FUNDAMENTO: Descrevemos as bases teóricas e o formato do "Estudo PAINT - Intervenção percutânea com stents com eluição de paclitaxel ou sirolimus em polímero biodegradável comparados com stents sem recobrimento no tratamento de lesões coronárias de novo". OBJETIVO: Avaliar duas novas formulações de stents com eluição de paclitaxel ou sirolimus em comparação com um stent de estrutura metálica idêntica, porém sem recobrimento polimérico ou eluição de droga. MÉTODOS: O PAINT é um estudo randomizado, multicêntrico, de 3 braços, conduzido em centros terciários brasileiros, que incluiu 275 pacientes alocados para tratamento com os stents InfinniumR (paclitaxel), the SupralimusR (sirolimus) ou Milennium MatrixR (sem recobrimento) na proporção 2:2:1 ratio. Os pacientes apresentavam lesões coronarianas de novo em vasos nativos com um diâmetro entre 2,5 e 3,5 mm, passíveis de tratamento com um único stent com comprimento de 29 mm ou menos. O objetivo primário era comparar a perda tardia aos nove meses de ambos stents com paclitaxel- ou sirolimus versus a perda luminal dos stents convencionais de controle. Objetivos secundários importantes incluíam a comparação angiográfica entre os dois tipos de stents farmacológicos, bem como a análise da ocorrência de eventos clínicos adversos. RESULTADOS E CONCLUSÕES: O estudo PAINT apresenta um formato peculiar e único que permitiu a avaliação da segurança e eficácia de duas novas formulações de stents farmacológicos, com carreador polimérico biodegradável, e liberação de paclitaxel ou sirolimus, os quais foram comparados contra um stent metálico convencional (objetivo primário). Uma vez que os stents farmacológicos diferiram entre sí somente pela droga, mas eram idênticos nas suas outras características, os estudo também permitiu a comparação do efeito anti-restenótico entre sirolimus e paclitaxel (objetivo secundário).
ARTIGO ORIGINAL
ANGÍOPLASTIA COM E SEM STENT
IInstituto do Coração (InCor) - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, Brasil
IIHospital Universitário Cassiano Antonio de Moraes, Vitoria, ES, Brasil
IIIHospital Santa Marcelina, São Paulo, SP, Brasil
IVNatal Hospital Center, Natal,RN, Brasil
VHospital Meridional, Vitória,ES, Brasil
VIUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP-EPM), São Paulo,SP, Brasil
VIIHospital Universitário Walter Cantidio, Fortaleza, CE, Brasil
VIIIHospital São Lucas - PUC-RS, Porto Alegre, RS, Brasil
IXRede D'Or de Hospitais, Rio de Janeiro,RJ, Brasil
XHospital Biocor, Belo Horizonte, MG, Brasil
XISão Camilo Hospital, São Paulo,SP, Brasil
A reestenose coronária é reconhecida como uma grande limitação tardia das técnicas de revascularização percutânea. Ela ocorre como consequência de um processo de reparação exacerbado da parede do vaso, desencadeado pela dilatação mecânica da lesão aterosclerótica. Nos últimos anos,
O presente estudo descreve o protocolo do estudo clínico PAINT - Intervenção percutânea com
Os
Os
A liberação do medicamento em ambas as formulações ocorre de forma lenta e sustentada por 48 dias. Aproximadamente 50% do medicamento é liberado nos primeiros 9-11 dias, 90% em 38 dias e 100% em 48 dias, após os quais, não há medicamento residual ligado ao
O principal objetivo desse estudo foi avaliar a segurança e a eficácia do
Para a análise final, quaisquer eventos adversos somente foram considerados como tal após a adjudicação dos detalhes clínicos pelo Comitê Independente de Eventos Adversos, de acordo com as definições abaixo:
Óbitos foram divididos em causas cardíacas e não-cardíacas. As mortes não-cardíacas somente foram consideradas como tal se uma causa não-cardíaca pudesse ser documentada de forma inequívoca.
Todos os infartos do miocárdio que ocorreram após o procedimento índice foram classificados como infartos com onda Q e infartos sem onda Q6. Uma descrição detalhada dos critérios diagnósticos para infarto do miocárdio é apresentada na
A re-intervenção coronária (cirúrgica ou percutânea) foi definida como qualquer intervenção coronária ocorrida após o procedimento índice. O final do procedimento índice foi caracterizado pela remoção do cateter-guia. Para esse momento e após, qualquer nova intervenção coronária foi considerada como um novo procedimento e classificado como:
a. Revascularização de Lesão-alvo: quando motivada por estenose localizada no segmento tratado (dentro do
b. Revascularização do vaso-alvo: quando motivada por estenose localizada no vaso epicárdico tratado no procedimento índice (inclui todo o rejeito sujeito à manipulação intra-coronariana [por ex., cateter-guia, fio-guia, balões,
c. Revascularização não-relacionada a vaso: quando motivada por estenose localizada em um vaso diferente do vaso-alvo.
Um novo procedimento de revascularização é considerado como sendo clinicamente justificado quando:
1. Motivado por uma estenose de diâmetro
2. Motivada por uma estenose de diâmetro
• Angina pectoris presumivelmente relacionada ao vaso-alvo;
• Isquemia documentada em repouso ou induzida por estresse, presumivelmente relacionada ao vaso-alvo;
• Teste invasivo anormal (por ex., reserva de velocidade de fluxo intra-coronário por Doppler, fluxo intra-coronário fracional de reserva)
Os grandes eventos cardíacos adversos são definidos como a combinação dos endpoints: 1) morte cardíaca, 2) infarto do miocárdio com onda Q ou sem onda Q; 3) revascularização de lesão alvo clinicamente justificada.
A trombose de
O estudo PAINT é um ensaio clínico brasileiro, multicêntrico, randomizado em três braços para tratamento com: I)
No procedimento índice, somente uma lesão foi tratada com o
A avaliação angiográfica obrigatória determinada pelo protocolo foi programada aos 9 meses. Uma avaliação por ultra-som intravascular foi feita em um subgrupo de 55 pacientes na época do acompanhamento angiográfico. Os pacientes foram clinicamente acompanhados por 60 meses após o procedimento índice.
A população do estudo consistiu em pacientes elegíveis para implante de
A randomização (razão 2:2:1) foi feita em blocos, estratificada por centro, e a inclusão foi competitiva entre todos os centros, sem limite mínimo ou máximo para o número de pacientes inscritos em cada hospital. A randomização foi realizada online, através de um processo baseado na Web que permitiu a inclusão de pacientes 24 horas por dia, 7 dias por semana.
