Nos últimos 50 anos, a compreensão sobre as alterações deteriorativas envolvidas na progressão da insuficiência cardíaca (IC), descritas inicialmente como decorrentes de alterações na retenção de sais e fluidos, ou alterações nos parâmetros hemodinâmicos, mudou significatiamente. Recentemente, diversos estudos em pacientes com IC demonstraram níveis plasmáticos (ou no soro) alterados de citocinas pro-inflamatórias, tais como o fator α de necrose tumoral (TNF-α), as interleucinas 1, 6 e 18, e a cardiotropina-1, dentre outros marcadores inflamatórios. Essas alterações monstraram-se independentes da etiologia da IC, sugerindo uma via patogênica comum. Em reposta a esses novos achados, intervenções no sentido de evitar e/ou reduzir essas alterações inflamatória tem sido propostas. Os benefícios cardiovasculares, induzidos treinamento aeróbio realizados em intensidades variando de leve a moderada, têm sido previamente relatados. Além disso, tem-se demonstrado que o treinamento físico (aeróbio moderado) parece capaz de modular, na vigência de um quadro inflamatório crônico anormal, a expressão elevada de citocinas pró-inflamatórias, moléculas de adesão solúveis, fatores quimioatratantes e estresse oxidativo. Tomados em conjunto, esses dados indicam um possível efeito anti-inflamatório induzido pelo treinamento físico. Dessa forma, esta revisão tem por objetivo abordar o treinamento físico como uma alternativa não farmacológica adjuvante a ser administrada em alguns quadros patológicos em que predominam as alterações crônicas do TNF-α, como na IC. Por sua vez, o "efeito anti-inflamatório" induzido pelo treinamento físico parece ser mediado principalmente pela IL-10.
IGrupo de Biologia Molecular da Célula - Instituto de Ciências Biomédicas I e Departamento de Medicina Interna - Universidade Federal de São Paulo, SP - Brasil
IIDepartamento de Medicina Interna, Universidade Federal de São Paulo, SP - Brasil
IIIDuke Clinical Research Institute, Durham- North Caroline - USA
Nos últimos 50 anos, a compreensão sobre as alterações deteriorativas envolvidas na progressão da insuficiência cardíaca (IC), descritas inicialmente como decorrentes de alterações na retenção de sais e fluidos, ou alterações nos parâmetros hemodinâmicos, mudou significatiamente. Recentemente, diversos estudos em pacientes com IC demonstraram níveis plasmáticos (ou no soro) alterados de citocinas pro-inflamatórias, tais como o fator α de necrose tumoral (TNF-α), as interleucinas 1, 6 e 18, e a cardiotropina-1, dentre outros marcadores inflamatórios. Essas alterações monstraram-se independentes da etiologia da IC, sugerindo uma via patogênica comum. Em reposta a esses novos achados, intervenções no sentido de evitar e/ou reduzir essas alterações inflamatória tem sido propostas.
Os benefícios cardiovasculares, induzidos treinamento aeróbio realizados em intensidades variando de leve a moderada, têm sido previamente relatados. Além disso, tem-se demonstrado que o treinamento físico (aeróbio moderado) parece capaz de modular, na vigência de um quadro inflamatório crônico anormal, a expressão elevada de citocinas pró-inflamatórias, moléculas de adesão solúveis, fatores quimioatratantes e estresse oxidativo. Tomados em conjunto, esses dados indicam um possível efeito anti-inflamatório induzido pelo treinamento físico.
Dessa forma, esta revisão tem por objetivo abordar o treinamento físico como uma alternativa não farmacológica adjuvante a ser administrada em alguns quadros patológicos em que predominam as alterações crônicas do TNF-α, como na IC. Por sua vez, o "efeito anti-inflamatório" induzido pelo treinamento físico parece ser mediado principalmente pela IL-10.
A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica de fisiopatologia complexa, que pode ser resultante de qualquer disfunção funcional ou estrutural que atinja o coração, e consequentemente, comprometa a capacidade dos ventrículos de encherem e bombearem sangue satisfatoriamente1,2. As manifestações cardinais da IC são dispnéia e fadiga, as quais podem limitar a capacidade de realizar esforço físico (intolerância ao exercício físico) e podem culminar em processos que conduzem à congestão pulmonar sistêmica e ao aumento da resistência vascular periférica1,3,4. As principais causas de origem cardíaca da IC são as doenças das artérias coronárias, a hipertensão, as cardiomiopatias dilatadas e as doenças das válvulas cardíacas1,2.
Atualmente, as alterações deteriorativas envolvidas na progressão da IC, as quais foram anteriormente compreendidas como decorrentes de alterações na retenção de sal e água ou de alterações nos parâmetros hemodinâmicos, têm sido descritas como recorrentes de processos que culminam na ativação inflamatória local e sistêmica5-9, evidenciadas pelo aumento na expressão gênica e na produção de citocinas pró-inflamatórias como: Fator α de necrose tumoral (TNF-α); interleucinas 1β (IL-1β), 6 (IL-6) e 18 (IL-18); cardiotropina-1; quimiocinas CC e CXC; dentre outros marcadores inflamatórios, no plasma, músculo-esqueléticos e cardíacos, assim como em linfócitos periféricos em ratos e pacientes com IC. Esses mediadores inflamatórios podem, além de contribuir para a fisiopatologia e progressão estrutural e funcional do músculo cardíaco, atuar diretamente no aparecimento das manifestações periféricas da síndrome da IC, principalmente nas alterações relacionadas à diminuição da massa muscular e alterações funcionais10,11, dentre outras.
Seguindo essa linha de raciocínio, Coats e cols.7 propuseram uma hipótese intitulada "Hipótese muscular da IC", segundo a qual, as alterações degenerativas são decorrentes de uma perfusão reduzida nos músculos esqueléticos causada pelo baixo débito cardíaco, resultando em uma hipóxia tecidual. Se forem mantidas por um longo tempo, a hipóxia tecidual e um consequente aumento na produção de radicais livres passam a ser um potente estímulo para a produção de citocinas pro-inflamatórias (TNF-α, IL-1β e IL-6), mediada pelo fator de transcrição nuclear ºB (ºNF-ºB), o qual iniciaria uma cascata de eventos que consiste na expressão da óxido nítrico sintetase indutível (iNOS), apoptose do músculo esquelético e perda de massa muscular5,11-13.
Por conseguinte, apesar de nos últimos anos a grande maioria dos estudos sobre IC terem enfocado as citocinas pró-inflamatórias, atualmente, as citocinas antiinflamatórias - em especial a IL-10 - têm ganhado destaque e podem ter um papel importante na fisiopatologia da IC14,15. Em pacientes com IC, uma diminuição na concentração plasmática de IL-10 tem sido relatada e correlacionada positivamente com uma piora na fração de ejeção do ventrículo esquerdo16. Além disso, em animais com IC induzida pelo IM, a utilização da relação da produção da IL-10 pelo TNF-α (taxa IL-10/ TNF-α) tem sido recentemente demonstrada como um indicador com maior precisão do grau de disfunção ventricular nessa condição14,17.
O treinamento físico, realizado principalmente através de exercícios aeróbios, tem sido considerado como a base de sustentação dos programas de reabilitação cardíaca e uma importante forma de tratamento não farmacológico, através do qual se pode alcançar os objetivos estabelecidos para minimizar os fatores de risco que predispõem o indivíduo às doenças cardiovasculares18,19.
Além dos benefícios cardiovasculares, induzidos tanto pelas adaptações na função do coração enquanto bomba, como nas adaptações periféricas, o treinamento físico parece capaz de modular, na vigência de um quadro inflamatório crônico anormal, a expressão de citocinas pró-inflamatorias, moléculas de adesão solúveis e fatores quimioatratantes8,20. A utilização do treinamento aeróbio em esteira ergométrica a 70% VO2pico, durante seis meses, foi capaz de atenuar a expressão local aumentada de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6) no músculo estriado esquelético em pacientes com IC. Ainda no mesmo estudo, demonstrou-se que essa redução foi associada à redução na expressão do gene da isoforma indutível da oxido nítrico sintetase (íONS) e ao acúmulo intracelular de óxido nítrico (NO), sugerindo então que a utilização do treinamento físico deva ser realizada não apenas como uma forma de intervenção que objetiva a melhora das capacidades físicas (comprometidas ou não pelo IC), mas como uma estratégia terapêutica com finalidade antiinflamatória local.
Nesse aspecto, estudos têm demonstrado alterações na concentração plasmática de IL-10 e IL-ra (receptor antagonista para IL-1) após o exercício físico, condição a qual pode contribuir ao
Por outro lado, apesar do aumento crescente de evidências indicando a relação entre o efeito anti-inflamatório do exercício físico, bem como seu efeito protetor e/ou inibidor em vários quadros patológicos, os possíveis efeitos ao longo do tempo (treinamento) ainda não estão bem caracterizados.
Portanto, pode-se depreender que, apenas recentemente tem-se enfocado o possível efeito anti-inflamatório do treinamento físico sobre a produção de citocinas pró (TNF-α) e antiinflamatória (IL-10) em pacientes com IC. Por outro lado, as adaptações oriundas do treinamento aeróbio moderado (55% - 65% VO2pico) podem ter efeitos imunomoduladores, notadamente na produção da IL-10, condição que poderia ser ainda mais evidente em quadros patológicos que apresentam, de maneira crônica, um aumento na produção desses marcadores inflamatórios. Além disso, o aumento da atividade física é crítico no tratamento adjuvante de pacientes com IC, dependendo, naturalmente, da intensidade dessa redução na gravidade da doença.
Como descrito acima, as citocinas pró-inflamatórias, em especial o TNF-α, bem como outros mediadores inflamatórios, como as quimiocinas, têm um papel de destaque em vários níveis da IC, sendo que, no início, apesar de sua liberação ter função restauradora ou reparadora, quando mantidas ao longo do tempo podem ter um papel importante na modulação das alterações deteriorativas do quadro de IC23. Esses dados são corroborados por outros provenientes de estudos em modelos em que se induziu experimentalmente níveis elevados de mediadores inflamatórios com o TNF-α e o óxido nítrico, a fim de mimetizar algumas alterações clínicas características da IC, tais como disfunção progressiva do ventrículo esquerdo, edema pulmonar e cardiomiopatias24. Ainda, alterações detectadas nos níveis plasmáticos apresentam correlação com vários marcadores de disfunções características da IC, além de serem marcadoras de prognóstico e severidade da mesma25,26.
Além das alterações nos níveis plasmáticos, um estudo recente27 demonstrou correlações positivas entre os níveis de TNF-α no miócito cardíaco e no núcleo paraventricular no hipotálamo em ratos com IC. Adicionalmente, essas alterações foram relacionadas à maior excitação neuro-humoral na região cardiovascular cerebral28, e, juntamente com uma maior ativação do sistema renina-angiotensina29, sugerem uma possível interação entre esses sistemas (imune x renina-angiotensina) e modular alterações como retenção de sódio e água e nos processos de remodelação cardíaca em ratos com IC.
