Betabloqueadores e operações não cardíacas: o que muda após o estudo POISE?
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - São Paulo, SP – Brasil
Somente no ano de 2007 foram realizadas pouco mais de 3 milhões de internações cirúrgicas no Brasil. Com o aumento da sobrevida da população, pacientes mais idosos, com mais comorbidades e, portanto, de maior risco, estão sendo operados1. A ocorrência de um infarto agudo do miocárdio (IAM) no pós-operatório tem alta mortalidade, prolonga o tempo de internação hospitalar e aumenta seu custo2. Portanto, existe a necessidade de implementar estratégias para reduzir a taxa de complicações cardíacas pós-operatórias.
A utilização de betabloqueadores para a proteção cardíaca no perioperatório tem sido realizada na última década, sendo recomendada para pacientes sabidamente coronariopatas e pacientes de alto risco segundo o algoritmo do
O mecanismo pelo qual o betabloqueador reduz eventos cardíacos não está totalmente esclarecido. Sabe-se que ele melhora a relação entre a oferta e o consumo de oxigênio do miocárdio pela diminuição da frequência cardíaca; previne a isquemia; aumenta o enchimento das coronárias na diástole; reduz a área do IAM; estabiliza as placas coronárias; e aumenta o limiar para fibrilação ventricular na presença de isquemia miocárdica.
Ainda na década de 1990, Mangano e cols.5 publicaram o primeiro estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego e placebo controlado, que incluiu 200 pacientes com doença arterial coronária (DAC) conhecida ou com dois ou mais fatores de risco para DAC (idade
Entretanto, ainda restava uma dúvida: se para pacientes de menor risco cirúrgico a utilização de betabloqueadores também seria benéfica. Em 2005, Lindenauer e cols.7 realizaram um grande estudo de coorte retrospectivo com 663.635 pacientes que foram submetidos a intervenções não cardíacas. Os pacientes foram divididos em dois grupos (com x sem betabloqueador) e separados pelo índice cardíaco revisado de Lee (RCRI). O RCRI é um escore para avaliação de risco cardiovascular no qual cada uma das seguintes variáveis conta um ponto: presença de DAC, história de insuficiência cardíaca, história de doença cerebrovascular, diabetes em uso de insulina, creatinina maior que 2,0 mg/dl e cirurgia de alto risco. Para pacientes com RCRI com 2, 3 ou mais de 4 pontos, o betabloqueador reduziu a mortalidade (número necessário para tratar de 227, 62 e 33, respectivamente). Já para pacientes com RCRI = 1, não houve benefício, mas um potencial malefício para pacientes com RCRI = 0. Cabe salientar que o estudo era retrospectivo, restrito ao período de hospitalização e que avaliava pontualmente se o paciente recebeu ou não betabloqueador em qualquer momento da internação. Por isso, pode ser que os pacientes de menor risco tenham recebido betabloqueadores com indicação terapêutica devido a algum evento, e não para prevenção de eventos perioperatórios. Estabelecer o benefício de betabloqueadores em pacientes de menor risco é muito difícil porque esta é uma população com baixas taxas de eventos, sendo necessário um grande número de pacientes que deveriam ser acompanhados por um longo tempo até ser detectado algum benefício.
O estudo POISE foi desenhado para resolver de uma vez por todas o papel dos betabloqueadores no perioperatório de operações não cardíacas. Aproximadamente 8.000 indivíduos foram randomizados para receber metoprolol ou placebo. É importante salientar que somente as intervenções cirúrgicas eletivas foram analisadas e pacientes que já faziam uso de betabloqueador, por outras razões, não foram incluídos neste estudo. Com relação aos desfechos cardiovasculares, o POISE revelou resultados semelhantes aos estudos anteriores: o grupo que recebeu metoprolol apresentou incidência de morte de causa cardíaca e infarto não fatal significativamente menor do que o grupo controle. Por outro lado, chamou a atenção dos investigadores o resultado da análise dos desfechos secundários: morte por todas as causas e AVC, que foi maior no grupo metoprolol. Segundo os autores, hipotensão e bradicardia, mais frequentes no grupo que recebeu metoprolol, teriam sido responsáveis pela maior ocorrência de complicações, em especial AVC. A interpretação desses dados fez os investigadores do POISE concluírem que o uso de metoprolol no ambiente perioperatório é capaz de reduzir a chance de complicações cardiovasculares, mas a um custo muito elevado: aumento da chance de morte ou de AVC. Os autores do trabalho acrescentaram que as recomendações relativas ao uso de betabloqueadores contidas nas diretrizes de tratamento perioperatório deveriam ser reformuladas.