Os operadores não foram "cegados" para o braço de tratamento alocado. A fim de minimizar qualquer viés relacionado ao fato de os operadores não terem sido "cegados", a estratégia de intervenção tinha de ser pré-estabelecida antes da randomização. Para prosseguir com o processo de randomização eletrônico, o segmento-alvo planejado, o diâmetro do
Aspirina mais clopidogrel ou aspirina mais ticlopidina foram administrados de acordo com o esquema abaixo:
As enzimas cardíacas (CK, CKMB [troponina opcional]) foram coletadas após o procedimento de todos os pacientes. Uma primeira amostra foi obtida após 6-8 horas e uma segunda amostra 6-8 horas após a primeira. Em caso de elevação dos níveis de enzimas, a coleta de amostras de sangue persistiu a cada 6-8 horas até que os marcadores se normalizassem.
Após a alta hospitalar, consultas ambulatoriais foram programadas após 1 mês, 4 meses, 9 meses, 12 meses e então a cada 6 meses, subsequentemente. O teste de isquemia não-invasivo não era obrigatório durante o acompanhamento, mas era realizado de acordo com a decisão do médico. Entretanto, foi fortemente recomendado que qualquer re-intervenção subsequente fosse baseada em achados clínicos (incluindo teste de isquemia invasivo e não-invasivo) que justificassem o novo procedimento.
Os pacientes foram agendados para uma angiografia coronariana de controle no acompanhamento de 9 meses, ou antes, se clinicamente indicado.
A angiografia de acompanhamento de 9 meses ainda era obrigatória para pacientes que haviam sido submetidos a uma angiografia não-programada nos primeiros 6 meses, caso a cateterização diagnóstica não tivesse sido seguida por uma nova revascularização no segmento-alvo (porção com
Se uma angiografia não-programada fosse seguida por um procedimento invasivo para tratar o segmento-alvo, isto deveria ser considerado como uma angiografia de acompanhamento, mesmo que a revascularização tivesse acontecido antes de 6 meses após o procedimento índice. Além disso, qualquer angiografia não-programada obtida entre 6 e 9 meses após o procedimento índice era considerada como angiografia de controle.
Todos os procedimentos angiográficos (programados e não-programados) foram obtidos e registrados para assegurar qualidade ótima para análise quantitativa usando o Coronary Angiography Analysis System (CAAS)-IIR (Pie Medical Data, Maastricht, Países Baixos). Os achados da angiografia coronária quantitativa foram processados por um laboratório angiográfico central independente, "cegado" para os braços de tratamento e resultados clínicos.
Os 55 pacientes incluídos no sub-estudo do ultra-som intravascular (USIV) foram submetidos a essa avaliação na época em que a angiografia de 9 meses foi realizada.
OS dados basais, do procedimento e do acompanhamento foram prospectivamente coletados e armazenados em um banco de dados eletrônico dedicado com base na Web. O acesso multinível foi permitido, seguindo padrões de segurança internacional para assegurar a confidencialidade. Todos os dados foram monitorados por um comitê independente de monitores clínicos, que realizaram a verificação cruzada de todas as informações contra documentos-fonte.
O bloqueio final do banco de dados somente foi autorizado após todas as perguntas e questões pendentes terem sido resolvidas. Todos os efeitos adversos (graves e não-graves) foram adjudicados por um Comitê de Eventos Adversos independente que tinha a decisão final sobre a classificação dos endpoints de qualquer evento.
As análises econômicas foram realizadas para avaliar o impacto do tratamento com os
As informações coletadas sobre os recursos utilizados incluíram (mas não se limitaram a):
Tempo do procedimento
Duração da hospitalização índice
Visitas ao Pronto-Atendimento sem necessidade de hospitalização
Eventos adversos (ações diagnósticas e terapêuticas)
Novas hospitalizações (duração, tipo de tratamento)
Re-intervenções
Visitas ambulatoriais não-programadas
Testes diagnósticos não-programados
Em um estudo ANOVA de fator único, os tamanhos de amostras de 96, 96 e 48 foram obtidos para os 3 grupos cujas médias seriam comparadas. A amostra total de 240 indivíduos atinge um poder de 82% para detectar a diferença de pelo menos 0,25 usando o teste de comparação múltipla (Pairwise) de Tukey-Kramer com um nível de significância de 0,05. O desvio-padrão comum dentro de um grupo é estimado como sendo 0,35. Considerando-se uma taxa de atrito esperada de 15% de pacientes perdidos para a análise do endpoint primário, um tamanho de amostra final de 275 pacientes foi calculado, dividida em três grupos:
Tais premissas permitem testar o objetivo primário do estudo, que estabelece a hipótese de que os
O estudo de ultra-som intravascular incluirá um total de 55 pacientes. Esse tamanho de amostra é suficiente para detectar uma diferença de pelo menos 17,3% na obstrução média da neo-íntima (75% de redução do valor esperado para os controles13), com a possibilidade de múltiplas comparações entre todos os grupos, com um desvio-padrão comum de 10%, com um nível de significância (alfa) de 0,05 e poder (beta) de 80%, considerando uma taxa de atrito de 20%8.
Todas as análises comparativas dos objetivos primário e secundário entre os grupos de estudo serão realizadas de acordo com o principio da intenção-de-tratar.
Eventos Cardíacos Adversos Maiores (ECAM) serão classificados por paciente, de acordo com sua gravidade, de acordo com seguinte escala hierárquica descendente: 1) óbito, 2) infarto do miocárdio, 3) re-intervenção cirúrgica coronária, 4) re-intervenção percutânea coronária. Somente eventos adjudicados pelo Comitê de Eventos Adversos foram considerados para a análise dos endpoints.
