FUNDAMENTO: Em mulheres pós-menopausadas, mudanças significantes ocorrem, que podem induzir doenças cardiovasculares, tais como o perfil lipídico aterogênico devido a um aumento nos níveis de colesterol total e LDL, e uma diminuição nos níveis de HDL. A terapia de reposição hormonal (TRH) pode evitar essas mudanças no perfil lipídico. OBJETIVO: Determinar os efeitos da TRH constituída por estradiol transdérmico e acetato de medroxiprogesterona nos parâmetros bioquímicos e lipídicos de mulheres brasileiras pós-menopausadas. MÉTODOS: Este é um estudo prospectivo, longitudinal, aberto, no qual trinta mulheres pós-menopausadas receberam estradiol em gel transdérmico (1 mg/dia) de forma contínua, combinado com acetato de medroxiprogesterona (MPA) (5 mg/dia) por 12 dias/mês. Os seguintes parâmetros foram determinados: colesterol total, triglicérides, lipoproteína de alta densidade (HDL-colesterol), lipoproteína de baixa densidade (LDL-colesterol), lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL-colesterol), glicose, aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), gama-glutamil transferase (GGT) e hormônio folículo estimulante (FSH). RESULTADOS: Os parâmetros do perfil lipídico mostraram uma diminuição não-significante, enquanto os níveis de GGT e FSH apresentaram uma diminuição estatisticamente significante. CONCLUSÕES: O tratamento com estradiol em gel transdérmico não mostrou um impacto significante no perfil lipídico, de forma que não resultou em um efeito benéfico nos marcadores de doenças cardiovasculares, sugerindo que a dose, modo de administração e o tempo de tratamento foram importantes para esses resultados. Além disso, o tratamento com dose baixa e modo de administração transdérmico também demonstrou um significante efeito hepático nessa população. Dessa forma, esse tratamento pode fornecer efeitos interessantes sobre o perfil lipídico em mulheres brasileiras pós-menopausadas.
ARTIGO ORIGINAL
DISLIPIDEMIAS
IUniversidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
IIUniversidade de Ribeirão Preto, Ribeirão Preto, SP, Brasil
OBJETIVO: Determinar os efeitos da TRH constituída por estradiol transdérmico e acetato de medroxiprogesterona nos parâmetros bioquímicos e lipídicos de mulheres brasileiras pós-menopausadas.
Na menopausa, a falência ovariana resulta em um estado de hipoestrogenismo. Com o aumento da expectativa de vida, as mulheres vivem um terço de suas vidas sob um estado de deficiência de estrógeno; logo, as conseqüências dessa deficiência tornam-se relevantes para a qualidade de vida em mulheres pós-menopausadas1,2. Os sintomas característicos no período da pós-menopausa são fogachos, suores, dispareunia, atrofias urogenitais e depressão3,4. A deficiência crônica de estrógeno pode causar osteoporose e doenças cardiovasculares (DCV), que são a principal causa de morte e o maior contribuinte à incapacidade em mulheres5,6.
Após a menopausa, mudanças significantes ocorrem, que podem levar às doenças cardiovasculares, tais como o perfil lipídico aterogênico, devido à um aumento nos níveis de colesterol total e LDL-colesterol e uma diminuição nos níveis de HDL-colesterol6,7. Adicionalmente, outros fatores podem contribuir para o desenvolvimento das DCV, como por exemplo, o aumento no fibrinogênio8, fator VII9, inibidor de ativação de plasminogênio (PAI-1)10 e níveis de glicemia11.
Atualmente a terapia de reposição hormonal (TRH) geralmente envolve estrogênio em combinação com progesterona e tem o objetivo de tratar os sintomas da menopausa e prevenir a osteoporose, de forma a aumentar a qualidade de vida de mulheres na pós-menopausa3.
A prevenção das DCV induzidas por TRH é um assunto controverso, porque achados relevantes no estudo HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study)12 mostraram que a TRH constituída por estrógeno eqüino conjugado (EEC), associado com acetato de medroxiprogesterona (MPA) não foi eficaz na prevenção de eventos cardiovasculares em mulheres na pós-menopausa com DCV estabelecida. O estudo WHI (Women's Health Initiative)13, um teste controlado randomizado de prevenção primária, usando EEC 0,625mg + MPA 2,5 mg, mostrou que o grupo recebendo TRH apresentava um risco aumentado significante de eventos cardiovasculares e tromboembólicos, e de câncer de mama, quando comparado com o grupo placebo sendo o estudo interrompido precocemente (seguimento de 5,2 anos).
Entretanto, muitos estudos observacionais epidemiológicos têm demonstrado que a TRH pode ter efeitos benéficos sobre a DCV. Esses efeitos benéficos incluem mudanças favoráveis nos níveis lipídicos, porque a TRH pode diminuir os níveis de colesterol total, LDL, Lp(a) e aumentar os níveis de HDL; dessa forma, o perfil lipídico torna-se não-aterogênico14-16.
Contudo, esses efeitos dependem do tipo de estrógeno, doses e rotas de administração utilizadas. O efeito da primeira passagem hepática parece ter um papel importante no perfil lipídico e nas alterações de parâmetros hemostáticos, por que ambos são produzidos no fígado. Os altos níveis de estrógeno administrados por via oral resultam em mudanças benéficas no perfil lipídico, mas aumentam os fatores hemostáticos, e dessa forma, também aumentam o risco de tromboembolismo venoso (TEV)17,18. Na administração de estrógeno pela via transdérmica, baixos níveis de estrogênio são utilizados; dessa forma, não há o efeito da primeira passagem hepática no fígado e consequentemente, essa rota de administração tem um menor impacto no perfil lipídico e parâmetros homeostáticos do que a administração pela via oral19.
O presente estudo tem o objetivo de determinar os efeitos da TRH constituída por estradiol em gel transdérmico associado à acetato de medroxiprogesterona (MPA) sobre o perfil lipídico e parâmetros bioquímicos em mulheres brasileiras pós-menopausadas.
A seleção de pacientes foi conduzida pelo Serviço de Saúde da Universidade de São Paulo. Mulheres com útero intacto, apresentando amenorréia por um ano ou mais, com níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH) > 30mIU/dl e um índice de massa corporal (IMC) < 32 kg/m2 foram incluídas no presente estudo.
Os critérios de exclusão foram: uso de estrógeno ou progestágenos nos 3 meses anteriores ao estudo (
Mulheres elegíveis foram tratadas com uma aplicação diária de estradiol em gel transdérmico contendo 1 mg de estradiol em 1 g de gel hidroalcoólico. Para evitar hiperplasia endometrial, 5 mg de acetato de medroxiprogesterona (MPA) oral foram administrados em 12 dias consecutivos durante cada mês. A terapia hormonal foi dada por um período de 6 meses.