O TNF-α foi descrito em 1975 e inicialmente foi nomeado como caquexina, devido a seu potente efeito citotóxico contra células tumorais23,25. É um polipeptídio trimérico (17 kDa), produzido principalmente por monócitos e macrófagos ativados, além de outras células, como: linfócitos, fibroblastos, neutrófilos, músculo liso e mastócitos23,30. Essa citocina pode atuar em quase todo o tipo de células nucleadas, através de dois tipos de receptores de membrana, tipo I (RTNF-I, p55) e tipo II (RTNF-II, p75), ou como molécula solúvel, ambos ativos biologicamente8,23.
Estudos anteriores demonstraram a presença de ambos os tipos de receptores, tanto no músculo esquelético31, como no cardíaco8. Após a translação, similarmente ao próprio TNF-α, ambos receptores são inseridos na membrana celular. Na clivagem proteolítica, realizada por uma metaloproteinase conversora de TNF-α (TACE), os RTNF, bem como o próprio TNF-α, são liberados em sua forma solúvel. Dessa forma, os fragmentos dos domínios extracelulares de ambos os receptores de TNF-α (tipo I e II) podem ser liberados da membrana celular e quantificados em sua forma solúvel (RsTNF-I e RsTNF-II), na urina e no plasma, tendo sido apontados como reguladores da atividade biológica desta citocina32.
Em concentrações fisiológicas, os RsTNF podem atuar como um "reservatório de liberação lenta", aumentando dessa forma, a meia vida desta citocina23,33. Quando presente em concentrações elevadas, como em pacientes com IC severa (classe III e IV, NYHA), os RsTNF podem inibir o aumento patológico da atividade do TNF-α, atuando dessa forma como uma antimolécula de TNF-α8.
Em 1990, Lavine e cols.34 observaram que pacientes com IC apresentaram níveis médios aumentados dessa citocina (115 ± 25 x 9 ± 3 U/mL), quando comparados a indivíduos sem a doença. Também demonstraram que quanto maior o aumento, maior a tendência desses pacientes desenvolverem o quadro de caquexia cardíaca. Estudos recentes têm demonstrado concentrações elevadas de TNF-α em indivíduos portadores de caquexia cardíaca, sendo essa citocina um importante preditor de perda de peso35.
O TNF-α pode ser o principal causador de uma série de distúrbios metabólicos presentes em indivíduos com IC, tais como: elevada taxa metabólica25; diminuição do fluxo de sangue para tecidos periféricos e disfunção endotelial7,36; ativação da íONS11,37; e alteração no metabolismo das proteínas e dos lipídeos38. Além de seu conhecido efeito termogênico, concentrações elevadas dessas citocinas podem estar relacionadas à elevação nas concentrações plasmáticas de insulina, às anormalidades no metabolismo dos hormônios esteroidais, ao hormônio do crescimento39, à disfunção do ventrículo esquerdo5 e à intolerância ao exercício3,7,40.
No entanto, pouco se sabe em relação aos mecanismos responsáveis por induzir esse aumento na produção de TNF-α, e dessa forma, algumas hipóteses têm sido propostas (
Por outro lado, evidências recentes têm sugerido que na IC, o TNF-α estaria alterado independentemente do quadro inflamatório e da causa da doença, sugerindo que o aumento dessa citocina esteja mais associado à presença das limitações impostas pela IC, ao invés de ser ela a causadora desse quadro6,42. Dessa forma, na IC, os mecanismos moduladores da produção de TNF-α são pouco compreendidos, e, por outro lado, essa citocina parece ter um papel complexo sendo um "elo" de comunicação entre vários sistemas regulatórios5,38.
Devido ao grande número de estudos que relacionaram o papel das citocinas pró-inflamatórias com a patogênese e progressão da IC, consequentemente a essa, tem sido especulada a possibilidade de intervenções com a manipulação de citocinas antiinflamatórias como adjuvantes nas terapias em pacientes com IC. Por outro lado, apesar desse potencial terapêutico, apenas recentemente tem-se enfocado o papel de IL-10 na IC14,43.
A interleucina 10 (IL-10) é um polipeptídio homodimérico de 17 kDa, que foi inicialmente descrito como um fator produzido por linfócitos T auxiliadores (tipo 2) com propriedades inibitórias em clones de linfócitos T auxiliadores (tipo 1), notadamente na resposta proliferativa e na produção de citocinas21. Essa citocina é produzida por uma série de diferentes tipos celulares, em especial as células inflamatórias como macrófagos e linfócitos T, onde é o principal inibidor da síntese de citocinas e da atividade funcional de macrófagos, bem como inibe a produção, tanto das citocinas pró-inflamatorias, como das metaloproteinases da matriz extracelular8,21.
Sua atividade biológica é mediada através se seu receptor de membrana (IL-10R), o qual pertence ao subgrupo de receptores similares ao interferon (INF), da família dos receptores de citocinas classe II21,22. Dessa forma, a IL-10 pode inibir a produção de várias citocinas, tais como TNF-α, IL-1β e IL-6, em uma variedade de tipos celulares, além de se automodular15,21. Também inibe a geração de espécies reativas do oxigênio (intermediários) e aumenta a liberação dos receptores RsTNF, os quais podem antagonizar os efeitos do TNF-α44. Além disso, estudos têm demonstrado que a IL-10 tem sua produção aumentada em processos inflamatórios, como na anemia e na artrite reumatóide, além da IC, exercendo uma função predominantemente imunomoduladora nessas condições15.
Bolger e cols.45 demonstraram que a IL-10 inibe a secreção de TNF-α em células mononucleares do sangue periférico isolado (
Como foi bem caracterizado acima, a IL-10 atua predominantemente de maneira antiinflamatória e modulatória na resposta inflamatória, condição que parece ser ainda mais evidente em condições (doenças) inflamatórias crônicas, principalmente naquelas em que o TNF-α parece atuar de maneira significativa (ex.: artrite reumatóide, esclerose múltipla, doença inflamatória do trato digestório, IC, dentre outras)45,47,48. Nesse sentido, o estudo de Gullestand e cols.43 demonstrou que a infusão intravenosa de imunoglobulina - terapia utilizada em doenças mediadas pelo sistema imune, tais como síndrome de Kawasaki, dematomiosite e esclerose múltipla - em pacientes com IC (cardiomiopatia dilatada e doença isquêmica do miocárdio) aumentou os níveis de IL-10. Além disso, esse aumento apresentou uma correlação positiva com a melhora na fração de ejeção do ventrículo esquerdo em pacientes com IC, assim como em animais com IC induzida por IM. A relação da produção da IL-10 pelo TNF-α (taxa IL-10/ TNF-α) no ventrículo esquerdo demonstrou ser um indicador ainda mais preciso do grau de disfunção ventricular nessa condição48.
Recentemente, o estudo de Yu e cols.49, demonstrou que manifestações periféricas de IC induzida por IM em ratos, podem ser atenuadas pela redução da intensidade da resposta inflamatória/imune no cérebro. Nesses animais, a alteração no balanço de citocinas pró e antiinflamatórias induzidas pela administração de um vetor adenoviral codificador do gene para IL-10 humano, obteve efeitos "benéficos" nos índices de severidade da IC, tais como melhora na função do ventrículo esquerdo e diminuição dos níveis de noradrenalina plasmática, além de menor proeminência na remodelagem do ventrículo direito e na congestão vascular pulmonar. Outro estudo, o qual administrou
Tomados em conjunto, esses estudos sugerem um papel de suma importância da IL-10 na fisiopatologia da IC, principalmente devido ao seu efeito modulador da síntese e secreção do TNF-α. Dessa forma, essa citocina vem ganhando um papel de destaque como possibilidade terapêutica. Ainda nesse aspecto, a taxa IL-10/ TNF-α pode ter um papel aditivo na avaliação da deterioração e progressão do quadro da IC, e, por outro lado, mais estudos são necessários para a compreensão dos mecanismos moleculares que modulam os eventos supracitados.
É bem caracterizado atualmente que o treinamento físico está diretamente associado á melhora funcional das capacidades físicas condicionais, como no VO2pico, na função endotelial e consequentemente, na qualidade de vida em pacientes com IC11,50-52. Outras variáveis associadas a um pior prognóstico, tais como melhora na atividade simpática e neuro-hormonal e na hipoxia periférica, também têm sido relatadas como moduladas positivamente pelo treinamento físico53. Outro aspecto ainda a se destacar é o efeito direto na redução na frequência cardíaca submáxima (durante o exercício físico) e em repouso50. Consequentemente, o treinamento físico tem sido recomendado por diretrizes médicas1,18 como um componente terapêutico em programas de reabilitação para pacientes com IC controlada.
Além dos benefícios já mencionados, recentemente, Adamapoulus e cols.54 demonstraram uma redução na concentração plasmática de marcadores inflamatórios periféricos (molécula solúvel de adesão celular-1, molécula solúvel de célula vascular-1 e proteína quimioatratante para macrófagos-1) após 12 semanas de treinamento aeróbio em cicloergômetro (70-80% FCmax), cinco vezes por semana durante uma hora por dia, em pacientes com IC moderada a severa (NYHA, classe funcional II - III), sugerindo uma correlação entre a melhora na tolerância ao exercício e a atenuação do processo inflamatório, devido a uma possível reversão dos efeitos deletérios causados pela disfunção endotelial apresentada no quadro de IC. Nesse sentido, Batista e cols.20 demonstraram em ratos Wistar com IC induzida por infarto agudo do miocárdio, após o emprego de um programa de treinamento aeróbio moderado (corrida em esteira) com duração de 10 semanas, a reversão de algums parâmetros inflamatórios em macrófagos peritoneais e linfonodos mesentéricos, atingindo valores próximos aos encontrados nos grupos controles. No entanto, a evidência da correlação significativa não pode estabelecer uma relação de causa-efeito, e outros mecanismos têm sido propostos para explicar os efeitos "benéficos" mediados pelo treinamento físico em indivíduos portadores de IC.
A redução na concentração plasmática de TNF-α, IL-6 e seus respectivos receptores na forma solúvel também têm sido demonstrada em indivíduos com IC submetidos a um programa de treinamento aeróbio55, sugerindo uma atenuação no quadro inflamatório crônico, mediada por uma regulação na resposta inflamatória periférica56,57. No entanto, apesar de caracterizado o efeito restaurador e/ou antiinfalamario do exercicio nessas condições, pouco se sabe a respeito dos possíveis mecanismos pelos quais o treinamento aeróbio pode modular esse processo57.
Seguindo essa linha de raciocínio, Gielen e cols.58 publicaram o primeiro estudo que demonstrou o aumento na expressão local de citocinas pró-inflamatórias, em amostras provenientes de biopsia do músculo esquelético em indivíduos com IC. Por outro lado, esse aumento não foi demonstrado quando o parâmetro avaliado foi a concentração plasmática dessas citocinas e, dessa forma, tem-se especulado que a inflamação local precederia as alterações plasmáticas detectadas. Ainda nesse estudo, a utilização do treinamento aeróbio em esteira ergométrica a 70% VO2pico, durante seis meses, foi capaz de atenuar essa expressão local aumentada, um vez que demonstrou que essa redução foi associada à redução na expressão do gene da íONS e ao acúmulo intracelular de NO, sugerindo então que a utilização do treinamento físico deve acontecer não apenas como uma forma de intervenção que objetiva a melhora das capacidades físicas (comprometidas ou não pelo IC), mas como uma estratégia terapêutica com finalidade antiinflamatória local.