As variáveis categóricas serão comparadas através do teste Exato de Fisher. As variáveis contínuas serão comparadas usando-se o teste
Os objetivos e métodos do protocolo de estudo detalhado acima conferem uma característica única ao "PAINT", uma vez que este ensaio randomizado permite a avaliação dos perfis de segurança e eficácia de duas novas formulações de
Tem sido extensivamente demonstrado que paclitaxel e sirolimus são eficazes na prevenção da estenose quando usados em formulações de
Muitos estudos randomizados anteriores compararam
Um recente estudo piloto testou o desempenho de dois
O teste PAINT tem algumas limitações. Embora conduzido em um ambiente multicêntrico, que permite uma avaliação mais abrangente do que estudos de centro único, o estudo PAINT reflete apenas as características dos pacientes e rotinas de tratamento de grandes instituições terciárias no Brasil, com alto nível de especialização. Os resultados dos pacientes, bem como a utilização de recursos, são mais provavelmente influenciados pelas características das instituições e podem não ser extrapolados para a realidade de outro hospital ou populações. Além disso, a análise de custo-efetividade pode sofrer um viés devido à realização da angiografia obrigatória de 9 meses estipulada no protocolo, a qual tem mostrado perturbar a taxa eventos clínicos e que pode influenciar a estimativa final de custos27.
Correspondência: Pedro A. Lemos Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 - Bloco I, 3º andar - Hemodinâmica 05403-000 - São Paulo, SP, Brasil E-mail:
Artigo recebido em 31/07/08; revisado recebido em 07/08/08; artigo aceito em 07/08/08.
FUNDAMENTO: Describimos las bases teóricas y el formato del "Estudio PAINT - Intervención percutánea con stents recubiertos de paclitaxel o sirolimus en polímero biodegradable comparados con stents no recubiertos en el tratamiento de lesiones coronarias de novo". OBJETIVO: Evaluar dos nuevas formulaciones de stents con liberación de paclitaxel o sirolimus en comparación con un stent de estructura metálica idéntica, pero sin recubierto polimérico o liberación de droga. MÉTODOS: El PAINT es un estudio randomizado, multicéntrico, de 3 brazos, llevado a cabo en centros terciaros brasileños, que incluyó a 275 pacientes destinados a tratamiento con los stents InfinniumR (paclitaxel), the SupralimusR (sirolimus) o Milennium MatrixR (no recubierto) en la proporción 2:2:1. Los pacientes presentaban lesiones coronarias de novo en vasos nativos con un diámetro entre 2,5 y 3,5 mm, pasibles de tratamiento con un único stent de hasta 29 mm de longitud. El objetivo primario era comparar la pérdida luminal tardía a los nueve meses de ambos stents con paclitaxel- o sirolimus versus la pérdida luminal de los stents convencionales de control. Los objetivos secundarios importantes incluían la comparación angiográfica entre los dos tipos de stents farmacológicos, así como el análisis de la ocurrencia de eventos clínicos adversos. RESULTADOS Y CONCLUSIONES: El estudio PAINT presenta un formato peculiar y único que permitió la evaluación de la seguridad y eficacia de dos nuevas formulaciones de stents farmacológicos, con transportador polimérico biodegradable, y liberación de paclitaxel o sirolimus, los que fueron comparados con un stent metálico convencional (objetivo primario). Dado que los stents farmacológicos diferían entre sí solamente por la droga, pero eran idénticos en sus otras características, el estudio también permitió la comparación del efecto antireestenótico entre sirolimus y paclitaxel (objetivo secundario).
IInstituto do Coração (InCor) - Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (USP), São Paulo, SP, Brasil
IIHospital Universitario Cassiano Antonio de Moraes, Vitoria, ES, Brasil
IIIHospital Santa Marcelina, São Paulo, SP, Brasil
IVNatal Hospital Center, Natal, RN, Brasil
VHospital Meridional, Vitória, ES, Brasil
VIUniversidad Federal de São Paulo (UNIFESP-EPM), São Paulo, SP, Brasil
VIIHospital Universitario Walter Cantidio, Fortaleza, CE, Brasil
VIIIHospital São Lucas - PUC-RS, Porto Alegre, RS, Brasil
IXRede D'Or de Hospitales, Río de Janeiro, RJ, Brasil
XHospital Biocor, Belo Horizonte, MG, Brasil
XISão Camilo Hospital, São Paulo, SP, Brasil
Correspondencia
La reestenosis coronaria es reconocida como una gran limitación tardía de las técnicas de revascularización percutánea. Ella ocurre como consecuencia de un proceso de reparación exacerbado de la pared del vaso, desencadenado por la dilatación mecánica de la lesión aterosclerótica. En los últimos años, los stents con liberación de medicamentos (SLM) han demostrado ser eficaces en la reducción de la reestenosis y la subsiguiente necesidad de revascularización1-4. Recientemente, no obstante, el perfil de seguridad de los SLM ha sido cuestionado, especialmente con relación al riesgo de trombosis de stent y eventos clínicos relacionados a la trombosis5. Se ha prestado mucha atención al revestimiento de polímero no absorbible utilizado en muchas formulaciones de SLM, y se lo ha considerado un posible colaborador para la aparición de efectos no deseados en el lugar del implante. En ese contexto, otras iniciativas se vienen concentrando en el desarrollo de fórmulas de stent con medicamentos "antiguos", pero con diferentes revestimientos, tales como polímeros biodegradables o sin ningún revestimiento.
El presente estudio describe el protocolo del estudio clínico PAINT - Intervención percutanea con
En este estudio serán utilizados los stents InfinniumR y SupralimusR, recubiertos con paclitaxel y sirolimus, respectivamente. Todos los dispositivos utilizarán la misma plataforma metálica inoxidable de corte a láser 316L y sistema de elución, igual al stent tradicional Millennium MatrixR utilizado en el brazo control del estudio. De esa forma, la única diferencia entre los stents es el revestimiento de polímero/medicamento. Debido al hecho de que el revestimiento de polímero/medicamento no es perceptible a simple vista, los stents InfinniumR, SupralimusR, y MatrixR usados en este estudio no pueden ser diferenciados por su apariencia externa y sus características mecánicas (todos los stents del estudio son fabricados por Sahajanand Medical Technologies Pvt. Ltd., India).
Los stents InfinniumR y SupralimusR utilizan una mezcla de polímeros biodegradables que liberan la droga en forma sostenida, durante semanas después del implante, sin retención del medicamento/polímero luego de finalizada la fase de degradación. La superficie de los stents InfinniumR y SupralimusR está cubierta con el medicamento activo (paclitaxel o sirolimus, respectivamente), ligados a una mezcla de polímeros biodegradables incluyendo Poly L-Lactide, 50/50 Poly DL-Lactide-co-Glycolide, 75/25 Poly L-Lactide-co-Caprolactone y polivinilpirrolidona. Ambos stents tienen un espesor de revestimiento final de 4-5 μm, que es degradado a través de hidrólisis y acción enzimática para ácidos monoméricos y es eliminado del cuerpo a través del ciclo de Krebs (o ciclo TCA), primariamente como agua y dióxido de carbono.