Amostras de sangue venoso foram colhidas entre 8 e 10h da manhã, após um período de jejum noturno. As pacientes permaneceram sentadas por 10 minutos antes de venopunção. As amostras de sangue foram centrifugadas por 20 minutos a 2.500 rpm. As amostras de sangue venoso foram coletadas das voluntárias antes do tratamento e após 6 ciclos consecutivos de tratamento.
Parâmetros Lipídicos: colesterol total [BE-PAK Colesterol (Fast Color), Bayer], HDL-colesterol (lipoproteína de alta densidade) [HDL READS, Labetest Diagnostica], triglicérides [BE-PAK Triglicérides (Fast Color), Bayer]. Esses parâmetros foram determinados através de métodos enzimáticos e colorimétricos em um auto-analisador opeRA® Bayer. Níveis de LDL (lipoproteína de baixa densidade) foram calculados pela fórmula de Friedewald: [LDL-colesterol] = [colesterol total] - [HDL-colesterol] - [triglicérides]/5. Níveis de VLDL-colesterol (lipoproteína de muito baixa densidade) foram calculados pela fórmula: [VLDL-colesterol] = [triglicérides]/520. Parâmetros bioquímicos: glicose [BE-PAK Glicose, Bayer], AST (aspartato aminotransferase) [T01-1746-85, Bayer], ALT (alanina aminotransferase) [T01-1756-85, Bayer], GGT (gama glutamil-transferase) [T01-1913-01, Bayer]. Todos os parâmetros acima foram determinados por métodos enzimáticos e colorimétricos em um auto-analisador opeRA® Bayer. Os níveis de FSH (hormônio folículo-estimulante) [Immulite FSH, DPC Medlab], foram determinados pelo método quimioluminescente no auto-analisador Immulite-1®DPCMedline. As análises laboratoriais pré e pós-tratamento foram realizadas concomitantemente, a fim de minimizar variações interensaio.
Todos os dados estatísticos são expressos como média ± DP. A comparação entre valores pré e pós-tratamento foi realizada pelo teste
A
Quatro pacientes eram fumantes. Nenhuma paciente usava medicação que pudesse interferir com os ensaios lipídicos e bioquímicos.
A
Não houve uma diminuição significante em nenhum dos parâmetros do perfil lipídico. A diminuição dos níveis séricos do colesterol total foi de 4,6%, triglicérides, 8,3%, LDL, 2,6%, VLDL, 11,3% e HDL, 5,0% em comparação com T0.
Após o tratamento, nenhuma mudança significante foi observada nos níveis de glicose, AST e ALT. Entretanto, os níveis de GGT e FSH apresentaram diminuição significante, de 34,2% (p=0,0170) e 36,6% (p<0,0001) respectivamente.
Os resultados mostraram que todos os parâmetros do perfil lipídico (colesterol total, HDL, LDL, VLDL, triglicérides), apresentaram uma redução; entretanto, essa redução não foi estatisticamente significante, então o tratamento não resultou em um efeito benéfico nos marcadores de doença cardiovascular. Entretanto, houve uma diminuição significante nas enzimas hepáticas; esses resultados sugerem que, a despeito da dose e da via de administração, o estradiol tem um impacto no fígado.
Vários estudos mostraram que a proteção cardiovascular promovida pela TRH deve-se a um efeito do estrógeno sobre o perfil lipídico. O estrógeno diminui os níveis de colesterol total e LDL e aumenta os níveis de HDL, tornando o perfil lipídico menos aterogênico, revertendo suas alterações durante a menopausa14-16. Entretanto, esse efeito benéfico depende de dois principais fatores na TRH: via de administração e progestágenos.
Alguns estudos mostraram que a via de administração oral do estrógeno tem um grande impacto sobre o perfil lipídico, por que ela utiliza altos níveis de estrogênio em comparação com outras vias, devido à problemas de biodisponibilidade, tais como a transformação de estrogênio em estrona no intestino e o efeito da primeira passagem hepática. Esses níveis de estrógeno aumentam a atividade das enzimas hepáticas lipases e consequentemente, os níveis do colesterol total e LDL diminuem e a síntese de HDL, principalmente a fração HDL2, é estimulada, dessa forma diminuindo o risco de DCV21,22. Na via transdérmica, a dose de estrógeno é menor do que na via oral, evitando o efeito da primeira passagem hepática, de forma que o efeito da via transdérmica no perfil lipídico é atrasado e, de certa forma, atenuado23-25. Assim, os efeitos da via transdérmica no perfil lipídico somente se tornam aparentes após terapia prolongada.
Contudo, o principal efeito colateral da TRH, que é o tromboembolismo venoso (TEV), tem menor incidência pela via transdérmica. Estudos têm mostrado que o risco de TEV é maior entre usuárias de TRH por via oral do que em não-usuárias, ou usuárias de TRH via transdérmica19,26. Dessa forma, a via transdérmica promove o efeito benéfico sobre o perfil lipídico com menor risco de TEV.
No presente estudo, mostramos que o estradiol em gel transdérmico não teve um efeito significante no perfil lipídico, embora tenha havido uma diminuição de todos os parâmetros analisados. Esses resultados estão provavelmente associados à fatores como a via transdérmica de administração, a curta duração da terapia e os progestágenos.
Hirvonen e cols.27 comparou o efeito do uso de estradiol transdérmico com o uso oral associado com MPA, sobre o perfil lipídico em mulheres pós-menopausadas. Os resultados mostraram que a TRH oral resultou em uma redução significante nos níveis de colesterol total após 12 meses de tratamento. A TRH por via transdérmica com 1 mg de estradiol mostrou uma pequena, mas estatisticamente significante diminuição nos níveis de colesterol total e triglicérides durante a fase progestagênica após 12 meses, enquanto que o grupo recebendo 2 mg de estradiol em gel não mostrou alterações significantes nos níveis lipídicos. Karjalainen e cols.28 compararam o efeito da TRH com estradiol transdérmico (estradiol em gel 1,0 mg) e oral (valerato de estradiol 2,0 mg) sobre o perfil lipídico. A terapia transdérmica era constituída de estradiol em gel e a terapia oral por valerato de estradiol. As mulheres histerectomizadas, pós-menopausadas, receberam tratamento por 6 meses e os resultados mostraram que ambos os tratamentos induziram a mudanças antiaterogênicas no perfil lipídico, demonstradas por uma diminuição nos níveis de colesterol total e LDL; entretanto, a TRH via oral resultou em aumento dos níveis de triglicérides e HDL.