Mais recentemente, o mesmo grupo de autores demonstrou que o efeito anti-inflamatório induzido pelo treinamento aeróbio na expressão e produção das citocinas (TNF-α, IL-1β, IL-6) e da íONS, os quais foram correlacionados à melhora na atividade máxima da enzima citocromo
A redução na concentração plasmática de TNF-α, IL-6 e seus respectivos receptores na forma solúvel também têm sido demonstrada em indivíduos com IC submetidos a um programa de treinamento aeróbio55, sugerindo uma atenuação no quadro inflamatório crônico, mediada por uma regulação na resposta inflamatória periférica54,55. Da mesma forma, a utilização de um programa de quatro meses de treinamento físico com exercícios aeróbios em cicloergômetro (90% liminar anaeróbico-I), três vezes por semana, durante 20 minutos, em conjunto com exercícios resistidos (50% RM e nove exercícios por sessão), durante 30 minutos, apresentou uma redução na concentração de sTNFR I e II em pacientes com IC, sugerindo um possível efeito dos exercícios aeróbios utilizados simultaneamente aos resistidos na atenuação do quadro inflamatório56.
Nessa condição, as evidências científicas acumuladas recentemente sugerem que mediadores inflamatórios, como as citocinas pró-inflamatórias, têm um papel importante, tanto na patogênese, quanto no desenvolvimento da síndrome da IC. Dessa forma, programas de treinamento físico moderado, com duração de três a seis meses, três a cinco sessões por semana, durante uma hora, além de exercerem um efeito positivo nas variáveis cardiocirculatórias, já bem estabelecido na literatura, atuariam como um importante imunomodulador positivo, revertendo, mesmo que de maneira parcial, as alterações inflamatórias decorrentes do quadro de IC, reforçando seu papel de intervenção não-farmacológica.
Nos últimos anos, vários estudos têm proposto que o exercício físico (sessão aguda) exerce uma ação antiinflamatória, notadamente logo após a realização deste, e por sua vez, a principal citocina envolvida nessa modulação é a IL-659,60. Esse efeito anti-inflamatório é caracterizado pelo aumento plasmático, subsequente, das citocinas IL-10, ILra e dos receptores solúveis do TNF I e II, induzidas pela IL-6, após uma sessão de exercício físico60. Ainda, esse efeito tem demonstrado ser mais evidente em alguns quadros patológicos, como aterosclerose, diabetes tipo II, obesidade e IC, principalmente aqueles que apresentam o quadro caracterizado como inflamação sistêmica crônica de baixa intensidade (do inglês
Além disso, esse perfil de produção das citocinas que ocorre durante e imediatamente após a realização do exercício físico é dependente de vários fatores, tais como população (sedentários, presença ou não de doenças, etc.); intensidade ou duração do exercício físico; disponibilidade de glicose; e tempo de coleta das amostras62.
Dada essa condição, a hipótese que tem sido proposta é que a prática regular de exercício físico, organizado em um programa de treinamento, exerce um efeito anti-inflamatório induzido pelas várias sessões agudas, o qual conduziria a uma proteção contra situações inflamatórias crônicas, notadamente pela redução dos níveis de citocinas pró-inflamatórias e proteína C reativa60,63. Apesar da evidente correlação, pouca informação foi produzida até o momento a respeito dos possíveis mecanismos que culminam na relação causa-efeito do treinamento físico e na redução desses marcadores59. Ainda nesses quadros, a origem dessa alteração sistêmica não está bem caracterizada, porém, tem sido proposto que o tecido adiposo branco60 e as células mononucleares do sangue periférico (em especial os linfócitos) podem ser a principal fonte dessas citocinas59,63.
Para avaliar esse possível efeito anti-inflamatório, Starkie e cols.64 demonstraram, em um modelo experimental de inflamação sistêmica de baixa intensidade, o qual foi induzido através da administração venosa de endotoxina (
Apesar de nos últimos anos ter-se evidenciado a importância dos mediadores pró-inflamatórios na patogênese da IC, apenas recentemente observou-se que esta não foi acompanhada por um aumento correspondente nas citocinas antiinflamatórias, tais como a IL-10, e do fator de transformação do crescimento (TGF), resultando em um desequilíbrio no balanço de citocinas (pró vs antiinflamatórias).
A terapêutica farmacológica convencionalmente utilizada na IC com impacto em mortalidade (ex: β-bloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina e espironolactona) tem demonstrado efeito discreto na redução de marcadores inflamatórios nesses pacientes, e dessa forma, a terapia imunomodulatória tem sido proposta e testada em combinação ao tratamento convencional como uma opção adjuvante66. Dada essa condição, a terapêutica adjuvante (ex: pentoxifilina, imunoglobulina intravenosa, talidomina, infliximab e as estatinas) tem demonstrado resultados promissores em pequenos estudos, porém, apenas no que se refere a desfechos de menor relevância clínica, como por exemplo, a melhora de perfil bioquímico66. Tradicionalmente, pacientes com IC são excluídos de estudos em que se testam efeitos de estatinas em eventos clínicos. No entanto, recentemente, um estudo67 avaliou o efeito da estatina (rosuvastatina) em pacientes com mais de 60 anos de idade e com insuficiência cardíaca sistólica moderada a severa. Nesse estudo, o uso de 10mg/dia de rosuvastatina teve um efeito estatisticamente significante na redução dos níveis de LDL-colesterol e marcadores inflamatórios como a proteína C reativa.
Nesse aspecto, como descrito acima, a utilização do treinamento físico como terapêutica adjuvante tem-se mostrado, além de restaurador das funções cardiovasculares ocorridas em decorrência da IC (que parece não ocorrer nas terapêuticas adjuvantes acima citadas), um importante agente imunomodulador. Por outro lado, apesar do aumento de evidências que demonstram a importância da IL-10, principalmente devido a sua ação antiinflamatória, e até onde sabemos, poucos são os estudos que avaliaram os possíveis efeitos do treinamento físico em modular a produção local de IL-10, a qual possui um papel importante no balaço pró/anti-inflamatório, principalmente em condições em que há um desequilíbrio nessa relação.
Dada essa condição, a hipótese que tem sido proposta é que a prática regular de exercício físico, organizado em um programa de treinamento, exerce um efeito anti-inflamatório induzido pelas várias sessões agudas, o qual conduziria a uma proteção contra situações inflamatórias crônicas, notadamente pela redução dos níveis de citocinas pró-inflamatórias e proteína C reativa60,63. Porém, os possíveis mecanismos moduladores desse efeito "benéfico" não estão estabelecidos, e poderiam estar relacionados tanto à melhora nas capacidades físicas condicionais como ao efeito anti-inflamatório direto.
Como já foi descrito, a IL-10 modula processos inflamatórios através da supressão da produção de citocinas pró-inflamatórias, em especial o TNF-α, o qual é transcricionalmente modulado pelo sistema κNF-κB. Além disso, um estudo recente demonstrou que, em ratos, o treinamento aeróbio em esteira ergométrica aumenta a ativação desse sistema, notadamente via redução dos níveis de IκBα (proteína inibitória do sistema NF-κB) e aumento na fosforilação da IKK (enzima que degrada o complexo protéico IκB)68. Vale ainda destacar neste ponto que, apesar das evidências demonstrarem que a IL-10 inibe uma série de alterações mediadas pelo TNF-α, principalmente aqueles que envolvem a ativação do fator de trancrição NF-κB, e que o treinamento aeróbio aumenta a ativação desse sistema, até o presente momento, nenhum desses estudos avaliou o efeito do treinamento em uma condição em que haja a ativação do sistema NF-κB, tal qual a IC. Por outro lado, em pacientes com diabete tipo II, o programa de treinamento aeróbio em bicicleta ergométrica (70% VO2pico, quatro vezes por semana, durante oito semanas) demonstrou um aumento nos níveis protéico da IκBα e β em ambos os indivíduos (diabéticos e controle da mesma idade) o qual foi seguido da redução dos níveis protéicos do TNF-α69. Assim, os prováveis mecanismos a respeito do possível efeito do treinamento físico na IC, em modular a produção de TNF-α através do aumento da IL-10 está demonstrado na
Dado o exposto, dados provenientes da literatura especializada corroboram a hipótese antiinflamatória. Notadamente, a proteína IL-10 parece ser afetada pelo treinamento físico (principalmente aeróbio), podendo atuar como um importante "gatilho" na atenuação e/ou modulação da resposta inflamatória na IC. Ainda, além do aumento local na produção de IL-10, induzido pelo treinamento físico, esse efeito poderia ter impacto sistêmico, reduzindo, ou até mesmo evitando o aumento nos níveis plasmáticos das citocinas pró-inflamatórias, condição que, no caso da IC está relacionada à maior severidade dessa doença. Estudos avaliando o efeito do treinamento físico controlado em desfechos clínicos relevantes, como mortalidade em pacientes com IC, são necessários para que essa modalidade terapêutica possa eventualmente ser incorporada a prática clínica.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Miguel Luiz Batista Júnior pelo Departamento de Biologia Celular e do Desenvolvimento do Instituto de Ciências Biomédicas - USP.
Correspondência: Miguel Luiz Batista Júnior Instituto de Ciências Biomédicas I, Universidade de São Paulo Av. Lineu Prestes, 1524, sala 434, - Butantã 05508-900, São Paulo, SP, Brasil E-mail:
Artigo recebido em 25/08/08; revisado recebido em 28/09/08; aceito em 15/10/08.
En los últimos 50 años, la comprensión sobre las alteraciones deteriorativas involucradas en la progresión de la insuficiencia cardiaca (IC), descriptas inicialmente como causadas por alteraciones en la retención de sales y fluidos, o alteraciones en los parámetros hemodinámicos, ha cambiado significativamente. Recientemente, diversos estudios en pacientes con IC han demostrado niveles plasmáticos (o en el suero) alterados de citosinas proinflamatorias, tales como el factor α de necrosis tumoral (TNF-α), las interleuquinas 1, 6 y 18, y la cardiotropina-1, entre otros marcadores inflamatorios. Esas alteraciones se mostraron independientes de la etiología de la IC, sugiriendo una vía patogénica común. En respuesta a esos nuevos hallazgos, se vienen proponiendo intervenciones en el sentido de evitar y/o reducir esas alteraciones inflamatorias. Se viene relatando previamente los beneficios cardiovasculares, inducidos por el entrenamiento aerobio realizado en intensidad variando de ligera a moderada. Además, se está demostrando que el entrenamiento físico (aerobio moderado) parece capaz de modular, en la vigencia de un cuadro inflamatorio crónico anormal, la expresión elevada de citosinas proinflamatorias, moléculas de adhesión solubles, factores quimioatractantes y estrés oxidactivo. Tomados en conjunto, esos datos indican un posible efecto Antiinflamatorio inducido por el entrenamiento físico. Así, esta revisión tiene por objeto abordar el entrenamiento físico como una alternativa no farmacológica adyuvante que se administrará en algunos cuadros patológicos donde predominan las alteraciones crónicas del TNF-α, como en la IC. A su vez, el "efecto antiinflamatorio" que el entrenamiento físico induce parece mediarse sobre todo por la IL-10.