Entretanto, as conclusões do POISE não foram compartilhadas por muitos investigadores, o que não permitiu que este estudo representasse a palavra final sobre o uso de betabloqueadores no perioperatório. O editorial que acompanha o artigo recomendou cautela. Os autores apontaram problemas com relação à escolha da dose de metoprolol adotada pelo estudo POISE – 100 mg na primeira dose, atingindo 200 mg por dia; ou seja, 50% da dose máxima permitida para esse medicamento. Segundo o editorial, essa dose é muito mais alta do que a utilizada em estudos anteriores, o que poderia explicar a ocorrência de hipotensão e bradicardia8. Além disso, a dose inicial não é usada na prática clínica, sobretudo em pacientes com disfunção ventricular ou com história de doença cerebrovascular. De fato, a análise dos dados do POISE, incluindo o material adicional oferecido pelos autores e disponível no
Como lidar então com as informações do POISE, aparentemente contraditórias em relação a conceitos arraigados e em conflito com a fisiopatologia das complicações cardiovasculares perioperatórias? Mais uma vez, com cautela. Sugerimos que as recomendações classe I para o uso de betabloqueadores da I Diretriz de Avaliação Perioperatória da SBC devem ser mantidas3. O betabloqueador deve ser iniciado antes da operação, em doses baixas, com ajuste desta dose segundo a frequência cardíaca e pressão arterial do paciente. Para pacientes que já utilizam o betabloqueador, a medicação não deve ser suspensa no perioperatório. Já para pacientes de risco baixo e intermediário, que não são coronariopatas e não estão em uso de betabloqueador, tal medicação não deve ser utilizada.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Danielle Menosi Gualandro Rua Barao Bocaina 112 – Higienópolis 01241020 - São Paulo, SP – Brasil E-mail:
Artigo recebido em 12/11/08; revisado recebido em 13/04/09; aceito em 23/06/09.
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - São Paulo, SP – Brazil
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In 2007 alone, there were as much as 3 million surgery admissions in Brazil. As the world population ages, elderly patients with multiple diseases, thus presenting greater risk, are being operated1. The occurrence of perioperative myocardial infarction (MI) prolongs hospital stay, increasing costs and mortality2. Therefore, strategies to reduce postoperative cardiac complications are called for.
Beta-blockers have been used in the past decade to provide cardiac perioperative protection has surged in the past decade. It is recommended to patients with coronary artery disease and high-risk patients, according to the American College of Physicians, and the I Guideline on Perioperative Evaluation of the Brazilian Cardiology Society (SBC)3. Nevertheless, for minor risk patients, this benefit is not yet defined. In May 2008, the POISE Study was published on
The mechanism through which the beta-blocker reduces cardiac events is not fully clarified. It is known that it improves the ratio between myocardial oxygen supply and consumption by decreasing the heart rate; prevents ischemia; increases filling of coronary arteries in the diastole; reduces the AMI area; stabilizes coronary artery plaques; and increases the threshold for ventricular fibrillation upon a myocardial ischemia condition.
Back in the 90s, Mangano et al5 published the first randomized, double blind, placebo-controlled, prospective study, which included 200 patients with coronary artery disease (CAD) or with two or more CAD risk factors (aged
However, one doubt remained: patients presenting smaller surgery risks would benefit from the use beta-blockers? In 2005, Lindenauer et al7 conducted a major study of retrospective cohort with 663 635 patients submitted to non-cardiac interventions. Patients were divided into two groups (with x without beta-blocker) and separated by Lee's Revised Cardiac Risk Index. The RCRI is a cardiovascular risk assessment score in which each of the following variables represents one point: presence of CAD, heart failure history, cerebrovascular disease history, diabetes with use of insulin, creatinine greater than 2,0 mg/dl and high risk surgery. For patients with RCRI with 2, 3 or more than 4 points, the beta-blocker reduced mortality levels (number needed to treat 227, 62 and 33, respectively). For patients with RCRI = 1, no benefits were found, but a potential harm to patients with RCRI = 0. It is worth underlining that the study was retrospective, thus restricted to the period of admission, providing timely assessments as to whether the patient received beta-blockers at any time during hospital stay. Because of that, smaller-risk patients may have received beta-blockers for therapy purposes due to some event, but not to prevent perioperative events. Establishing the benefit of beta-blockers in smaller risk patients is very difficult, once this population presents small rates of events, being necessary a large number of patients who should be monitored for a long time until any benefit is found.
The POISE Study was designed to solve definitely the role of beta-blockers in the perioperative period of non-cardiac surgeries. Approximately 8,000 individuals were randomized to receive metoprolol or placebo. Worth of note is the fact that only elective surgery interventions were analyzed and patients who have already been using beta-blockers, for other reasons, were not included in this study. As far as cardiovascular outcomes are concerned, the POISE study revealed similar outcomes as previous studies: the group receiving metoprolol presented deaths due to cardiac causes and non-fatal infarction significantly smaller than the control group. On the other hand, investigators were startled with the result of the analysis of secondary outcomes: death due to all causes and stroke, which was higher in the metoprolol group. According to the authors, hypotension and bradycardia, more frequent in the metoprolol group, could be responsible for the higher number of complications, especially stroke. The interpretation of these data led POISE investigators to conclude that the use of metoprolol in the perioperative environment is capable of reducing the likelihood of cardiovascular complications, but at a high cost: increase of death or stroke chances. The authors also stated that recommendations related to the use of beta-blockers set out in the guidelines of perioperative treatment should be redesigned.