La liberación del medicamento en ambas formulaciones ocurre de forma lenta y sostenida por 48 días. Aproximadamente el 50% del medicamento se libera en los primeros 9-11 días, el 90% en 38 días y el 100% en 48 días, tras los cuales no existe medicamento residual ligado al stent. La degradación completa del polímero ocurre tras 7 meses. Los tamaños de stents utilizados en el estudio y sus respectivos contenidos de droga se muestran en la
El principal objetivo de este estudio fue evaluar la seguridad y la eficacia del stent recubierto con paclitaxel - InfinniumR y del stent recubierto con sirolimus - SupralimusR, comparados con el stent convencional de metal MatrixR en el tratamiento de lesiones coronarias en vasos nativos. Los endpoints primario y secundario están listados en la
Para el análisis final, cualquier evento adverso fue considerado como tal sólo luego de la adjudicación de los detalles clínicos por el Comité Independiente de Eventos Adversos, de acuerdo con las definiciones a continuación:
Los óbitos fueron divididos en causas cardíacas y no cardíacas. Las muertes no cardíacas fueron consideradas como tal sólo si una causa no cardiaca pudiera ser documentada de forma inequívoca.
Todos los infartos de miocardio que ocurrieron tras el procedimiento inicial fueron clasificados como infartos con onda Q e infartos sin onda Q6. En la
La reintervención coronaria (quirúrgica o percutánea) fue definida como cualquier intervención coronaria llevada a cabo tras el procedimiento inicial. El final del procedimiento inicial se caracteriza por la remoción del catéter-guía. Para ese momento y después, cualquier nueva intervención coronaria fue considerada como un nuevo procedimiento y clasificado como:
a. Revascularización de Lesión-objetivo: cuando fue motivada por estenosis localizada en el segmento tratado (dentro del stent + 5-mm del borde proximal y 5-mm del borde distal)
b. Revascularización del vaso-objetivo:
c. Revascularización no relacionada al vaso: cuando fue motivada por estenosis localizada en un vaso diferente del vaso-objetivo.
Un nuevo procedimiento de revascularización se considera como clínicamente justificado cuando:
1. Motivado por una estenosis de diámetro
2. Motivada por una estenosis de diámetro
• Angina de pecho presumiblemente relacionada al vaso-objetivo;
• Isquemia documentada en reposo o inducida por stress, presumiblemente relacionada al vaso-objetivo;
• Test invasivo anormal (por ej.., reserva de velocidad de flujo intracoronario por Doppler, flujo intracoronario fraccional de reserva)
Los grandes eventos cardíacos adversos se definen como la combinación de los endpoints: 1) muerte cardiaca, 2) infarto de miocardio con onda Q o sin onda Q; 3) revascularización de lesión objetivo clínicamente justificada.
La trombosis de stent fue diagnosticada y clasificada de acuerdo con las definiciones propuestas por el Academic Research Consortium7, como se detalla en la
El estudio PAINT es un ensayo clínico brasileño, multicéntrico, randomizado en tres brazos para tratamiento con: I) stent InfinniumRrecubierto con paclitaxel; II) stent SupralimusRrecubierto con sirolimus o III) un stent control metálico MatrixR convencional. Una muestra de 275 pacientes fue randomizada de forma 2:2:1 (grupo Paclitaxel = 110 pacientes; grupo Sirolimus = 110 pacientes, grupo Control = 55 pacientes).
En el procedimiento inicial, solamente una lesión fue tratada con el stent del estudio. La lesión-objetivo debía ser tratada con stent único de hasta 29 mm de longitud. Los pacientes con lesiones en tándem (esto es, lesiones con dos sitios estenóticos en la misma arteria) fueron incluidos cuando la totalidad del segmento afectado era susceptible a tratamiento con un único stent. En caso de necesitarse stents adicionales para el tratamiento de complicaciones del procedimiento, los hemodinamistas fueron instruidos para utilizar stents del mismo tipo, de acuerdo con la randomización. Se recomendó fuertemente a los hemodinamistas que los stents adicionales deberían ser implantados con una superposición de por lo menos 2 mm, a fin de evitar espacios no-cubiertos entre los stents. No era obligatoria la pre- o pos-dilatación con catéter-balón, pero en caso de que fuera realizada, los hemodinamistas recibieron instrucciones de evitar cualquier injuria al vaso fuera del segmento ocupado por el stent.
A los 9 meses fue programada una evaluación angiográfica obligatoria determinada por protocolo. En un subgrupo de 55 pacientes, en el momento del seguimiento angiográfico se realizó una evaluación por ultrasonido. Se realizó seguimiento clínico de los pacientes durante los 60 meses posteriores al procedimiento.
La población del estudio consistió en pacientes elegibles para implante de stent coronario en vasos nativos para tratamiento de lesiones ateroscleróticas
La randomización (razón 2:2:1) se realizó en bloques, estratificada por centro, y la inclusión fue competitiva entre todos los centros, sin límite mínimo o máximo para el número de pacientes inscritos en cada hospital. La randomización fue realizada online, a través de un proceso con base en la Web que permitió la inclusión de pacientes 24 horas por día, 7 días por semana.
Los operadores no fueron "cegados" para el brazo del tratamiento afectado. A fin de minimizar cualquier sesgo relacionado al hecho de que los operadores no habían sido "cegados", la estrategia de intervención tenía que ser preestablecida antes de la randomización. Para proseguir con el proceso de randomización electrónico, el segmento-objetivo planeado, el diámetro y la longitud del stent debían ser informados antes de la inclusión final del paciente y los desvíos del pre-procedimiento debían ser cuidadosamente detallados en el formulario de registro de tratamiento.
Aspirina más clopidogrel o aspirina más ticlopidina fueron administrados de acuerdo al esquema siguiente:
En todos los pacientes se recolectaron las enzimas cardíacas (CK, CKMB [troponina opcional]) tras el procedimiento. Una primera muestra se obtuvo luego de 6-8 horas y una segunda muestra 6-8 horas después de la primera. En caso de elevación de los niveles de enzimas, la toma de muestras de sangre se realizó cada 6-8 horas hasta que los marcadores se normalizaran.
Tras el alta hospitalaria, se programaron consultas ambulatorias luego de 1 mes, 4 meses, 9 meses, 12 meses y, a partir de allí, cada 6 meses. El test de isquemia no invasivo no era obligatorio durante el seguimiento, pero era realizado de acuerdo a la decisión del médico. No obstante, se recomendó fuertemente que cualquier re-intervención subsiguiente se basara en hallazgos clínicos (incluyendo test de isquemia invasivo y no invasivo) que justificasen el nuevo procedimiento.