IGrupo de Biología Molecular de la Célula - Instituto de Ciencias Biomédicas I y Departamento de Medicina Interna - Universidad Federal de San Pablo, SP, Brasil
IIDepartamento de Medicina Interna, Universidad Federal de San Pablo, SP, Brasil
IIIDuke Clinical Research Institute, Durham- North Caroline, USA
Correspondencia
En los últimos 50 años, la comprensión sobre las alteraciones deteriorativas involucradas en la progresión de la insuficiencia cardiaca (IC), descriptas inicialmente como causadas por alteraciones en la retención de sales y fluidos, o alteraciones en los parámetros hemodinámicos, ha cambiado significativamente. Recientemente, diversos estudios en pacientes con IC han demostrado niveles plasmáticos (o en el suero) alterados de citosinas proinflamatorias, tales como el factor α de necrosis tumoral (TNF-α), las interleuquinas 1, 6 y 18, y la cardiotropina-1, entre otros marcadores inflamatorios. Esas alteraciones se mostraron independientes de la etiología de la IC, sugiriendo una vía patogénica común. En respuesta a esos nuevos hallazgos, se vienen proponiendo intervenciones en el sentido de evitar y/o reducir esas alteraciones inflamatorias.
Se viene relatando previamente los beneficios cardiovasculares, inducidos por el entrenamiento aerobio realizado en intensidad variando de ligera a moderada. Además, se está demostrando que el entrenamiento físico (aerobio moderado) parece capaz de modular, en la vigencia de un cuadro inflamatorio crónico anormal, la expresión elevada de citosinas proinflamatorias, moléculas de adhesión solubles, factores quimioatractantes y estrés oxidactivo. Tomados en conjunto, esos datos indican un posible efecto Antiinflamatorio inducido por el entrenamiento físico.
Así, esta revisión tiene por objeto abordar el entrenamiento físico como una alternativa no farmacológica adyuvante que se administrará en algunos cuadros patológicos donde predominan las alteraciones crónicas del TNF-α, como en la IC. A su vez, el "efecto antiinflamatorio" que el entrenamiento físico induce parece mediarse sobre todo por la IL-10.
La insuficiencia cardiaca (IC) es un síndrome clínico de fisiopatología compleja, que puede resultar de cualquier disfunción funcional o estructural que afecte el corazón, y en consecuencia, comprometa la capacidad de los ventrículos de llenar y bombear sangre de manera satisfactoria1,2. Las manifestaciones cardinales de la IC son disnea y fatiga, que pueden limitar la capacidad de realizar el esfuerzo físico (intolerancia al ejercicio físico) y pueden culminar en procesos que conducen a la congestión pulmonar sistémica y al aumento de la resistencia vascular periférica1,3,4. Las principales causas de origen cardiaco de la IC son las enfermedades de las arterias coronarias, la hipertensión, las cardiomiopatías dilatadas y las enfermedades de las válvulas cardiacas1,2.
Actualmente, las alteraciones deteriorativas involucradas en la progresión de la IC, que se comprendió anteriormente como causadas por alteraciones en la retención de sal y de agua o de alteraciones en los parámetros hemodinámicos, han sido descriptas como recurrentes de procesos que culminan en la activación inflamatoria local y sistémica5-9, evidenciadas por el aumento en la expresión génica y en la producción de citosinas proinflamatorias como: Factor α de necrosis tumoral (TNF-α); interleuquinas 1β (IL-1β), 6 (IL-6) y 18 (IL-18); cardiotropina-1; quimosinas CC y CXC; entre otros marcadores inflamatorios, en el plasma, músculo-esqueléticos y cardiacos, así como en linfocitos periféricos en ratones y pacientes con IC. Esos mediadores inflamatorios pueden, además de contribuir para la fisiopatología y progresión estructural y funcional del músculo cardiaco, actuar directamente en el aparecimiento de las manifestaciones periféricas del síndrome de la IC, sobre todo en las alteraciones relacionadas a la disminución de la masa muscular y de las alteraciones funcionales10,11, entre otras.
Siguiendo esa línea de razonamiento, Coats et al.7 propusieron una hipótesis intitulada "Hipótesis muscular de la IC", según la que, las alteraciones degenerativas se originan de una perfusión reducida en los músculos esqueléticos ocasiona por el bajo gasto cardiaco, resultando en una hipoxia tisular. Si se mantienen por un largo tiempo, la hipoxia tisular y un consecuente aumento en la producción de radicales libres pasan a ser un potente estímulo para la producción de citosinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β y IL-6), mediada por el factor de transcripción nuclear κB (NF-κB), que iniciaría una cascada de eventos que consiste en la expresión de la óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS), la apoptosis del músculo esquelético y la pérdida de masa muscular5,11-13.
Por consiguiente, pese a que en los últimos años la gran mayoría de los estudios sobre IC haya enfocado las citosinas proinflamatorias, actualmente, las citosinas antiinflamatorias -en especial la IL-10- se han destacado y pueden tener un rol importante en la fisiopatología de la IC14,15. En pacientes con IC, se viene relatando una disminución en la concentración plasmática de IL-10 se ha relatado y correlacionado positivamente con un empeoramiento en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo16. Además, en animales con IC inducida por el IM, recientemente la utilización de la relación de la producción de la IL-10 por el TNF-α (tasa IL-10/ TNF-α) se ha mostrado como un indicador con mayor precisión del grado de disfunción ventricular en esa condición14,17.
El entrenamiento físico, realizado sobre todo a través de ejercicios aerobios, se está considerando como la base de sustentación de los programas de rehabilitación cardiaca y una importante forma de tratamiento no farmacológico, a través del que se pueden alcanzar los objetivos establecidos para minimizar los factores de riesgo que predisponen al individuo a las enfermedades cardiovasculares18,19.
Además de los beneficios cardiovasculares, inducidos tanto por las adaptaciones en la función del corazón como una bomba, como en las adaptaciones periféricas, el entrenamiento físico parece capaz de modular, en la vigencia de un cuadro inflamatorio crónico anormal, la expresión de citosinas proinflamatorias, moléculas de adhesión solubles y factores quimioatractantes8,20. La utilización del entrenamiento aerobio en una estera ergométrica al 70% VO2pico, durante seis meses, fue capaz de atenuar la expresión local aumentada de citosinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6) en el músculo estriado esquelético en pacientes con IC. Aún en el mismo estudio, se demostró que se asoció esta reducción a la reducción en la expresión del gen de la isoforma inducible de la óxido nítrico sintetasa (íONS) y al acumulación intracelular de óxido nítrico (EN EL), sugiriendo entonces que la utilización del entrenamiento físico deba realizarse no solo como una forma de intervención que objetiva la mejora de las capacidades físicas (comprometidas o no por el IC), sino como una estrategia terapéutica con la finalidad antiinflamatoria local.
En ese aspecto, estudios vienen revelando alteraciones en la concentración plasmática de IL-10 y IL-ra (receptor antagonista para IL-1) tras el ejercicio físico, condición que puede contribuir al
Por otra parte, pese al aumento creciente de evidencias indicando la relación entre el efecto antiinflamatorio del ejercicio físico, así como su efecto protector y/o inhibidor en varios cuadros patológicos, los posibles efectos a lo largo del tiempo (entrenamiento) no están todavía bien caracterizados.
Por lo tanto, se puede concluir que, solo recientemente se ha enfocado el posible efecto antiinflamatorio del entrenamiento físico sobre la producción de citosinas pro (TNF-α) y antiinflamatoria (IL-10) en pacientes con IC. Por otra parte, las adaptaciones oriundas del entrenamiento aerobio moderado ( al 55% - 65% VO2pico) pueden tener efectos inmunomoduladores, especialmente en la producción de la IL-10, condición que podría ser todavía más evidente en cuadros patológicos que presentan, de manera crónica, un aumento en la producción de esos marcadores inflamatorios. Además, el aumento de la actividad física es crítico en el tratamiento adyuvante de pacientes con IC, dependiendo, naturalmente, de la intensidad de esa reducción en la gravedad de la enfermedad.
Como lo descrito arriba, las citosinas proinflamatorias, en especial el TNF-α, así como otros mediadores inflamatorios, como las quimosinas, tienen un rol de destaque en varios niveles de la IC, siendo que, en el inicio, a pesar de que su liberación tenga una función restauradora o reparadora, cuando mantenidas a lo largo del tiempo, pueden tener un papel importante en la modulación de las alteraciones deteriorativas del cuadro de IC23. Esos datos se corroboran de otros provenientes de estudios en modelos en que se indujo experimentalmente niveles elevados de mediadores inflamatorios con el TNF-α y el óxido nítrico, a fin de mimetizar algunas alteraciones clínicas características de la IC, tales como disfunción progresiva del ventrículo izquierdo, edema pulmonar y cardiomiopatias24. Aún, alteraciones detectadas en los niveles plasmáticos presentan correlación con varios marcadores de disfunciones características de la IC, además de ser marcadoras de pronóstico y severidad de la misma25,26.
Además de las alteraciones en los niveles plasmáticos, un estudio reciente27 demostró correlaciones positivas entre los niveles de TNF-α en el miocito cardiaco y en el núcleo paraventricular en el hipotálamo en ratones con IC. Por añadidura, esas alteraciones se relacionaron a la mayor excitación neurohumoral en la región cardiovascular cerebral28, y, juntamente con una mayor activación del sistema renina-angiotensina29, sugieren una posible interacción entre esos sistemas (inmune x renina-angiotensina) y modular alteraciones como retención de sodio y agua y en los procesos de remodelación cardiaca en ratones con IC.
Se describió el TNF-α en 1975 que se nombró inicialmente como caquexina, debido a su potente efecto citotóxico contra células tumorales23,25. Es un polipeptídico trimérico (17 kDa), producido sobre todo por monocitos y macrófagos activados, además de otras células, como: linfocitos, fibroblastos, neutrófilos, músculo liso y mastocitos23,30. Esa citosina puede actuar en casi todos los tipos de células nucleadas, a través de dos tipos de receptores de membrana, tipo I (RTNF-I, p55) y tipo II (RTNF-II, p75), o como molécula soluble, ambos activos biológicamente8,23.
Estudios anteriores demostraron la presencia de ambos tipos de receptores, tanto en el músculo esquelético31 como en el cardiaco8. Tras la translación, similarmente al propio TNF-α, se insertan ambos receptores en la membrana celular. En el clivaje proteolítico, realizado por una metaloproteinasa conversora de TNF-α (TACE), se liberan los RTNF, bien como el propio TNF-α, en su forma soluble. Así, los fragmentos de los dominios extracelulares de ambos los receptores de TNF-α (tipo I y II) pueden liberarse de la membrana celular y cuantificarse en su forma soluble (RsTNF-I y RsTNF-II), en la orina y en el plasma, señalados como reguladores de la actividad biológica de esta citosina32.
En concentraciones fisiológicas, los RsTNF pueden actuar como un "reservatorio de liberación lenta", aumentando de esa forma el promedio de vida de esta citosina23,33. Cuando presente en concentraciones elevadas, como en pacientes con IC severa (clase III y IV, NYHA), los RsTNF pueden inhibir el aumento patológico de la actividad del TNF-α, actuando de esa forma como una antimolécula de TNF-α8.