Em nosso estudo, observamos resultados similares àqueles de Hirvonen e cols.27, apesar do fato que estes27 tiveram um período de tratamento mais longo do que o utilizado em nosso estudo. Por sua vez, Karjalainen e cols.28 verificaram um efeito benéfico sobre o perfil lipídico usando estradiol conjugado. Portanto, o estudo sugere que o progestágeno pode interferir com os efeitos do estrógeno sobre o perfil lipídico, diminuindo os efeitos benéficos que este último pode gerar sobre o perfil lipídico, principalmente com a TRH via transdérmica, cujo efeito benéfico é muito atenuado.
A interferência dos progestágenos nos efeitos dos estrógenos sobre o perfil lipídico depende da androgenicidade dos primeiros progestágenos. Os progestágenos que são derivados da testosterona exercem uma grande interferência sobre os efeitos do estrógeno no perfil lipídico, anulando seus diminuindo os efeitos benéficos29. Entretanto, os progestágenos derivados da progesterona exercem uma menor interferência no perfil lipídico30.
Em nosso estudo, não foi possível verificar o efeito da MPA sobre o perfil lipídico por que não havia um grupo de tratamento recebendo estradiol conjugado. Entretanto, é necessário dizer que a MPA pode ter interferido com as mudanças induzidas pelo estrogênio no perfil lipídico.
Pang e cols.31 compararam tratamentos com estradiol em gel transdérmico conjugado e associado com MPA por 2 anos. Os resultados mostraram que os níveis de colesterol total diminuíram de forma significante com os dois tipos de tratamento, os níveis de LDL diminuíram de forma significante no grupo que usou MPA e os níveis de HDL e triglicérides não mostraram mudança significante em nenhum dos dois tipos de tratamento.
Portanto, o tratamento com MPA teve um impacto mais positivo do que o tratamento com estradiol conjugado. O estudo PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions)15 comparou o tratamento com EEC associado com MPA e com progesterona micronizada durante 3 anos de tratamento. Os resultados mostraram que os níveis de HDL aumentaram significantemente no grupo que usou EEC conjugado e EEC associado com progesterona micronizada em relação aos outros grupos; os níveis de LDL diminuíram, mas essa diferença não foi significante. Os níveis de triglicérides aumentaram em todos os grupos tratados com TRH e os níveis de colesterol total diminuíram nos grupos tratados com EEC associado com MPA. Portanto, o tratamento com estrógeno conjugado e associado com progestágenos pode ter induzido uma melhora no perfil lipídico; entretanto, o EEC conjugado e associado com progesterona micronizada apresentou melhores resultados em relação aos níveis de HDL.
Sendo assim, podemos sugerir que o tratamento com estradiol em gel transdérmico pode induzir um efeito benéfico sobre o perfil lipídico, considerando que dois fatores importantes foram observados: o tempo de tratamento e a associação com progestógenos.
Os níveis de glicose e insulina estão associados com o risco de DCV. Os estudos com contraceptivos orais (CO) mostraram um efeito negativo sobre a tolerância a carboidratos; entretanto, o progestágeno dos CO é o responsável por esse efeito. Estudos verificaram um efeito benéfico da TRH sobre o metabolismo de carboidratos, representado pela diminuição da glicemia e insulinemia14,32; essa redução pode contribuir para a diminuição das DCV, mas estudos adicionais são necessários para estabelecer esse possível efeito positivo da TRH sobre o metabolismo de carboidratos.
O perfil enzimático hepático constituído pelas enzimas ALT, AST e GGT mostrou uma diminuição em todas as enzimas, mas os níveis de GGT apresentaram uma diminuição significante.
Esses resultados sugerem que o efeito de primeira passagem hepática é menor na rota transdérmica, quando comparado ao efeito pela via oral, além de ter um efeito benéfico sobre a diminuição da GGT. Lox e cols.33 mostraram que o tratamento com tamoxifeno para câncer de mama em mulheres na pós-menopausa aumentava de maneira significante os níveis de AST, ALT e GGT. Entretanto, esse aumento estava dentro da variação normal, sugerindo que o tratamento não havia induzido à insuficiência hepática. Perry e Wisemen34 verificaram o efeito do valerato de estradiol combinado com noretisterona em mulheres na pós-menopausa. Os resultados mostraram que após 3 anos de tratamento, os níveis de AST e ALT diminuíram significantemente, mas essas mudanças foram pequenas e seu significado clínica era incerta.
Dessa forma, no presente estudo, demonstramos que o tratamento com gel de estradiol transdérmico não teve um grande impacto nos marcadores de doenças cardiovasculares de perfil lipídico, sugerindo que a dose e o tempo de tratamento foram responsáveis por esses resultados. Os efeitos hepáticos desse tratamento mostraram um impacto no fígado a despeito da pequena dose do estradiol e da rota de administração via transdérmica, mas esse impacto tem significância clínica incerta.
Agradecemos a Márcia Rodrigues Fernandes, Luisa Helena Dias Costa e Marlise Bonetti Agostinho Montes por sua ajuda.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado pela CAPES.
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Daniel Callejon pela Universidade de São Paulo.
Correspondência: Maria Regina Torqueti Toloi Bloco M, sala 327, Av do Café, s/n, Monte Alegre CEP: 14040-903 - Ribeirao Preto/SP, Brasil. E-mail:
Artigo recebido em 06/04/08; revisado recebido em 25/11/08; aceito em 29/05/09
BACKGROUND: In postmenopausal women, significant changes occur that can induce cardiovascular diseases, such as atherogenic lipid profile, due to an increase in total cholesterol and LDL levels, and a decrease in HDL cholesterol levels. The hormone replacement therapy (HRT) can prevent these changes in lipid profile. OBJECTIVE: Verify the effects of HRT consisting of transdermal estradiol gel associated with medroxyprogesterone acetate on the lipid profile and biochemical parameters in Brazilian postmenopausal women. METHODS: This study is an open prospective longitudinal study, in which thirty postmenopausal women received transdermal estradiol gel (1 mg/day) continuously combined with oral medroxyprogesterone acetate (MPA) (5 mg/day) for 12 days/month. The following parameters were determined: total cholesterol, triglycerides, high density lipoprotein (HDL), low density lipoprotein (LDL), very low density lipoprotein (VLDL), glucose, aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), gama glutamyl transferase (GGT) and follicle-stimulating hormone (FSH). RESULTS: The parameters of the lipid profile did not show a significant decrease, while the levels of GGT and FSH had a statistically significant decrease. CONCLUSIONS: the treatment with transdermal estradiol gel did not have a significant impact on the lipid profile, thus not resulting in a beneficial effect on cardiovascular disease markers, suggesting that the dose, administration route and the time of treatment were important for these results. Moreover, the treatment using small dose and the transdermal administration route also had a significant hepatic effect in this population. Therefore, this treatment might provide interesting effects on the lipid profile in Brazilian postmenopausal women.