Nevertheless, many investigators did not agree on the conclusions found, which did not allow that this study represented the final word on the use of beta-blockers in the perioperative environment. The editorial accompanying the article recommended caution. The authors pointed out problems relating to the choice of metoprolol dose adopted by the POISE Study – 100 mg in the first dose, reaching 200 mg a day; that is, 50% of the maximum dose allowed for this therapy. According to the editorial, this dose is much higher than the one prescribed in previous studies, which could explain hypotension and bradycardia8. Additionally, the initial dose is not used in the clinical practice, mainly in patients with ventricular dysfunction or with history of cerebrovascular disease. The analysis of POISE data, including the additional material offered by the authors, available on the website of the magazine, reveals that 625 patients (15%) presented hypotension and 277 (6,6%) presented bradycardia in the metoprolol group. The POISE authors did not explain why only 555 patients had their therapy discontinued. By analyzing these data, we noticed that at least 70 patients continued receiving metoprolol, despite a formal indication of discontinuation, and we do not know the effect on these patients in the secondary outcome (general mortality and stroke)9. Although hypotension and bradycardia may represent potentially severe complications, when promptly recognized and treated by discontinuing the beta-blocker and following procedures to increase heart rate and blood pressure, these conditions are not associated to significant increases of complications.
How to deal with the POISE information, apparently contradictory concerning in-rooted concepts conflicting with the physiopathology of perioperative cardiovascular complications? Once again, with caution. We suggest that the class I recommendations for the use of beta-blockers as set out by the I Guideline on Perioperative Evaluation of the Brazilian Cardiology Society be kept3. Beta-blocker must be started before the surgery, at low doses, adjusting this dose according to the patient's heart rate and blood pressure. For patients who have already been treated with beta-blockers, the medication must not be discontinued in the perioperative period. For low and intermediate risk patients, who do not have coronary artery disease and are not using beta-blockers, such therapy must not be prescribed.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - São Paulo, SP – Brasil
Correspondencia
Sólo en el año 2007 se realizaron poco más de 3 millones de internaciones quirúrgicas en Brasil. Con el aumento de la sobrevida de la población, pacientes mayores, con más comorbilidades y, por lo tanto de mayor riesgo, están siendo operados1. La ocurrencia de un infarto agudo de miocardio (IAM) en el postoperatorio tiene alta mortalidad, prolonga el tiempo de internación hospitalaria y aumenta su costo2. Por lo tanto, existe la necesidad de implementar estrategias para reducir el índice de complicaciones cardiacas postoperatorias.
En la última década se han utilizado betabloqueadores para la protección cardíaca en el perioperatorio, siendo recomendados para pacientes conocidamente cardíacos y pacientes con alto riesgo según el algoritmo del
El mecanismo por el cual el betabloqueador reduce eventos cardíacos todavía no está totalmente aclarado. Se sabe que éste mejora la relación entre la oferta y el consumo de oxígeno del miocardio por la disminución de la frecuencia cardíaca; previene la isquemia; aumenta el llenado de las coronarias en la diástole; reduce el área del IAM; estabiliza las placas coronarias; y aumenta el umbral para fibrilación ventricular en la presencia de isquemia miocárdica.
Aún en la década de 1990, Mangano et al.5 publicaron el primer estudio prospectivo, aleatorio, doble ciego y controlado por placebo, que incluyó 200 pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) conocida o con dos o más factores de riesgo para EAC (edad
Sin embargo, todavía restaba una duda: si para pacientes de menor riesgo quirúrgico la utilización de betabloqueadores también sería benéfica. En 2005, Lindenauer et al.7 realizaron un gran estudio de cohorte retrospectivo con 663.635 pacientes que fueron sometidos a intervenciones no cardíacas. Los pacientes fueron divididos en dos grupos (con x sin betabloqueador) y separados por el índice cardíaco revisado de Lee (RCRI). El RCRI es un score para evaluación de riesgo cardiovascular en el cual cada una de las siguientes variables cuenta un punto: presencia de EAC, historia de insuficiencia cardíaca, historia de enfermedad cerebrovascular, diabetes en uso de insulina, creatinina mayor que 2,0 mg/dl y cirugía de alto riesgo. Para pacientes con RCRI con 2, 3 o más de 4 puntos, el betabloqueador redujo la mortalidad (número necesario para tratar de 227, 62 y 33, respectivamente). Ya para pacientes con RCRI = 1, no hubo beneficio, y un potencial maleficio para pacientes con RCRI = 0. Cabe destacar que el estudio era retrospectivo, restringido al período de hospitalización y que evaluaba puntualmente si el paciente recibió o no betabloqueador en cualquier momento de la internación. Por eso, puede ser que los pacientes de menor riesgo hayan recibido betabloqueadores con indicación terapéutica debido a algún evento, y no para prevención de eventos perioperatorios. Establecer el beneficio de betabloqueadores en pacientes de menor riesgo es muy difícil porque ésta es una población con bajos índices de eventos, siendo necesario un gran número de pacientes que deberían ser seguidos por un largo tiempo hasta ser detectado algún beneficio.