En el 1990, Lavine et al.34 observaron que pacientes con IC presentaron niveles medios aumentados de esa citosina (115 ± 25 x 9 ± 3 U/mL), cuando comparados a individuos sin la enfermedad. También demostraron que cuanto mayor el aumento, mayor la tendencia de esos pacientes para desarrollar un cuadro de caquexia cardiaca. Estudios recientes han demostrado concentraciones elevadas de TNF-α en individuos portadores de caquexia cardiaca, siendo esa citosina un importante predictor de pérdida de peso35.
El TNF-α puede ser el principal causador de una serie de disturbios metabólicos presentes en individuos con IC, tales como: elevada tasa metabólica25; disminución del flujo de sangre para tejidos periféricos y disfunción endotelial7,36; activación de la íONS11,37; y alteración en el metabolismo de las proteínas y de los lipídeos38. Además de su conocido efecto termogénico, concentraciones elevadas de esas citosinas pueden estar relacionadas a la elevación en las concentraciones plasmáticas de insulina, a las anormalidades en el metabolismo de las hormonas esteroideas, a la hormona del crecimiento39, a la disfunción del ventrículo izquierdo5 y a la intolerancia al ejercicio3,7,40.
Sin embargo, poco se sabe respecto a los mecanismos responsables de la inducción de ese aumento en la producción de TNF-α, y así, algunas hipótesis se vienen proponiendo (
Por otra parte, evidencias recientes han sugerido que en la IC, el TNF-α estaría alterado independientemente del cuadro inflamatorio y de la causa de la enfermedad, sugiriendo que el aumento de esa citosina esté más asociado a la presencia de las limitaciones impuestas por la IC, en vez de que sea ella la causadora de ese cuadro6,42. Así, en la IC, los mecanismos moduladores de la producción de TNF-α son poco comprendidos, y, por otra parte, esa citosina parece tener un rol complejo siendo un "eslabón" de la comunicación entre varios sistemas regulatorios5,38.
Debido al gran número de estudios que relacionaron el rol de las citosinas proinflamatorias con la patogenia y la progresión de la IC, en consecuencia a esta, se viene especulando la posibilidad de intervenciones con la manipulación de citosinas antiinflamatorias como adyuvantes en las terapias en pacientes con IC. Por otra parte, a pesar de ese potencial terapéutico, solo recientemente se ha enfocado el rol de la IL-10 en la IC14,43.
La interleuquina 10 (IL-10) es un polipeptídico homodimérico de 17 kDa, que inicialmente se describió como un factor producido por linfocitos T auxiliadores (tipo 2) con propiedades inhibitorias en clones de linfocitos T auxiliadores (tipo 1), sobre todo en la respuesta proliferativa y en la producción de citosinas21. Esa citosina se produce por una serie de diferentes tipos celulares, en especial las células inflamatorias como macrófagos y linfocitos T, donde es el principal inhibidor de la síntesis de citosinas y de la actividad funcional de macrófagos, bien como inhibe la producción, tanto de las citosinas proinflamatorias, como de las metaloproteinasas de la matriz extracelular8,21.
Su actividad biológica se intermedia a través de su receptor de membrana (IL-10R), que pertenece al subgrupo de receptores similares al interferón (INF), de la familia de los receptores de citosinas clase II21,22. De esa forma, la IL-10 puede inhibir la producción de varias citosinas, tales como TNF-α, IL-1β y IL-6, en una variedad de tipos celulares, además de automodularse15,21. También inhibe la generación de especies reactivas del oxígeno (intermediarios) y aumenta la liberación de los receptores RsTNF, que pueden antagonizar los efectos del TNF-α44. Además, estudios están revelando que la IL-10 tiene su producción aumentada en procesos inflamatorios, como en la anemia y en la artritis reumatoide, además de la IC, ejerciendo una función predominantemente inmunomoduladora en esas condiciones15.
Bolger et al.45 demostraron que la IL-10 inhibe la secreción de TNF-α en células mononucleares de la sangre periférica aislada (
Así como ha sido muy bien descrito anteriormente, la IL-10 actúa predominantemente de manera antiinflamatoria y modulatoria en la respuesta inflamatoria, condición que parece ser aún más evidente en condiciones (enfermedades) inflamatorias crónicas, sobre todo en aquellas en que el TNF-α parece actuar de manera significativa (ej.: artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del aparato digestivo, IC, entre otras)45,47,48. De ese modo, el estudio de Gullestand et al.43 demostró que la infusión intravenosa de inmunoglobulina -terapia utilizada en enfermedades mediadas por el sistema inmune, tales como el síndrome de Kawasaki, la dematomiositis y la esclerosis múltiple- en pacientes con IC (cardiomiopatía dilatada y enfermedad isquémica del miocardio) aumentó los niveles de IL-10. Además, ese aumento presentó una correlación positiva con la mejora en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en pacientes con IC, así como en animales con IC inducida por IM. La relación de la producción de la IL-10 por el TNF-α (tasa IL-10/ TNF-α) en el ventrículo izquierdo demostró ser un indicador todavía más preciso del grado de disfunción ventricular en esa condición48.
Recientemente, el estudio de Yu et al.49, demostró que manifestaciones periféricas de IC inducida por IM en ratones, pueden atenuarse por la reducción de la intensidad de la respuesta inflamatoria/inmune en el cerebro. En esos animales, la alteración en el balance de las citosinas pro y antiinflamatorias inducidas por la administración de un vector adenoviral codificador del gen para IL-10 humano, logró efectos "benéficos" en los índices de severidad de la IC, tales como mejora en la función del ventrículo izquierdo y disminución de los niveles de noradrenalina plasmática, además de menor prominencia en el remodelación del ventrículo derecho y en la congestión vascular pulmonar. Otro estudio, que administró
Tomados en conjunto, esos estudios sugieren un papel de suma importancia de la IL-10 en la fisiopatología de IC, sobre todo debido a su efecto modulador de la síntesis y secreción del TNF-α. Así, esa citosina viene ganando un rol importante como posibilidad terapéutica. Aún en ese aspecto, la tasa IL-10/ TNF-α puede tener un rol aditivo en la evaluación del deterioro y progresión del cuadro de la IC, y, por otra parte, más estudios son necesarios para la comprensión de los mecanismos moleculares que modulan los eventos citados anteriormente.
Es muy evidente actualmente que el entrenamiento físico está directamente asociado a la mejora funcional de las capacidades físicas condicionales, como en el VO2pico, en la función endotelial y en consecuencia, en la calidad de vida en pacientes con IC11,50-52. Otras variables asociadas a un pronóstico peor, tales como mejora en la actividad simpática y neurohormonal y en la hipoxia periférica, también se están relatando como moduladas positivamente por el entrenamiento físico53. Otro aspecto que todavía hay que destacar es el efecto directo en la reducción en la frecuencia cardiaca submáxima (durante el ejercicio físico) y en reposo50. En consecuencia, las directrices médicas1,18 recomiendan el entrenamiento físico como un componente terapéutico en programas de rehabilitación para pacientes con IC controlada.
Además de los beneficios ya mencionados, recientemente, Adamapoulus et al.54 demostraron una reducción en la concentración plasmática de marcadores inflamatorios periféricos (molécula soluble de adhesión celular-1, molécula soluble de célula vascular-1 y proteína quimioatractante para macrófagos-1) tras 12 semanas de entrenamiento aerobio en cicloergómetro ( al 70-80% FCmax), cinco veces por semana durante una hora por día, en pacientes con IC moderada a severa (NYHA, clase funcional II - III), sugiriendo una correlación entre la mejora en la tolerancia al ejercicio y la atenuación del proceso inflamatorio, debido a una posible reversión de los efectos deletéreos causados por la disfunción endotelial presentada en el cuadro de IC. Así, Batista et al.20 demostraron en ratones Wistar con IC inducida por infarto agudo del miocardio, tras el empleo de un programa de entrenamiento aerobio moderado (carrera en la estera) con duración de 10 semanas, la reversión de algunos parámetros inflamatorios en macrófagos peritoneales y linfonodos mesentéricos, alcanzando valores próximos a los encontrados en los grupos controles. Sin embargo, la evidencia de la correlación significativa no puede establecer una relación de causa-efecto, y se vienen proponiendo otros mecanismos para explicar los efectos "benéficos" mediados por el entrenamiento físico en individuos portadores de IC.
La reducción en la concentración plasmática de TNF-α, IL-6 y sus respectivos receptores en la forma soluble se está evidenciando asimismo en individuos con IC sometidos a un programa de entrenamiento aerobio55, sugiriendo una atenuación en el cuadro inflamatorio crónico, mediada por una regulación en la respuesta inflamatoria periférica56,57. Sin embargo, a pesar de haber sido caracterizado el efecto restaurador y/o antiinflamatorio del ejercicio en esas condiciones, poco se sabe respecto a los posibles mecanismos por los cuales el entrenamiento aerobio puede modular ese proceso57.
Siguiendo esa línea de razonamiento, Gielen et al.58 publicaron el primer estudio que demostró el aumento en la expresión local de citosinas proinflamatorias, en muestras provenientes de biopsia del músculo esquelético en individuos con IC. Por otra parte, no se demostró ese aumento cuando el parámetro evaluado fue la concentración plasmática de esas citosinas y, así, se está especulando que la inflamación local precedería las alteraciones plasmáticas detectadas. Aún en ese estudio, la utilización del entrenamiento aerobio en estera ergométrica al 70% VO2pico, durante seis meses, fue capaz de atenuar esa expresión local aumentada, una vez que demostró que esa reducción se asoció a la reducción en la expresión del gen de la íONS y al acumulación intracelular de NO, sugiriendo entonces que la utilización del entrenamiento físico debe ocurrir no solo como una forma de intervención que objetiva la mejora de las capacidades físicas (comprometidas o no por el IC), sino como una estrategia terapéutica con finalidad antiinflamatoria local.
No obstante, recientemente, el mismo grupo de autores demostró que el efecto antiinflamatorio inducido por el entrenamiento aerobio en la expresión y producción de las citosinas (TNF-α, IL-1β, IL-6) y de la íONS, que se correlacionaron a la mejora en la actividad máxima de la enzima citocromo
La reducción en la concentración plasmática de TNF-α, IL-6 y sus respectivos receptores en la forma soluble también se han demostrado en individuos con IC sometidos a un programa de entrenamiento aerobio55, sugiriendo una atenuación en el cuadro inflamatorio crónico, mediada por una regulación en la respuesta inflamatoria periférica54,55. De la misma forma, la utilización de un programa de cuatro meses de entrenamiento físico con ejercicios aerobios en cicloergómetro (el 90% liminar anaeróbico-I), tres veces por semana, durante 20 minutos, en conjunto con ejercicios resistidos (el 50% RM y nueve ejercicios por sesión), durante 30 minutos, presentó una reducción en la concentración de sTNFR I y II en pacientes con IC, sugiriendo un posible efecto de los ejercicios aerobios utilizados simultáneamente a los resistidos en la atenuación del cuadro inflamatorio56.