Los pacientes recibieron un turno para una angiografía coronaria de control de seguimiento a los 9 meses, o antes, si estuviera clínicamente indicada.
La angiografía de seguimiento a los 9 meses era obligatoria aún para pacientes que habían sido sometidos a una angiografía no programada en los primeros 6 meses, en caso de que tras el cateterismo diagnóstico no se hubiese realizado una nueva revascularización en el segmento-objetivo (porción con stent más 5 mm proximal o distal).
Si una angiografía no programada había sido seguida por un procedimiento invasivo para tratar el segmento-objetivo, esto debía ser considerado como una angiografía de seguimiento, aun cuando la revascularización hubiese ocurrido antes de los 6 meses posteriores al procedimiento inicial. Además, cualquier angiografía no programada obtenida entre 6 y 9 meses posteriores al procedimiento inicial era considerada como angiografía de control.
Todos los procedimientos angiográficos (programados y no programados) fueron obtenidos y registrados, para asegurar calidad óptima para el análisis cuantitativo, con el Coronary Angiography Analysis System (CAAS)-IIR (Pie Medical Data, Maastricht, Países Baixos). Los hallazgos de la angiografía coronaria cuantitativa fueron procesados por un laboratorio angiográfico central independiente, "cegado" para los brazos de tratamiento y resultados clínicos.
Los 55 pacientes incluidos en el sub-estudio de ultrasonido intravascular (USIV) fueron sometidos a ese procedimiento en el momento en que se realizó la angiografía de 9 meses.
Los datos basales, del procedimiento y del seguimiento fueron recolectados prospectivamente y almacenados en un banco de datos electrónico, con base en la Web. Se permitió el acceso multinivel, siguiendo modelos de seguridad internacional, para garantizar la confidencialidad. Todos los datos fueron monitoreados por un comité independiente de instructores clínicos, que realizaron la verificación cruzada de todas las informaciones contra documentos fuente.
El bloqueo final del banco de datos fue autorizado recién después de resolver todas las preguntas y cuestiones pendientes. Todos los efectos adversos (severos y no severos) fueron adjudicados por un Comité de Eventos Adversos independiente que tenía la decisión final sobre la clasificación de los endpoints de cualquier evento.
Se realizaron análisis económicos para evaluar el impacto del tratamiento con los stents InfinniumR y SupralimusR, recubiertos con medicamento, en comparación con el stent tradicional MatrixR. En cada paciente, se registró prospectivamente el consumo directo de recursos para el procedimiento inicial, así como para los eventos diagnósticos y terapéuticos relevantes subsiguientes (incluyendo nueva hospitalización). El análisis primario de la evaluación económica se centró en el efecto del tratamiento sobre los costos directos. Los costos indirectos se estimaban por el número de días de trabajo perdidos. La relación entre los costos y los efectos a 5 años será evaluada a través del cálculo de la tasa incremental de costo-efectividad (costo promedio por paciente tratado con stent recubierto con medicamento menos el costo promedio por paciente tratado con stent tradicional, dividido por la diferencia porcentual de la incidencia de eventos adversos).
Las informaciones recogidas sobre los recursos utilizados incluyeron (pero no se limitaron a):
• Tiempo del procedimiento
• Duración de la hospitalización inicial
• Visitas a la Atención Inmediata sin necesidad de hospitalización
• Eventos adversos (acciones diagnósticas y terapéuticas)
• Nuevas hospitalizaciones (duración, tipo de tratamiento)
• Re-intervenciones
• Visitas ambulatorias no programadas
• Tests diagnósticos no programados
En un estudio ANOVA de factor único, se obtuvieron tamaños de muestras de 96, 96 y 48 para los 3 grupos cuyos promedios serian comparados. La muestra total de 240 individuos alcanza un poder del 82% para detectar la diferencia de por lo menos 0,25 usando el test de comparación múltiple (Pairwise) de Tukey-Kramer con un nivel de significancia de 0,05. La desviación estándar común dentro de un grupo se estima como de 0,35. Considerando una tasa de resistencia esperada del 15% de pacientes perdidos para el análisis del endpoint primario, se calculó un tamaño de muestra final de 275 pacientes, dividida en tres grupos: stent Infinnium revestido con paclitaxel (n=110), stent Supralimus recubierto con sirolimus (n=110), y stent convencional Matrix de metal (n=55)8.
Tales premisas permiten evaluar el objetivo primario del estudio, que establece la hipótesis de que los stents recubiertos con medicamentos son superiores al stent convencional, ya que se espera que la diferencia en la perdida tardía entre los stents farmacológicos y el stent convencional sea mayor a 0,25 mm9-12. Adicionalmente, como objetivo secundario, las conclusiones anteriores estudian la posibilidad de que los stents activos sean diferentes entre sí en lo relativo a su capacidad de inhibir la proliferación de la neoíntima, en caso de que la diferencia en la pérdida tardía angiográfica entre ellos sea
El estudio de ultrasonido intravascular incluyó un total de 55 pacientes. Ese tamaño de muestra resulta suficiente para detectar una diferencia de por lo menos el 17,3% en la obstrucción promedio de la neoíntima (75% de reducción del valor esperado para los controles13), con la posibilidad de múltiples comparaciones entre todos los grupos, con una desviación estándar común del 10%, con un nivel de significancia (alfa) de 0,05 y poder (beta) del 80%, considerando una tasa de resistencia del 20%8.
Todos los análisis comparativos de los objetivos primario y secundario entre los grupos de estudio serán realizados de acuerdo con el principio de intención de tratar.
Eventos Cardíacos Adversos Mayores (ECAM) serán clasificados por paciente, de acuerdo con su gravedad, de acuerdo con la siguiente escala jerárquica descendente: 1) óbito, 2) infarto de miocardio, 3) reintervención quirúrgica coronaria, 4) reintervención percutánea coronaria. Para el análisis de los endpoints fueron considerados sólo los eventos adjudicados por el Comité de Eventos Adversos.