IUniversidade de São Paulo, São Paulo, SP
IIUniversidade de Ribeirão Preto, Ribeirão Preto, SP
Mailing address
In menopause, ovarian failure results in a state of hypoestrogenism. With the increase in life expectancy, women live a third of their lives under a state of estrogen deficiency; soon the consequences of this deficiency become relevant for the quality of life of postmenopausal women1,2. The characteristic symptoms of the postmenopausal period are hot flashes, sweats, dyspareunia, urogenital atrophies and depression3,4. Chronic estrogen deficiency can cause osteoporosis and cardiovascular diseases (CVD), which is the leading cause of death and a major contributor to disability in women5,6.
After menopause, significant changes occur that can induce cardiovascular diseases, such as, atherogenic lipid profile, due to an increase in total cholesterol and LDL levels, and a decrease in HDL cholesterol levels6,7. Additionally, other factors can contribute to the development of CVD, such as the increase in fibrinogen8, factor VII9, PAI-110 and glycemia levels11.
At present, the hormone replacement therapy (HRT) usually involves estrogen combined with progestogen and has the objective of treating the symptoms of menopause and preventing osteoporosis to increase the quality of postmenopausal women's life3.
The prevention of CVD as a result of HRT is a controversial issue, because relevant findings in the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS)12 showed that HRT, constituted by conjugated equine estrogen (CEE) associated with medroxyprogesterone acetate (MPA), was ineffective in preventing cardiovascular events in postmenopausal women with established CVD. The Women´s Health Initiative (WHI)13, a randomized, controlled, primary prevention trial that used CEE 0.625 mg plus MPA 2.5 mg, showed that the HRT group had a significant increase in the risk of cardiovascular and thromboembolic events and breast cancer when compared to the placebo group and the study was interrupted early (follow-up of 5.2 years).
However, many observational epidemiological studies have demonstrated that HRT may have beneficial effects on CVD. These beneficial effects include favorable changes in lipid levels, because HRT may decrease total cholesterol, LDL, Lp(a) levels and increase HDL levels and thereby the lipid profile becomes non-atherogenic14-16.
However, these effects are dependent on the type of estrogen used, doses and administration route. The effect of the first passage in the liver seems to have an important effect on the lipid profile and hemostatic parameter changes, because both are produced in the liver. The high levels of estrogen administered by oral route induce beneficial changes in the lipid profile, but increases the hemostatic factors, and therefore, it also increases the risk of venous thromboembolism (VET)17,18. In the estrogen administration through the transdermal route, low levels of estrogen are used; therefore, this type of HRT does not have the effect of the first passage in the liver, and consequently has a smaller impact on the lipid profile and hemostatic parameters when compared to the oral route19.
This study has the objective of determining the effects of HRT consisting of transdermal estradiol gel associated with medroxyprogesterone acetate on the lipid profile and biochemical parameters in Brazilian postmenopausal women.
Subjects
The selection of patients was conducted by the Health Service of the University of São Paulo. Women with an intact uterus who had been amenorrheic for one year or more, presented follicle-stimulating hormone (FSH) levels >30 mIU/dl and Body Mass Index (BMI) < 32 kg/m2 were enrolled in this study.
Exclusion criteria included: use of estrogens or progestogen within 3 months prior to the study (washout), abnormal bleeding, side effects of estrogen or progestogen use, previous use of medications that could interfere with lipid levels, skin disease, history of or current thromboembolic disorders, immunological disease, clinically relevant abnormalities in hemostatic, hepatic or endocrine functions, breast cancer or hormone-dependent cancer. Written informed consent was obtained from each patient before study enrollment and this study was approved by the Ethics Committee on Research of the School of Pharmaceutical Sciences of Ribeirão Preto.
Study protocol
Eligible women were treated with daily administrations of transdermal estradiol gel containing 1 mg of estradiol in 1 g of hydroalcoholic gel. To avoid endometrial hyperplasia, 5 mg of oral medroxyprogesterone acetate (MPA) was administered on 12 consecutive days during each month. Hormonal therapy was given for 6 months.
Fasting venous blood samples were taken between 08:00 and 10:00 am. Subjects remained in a sitting position for 10 minutes before venipuncture. The blood samples were centrifuged for 20 min at 2500 g. Venous blood samples were collected from the volunteers before treatment and after six consecutive cycles of treatment.
Laboratory assays
Lipid Parameters: total cholesterol [BE-PAK Cholesterol (Fast Color), Bayer], HDL-cholesterol (High Density Lipoprotein) [HDL READS, Labetest Diagnostica], triglycerides [BE-PAK Triglycerides (Fast Color), Bayer]. These parameters were determined by enzymatic and colorimetric methods in an opeRA® Bayer autoanalyzer. LDL levels (low density lipoprotein) were calculated by the formula of Friedewald: [LDL-cholesterol] = [total Cholesterol] - [HDL-cholesterol] - [Triglycerides]/5. VLDL-cholesterol (very low density lipoprotein) levels were calculated by the formula: [VLDL-cholesterol] = [triglycerides]/520. Biochemical parameters: Glucose [BE-PAK Glucose, Bayer], AST (aspartate aminotransferase) [T01-1746-85, Bayer], ALT (alanine aminotransferase) [T01-1756-85, Bayer], GGT (gama glutamyl transferase) [T01-1913-01, Bayer]. All the above parameters were determined by enzymatic and colorimetric methods in an opeRA® Bayer autoanalyzer. FSH (Follicle-Stimulating Hormone) [Immulite FSH, DPC Medlab] levels were determined by the chemiluminescent method at an Immulite-1®DPCMedline autoanalyzer. Pre- and post-treatment laboratory analyses were performed concomitantly in order to minimize inter-assay variations.
Statistical analysis
All statistical data are expressed as mean ± SD. Comparison between pre- and post-treatment values was performed using the parametric Student
During the treatment period, no significant changes were found in BMI, systolic and diastolic blood pressure. Four patients were smokers. None of the patients used any medication that could interfere with the lipid and biochemical assays.