En esa condición, las evidencias científicas acumuladas recientemente sugieren que mediadores inflamatorios, como las citosinas proinflamatorias, tienen un rol importante, tanto en la patogenia, como en el desarrollo del síndrome de la IC. Así, programas de entrenamiento físico moderado, con duración de tres a seis meses, tres a cinco sesiones por semana, durante una hora, además de que ejercen un efecto positivo en las variables cardiocirculatorias, ya bien establecido en la literatura, actúan como un importante inmunomodulador positivo, revertiendo, aunque de manera parcial, las alteraciones inflamatorias originadas del cuadro de IC, reforzando su rol de intervención no farmacológica.
En los últimos años, varios estudios han propuesto que el ejercicio físico (sesión aguda) ejerce una acción antiinflamatoria, especialmente tras la realización de este, y a su vez, la principal citosina involucrada en esa modulación es la IL-659,60. Ese efecto antiinflamatorio es caracterizado por el aumento plasmático, subsiguiente, de las citosinas IL-10, ILra y de los receptores solubles del NF I y II, inducidas por la IL-6, tras una sesión de ejercicio físico60. Todavía, este efecto se viene revelando más evidente en algunos cuadros patológicos, como aterosclerosis, diabetis tipo II, obesidad y IC, sobre todo aquellos que presentan un cuadro caracterizado como inflamación sistémica crónica de baja intensidad (del inglés
Además, este perfil de producción de las citosinas que ocurre durante e inmediatamente tras la realización del ejercicio físico depende de varios factores, tales como población (sedentarios, presencia o no de enfermedades, etc.); intensidad o duración del ejercicio físico; disponibilidad de glucosa; y tiempo de recolección de las muestras62.
Dada esta condición, la hipótesis que se viene proponiendo es que la práctica regular de ejercicio físico, organizado en un programa de entrenamiento, ejerce un efecto antiinflamatorio inducido por las varias sesiones agudas, que conduciría a una protección contra situaciones inflamatorias crónicas, especialmente por la reducción de los niveles de citosinas proinflamatorias y proteína C reactiva60,63. A pesar de la evidente correlacción, poca información se está produciendo hasta el momento, respecto a los posibles mecanismos que culminan en la relación causa-efecto del entrenamiento físico y en la reducción de esos marcadores59. Aún en esos cuadros, el origen de esa alteración sistémica no está bien caracterizada, pero, se viene proponiendo que el tejido adiposo blanco60 y las células mononucleares de la sangre periférica (en especial los linfocitos) pueden ser la principal fuente de esas citosinas59,63.
Para evaluar ese posible efecto antiinflamatorio, Starkie et al.64 demostraron, en un modelo experimental de inflamación sistémica de baja intensidad, que se indujo a través de la administración venosa de endotoxina (
Pese a que en los últimos años se ha evidenciado la importancia de los mediadores proinflamatorios en la patogenia de la IC, solo recientemente se observó que esta se siguió de un aumento correspondiente en las citosinas antiinflamatorias, tales como la IL-10, y del factor de transformación del crecimiento (TGF), resultando en un desequilibrio en el balance de citosinas (pro vs antiinflamatorias).
La terapéutica farmacológica convencionalmente utilizada en la IC con impacto en la mortalidad (ex: β-bloqueantes, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina y espironolactona) viene evidenciando un efecto discreto en la reducción de marcadores inflamatorios en esos pacientes, y así, se está proponiendo y probada la terapia inmunomodulatoria en combinación al tratamiento convencional como una opción adyuvante66. Teniendo en cuenta esta condición, la terapéutica adyuvante (ex: pentoxifilina, inmunoglobulina intravenosa, talidomina, infliximab y las estatinas) vienen demostrado resultados prometedores en pequeños estudios, pero, solo en lo que se refiere a desenlaces de menor relevancia clínica, como por ejemplo, la mejora del perfil bioquímico66. Tradicionalmente, se excluyen pacientes con IC de los estudios en que se comprueban los efectos de las estatinas en eventos clínicos. Sin embargo, recientemente, un estudio67 evaluó el efecto de la estatina (rosuvastatina) en pacientes con más de 60 años de edad y con insuficiencia cardiaca sistólica moderada a severa. En ese estudio, el uso de 10mg/día de rosuvastatina tuvo un efecto estadísticamente significante en la reducción de los niveles de LDL-colesterol y marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva.
En ese aspecto, como ya se ha descrito con anterioridad, la utilización del entrenamiento físico como terapéutica adyuvante se ha mostrado, además de restaurador de las funciones cardiovasculares ocurridas a causa de la IC (que parece no ocurrir en las terapéuticas adyuvantes arriba citadas), un importante agente inmunomodulador. Por otra parte, a pesar del aumento de evidencias que demuestran la importancia de la IL-10, sobre todo debido a su acción antiinflamatoria, y hasta donde sabemos, pocos son los estudios que evaluaron los posibles efectos del entrenamiento físico en modular la producción local de IL-10, que tiene un papel importante en el balance pro/antiinflamatorio, sobre todo en condiciones en que hay un desequilibrio en esa relación.
Teniendo en cuenta esta condición, la hipótesis que se está proponiendo es que la práctica regular de ejercicio físico, organizado en un programa de entrenamiento, ejerce un efecto antiinflamatorio inducido por las varias sesiones agudas, que conduciría a una protección contra situaciones inflamatorias crónicas, especialmente por la reducción de los niveles de citosinas proinflamatorias y proteína C reactiva60,63. Sin embargo, los posibles mecanismos moduladores de ese efecto "benéfico" no están establecidos, y podrían estar relacionados tanto a la mejora en las capacidades físicas condicionales como al efecto antiinflamatorio directo.
Como ya se ha descrito, la IL-10 modula procesos inflamatorios a través de la supresión de la producción de citosinas proinflamatorias, en especial el TNF-α, que es transcricionalmente modulado por el sistema NF-κB. Además, un estudio reciente demostró que, en ratones, el entrenamiento aerobio en estera ergométrica aumenta la activación de ese sistema, especialmente vía reducción de los niveles de IκBα (proteína inhibitoria del sistema NF-κB) y aumento en la fosforilación de la IKK (enzima que degrada el complejo proteico IκB)68. Vale todavía destacar en este punto que, a pesar de que las evidencias demuestren que la IL-10 inhibe una serie de alteraciones mediadas por el TNF-α, sobre todo aquéllos que involucran la activación del factor de transcripción NF-κB, y que el entrenamiento aerobio aumenta la activación de ese sistema, hasta el presente momento, ninguno de esos estudios ha evaluado el efecto del entrenamiento en una condición en que hubiera la activación del sistema NF-κB, como la IC. Por otra parte, en pacientes con diabetes tipo II, el programa de entrenamiento aerobio en bicicleta ergométrica ( al 70% VO2pico, cuatro veces por semana, durante ocho semanas) demostró un aumento en el nivel proteico de la IκBα y β en ambos los individuos (diabéticos y control de la misma edad) que se siguió de una reducción de los niveles proteicos del TNF-α69. Así, los probables mecanismos respecto al posible efecto del entrenamiento físico en la IC, en modular la producción de TNF-α a través del aumento de la IL-10 están detallados en la
Dado lo expuesto, datos provenientes de la literatura especializada corroboran la hipótesis antiinflamatoria. Especialmente, la proteína IL-10 parece ser afectada por el entrenamiento físico (sobre todo aerobio), pudiendo actuar como un importante "gatillo" en la atenuación y/o modulación de la respuesta inflamatoria en la IC. Todavía, además del aumento local en la producción de IL-10, inducido por el entrenamiento físico, ese efecto podría tener impacto sistémico, reduciendo, o hasta mismo evitando el aumento en los niveles plasmáticos de las citosinas proinflamatorias, condición que, en el caso de la IC está relacionada a la mayor severidad de esa enfermedad. Estudios evaluando el efecto del entrenamiento físico controlado en desenlaces clínicos relevantes, como mortalidad en pacientes con IC, son necesarios para que esa modalidad terapéutica pueda eventualmente incorporarse a la práctica clínica.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
Este artículo forma parte de la tesis de Doctorado de Miguel Luiz Batista Júnior del Departamento de Biología Celular y de Desarrollo del Instituto de Ciencias Biomédicas - USP.
Over the past 50 years, the understanding of the deteriorative changes involved in the progression of heart failure (HF), initially described as resulting from changes in salt and fluid retention, or changes in hemodynamic parameters, have changed significantly. Recently, several studies conducted in HF patients showed altered plasma (or serum) levels of pro-inflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor α (TNF-α), interleukins 1, 6, and 18, and cardiotropin-1, among other inflammatory markers. These changes were independent of HF etiology, suggesting a common pathogenic pathway. In response to these new findings, interventions to prevent and/or reduce these inflammatory changes have been proposed. The aerobic training-induced cardiovascular benefits of physical exercises performed at intensities ranging from mild to moderate have been previously reported. Moreover, it has been shown that moderate aerobic physical training seems to be able to modulate, in the presence of an abnormal chronic inflammatory condition, the overexpression of pro-inflammatory cytokines, soluble adhesion molecules, chemoattractant factors and oxidative stress. Altogether, these data indicate a possible anti-inflammatory effect induced by physical training. Therefore, this review aims to assess the role of physical training as an alternative non-pharmacological adjuvant to be administered in some pathological conditions in which TNF-α chronic changes are predominant, as in HF. The "anti-inflammatory effect" induced by physical training seems to be primarily mediated by IL-10.
IGrupo de Biologia Molecular da Célula - Instituto de Ciências Biomédicas I e Departamento de Medicina Interna - Universidade Federal de São Paulo, SP
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Over the past 50 years, the understanding of the deteriorative changes involved in the progression of heart failure (HF), initially described as resulting from changes in salt and fluid retention, or changes in hemodynamic parameters, have changed significantly. Recently, several studies conducted in HF patients showed altered plasma (or serum) levels of pro-inflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor α (TNF-α), interleukins 1, 6, and 18, and cardiotropin-1, among other inflammatory markers. These changes were independent of HF etiology, suggesting a common pathogenic pathway. In response to these new findings, interventions to prevent and/or reduce these inflammatory changes have been proposed.
The aerobic training-induced cardiovascular benefits of physical exercises performed at intensities ranging from mild to moderate have been previously reported. Moreover, it has been shown that moderate aerobic physical training seems to be able to modulate, in the presence of an abnormal chronic inflammatory condition, the overexpression of pro-inflammatory cytokines, soluble adhesion molecules, chemoattractant factors and oxidative stress. Altogether, these data indicate a possible anti-inflammatory effect induced by physical training.
Therefore, this review aims to assess the role of physical training as an alternative non-pharmacological adjuvant to be administered in some pathological conditions in which TNF-α chronic changes are predominant, as in HF. The "anti-inflammatory effect" induced by physical training seems to be primarily mediated by IL-10.
Heart failure (HF) is a clinical syndrome of complex pathophysiology, which may be due to any structural or functional disorder that affects the heart, and consequently undermines the ability of the ventricles to fill up and pump blood adequately1,2. Dyspnea and fatigue are cardinal manifestations of HF which may limit the ability of the patient to perform physical exercise (exercise intolerance) and can lead to processes that may result in systemic pulmonary congestion and increased peripheral vascular resistance1,3,4. The main cardiac causes of HF are coronary artery diseases, including hypertension, dilated cardiomyopathies and heart valve diseases1,2.