Las variables categóricas serán comparadas a través del test Exacto de Fisher. Las variables continuas serán comparadas usando el test
Los objetivos y métodos del protocolo de estudio detallado más arriba confieren una característica única al "PAINT", ya que este ensayo randomizado permite la evaluación de los perfiles de seguridad y eficacia de dos nuevas formulaciones de stents recubiertos con paclitaxel o sirolimus en un revestimiento polimérico biodegradable, contra un stent convencional de metal. Los tres stents del estudio tienen una estructura metálica idéntica y los dos stents recubiertos con medicamentos tienen un revestimiento polimérico similar.
Se ha demostrado ampliamente que paclitaxel y sirolimus son eficaces en la prevención de la estenosis cuando se utilizan en formulaciones de stents recubiertos1-4. No obstante, es obvio que los stents recubiertos con medicamentos son biodispositivos complejos que no siguen un "efecto de clase"14. Se ha demostrado que stents con medicamentos similares presenta diferencias acentuadas en los resultados angiográficos y clínicos14, que pueden ser teóricamente moduladas por varias otras características de los stents, tales como cinética de liberación del medicamento, tipo de revestimiento o estructura de plataforma. Siendo así, idealmente, cualquier nueva formulación de stent recubierto con drogas debería ser probada en el contexto de ensayos clínicos, inclusive considerando stents recubiertos con medicamentos "probados anteriormente". El estudio PAINT está de acuerdo con este principio - el objetivo primario del estudio es evaluar ambos stents nuevos (recubiertos con paclitaxel o sirolimus) contra un stent convencional control.
Muchos estudios randomizados anteriores compararon stents recubiertos con paclitaxel y sirolimus15-25. No obstante, además del medicamento, los stents utilizados en otros estudios también diferían en sus otras características (revestimiento polimérico y plataforma metálica), lo que, por consiguiente, impidió una evaluación más conclusiva de los efectos de los medicamentos en sí. Es evidente que cualquier diferencia entre los medicamentos paclitaxel y sirolimus puede ser explorada directamente sólo cuando los stents son similares en todos los otros componentes. En ese contexto, una importante característica del PAINT es que su proyecto permite una comparación "cabeza a cabeza" entre los agentes paclitaxel y sirolimus, ya que todos los otros componentes son similares en ambos stents.
Un estudio piloto reciente evaluó el desempeño de dos stents con paclitaxel o sirolimus con polímero y plataforma idénticos26. Ambos stents demostraron ser clínicamente seguros a los 9 meses, pero la pérdida tardía de lumen fue acentuadamente mayor para los stents recubiertos con paclitaxel (0,96 ± 0,75 mm
El test PAINT tiene algunas limitaciones. Si bien está desarrollado en un ambiente multicéntrico, que permite una evaluación más amplia que los estudios de centro único, el estudio PAINT refleja sólo las características de los pacientes y rutinas de tratamiento de grandes instituciones terciarias en Brasil, con alto nivel de especialización. Los resultados de los pacientes, así como la utilización de recursos, son más probablemente influenciados por las características de las instituciones y pueden no ser extrapolados hacia la realidad de otro hospital o poblaciones. Además, el análisis de costo-efectividad puede sufrir un sesgo debido a la realización de la angiografía obligatoria de 9 meses estipulada en el protocolo, la que viene demostrando modificar la tasa de eventos clínicos y que puede influenciar la estimación final de costos27.
BACKGROUND: We describe the rationale and design for the "PercutAneous INTervention with biodegradable-polymer based paclitaxel-eluting or sirolimus-eluting versus bare stents for de novo coronary lesions - PAINT trial". OBJECTIVES: To evaluate two novel formulations of paclitaxel-eluting stent and the sirolimus-eluting stent against a stent with the same metallic structure but without polymer coating or drug elution. METHODS: The PAINT is a multicenter 3-arm randomized trial, conducted in Brazilian tertiary institutions, which included 275 patients allocated for the InfinniumR paclitaxel-eluting stent, the SupralimusR sirolimus-eluting stent or the Milennium MatrixR bare metal stent in a 2:2:1 ratio. Patients had de novo coronary lesions in native vessels with a diameter between 2.5 and 3.5 mm, amenable for treatment with a single stent of 29 mm or less in length. The primary objetive was to compare the in-stent late loss at 9 months of both paclitaxel- and sirolimus-eluting versus the late loss of control bare metal stents. Important secondary objectives included the comparison in outcomes between sirolimus and paclitaxel stents, as well as the analysis of the incidence of major adverse cardiac events. RESULTS AND CONCLUSIONS: The PAINT trial had a unique design that allowed for the evaluation of the safety and efficacy profiles of two novel drug-eluting stent formulations, with a biodegradable-polymer carrier and releasing paclitaxel or sirolimus, which were compared against a bare metal stent (primary objective). As the drug-eluting stents differed by the drug, but were identical otherwise, the trial also allowed the comparison of the anti-restenosis effects of sirolimus versus paclitaxel (secondary objective).
IInstituto do Coração (InCor) - Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, Brazil
IIHospital Universitário Cassiano Antonio de Moraes, Vitoria, ES, Brazil
IIIHospital Santa Marcelina, São Paulo, SP, Brazil
IVNatal Hospital Center, Natal,RN, Brazil
VHospital Meridional, Vitória,ES, Brazil
VIUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP-EPM), São Paulo,SP, Brazil
VIIHospital Universitário Walter Cantidio, Fortaleza, CE, Brazil
VIIIHospital São Lucas - PUC-RS, Porto Alegre, RS, Brazil
IXRede D'Or de Hospitais, Rio de Janeiro,RJ, Brazil
XHospital Biocor, Belo Horizonte, MG, Brazil
XISão Camilo Hospital, São Paulo,SP, Brazil
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Coronary restenosis is recognized as a major late limitation of percutaneous revascularization techniques. It occurs as a consequence of an exacerbated healing process of the vessel wall triggered by the mechanical dilatation of the atherosclerotic lesion. Over the last years, drug-eluting stents (DES) have been proven effective in reducing restenosis and the need for subsequent revascularization1-4. Recently, however, the safety profile of drug-eluting stents have been questioned, especially with regards to the risk of stent thrombosis and thrombosis-related clinical events5. Much attention has been driven by the non-absorbable polymeric coating used in many DES formulations, raised as a possible contributor for the occurrence of unwanted effects at the site of the implantation. In this context, other initiatives have been focused on the development of stent formulations with "old" drugs but different coatings, such as biodegradable polymers, or no coating at all.