El estudio POISE fue diseñado para resolver de una vez por todas el papel de los betabloqueadores en el perioperatorio de operaciones no cardíacas. Aproximadamente 8.000 individuos fueron randomizados para recibir metoprolol o placebo. Es importante resaltar que sólo se analizaron las intervenciones quirúrgicas electivas y pacientes que ya usaban betabloqueador, por otras razones, no fueron incluidos en este estudio. Con relación a los desenlaces cardiovasculares, el POISE reveló resultados similares a los estudios anteriores. El grupo que recibió metoprolol presentó incidencia de muerte de causa cardíaca e infarto no fatal significativamente menor que el grupo control. Por otro lado, llamó la atención de los investigadores el resultado del análisis de los desenlaces secundarios: muerte por diversas causas y AVC, que fue mayor en el grupo metoprolol. Según los autores, hipotensión y bradicardia, más frecuentes en el grupo que recibió metoprolol, habrían sido las responsables por la mayor ocurrencia de complicaciones, en especial AVC. La interpretación de estos datos hizo que los investigadores del POISE concluyeran que el uso del metoprolol en el ambiente perioperatorio es capaz de reducir la chance de complicaciones cardiovasculares, pero a un costo muy elevado. Aumento de la chance de muerte o de AVC. Los autores del trabajo agregaron que las recomendaciones relativas al uso de betabloqueadores contenidas en las directrices de tratamiento perioperatorio deberían ser reformuladas.
No obstante, las conclusiones del POISE no fueron compartidas por muchos investigadores, lo que no permitió que el estudio representara la palabra final sobre el uso de betabloqueadores en el perioperatorio. El editorial que acompaña el artículo recomendó cautela. Los autores señalaron problemas con relación a la selección de la dosis de metoprolol adoptada por el estudio POISE — 100 mg en la primera dosis, alcanzando 200 mg por día, o sea, el 50% de la dosis máxima permitida para este medicamento. Según el editorial, esta dosis es mucho más alta que la utilizada en estudios anteriores, lo que podría explicar la ocurrencia de hipotensión y bradicardia8. Además de ello, la dosis inicial no se utiliza en la práctica clínica, sobre todo en pacientes con disfunción ventricular o con historia de enfermedad cerebrovascular. De hecho, el análisis de los datos del POISE, incluyendo el material adicional ofrecido por los autores y disponible en el site de la revista, revela que 625 pacientes (15%) presentaron hipotensión y 277 (6,6%) presentaron bradicardia en el grupo metoprolol. Los autores del POISE no explicaron por qué sólo en 555 pacientes no se continuó con la medicación del estudio. Al analizar estos datos, observamos que por lo menos 70 pacientes continuaron recibiendo metoprolol, a pesar de un indicación formal para su interrupción, y no sabemos el efecto en estos pacientes en el desenlace secundario (mortalidad general y AVC)9. Hipotensión y bradicardia, aunque puedan representar complicaciones potencialmente graves, cuando son reconocidas y tratadas prontamente por medio de suspensión del betabloqueador y siguiendo medidas para elevación de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial, no están asociadas a elevaciones significativas de índices de complicaciones.
¿Cómo tratar entonces las informaciones del POISE, aparentemente contradictorias en relación a conceptos arraigados y en conflicto con la fisiopatología de las complicaciones cardiovasculares perioperatorias? Una vez más, con cautela. Sugerimos que las recomendaciones clase I para uso de betabloqueadores de la I Directriz de Evaluación Perioperatoria de la SBC deben ser mantenidas3. El betabloqueador debe ser iniciado antes de la operación, en dosis bajas, con ajuste de esta dosis según la frecuencia cardíaca y presión arterial del paciente. Para pacientes que ya utilizan el betabloqueador, la medicación no debe suspenderse en el perioperatorio. Ya para pacientes de riesgo bajo e intermedio, que son presentan coronariopatías y no hacen uso de betabloqueador, tal medicación no debe ser utilizada.
Potencial Conflicto de Intereses
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
Fuentes de Financiación
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
Vinculación Académica
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.