Currently, the deteriorative changes involved in the progression of HF, which were previously interpreted as arising from changes in salt and water retention or changes in hemodynamic parameters, have been described as recurring processes that culminate in local and systemic inflammatory activation5-9, which can be evidenced by the increase in the gene expression and the production of proinflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor α (TNF-α); interleukins 1β (IL-1β), 6 (IL-6) and 18 (IL-18 ); cardiotropin-1; CC and CXC chemokines, among other inflammatory markers, in plasma, muscle-skeletal and heart, as well as in peripheral lymphocytes of rats and HF patients. In addition to contributing to the pathophysiology and the progression of structural and functional changes in the heart muscle, these inflammatory mediators may directly lead to peripheral manifestations of the HF syndrome, especially in those changes related to a decrease in muscle mass and functional changes10,11, among others.
Following this line of reasoning, Coats et al7 proposed a hypothesis called "the muscle hypothesis of HF", according to which the degenerative changes are due to a reduced perfusion in skeletal muscles caused by low cardiac output, resulting in tissue hypoxia. If maintained for a long time, this tissue hypoxia and the consequent increase in the production of free radicals are a powerful stimulus for the production of pro-inflammatory cytokines (TNF-α, IL-1 β and IL-6), mediated by nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-ºB), initiating a cascade of events which comprises the expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS), skeletal muscle apoptosis and loss of muscle mass5,11-13.
Therefore, although in recent years most studies have focused on the HF pro-inflammatory cytokines, today the anti-inflammatory cytokines, particularly IL-10, have gained prominence and may have an important role in the pathophysiology of HF14,15. In patients with HF, a decrease in IL-10 plasma concentration has been reported and positively correlated with a decrease in the left ventricular ejection fraction16. Furthermore, in animals with myocardial infarction-induced HF, the use of the rate of production of IL-10 by TNF- α (IL-10 / TNF- α rate) has recently been demonstrated as a more accurate indicator of the degree of ventricular dysfunction in that condition14,17.
Physical training, carried out mainly through aerobic exercises, has been considered as the main basis for cardiac rehabilitation programs and an important form of non-pharmacological treatment, which can achieve the established goal of minimizing the risk factors that predispose the individual to cardiovascular diseases18,19.
Besides the cardiovascular benefits, induced both by changes in the function of the heart as a pump and by peripheral changes, physical training seems to be able to modulate, in the presence of an abnormal chronic inflammatory condition, the expression of pro-inflammatory cytokines, soluble adhesion molecules and chemoattractant factors8,20. The use of aerobic training on an ergometric treadmill at 70% VO2peak for six months was able to diminish the increased local expression of pro-inflammatory cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-6) in striated skeletal muscle in patients with HF. In the same study, it was shown that this reduction was associated with a reduction in the gene expression of iNOS and the accumulation of intracellular nitric oxide (NO), suggesting that physical training should be used not only as a form of intervention to improve physical capacity (affected or not by HF), but as a therapeutic strategy with local anti-inflammatory purposes.
In this regard, several studies have shown changes in plasma concentration of IL-10 and IL-ra (IL-1 receptor antagonist) after exercise, a condition which can contribute to the anti-inflammatory milieu, and thus be an important mediator of the anti-inflammatory effects of physical training. IL-10 can act in different cell types and induces suppression of inflammatory response in several cell types21. Moreover, this cytokine has been postulated as the main molecule responsible for the "orchestra" of inflammatory reactions, especially the inhibition of the changes mediated by TNF- α 21,22.
Moreover, despite increasing evidence indicating the existence of a relationship between the anti-inflammatory effect of exercise and its protective and/or inhibitor effect in various clinical pictures, possible long range effects (training) are not well characterized.
Therefore, we may conclude that only recently the possible anti-inflammatory effects of physical training on the production of pro-inflammatory (TNF-α) and anti-inflammatory (IL-10) cytokines in patients with HF have been studied. On the other hand, adaptations resulting from moderate aerobic training (55% - 65% VO2peak) may have immunomodulatory effects, especially in the production of IL-10, a condition that could be even more evident in clinical pictures that present a chronic increase in the production of these inflammatory markers. Besides, increased physical activity is critical in the adjuvant treatment of patients with HF, depending, of course, on the intensity of this reduction in the severity of the disease.
As described above, pro-inflammatory cytokines, especially TNF-α, and other inflammatory mediators such as chemokines, play a prominent role in several levels of HF. Initially, although their release has a restoration or repair function, if maintained over time they can have an important role in the modulation of the deteriorating changes of HF23. These data are corroborated by other model studies data in which high levels of inflammatory mediators, such as TNF-α and nitric oxide, were experimentally induced to mimic some characteristic clinical changes of HF, such as progressive left ventricular dysfunction, pulmonary edema and cardiomyopathies24. Moreover, several changes detected in plasma levels show a correlation with markers of characteristic dysfunctions of HF, which are also prognostic and severity markers of HF25,26.
Besides the changes in plasma levels, a recent study27 showed positive correlations between TNF-α levels in the cardiac myocyte and in the hypothalamic paraventricular nucleus in rats with HF. In addition, these changes were related to a higher neurohumoral excitation in the brain cardiovascular region28 and greater activation of the renin-angiotensin system29, suggesting a possible interaction between these systems (renin-angiotensin system and immune system) which may modulate changes such as sodium and water retention and the cardiac remodeling process in rats with HF.
TNF-α was described in 1975 and it was initially named cachectin due to its potent cytotoxic effect against tumor cells23,25. It is a trimeric polypeptide (17 kDa), produced mainly by activated monocytes and macrophages, and other cells, such as lymphocytes, fibroblasts, neutrophils, smooth muscle cells and mastocytes23,30. This cytokine can act in almost all types of nucleated cells by two types of membrane receptors, type I (TNFR-I, p55) and type II (TNFR-II, p75), or as a soluble molecule, both biologically active8,23.
Previous studies demonstrated the presence of both types of receptors, in the skeletal muscle31 and in the heart muscle8. After translation, similarly to TNF-α, both receptors are inserted into the cell membrane. In the proteolytic cleavage, mediated by a TNF-α converting metalloproteinase (TACE), TNFRs and TNF-α are released in their soluble form. Thus, fragments of extracellular domains of both TNF-α receptors (type I and II), which can be released from the cell membrane and quantified in their soluble form (TNFR I and TNFR II) in urine and plasma, they have been described as biological activity regulators of this cytokine32.
In physiological concentrations, TNFRs can act as a reservoir for slow release, thus increasing the half life of this cytokine23,33. When present in high concentrations, as in patients with severe HF (class III and IV, NYHA), TNFRs can inhibit the pathological increase of TNF- α activity, thus acting as a anti-TNF-α8.
In 1990, Lavine et al34 observed that HF patients had increased levels of this cytokine (115 ± 25 X 9 ± 3 U/mL) when compared to individuals without the disease. They also showed that the greater the increase, the greater the tendency of these patients to develop cardiac cachexia. Recent studies have shown high concentrations of TNF-α in individuals with cardiac cachexia and this cytokine is also an important predictor of weight loss35.
TNF-α may be the main cause of a number of metabolic disorders in patients with HF, such as high metabolic rate25; decrease in blood flow to peripheral tissues and endothelial dysfunction7,36; activation of iNOS11,37; and changes in the metabolism of proteins and lipids38. In addition to their known thermogenic effect, high concentrations of these cytokines may be related to increased plasma concentrations of insulin, abnormalities in the metabolism of steroid hormones and growing hormone39, left ventricle dysfunction5 and exercise intolerance3,7,40.
However, little is known regarding the mechanisms responsible for inducing the increase in the production of TNF-α, and thus, some hypotheses have been proposed (
On the other hand, recent evidence suggested that in HF, TNF-α changes are present regardless of the inflammatory condition and the cause of the disease, suggesting that the increase in this cytokine is associated with the presence of constraints imposed by the HF, rather than HF being the cause of this condition6,42. Thus, in HF, the mechanisms that modulate the production of TNF-α are poorly understood, on the other hand, this cytokine seems to have a complex role, and it seems to be a between several regulatory systems5,38.
Due to the large number of studies that associated the role of pro-inflammatory cytokines to the pathogenesis and progression of HF, the possibility of using interventions that handle anti-inflammatory cytokines as an adjuvant therapy in patients with HF has been theorized. On the other hand, despite this therapeutic potential, only recently the role of IL-10 in HF has been the focus in studies14,43.
Interleukin 10 (IL-10) is a homodimeric polypeptide of 17 kDa, which was initially described as a factor produced by T helper lymphocytes (type 2) with inhibitory properties in clones of T helper lymphocytes (type 1), especially in the proliferative response and the production of cytokines21. This cytokine is produced by a number of different cell types, especially inflammatory cells such as macrophages and T lymphocytes, in which it is the main inhibitor of cytokine synthesis and macrophage functional activity. It also inhibits the production both of the pro-inflammatory cytokines and the extracellular matrix metalloproteinases8,21.
Its biological activity is mediated by its membrane receptor (IL-10R), which belongs to a subgroup of receptors that are similar to interferon (INF), from the Class II cytokine receptor family21,22. Thus, IL-10 can inhibit the production of several cytokines such as TNF-α, IL-1β and IL-6, in various cell types, and it is also self-modulated15,21. It also inhibits the generation of reactive oxygen species (intermediate) and increases the release of TNFR receptors, which may antagonize the effects of TNF-α44. Furthermore, studies have shown that IL-10 production increased in inflammatory processes, such as anemia and rheumatoid arthritis, and also in HF, exerting a predominantly immunomodulatory role in such conditions15.
Bolger et al45 demonstrated that IL-10 inhibits the secretion of TNF-α in isolated peripheral blood mononuclear cells (ex vivo) of HF patients (functional class III, NYHA). In another chronic inflammatory condition such as atherosclerosis in mice (C57BL/6J, IL-10 knockout mice), IL-10 has also been described by its protective (anti-inflammatory) properties in delaying the progression of the disease, since high levels of IL-10 were associated with a reduction in apoptosis and the expression of iNOS-1 mRNA in the endothelial cells, macrophages and T lymphocytes of these animals46.
As explained above, the IL-10 acts in a predominantly anti-inflammatory and modulatory manner in the inflammatory response, a condition that seems to be even more evident in chronic inflammatory diseases, especially in those in which TNF-α seems to act in a significant manner (ex.: rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, inflammatory disease of the digestive tract, HF, among others)45,47,48. Accordingly, the study of Gullestand et al43 demonstrated that the intravenous infusion of immunoglobulin, a therapy used in immune system-mediated diseases, such as Kawasaki syndrome, dermatomyositis and multiple sclerosisincreased IL-10 levels in patients with HF (dilated cardiomyopathy and ischemic myocardial disease). Moreover, this increase showed a positive correlation with the improvement in the ejection fraction of the left ventricle in patients with HF, as well as in animals with MI-induced HF. The production of IL-10 by TNF-α (IL-10/TNF-α rate) in the left ventricle proved to be a more accurate indicator of the degree of ventricular dysfunction in this condition48.