The present report describes the study protocol of the
Description of the study novel drug-eluting stents
The stents InfinniumR and SupralimusR, eluting paclitaxel and sirolimus respectively will be utilized in this study. All devices utilize the same laser-cut 316L stainless metallic platform and delivery system, equal to the Milennium MatrixR bare stent used in the study control arm. Therefore, the polymer/drug coating is the only difference among the stents. Owing to the fact that the polymer/drug coating is not visible at the naked eye, the stents InfinniumR, SupralimusR, and MatrixR used in this study are not distinguishable regarding their external appearance and their mechanical characteristics (all study stents produced by Sahajanand Medical Technologies Pvt. Ltd., India).
The stents InfinniumR and SupralimusR utilize a blend of biodegradable polymers that release the drug in a sustained fashion for weeks after implantation, without retention of the drug/polymer after the completion of the degradation phase. The surface of the stents InfinniumR and SupralimusR is covered with the active drug (paclitaxel or sirolimus respectively) complexed to a blend of biodegradable polymers including Poly L-Lactide, 50/50 Poly DL-Lactide-co-Glycolide, 75/25 Poly L-Lactide-co-Caprolactone and Polyvinyl Pyrrolidone. Both stents have a final coating thickness of 4-5 μm, which is degraded by hydrolysis and enzymatic action to monomeric acids and eliminated from the body through the Krebs cycle (or TCA cycle), primarily as water and carbon dioxide.
The drug release in both formulations occurs in a slow and sustained way for 48 days. Approximately 50% of the drug is released in the first 9-11 days, 90% in 38 days e 100% in 48 days, after which there is no residual drug bound to the stent. Complete polymer degradation occurs after 7 months. Stent sizes used in the study and their respective total drug content are shown in
Objectives and endpoint definitions
The main objective of this study was to evaluate the safety and efficacy of the paclitaxel-eluting InfinniumR stent and the sirolimus-eluting SupralimusR stent, in comparison with the bare metal MatrixR stent for the treatment of coronary lesions in native vessels. Primary and secondary endpoints are listed in
For the final analysis, any adverse events were only considered as such after adjudication of the clinical details by the Independent Adverse Events Committee, according to the definitions below:
Deaths were divided into cardiac and non-cardiac deaths. Non-cardiac deaths were only considered as such if a non-cardiac cause could be unequivocally documented.
All myocardial infarctions occurring after the index procedure were classified as Q-wave or non-Q-wave infarctions6. A detailed description of the diagnostic criteria for myocardial infarction is shown in
Coronary re-interventions (surgical or percutaneous) were defined as any coronary intervention occurring after the index procedure. The end of the index procedure was characterized by the removal of the guiding catheter. For this moment and thereafter, any new coronary intervention was considered as a new procedure and classified as:
a) Target lesion revascularization: when motivated by a stenosis located in the treated segment (within the stent + 5-mm proximal and 5-mm distal edges)
b) Target vessel revascularization: when motivated by a stenosis located in the epicardial vessel treated in the index procedure (includes the entire reject subjected to intracoronary manipulation [e.g. guiding-catheter, guidewire, balloons, stent]).
c) Non-related vessel revascularization: when motivated by a stenosis located in a vessel different from the target vessel.
A new revascularization procedure is considered as clinically justified when:
1) Motivated by a diameter stenosis
2) Motivated by a diameter stenosis
• Angina pectoris presumably related to the target vessel
• Documented rest or stress-induced ischemia presumably related to the target vessel
• Abnormal invasive testing (e.g. intracoronary Doppler flow velocity reserve, intracoronary fractional flow reserve)
Major adverse cardiac event are defined as the combined endpoints: 1) cardiac death, 2) Q-wave or non-Q-wave myocardial infarction, 3) clinically driven target lesion revascularization.
Stent thrombosis were diagnosed and classified according with the definitions proposed by the Academic Research Consortium7, as detailed in
The PAINT is a multicenter Brazilian trial randomized in three arms for treatment with: I) InfinniumR paclitaxel-eluting stent, II) SupralimusR sirolimus-eluting stent, or III) control MatrixR bare metal stent. A sample size of 275 patients was set to be randomized in a 2:2:1 fashion (Paclitaxel group= 110 patients; Sirolimus group = 110 patients, Control group = 55 patients).
At the index procedure, only one lesion was treated with the study stent. The target lesion had to be treated with a single stent of up to 29 mm in length. Patients with tandem lesions (
Protocol-mandated angiographic evaluation was scheduled at 9 months. An intravascular ultrasound examination was performed in a subgroup of 55 patients at the time of the angiographic follow-up. Patients will be clinically followed-up for 60 months after the index procedure.
Study population
The study population comprises patients eligible for coronary stent implantation in native vessels for the treatment of
Randomization
The randomization (2:2:1 ratio) was performed in blocks, stratified by center, and inclusion was competitive among all centers, with no minimum or maximum limits for the number of patients enrolled in each hospital. The randomization was accomplished online, via a web-based process that allowed the inclusion of patients 24 hours per day, 7 days per week.
The operators were not blinded to the allocated treatment arm. In order to minimize any bias related to the lack of treatment blindness by the operator, the interventional strategy had to be pre-established before the randomization. To proceed with the electronic randomization process, the planned target segment, stent diameter, and stent length had to be informed before final patient inclusion. And deviations from the pre-procedure plan had to be carefully detailed in the care record form.
Post-procedure care, clinical follow-up and medications
Aspirin plus clopidogrel or aspirin plus ticlopidine were administered according to the scheme below:
Cardiac enzymes (CK, CKMB [troponin optional]) were collected after the procedure for all patients. A first sample was obtained after 6-8 hours and a second sample 6-8 hours after the first one. In case of enzyme increase, blood collection was continued every 6-8 hours until the markers were normalized.
After discharge, out-patient visits were scheduled at 1 month, 4 months, 9 months, 12 months, and every 6 months thereafter. Non-invasive ischemia testing was not obligatory during the follow-up, but performed at the discretion of the physician. However, it was strongly recommended for any subsequent re-intervention to be based on clinical findings (including invasive and non-invasive ischemia testing) that would justify the new procedure.
Angiographic and intravascular ultrasound follow-up
Patients were scheduled for a control coronary angiography at 9-month follow-up, or before, if clinically indicated.
The 9-month follow-up angiography was still obligatory for patients who had an unscheduled angiography in the first 6 months, in case the diagnostic catheterization was not followed by a new revascularization in the target segment (stented portion plus 5-mm proximal or distal).