Regarding the lipid profile, there were no significant decreases in any of the parameters. The decrease in the serum levels of total cholesterol was of 4.6%, triglycerides of 8.3%, LDL of 2.6%, VLDL of 11.3% and HDL of 5.0% in comparison with T0.
After treatment, no significant change was observed in glucose, AST and ALT levels. However GGT and FSH presented a significant decrease, of 34.2% (p=0.0170) and 36.6% (p<0.0001), respectively.
The results showed that all of the parameters of the lipid profile (total cholesterol, HDL, LDL, VLDL, triglycerides), presented a decrease; however, this decrease was not statistically significant, so the treatment did not result in a beneficial effect on cardiovascular disease markers. However, there was a significant decrease in hepatic enzymes; these results suggest that in spite of the dose and administration route, estradiol can have an impact on the liver.
Several studies have shown that the cardiovascular protection promoted by HRT has an estrogen effect on the lipid profile. The estrogen decreases the total cholesterol and LDL levels and increases the HDL levels, makes the lipid profile less atherogenic, reverting the atherogenic changes in the lipid profile during menopause14-16. However, this beneficial effect is dependent on two main factors of HRT: administration route and progestogen.
Some studies have shown that the oral administration of estrogen has a marked impact on the lipid profile, as it uses high levels of estrogens in comparison to other administration routes due to bioavailability problems, such as transformation of estrogen in estrone in the gut and the effect of the first passage in the liver. These estrogen levels increase the activity of the lipase hepatic enzymes and, consequently, the levels of total cholesterol and LDL will decrease and the synthesis of HDL, mainly the HDL2 fraction, will be stimulated, thus decreasing CVD risk21,22. With the transdermal route, the estrogen dose is smaller than in the oral route, preventing this effect of the first passage in the liver and so, the effect of the transdermal route on the lipid profile is delayed and somewhat attenuated23-25. Hence, the effects of the transdermal route on lipids only become apparent after prolonged therapy.
However, the main side effect of oral HRT, which is venous thromboembolism (VTE), is lower with the transdermal route. Studies have shown that the VTE risk is higher in oral HRT users than in non-users, or transdermal HRT users19,26. Therefore, transdermal HRT can promote the beneficial effect on the lipid profile with a smaller risk of VTE.
In this study, we showed that the transdermal administration of estradiol gel did not result in a significant effect on the lipid profile, but there was a decrease of all of the analyzed parameters. These results are probably associated with factors such as the transdermal route of administration, the short-term therapy and progestogen.
Hirvonen et al27 compared the effect of transdermal and oral estradiol associated with MPA on the lipid profile in postmenopausal women. The results showed that the oral HRT resulted in a significant reduction in total cholesterol after 12 months of treatment. The transdermal HRT with 1 mg of estradiol showed a small, but statistically significant decrease in total cholesterol and triglyceride levels during the progestogenic phase after 12 months, whereas the group that received 2 mg of estradiol gel showed no significant changes in lipid levels. Karjalainen et al28 compared the effect of transdermal (estradiol gel 1.0 mg) and oral (estradiol valerate 2.0 mg) HRT on the lipid profile. Transdermal therapy consisted of estradiol gel and the oral therapy of valerate estradiol. The hysterectomized postmenopausal women underwent treatment for 6 months and the results showed that both types of treatment resulted in anti-atherogenic changes in the lipid profile, demonstrated by a decrease in the levels of total cholesterol and LDL; however, the oral HRT group presented an increase in the levels of triglycerides and HDL.
The results of the present study were similar to those obtained by Hirvonen et al27, although they used a longer period of treatment than the one used in our study, while Karjalainen et al28 verified a beneficial effect on the lipid profile using unopposed estradiol. Therefore, it suggests that progestogen use can interfere with the effects of estrogen on the lipid profile, decreasing the beneficial effects that the estrogen can generate on the lipid profile, mainly in transdermal HRT, of which beneficial effect is very attenuated.
The interference of the progestogens on the estrogen effects on the lipid profile is dependent on the progestogen androgenicity. The testosterone-derived progestogens result in a higher interference of the estrogen effects on the lipid profile, annulling or decreasing the beneficial estrogen effect29. However, the progesterone-derived progestogens result in a lower interference on the lipid profile30.
In our study, we could not verify the MPA effect on the lipid profile, because a treatment group was not enrolled to receive unopposed estrogen. However, it is necessary to say that MPA might have interfered with the estrogen-induced changes in the lipid profile.
Pang et al31 compared the treatment with unopposed transdermal estradiol gel and the one associated with MPA for 2 years. The results showed that total cholesterol levels decreased significantly with the two regimens, whereas LDL levels significantly decreased in the group that used MPA and the levels of HDL, VLDL and triglycerides did not significantly change with any of the regimens. Therefore, the treatment with MPA had a more positive impact than the treatment with unopposed estradiol. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI)15 compared the treatment with unopposed conjugated equine estrogen (CEE), associated with MPA and with micronized progesterone for 3 years of treatment. The results showed that the HDL levels increased significantly in the group that used unopposed CEE and CEE associated with micronized progesterone in relation to the other groups; the LDL levels decreased, but it was a non-significant decrease. Levels of triglycerides increased in all of the groups treated with HRT and the total cholesterol levels decreased in the groups that used CEE associated with MPA. Therefore, the treatment with unopposed estrogen and that associated with progestogen might have induced an improvement in the lipid profile; however, the unopposed CEE and the treatment associated with micronized progesterone had better results in relation to HDL levels.
Therefore we can suggest that the treatment with transdermal estradiol gel may result in a beneficial effect on the lipid profile, as long as two important factors are observed: the time of treatment and the associated progestogen use.
The glucose and insulin levels are associated with the risk of cardiovascular diseases. The studies with oral contraceptives (OC) showed a negative effect on the carbohydrate tolerance; however, the progestogens of OC are responsible for this effect. Studies verified a beneficial effect of HRT on the metabolism represented by the decrease of glycemia and insulinemia14,32 and this reduction can contribute to the decrease of the CVD; however, more studies are necessary to establish this possible positive effect of HRT on the carbohydrate metabolism.