Recently, the study of Yu et al49 showed that peripheral manifestations of MI-induced HF in rats can be alleviated by reducing the intensity of the inflammatory/immune response in the brain. In these animals, the change in balance of pro and anti-inflammatory cytokines induced by the administration of an adenoviral vector encoding the gene for human IL-10, produced "beneficial" effects in the severity of HF, such as an improvement in left ventricular function and a decrease in plasma norepinephrine levels, and less prominence in the remodeling of the right ventricle and pulmonary vascular congestion. Another study, which administered rhIL-10 in vivo showed the same effect45. In addition, Yamaoka et al15 demonstrated that mononuclear leukocytes collected from patients with HF (functional class II-IV, NYHA) had a greater number of IL-10 receptors in their cell membranes.
Altogether, these studies suggest an important role of IL-10 in the pathophysiology of HF, mainly due to its modulating effect in the synthesis and secretion of TNF-α. Thus, this cytokine is gaining a prominent role as a therapeutic option. Moreover, the IL-10/TNF-α rate may have a cumulative role in the evaluation of the deterioration and progression of the HF. On the other hand, more studies are needed for the understanding of the molecular mechanisms that modulate the events above described.
It is now well established that physical training is directly related to the functional improvement of quantitative physical capacity, such as in VO2peak, in endothelial function and consequently in the quality of life of patients with HF11,50-52. Other variables associated with a worse prognosis, such as an improvement in sympathetic and neuro-hormonal activity and peripheral hypoxia, have also been reported as being positively modulated by physical training53. Another aspect to highlight is its direct effect on the reduction in submaximal heart rate (during exercise) and at rest50. Consequently, physical training has been recommended by medical guidelines1,18 as a component in therapeutic rehabilitation programs for patients with controlled HF.
Besides the benefits already mentioned, recently Adamapoulus et al54 showed a reduction in plasma concentration of peripheral inflammatory markers (soluble cell adhesion molecule-1, soluble vascular cell molecule-1 and macrophage chemoattractant protein-1) after 12 weeks of aerobic training on a cycle ergometer (70-80% HRmax), five times a week for one hour per day in patients with moderate to severe HF (NYHA, functional class II - III). Thus, it suggests a correlation between improvement in exercise tolerance and the attenuation of the inflammatory process due to a possible reversal of the deleterious effects caused by the endothelial dysfunction that is present in HF. Accordingly, Batista et al20 demonstrated the reversal of some inflammatory parameters in peritoneal macrophages and mesenteric lymph nodes in rats with MI-induced HF a program of moderate aerobic training (running on a treadmill) with duration of 10 weeks, reaching values close to those found in control groups. However, the evidence of a significant correlation cannot establish a cause and effect relationship, and other mechanisms have been proposed to explain the "beneficial" effects mediated by physical training in individuals with HF.
A reduction in plasma concentration of TNF-α, IL-6 and their receptors in soluble form have also been demonstrated in individuals with HF undergoing an aerobic training program55, suggesting a reduction in the chronic inflammatory condition, mediated by a regulation in peripheral inflammatory response56,57. However, despite the marked restorative and/or anti-inflammatory effect of exercise in these conditions, little is known about the possible mechanisms by which aerobic training can modulate this process57.
Following this line of reasoning, Gielen et al58 published the first study that showed an increase in the local expression of pro-inflammatory cytokines in biopsy samples from skeletal muscle in subjects with HF. Moreover, this increase was not shown when the parameter measured was the plasma concentration of these cytokines, and thus it has been speculated that the local inflammation preceded the detected plasma changes. In the same study, the aerobic training in an ergometric treadmill at 70% VO2peak, for six months, reduced this increased local expression because it showed that this reduction was associated with a reduction in the expression of the iNOS gene and the intracellular accumulation of NO, therefore suggesting that physical training should be used not only as a form of intervention aiming at improving physical capacity (affected or not by HF), but also as a therapeutic strategy with local anti-inflammatory purposes.
More recently, the same group of authors showed that the anti-inflammatory effect induced by aerobic training in the expression and production of cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-6) and iONS, which were associated with an improvement in the maximum activity of cytochrome c oxidase enzyme (COX) and in VO2peak, suggests that the improvement in the inflammatory parameters was based on an improvement in skeletal muscle oxidative metabolism in patients with HF11.
A reduction in plasma concentration of TNF-α, IL-6 and their receptors in soluble form have also been demonstrated in individuals with HF undergoing an aerobic training program55, suggesting a reduction in chronic inflammation, mediated by a regulation in the peripheral inflammatory response54,55. Similarly, a program of four months of physical training with aerobic exercises on a cycle ergometer (90% of anaerobic threshold-I), three times a week for 20 minutes, along with resistance exercises (50% of repetition maximum and nine exercises per session) for 30 minutes, showed a reduction in the concentration of TNFRs I and II in patients with HF, that suggests possible effects of the simultaneous use of aerobic exercises and resistance exercises on the attenuation of inflammation56.
Therefore, recently accumulated scientific evidence suggests that inflammatory mediators such as pro-inflammatory cytokines, play an important role both in the pathogenesis and the development of the HF syndrome. Thus, besides exerting a positive effect on cardiocirculatory variables, which is well established in the literature, moderate physical training programs lasting from three to six months, with three to five one-hour sessions per week, act as an important positive immunomodulator, thus, albeit partially, reverting the inflammatory changes that arise from HF and reinforcing their role as a non-pharmacological intervention.
In recent years, several studies have suggested that an acute session of physical exercise has anti-inflammatory effects, especially immediately after the exercise; the main cytokine involved in this modulation is IL-659,60. This anti-inflammatory effect is characterized by a subsequent increase in plasma levels of the cytokines IL-10, ILra and the soluble TNF receptors I and II, induced by the IL-6 after a session of physical exercise60. Moreover, this effect is more evident in some clinical pictures, such as atherosclerosis, type II diabetes, obesity and HF, especially those characterized by chronic low grade inflammation, a condition that is characterized by two or three-fold systemic increase in the levels of pro-inflammatory cytokines and C-reactive protein61 (
Furthermore, the profile of cytokine production that occurs during and immediately after exercise is dependent on many factors such as population (sedentary, presence or absence of disease, etc.); intensity or duration of exercise; availability of glucose; and time of sample collection62.
Therefore, the proposed hypothesis is that the regular practice of physical exercise, organized as a training program, has an anti-inflammatory effect induced by acute multiple sessions, which leads to protection against chronic inflammatory conditions, especially by reducing the levels of pro-inflammatory cytokines and C-reactive protein60,63. Despite the obvious correlation, little information has been produced until now regarding the possible mechanisms that explain the cause-effect relationship between physical training and the reduction in these markers levels59. Also, the origin of this systemic change is not well characterized. However, it has been proposed that white adipose tissue60 and peripheral blood mononuclear cells (especially lymphocytes) may be the main source of cytokines59,63.
To evaluate this possible anti-inflammatory effect, Starkie et al64 showed a reduction in the levels of TNF-α induced by the experimental model in a low grade systemic inflammation experimental model, which was induced by the intravenous administration of endotoxin (Escherichia coli) to healthy subjects, three hours after a session of aerobic exercise on a cycle ergometer (75% VO2peak)α. The same suppressive effect induced by physical exercise was also demonstrated in knockout mice for TNF-α receptor type I and II, in restoring the increased levels of TNF-α65. However, the possible mechanisms that modulate this "beneficial" effect have not been established.
Although the importance of pro-inflammatory mediators in the pathogenesis of HF was confirmed in the last few years, only recently it was noted that this was not accompanied by a corresponding increase in anti-inflammatory cytokines such as IL-10 and in transforming growth factor (TGF), resulting in an imbalance in the levels of cytokines (pro vs. anti-inflammatory).
The pharmacological treatment that is conventionally used in HF with an impact on mortality (e.g. β-blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and spironolactone) has shown slight effects in the reduction of inflammatory markers in these patients, and thus, an immunomodulatory therapy has been proposed and tested in combination with the conventional treatment as an adjuvant option66. The adjuvant therapy (eg, pentoxifylline, intravenous immunoglobulin, thalidomine, infliximab and statins) has shown promising results in small studies, but only in relation to outcomes of minor clinical relevance, such as an improvement in the biochemical profile66. Traditionally, patients with HF are excluded from studies in which the effects of statins are tested in clinical events. However, a recent study67 evaluated the effect of statin (rosuvastatin) in patients over 60 years of age with moderate to severe systolic heart failure. In the study, the use of 10mg/day of rosuvastatin had a statistically significant effect in reducing the levels of LDL-cholesterol and inflammatory markers such as C-reactive protein.
In this aspect, as described above, the use of physical training as an adjuvant therapy, besides restoring cardiovascular function changes that occurred because of the HF (which does not seem to occur in the therapeutic adjuvants mentioned above), proved to be an important immunomodulatory agent. On the other hand, despite increasing evidence that demonstrates the importance of IL-10, mainly due to its anti-inflammatory action, few studies have evaluated the possible effects of physical training in modulating the local production of IL-10, which has an important role in the pro/anti-inflammatory balance, especially in conditions in which there is an imbalance in this relationship.
Therefore, the proposed hypothesis is that the regular practice of physical exercise, organized as a training program, has an anti-inflammatory effect induced by acute multiple sessions, which leads to protection against chronic inflammatory conditions, especially by reducing the levels of pro-inflammatory cytokines and C-reactive protein60,63. However, the possible mechanisms modulating this "beneficial" effect are not established and could be related both to an improvement in conditional physical capacity and a direct anti-inflammatory effect.
As already described, IL-10 modulates inflammatory processes by eliminating the production of pro-inflammatory cytokines, especially TNF-α, which is transcriptionally modulated by NF-ºB. Furthermore, a recent study showed that in rats, the aerobic training on an ergometric treadmill increases the activation of this system, notably by reducing the levels of IºBα (NF-ºB system inhibitory protein) and increasing the phosphorylation of IKK (an enzyme that degrades the IšB protein complex)68. It is also noteworthy that, despite evidence showing that IL-10 inhibits a number of changes mediated by TNF-α, especially those involving the activation of NF-ºB, and that aerobic training increases the activation of this system, none of these studies evaluated the effect of training on a condition in which NF-ºB is activated, such as HF. Moreover, in patients with diabetes type II, a program of aerobic training on an ergometric bicycle (70% VO2peak, four times a week for eight weeks) showed an increase in protein levels of IºBα and β in both groups (diabetic and control of the same age) which was followed by a reduction in protein levels of TNF-α69. Therefore, the possible mechanisms concerning the effect of physical training in HF, which modulates the production of TNF-α by increasing IL-10, is shown in
Given the above, data from the literature support the anti-inflammatory hypothesis. Notably, IL-10 protein appears to be affected by physical training (mainly aerobic) and may act as an important "trigger" in the reduction and/or modulation of the inflammatory response in HF. Also, in addition to an increase in the local production of IL-10, induced by physical training, this effect could have a systemic impact, reducing or even preventing the increase in plasma levels of pro-inflammatory cytokines, a condition that is related to increased severity of the disease, in HF. Studies that evaluate the effect of controlled physical training in relevant clinical outcomes, such as mortality in HF patients, are needed to incorporate this treatment modality into clinical practice.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Miguel Luiz Batista Júnior, from Departamento de Biologia Celular e do Desenvolvimento do Instituto de Ciências Biomédicas - USP.