If an unscheduled angiography was followed by an invasive procedure to treat the target segment, this was to be considered as the follow-up angiography, even if the revascularization had occurred before 6 months from the index procedure. Also, any unscheduled angiography obtained between 6 and 9 months after the index procedure was considered as the follow-up angiography.
All angiographic procedures (scheduled and non-scheduled) were acquired and recorded to ensure optimal quality for off-line quantitative analysis using the Coronary Angiography Analysis System (CAAS)-IIR (Pie Medical Data, Maastricht, The Netherlands). Quantitative coronary angiography findings were processed by an independent angiographic core laboratory, blinded to the treatment arms and clinical outcomes.
The 55 patients included in the intravascular ultrasound (IVUS) substudy underwent this evaluation at the time of the 9-month angiography.
Quality assurance
Baseline, procedural, and follow-up data were prospectively collected and stored in a dedicated electronic web-based database. Multi-level access was permitted following international security standards to ensure confidentiality. All data were monitored by an independent board of clinical monitors, who cross-checked all information against source documents. Final database lock was only authorized after all queries and pending issues were solved. All adverse events (serious and non-serious) were adjudicated by an independent Adverse Event Committee that had the final decision over endpoint classification of any event.
Cost-effectiveness
Economic analyses were performed to evaluate the impact of the treatment with the InfinniumR and SupralimusR drug-eluting stents, in comparison with the bare stent MatrixR. For each patient, the direct resource consumption was prospectively recorded for the index procedure, as well as for the subsequent relevant diagnostic and therapeutic events (including new hospitalizations). The primary analysis of the economic evaluation is focused on the effect of the treatment on direct costs. Indirect costs will be estimated by the number of lost work days. The association between costs and effects up to 5 years will be evaluated through the calculation of the incremental cost-effectiveness rate (average cost per patient treated with drug-eluting stent minus the average cost per patient treated with bare stent divided by the percentage difference in the incidence of adverse events).
Collected information on resource utilization included (but was not limited to):
• Procedure time
• Length of index hospitalization
• Emergency visits not needing hospitalization
• Adverse events (diagnostic and therapeutic actions)
• New hospitalizations (length of stay, type of treatment)
• Re-interventions
• Unscheduled out-patient visits
• Unscheduled diagnostic tests
Sample size calculation and data analysis
In a single factor ANOVA study, sample sizes of 96, 96, and 48 were obtained from the 3 groups whose means were to be compared. The total sample of 240 subjects achieves 82% power to detect a difference of at least 0.25 using the Tukey-Kramer (Pairwise) multiple comparison test at a 0.05 significance level. The common standard deviation within a group is assumed to be 0.35. Considering an expected attrition rate of 15% of patients lost for the primary endpoint analysis, a final sample size of 275 patients was calculated, divided into 3 groups: Infinnium paclitaxel-eluting stent (n=110), Supralimus sirolimus eluting-stent (n=110), and Matrix bare metal stent (n=55)8.
Such assumptions allow the testing of the primary objective of the study, which hypothesize that both drug-eluting stents are superior to the conventional stent, since it is expected that the difference in late loss between the pharmacological stents and the bare stents will be > 0.25 mm9-12. Also, as a secondary objective, the assumptions above allow us to explore the possibility that the active stents are different between each other regarding their capacity of inhibiting neointimal proliferation, in case the difference in angiographic late loss between them is
The intravascular ultrasound study will include a total of 55 patients. This sample size is sufficient to detect a difference of at least 17.3% in the mean neointimal obstruction (75% reduction of the expected value for controls13), with the possibility for multiple comparisons between all groups, assuming a common standard deviation of 10%, with a significance level (alpha) of 0.05 and power (beta) of 80%, considering an attrition rate of 20%8.
All comparative analysis of the primary and secondary objectives among the study groups will be performed according to the intention-to-treat principle.
The Major Adverse Cardiac Events (MACE) will be classified per patient according to their "severity", according to the following descending hierarchical scale: 1) death, 2) myocardial infarction, 3) surgical coronary re-intervention, 4) percutaneous coronary re-intervention. Only events adjudicated by the independent Adverse Event Committee were considered for endpoint analysis.
Categorical variables were compared using the Fisher's exact test. Continuous variables were compared using the independent-sample
The objectives and methods detailed above are unique, in that the "PAINT" randomized trial allows the evaluation of the safety and efficacy profiles of two novel drug-eluting stent formulations, with paclitaxel or sirolimus, eluted in a biodegradable polymeric coating, both compared against a control bare metal stent. All three study stents had an identical metallic structure and the two drug-eluting stents had similar polymeric coating.
Paclitaxel and sirolimus have been extensively proven to be efficacious in preventing restenosis when used in drug-eluting stent formulations1-4. However, it is clear that drug-eluting stents are complex biodevices that do not follow a "class effect"14. Stents with similar drugs have been shown to present marked differences in angiographic and clinical outcomes14, which may be theoretically modulated by several other stent features such as drug release kinetics, type of coating, or platform structure. Therefore, ideally, any novel drug-eluting stent formulation should be tested in the context of clinical trials, including stents releasing "previously tested" drugs. The PAINT trial is in line with this principle - the study's primary objective is to evaluate both new stents (with paclitaxel- or sirolimus-eluting) against a control bare stent.
Many previous randomized studies have compared paclitaxel- and sirolimus-eluting stents15-25. However, in addition to the drug, the stents used in those studies differed in all other characteristics (coating and platform), which consequently prevented a more conclusive evaluation of the effects of the drugs themselves. It is evident that any difference between the drugs paclitaxel and sirolimus can only be directly probed when the stents are similar in all other components. In this context, an important characteristic of the PAINT trial is that its design permits a head-to-head comparison between the paclitaxel and sirolimus agents, as all other stent components are similar in both stents.
A recent pilot study has tested the performance of two stents with paclitaxel or sirolimus with identical polymer and platform26. Both stents proved to be clinically safe at 9 months, but the late-lumen loss was markedly higher for the paclitaxel stents (0.96 ± 0.75 mm
The PAINT trial has some limitations. Although conducted in a multicenter environment, which allows a more widespread assessment than single-center studies, the PAINT reflects only the characteristics of the patients and treatment routines of large tertiary Brazilian institutions with a high expertise level. Patients' outcomes, as well as resource utilization, are most probably influenced by the institutions' characteristics and may not be directly extrapolated to the reality of other hospital or populations. Moreover, the cost-effectiveness analysis may be biased by the performance of the protocol-mandated angiography at 9 months, which has been shown to disturb the rate of clinical events and may influence the final cost estimation27.