The hepatic enzyme profile consisting of the ALT, AST and GGT enzymes showed a decrease in all the enzymes, but the GGT levels showed a significant decrease. These results suggest that the hepatic effect of the first passage in the liver is lower with the transdermal route when compared with the oral route, in addition to having a beneficial effect on the decrease of GGT. Lox et al33 showed that the treatment with tamoxifen for breast cancer in postmenopausal women significantly increased AST, ALT and GGT levels. However, this increase was within the normal range, suggesting that the treatment did not induce liver failure. Perry and Wisemen34 verified the effect of estradiol valerate combined with norethisterone in postmenopausal women. The results showed that AST and ALT levels decreased significantly after 3 years of treatment, but these changes were small and their clinical significance was uncertain.
Therefore, in this study, we showed that the treatment with transdermal estradiol gel did not have a great impact on cardiovascular disease markers of the lipid profile, suggesting that the dose and the time of treatment were accoun for these results. The hepatic effects of this treatment demonstrated an impact on the liver, in spite of the low estradiol dose and transdermal route of administration, but this impact has uncertain clinical significance.
We are grateful to Marcia Rodrigues Fernandes, Luisa Helena Dias Costa and Marlise Bonetti Agostinho Montes for their assistance.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by CAPES.
This article is part of the thesis of master submitted by Daniel Callejon, from Universidade de São Paulo.
FUNDAMENTO: Cambios significantes ocurren en las mujeres posmenopáusicas que pueden inducir enfermedades cardiovasculares, tales como el perfil lipídico aterogénico debido a un aumento en los niveles de colesterol total y LDL y una disminución en los niveles de HDL. La terapia de reemplazo hormonal (TRH) puede evitar esos cambios en el perfil lipídico. OBJETIVO: Determinar los efectos de la TRH constituida por estradiol transdérmico y acetato de medroxiprogesterona en los parámetros bioquímicos y lipídicos de mujeres brasileñas posmenopáusicas MÉTODOS: Este es un estudio prospectivo, longitudinal, abierto, en el que treinta mujeres posmenopáusicas recibieron estradiol en gel transdérmico (1 mg/día) de forma continua, combinado con acetato de medroxiprogesterona (MPA) (5 mg/día) por 12 días/mes. Se determinaron los seguientes parámetros: colesterol total, triglicéridos, lipoproteína de alta densidad (HDL-colesterol), lipoproteína de baja densidad (LDL-colesterol), lipoproteína de muy baja densidad (VLDL-colesterol), glucosa, aspartato transaminasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), Gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) y hormona foliculoestimulante (FSH). RESULTADOS: Los parámetros del perfil lipídico mostraron una disminución insignificante, mientras los niveles de GGT y FSH presentaron una disminución estadísticamente significante. CONCLUSIONES: El tratamiento con estradiol en gel transdérmico no mostró un impacto significante en el perfil lipídico, causando un efecto benéfico en los marcadores de enfermedades cardiovasculares, sugiriendo que la dosis, el modo de administración y el tiempo de tratamiento fueron importantes para esos resultados. Además, el tratamiento con dosis baja y modo de administración transdérmico también demostró un significante efecto hepático en esa población. Así pues, ese tratamiento puede surtir efectos interesantes sobre el perfil lipídico en las mujeres brasileñas posmenopáusicas.
IUniversidad de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
IIUniversidad de Ribeirão Preto, Ribeirão Preto, SP, Brasil
Correspondencia
En la menopausia, la falla ovariana conduce a un estado de hipoestrogenismo. Con el aumento de la expectativa de vida, las mujeres viven un tercio de sus vidas bajo un estado de deficiencia de estrógeno; luego, las consecuencias de esta deficiencia se vuelven relevantes para la calidad de vida en las mujeres posmenopáusicas1,2. Los síntomas característicos en el período de la posmenopausia son ardores, sudores, dispareunia, atrofias urogenitales y depresión3,4. La deficiencia crónica de estrógeno puede causar la osteoporosis y las enfermedades cardiovasculares (ECV), que son la principal causa de muerte y el mayor contribuidor para la incapacidad en las mujeres5,6.
Tras la menopausia, cambios significantes ocurren y pueden conducir a enfermedades cardiovasculares tales como el perfil lipídico aterogénico, debido a un aumento en los niveles de colesterol total y LDL-colesterol y una disminución en los niveles de HDL-colesterol6,7. Adicionalmente, otros factores pueden contribuir para el desarrollo de las ECV, como por ejemplo, el aumento en el fibrógeno8, factor VII9, inhibidor de activación de plasminogenio (PAI-1)10, y niveles de glicemia11.
Actualmente, la terapia de reeplazo hormonal (TRH) generalmente involucra estrógenio combinado con progesterona y tiene el objetivo de tratar los síntomas de la menopausia y prevenir la osteoporosis, de modo a aumentar la calidad de vida de mujeres en la posmenopáusia3.
La prevención de las ECV inducidas por TRH es un tema controversial, porque hallazgos relevantes en el estudio HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study)12 mostraron que la TRH constituida por estrógeno equino conjugado (EEC), asociado al acetato de medroxiprogesterona (MPA) no fue eficaz en la prevención de eventos cardiovasculares en mujeres en la posmenopáusia con ECV establecida. El estudio WHI (Women's Health Initiative)13, un test controlado randomizado de prevención primaria, usando EEC 0,625mg + MPA 2,5 mg, mostró que el grupo recibiendo TRH presentaba un riesgo aumentado significante de eventos cardiovasculares y tromboembólicos y de cáncer de mama, cuando comparado con el grupo placebo, interrumpiéndose precozmente (seguimiento de 5,2 años).
Sin embargo, muchos estudios observacionales epidemiológicos vienen demostrando que la TRH puede tener efectos benéficos sobre la ECV. Estos efectos benéficos incluyen cambios favorables en los níveles lipídicos, porque la TRH puede disminuir los niveles de colesterol total, LDL, Lp(a) y aumentar los niveles de HDL; de esa forma, el perfil lipídico se vuelve no aterogénico14-16.
Con todo, estos efectos dependen del tipo de estrógeno, dosis y rutas de administración utilizadas. El resultado del primer pasaje hepático parece tener un efecto importante en el perfil lipídico y en las alteraciones de parámetros hemostáticos, porque ambos se producen en el hígado. Los altos niveles de estrógeno administrados por vía oral resultan en cambios benéficos en el perfil lipídico, pero aumentan los factores hemostáticos, aumentando también el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV)17,18. En la administración de estrógeno por vía transdérmica, se utilizan bajos niveles de estrógeno; así, no hay el efecto del primer pasaje hepático en el hígado y en consecuencia, esa ruta de administración tiene un menor impacto en el perfil lipídico y en los parámetros homeostáticos que la administración por vía oral19.
