ambos sexos, similar a los hallazgos de otros autores^7,8,14,15,17. Por otro lado, no se encontró caso de cardiomiopatía hipertrófica, aunque la misma sea bastante citada en la bibliografía como hallazgo frecuente^{6-8,11-13,15,38}. Se observó un 4,5% de los pacientes con hipertrofia excéntrica del ventrículo izquierdo. La regurgitación mitral leve se observó en seis pacientes con SBS. Sólo un paciente presentaba hipocinesia global del ventrículo izquierdo y disfunción sistólica (tabla 2).

Resistencia a la insulina y cardiopatías

La posibilidad de que la resistencia a la insulina ocasione hipertrofia del miocito es el probable eje histopatológico, teniendo en vista la presencia de aumento de los diámetros de las fibras y la ausencia de criterios de cardiomiopatía hipertrófica. En realidad, esta cardiomiopatía ocurre en pacientes con síndrome de resistencia a la insulina por una acción directa de la insulina en los receptores del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1)¹⁰. La alta frecuencia de tal patología asociada a la hipertrofia concéntrica en tales pacientes también es relatada por Klar et al. ¹² en 1993. En hallazgos de autopsia, las fibras estaban arregladas, sin depósito de glucógeno e infiltración grasosa^8,13. La cardiomiopatía hipertrófica vinculada a la diabetes mellitus se asocia, con frecuencia, a la dilatación ventricular y a las alteraciones de las arterias coronarias¹³. En este estudio, se encontró sólo un paciente con aumento de los diámetros internos del VI (hipertrofia excéntrica) (tabla 2). La diferencia histológica con la cardiomiopatía hipertrófica clásica se realiza por la ausencia de desarreglo de las fibras en la hipertrofia asociada a lipodistrofia^12,14.

Divergiendo de otros estudios que identificaron elevada tasa de disfunción diastólica por la evaluación del flujo transmitral^7,8,13,14, no se encontró la disfunción diastólica en nuestros pacientes, incluso después del empleo de la maniobra de Valsalva. Otro hallazgo discrepante de la bibliografía^{8,11,15,38,39} consistió en la presencia de disfunción sistólica. Sólo un paciente en este estudio presentó disfunción sistólica del ventrículo izquierdo. Una de las limitaciones de nuestro trabajo fue no utilizar el Doppler tisular, todavía no disponible en nuestro servicio.

El holter identificó elevada tasa de arritmia cardiaca en portadores del SBS. A pesar del bajo promedio de edades (22,4% ± 9.7) de estos pacientes, el 54,6% presentaron extrasístoles ventriculares con HCVI presente, y otros 54,6%, con HCVI ausente (tabla 5). Con relación a la bibliografía, existe sólo un relato de la paciente de cinco años, que fue monitoreada por 24 horas y con holter normal³⁸.

Con relación a la ergometría, se observó incompetencia cronotrópica en el 45,5% de los pacientes con HCVI presente y en el 63,6% en los pacientes con HCVI ausente (tabal 5). Este test fue normal para isquemia miocárdica en los pacientes que alcanzaron la FC deseadas y en los que presentaron incompetencia cronotrópica. No hubo relación entre incompetencia cronotrópica y HCVI presente o ausente. La presencia de incompetencia cronotrópica es un predictor de aumento de la mortalidad cardiaca y enfermedad coronaria incipiente, por no alcanzar la FC deseada⁴⁰. La gran relevancia de este hallazgo reside en el hecho de no haber trabajo en la bibliografía que correlacione ergometría e incompetencia cronotrópica en los portadores de este síndrome.

Finalmente, la muerte súbita se relata en pocos casos con alteraciones cardíacas. La relación de alteraciones cardíacas y dislipidemia se describe como causa de muerte súbita en el SBS^8,12. Las alteraciones cardíacas aumentan con la edad^7,8, lo que diverge en este estudio.

Conclusión

Como conclusiones preliminares, los resultados obtenidos relevaron anormalidades cardiovasculares y metabólicas con elevada prevalencia en pacientes jóvenes, asintomáticos y portadores de SBS. Estos hallazgos señalan la necesidad de seguimiento cardiológico sistemático y de medidas preventivas en este grupo de riesgo.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

El MCT/FINEP/SINTEC, 01/2003, financió parcialmente el presente estudio.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de la tesis de doctorado de Antônio Guedes do Rêgo pela Universidad Federal de Rio Grande do Norte (UFRN).

Referencias