El presente estudio tiene el objetivo de determinar los efectos de la TRH constituida por estradiol en gel transdérmico asociado a acetato de medroxiprogesterona (MPA) sobre el perfil lipídico y parámetros bioquímicos en las mujeres brasileñas posmenopáusicas.
El Servicio de Salud de la Universidad de São Paulo condujo la selección de pacientes. Se incluyeron en el presente estudio a mujeres con el útero intacto, presentando amenorrea por un año o más, con niveles de hormona foliculoestimulante (FSH) > 30mIU/dL y un índice de masa corporal (IMC) < 32 kg/m2.
Los criterios de exclusión fueron: uso de estrógeno o progestógenos en los 3 meses anteriores al estudio (
Trataron a las mujeres elegidas con una aplicación diaria de estradiol en gel transdérmico conteniendo 1 mg de estradiol en 1 g de gel hidroalcóholico. Para evitar hiperplasia endometrial, se les suministraron 5 mg de acetato de medroxiprogesterona (MPA) oral en 12 días consecutivos durante cada mes. Se realizó la terapia hormonal por un periodo de 6 meses.
Se extrajeron muestras de sangre venoso entre 8 y 10 de la mañana tras un periodo de ayuno nocturno. Las pacientes permanecieron sentadas por 10 minutos antes de la venopunción. Se centrifugaron las muestras de sangre por 20 minutos a 2500 g. Se les colectaron las muestras de sangre venoso a las voluntarias antes del tratamiento y tras 6 ciclos consecutivos de tratamiento.
Parámetros Lipídicos: colesterol total [BE-PAK Colesterol (Fast Color), Bayer], HDL-colesterol (lipoproteína de alta densidad) [HDL READS, Labetest Diagnóstica], Triglicéridos [BE-PAK Triglicéridos (Fast Color), Bayer]. Se determinaron estos parámetros a través de métodos enzimáticos y colorimétricos en un autoanalizador opeRA® Bayer. Se calcularon los niveles de LDL (lipoproteína de baja densidad) por la fórmula de Friedewald: [LDL-colesterol] = [colesterol total] - [HDL-colesterol] - [Triglicéridos]/5. Se calcularon los niveles de VLDL-colesterol (lipoproteína de muy baja densidad) por la fórmula: [VLDL-colesterol] = [triglicéridos]/520. Parámetros bioquímicos: glucosa [BE-PAK Glucosa, Bayer], AST (Aspartato transaminasa) [T01-1746-85, Bayer], ALT (Alanina Aminotransferasa) [T01-1756-85, Bayer], GGT (Gammaglutamiltranspeptidasa) [T01-1913-01, Bayer]. Se determinaron todos los parámetros anteriormente mencionados por métodos enzimáticos y colorimétricos en un autoanalizador opeRA® Bayer. Se determinaron los niveles de FSH (hormona foliculoestimulante) [Immulite FSH, DPC Medlab], por el método quimioluminescente en autoanalizador Immulite-1® DPCMedline. Se realizaron los análisis laboratoriales pre y postratamiento concomitantemente con la finalidad de minimizar variaciones interensayo.
Todos los datos estadísticos se expresan como promedio ± DE. Se realizó la comparación entre valores pre y postratamiento por el test
La
Cuatro pacientes eran fumadores. Ninguna paciente usaba medicamento que pudiera interferir en los ensayos lipídicos y bioquímicos.
La
No hubo una disminución significante en ninguno de los parámetros del perfil lipídico. La disminución de los niveles séricos del colesterol total fue del 4.6%, triglicéridos, del 8,3%, LDL, del 2,6%, VLDL, del 11,3% y HDL, del 5,0% en comparación con T0.
Tras el tratamiento, no se observó ningún cambio significante en los niveles de glucosa, AST y ALT. Sin embargo, los niveles de GGT y FSH presentaron disminución significante, del 34,2% (p=0,0170) y del 36,6% (p<0,0001) respectivamente.
Los resultados mostraron que todos los parámetros del perfil lipídico (colesterol total, HDL, LDL, VLDL, triglicéridos), presentaron una reducción; no obstante, esa reducción no fue estadísticamente significante, así pues que el tratamiento no obtuvo un efecto benéfico en los marcadores de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, hubo una disminución significante en las enzimas hepáticas; esos resultados sugieren que, a despecho de la dosis y de la vía de administración, el estradiol tiene un impacto en el hígado.
Varios estudios mostraron que la protección cardiovascular producida por la TRH tiene un efecto del estrógeno sobre el perfil lipídico. El estrógeno disminuye los niveles de colesterol total y LDL y aumenta los niveles de HDL, volviendo el perfil lipídico menos aterogénico, revertiendo las alteraciones aterogénicas del perfil lipídico durante la menopausia14-16. No obstante, ese efecto benéfico depende de dos principales factores en la TRH: vía de administración y progestógenos.
Algunos estudios muestran que la vía de administración oral del estrógeno tiene un gran impacto sobre el perfil lipídico, porque ella utiliza altos niveles de estrógeno en comparación con otras vías debido a problemas de biodisponibilidad, tales como la transformación del estrógeno a estrona en el intestino y el efecto del primer pasaje hepático en el hígado. Esos niveles de estrógeno aumentan la actividad de las enzimas hepáticas lipasas y en consecuencia, los niveles de colesterol total y de LDL disminuyen y la síntesis de HDL, estimulando sobre todo la fracción HDL2, disminuyendo así el riesgo de ECV21,22. En la vía transdérmica, la dosis de estrógeno es menor que en la vía oral, evitando el efecto del primer pasaje hepático en el hígado, retrasando el efecto de la vía transdérmica en el perfil lipídico, e de cierta forma, atenuándolo23-25. Así, los efectos de la vía transdérmica en el perfil lipídico sólo se vuelven aparentes tras una terapia prolongada.
Con todo, el principal efecto colateral de la TRH, que es el tromboembolismo venoso (TEV), tiene menor incidencia por la vía transdérmica. Estudios vienen evidenciando que el riesgo de TEV es mayor entre usuarias de TRH por vía oral que en no usuarias, o usuarias de TRH vía transdérmica19,26. Así, la vía transdérmica causa un efecto benéfico sobre el perfil lipídico con menor riesgo de TEV.
En el presente estudio, mostramos que el estradiol en gel transdérmico no tuvo un efecto significante en el perfil lipídico, sino hubo una disminución de todos los parámetros analizados. Esos resultados están probablemente asociados a factores como la vía transdérmica de administración, la corta duración de la terapia y los progestógenos.
Hirvonen et al.27 comparó el efecto del uso de estradiol transdérmico con el uso oral asociado con MPA sobre el perfil lipídico en las mujeres posmenopáusicas. Los resultados mostraron que la TRH oral resultó en una reducción significante en los niveles de colesterol total tras 12 meses de tratamiento. La TRH por vía transdérmica con 1 mg de estradiol mostró una pequeña, pero estadísticamente significante disminución en los niveles de colesterol total y triglicéridos durante la fase progestogénica tras 12 meses, mientras que el grupo al recibir 2 mg de estradiol en gel no mostró alteraciones significantes en los niveles lipídicos. Karjalainen et al.28 compararon el efecto de TRH con estradiol transdérmico (estradiol en gel 1,0 mg) y oral (valerato de estradiol 2,0 mg) sobre el perfil lipídico. La terapia transdérmica se constituía de estradiol en gel y la terapia oral por valerato de estradiol. Las mujeres histerectomizadas, posmenopáusicas, recibieron tratamiento por 6 meses y los resultados mostraron que ambos tratamientos indujeron cambios antiaterogénicos en el perfil lipídico, demostrados por una disminución en los niveles de colesterol total y LDL; sin embargo, la TRH vía oral causó un aumento de los niveles de triglicéridos y HDL.
En nuestro estudio, observamos resultados similares a aquéllos de Hirvonen et al.27, a pesar del hecho de que Hirvonen et al.27 hayan tenido un periodo de tratamiento más largo de lo utilizado en nuestro estudio. A su vez, Karjalainen et al.28 verificaron un efecto benéfico sobre el perfil lipídico usando estradiol conjugado. Por lo tanto, el estudio sugiere que el progestógeno puede interferir en los efectos del estrógeno sobre el perfil lipídico, disminuyendo los efectos benéficos que el estrógeno pueda generar sobre el perfil lipídico, sobre todo con la TRH vía transdérmica, cuyo efecto benéfico es muy atenuado.
La interferencia de los progestógenos en los efectos de los estrógenos sobre el perfil lipídico depende de la androgenicidad de los progestógenos. Los progestógenos que se derivan de la testosterona ejercen una gran interferencia sobre los efectos del estrógeno en el perfil lipídico, anulando o disminuyendo los efectos benéficos del estrógeno29. No obstante, los progestógenos derivados de la progesterona ejercen una menor interferencia en el perfil lipídico30.
En nuestro estudio, no fue posible verificar el efecto de la MPA sobre el perfil lipídico por que no había un grupo de tratamiento recibiendo estradiol conjugado. Sin embargo, es necesario decir que la MPA puede haber interferido en los cambios inducidos por el estrógeno en el perfil lipídico.
Pang et al.31 compararon tratamientos con estradiol en gel transdérmico conjugado y asociado con MPA por 2 años. Los resultados mostraron que los niveles de colesterol total disminuyeron de forma significante con los dos tipos de tratamiento, los niveles de LDL disminuyeron de forma significante en el grupo que usó MPA y los niveles de HDL y triglicéridos no mostraron un cambio significante en ninguno de los dos tipos de tratamiento.
Por lo tanto, el tratamiento con MPA tuvo un impacto más positivo que el tratamiento con estradiol conjugado. El estudio PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions)15 comparó el tratamiento con EEC asociado a MPA y a progesterona micronizada durante 3 años de tratamiento. Los resultados mostraron que los niveles de HDL aumentaron de forma significante en el grupo que usó EEC conjugado y EEC asociado a progesterona micronizada respecto a otros grupos; los niveles de LDL disminuyeron, pero esa diferencia no fue significante. Los niveles de triglicéridos aumentaron en todos los grupos tratados con TRH y los niveles de colesterol total disminuyeron en los grupos tratados con EEC asociado con MPA. Por lo tanto, el tratamiento con estrógeno conjugado y asociado con progestógenos puede haber inducido una mejora en el perfil lipídico; sin embargo, el EEC conjugado y asociado con progesterona micronizada presentó mejores resultados respecto a los niveles de HDL.
Así, podemos sugerir que el tratamiento con estradiol en gel transdérmico puede inducir un efecto benéfico sobre el perfil lipídico, teniendo en cuenta que se observaron dos factores importantes: el tiempo de tratamiento y la asociación con progestógenos.
Los niveles de glucosa e insulina están asociados al riesgo de ECV. Los estudios con contraceptivos orales (CO) mostraron un efecto negativo sobre la tolerancia a los carbohidratos; no obstante, el progestógeno de los CO es el responsable de ese efecto. Estudios verificaron un efecto benéfico de la TRH sobre el metabolismo de carbohidratos, representado por la disminución de la glicemia e insulinemia14,32; esa reducción puede contribuir a la disminución de las ECV, pero estudios adicionales son necesarios para establecer ese posible efecto positivo de la TRH sobre el metabolismo de carbohidratos.
El perfil hepático enzimático constituido por las enzimas ALT, AST y GGT mostró una disminución en todas las enzimas, pero los niveles de GGT presentaron una disminución significante.
Esos resultados sugieren que el efecto del primer pasaje hepático en el hígado es menor en la ruta transdérmica, cuando comparado al efecto por la vía oral, además de tener un efecto benéfico sobre la disminución de la GGT. Lox et al.33 mostraron que el tratamiento con tamoxifeno para el cáncer de mama en mujeres en la posmenopausia aumentaba de manera significante los niveles de AST, ALT y GGT. Sin embargo, ese aumento formaba parte de la variación normal, sugiriendo que el tratamiento no había inducido la insuficiencia hepática. Perry y Wisemen34 verificaron el efecto del valerato de estradiol combinado con noretisterona en mujeres en la posmenopausia. Los resultados mostraron que tras 3 años de tratamiento, los niveles de AST y ALT disminuyeron significantemente, pero esos cambios fueron pequeños y su significancia clínica era incierta.
Así, en el presente estudio, demostramos que el tratamiento con gel de estradiol transdérmico no tuvo un gran impacto en los marcadores de enfermedades cardiovasculares de perfil lipídico, sugiriendo que la dosis y el tiempo de tratamiento fueron los responsables de esos resultados. Los efectos hepáticos de ese tratamiento mostraron un impacto en el hígado a despecho de la pequeña dosis del estradiol y de la ruta de administración vía transdérmica, pero ese impacto tiene significancia clínica incierta.
Agradecemos a Márcia Rodrigues Fernandes, Luisa Helena Dias Costa y Marlise Bonetti Agostinho Montes por su ayuda.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
CAPES financió el presente estudio.
Este artículo forma parte de la disertación de Maestría de Daniel Callejón, por la Universidad de São Paulo.