Caso 5 - mulher de 50 anos com cardiomiopatia restritiva, insuficiência renal e proteinúria
Instituto do Coração (InCor) HC-FMUSP, São Paulo, SP - Brasil
Mulher de 50 anos de idade, natural de Pernambuco e procedente de São Paulo, procurou atendimento médico por dispneia desencadeada por esforços pequenos.
Há 4 meses houve aparecimento de dispneia desencadeada por médios esforços, que há 2 meses progrediu para mínimos esforços e ortopneia. Além disso, apresentou edema de membros inferiores. Procurou atendimento médico, recebeu o diagnóstico de insuficiência cardíaca e foi internada para tratamento. Paciente sabia ser portadora de hipotireoidismo há anos.
Durante a internação foi submetida à toracocentese para drenagem de derrame pleural. A análise bioquímica do líquido pleural (6 Dez 2007) revelou desidrogenase lática (DHL) (derrame pleural/soro) 104/216 = 0,48; proteína (derrame pleural/soro) 2,8/6,2 = 0,45; gradiente de albumina = 1,5.
A paciente recebeu alta hospitalar com prescrição de 80 mg de furosemida, 50 mg de espironolactona, 75 mg de captopril, 100 µg de levotiroxina diariamente além de 0,25 mg em dias alternados de digoxina.
Embora diante da melhora da dispneia, depois da alta a paciente apresentou nova piora do quadro com dispneia aos esforços menores que os habituais e procurou atendimento neste Hospital.
O exame físico (9 Jan 2008) revelou paciente eupneica, com aumento da pressão venosa jugular, frequência cardíaca de 100 bpm e pressão arterial 90/80 mm Hg. O exame dos pulmões revelou diminuição de murmúrio vesicular em terço médio do hemitórax direito e abolição em terço inferior de ambos os hemitórax. A semiologia cardíaca revelou 4ª bulha, não havia sopros ou atrito pericárdico. O abdome era dolorosoà percussão e palpação de hipocôndrio direito. O fígado foi palpado a 10 cm da reborda costal direita; havia edema +++/4+ em membros inferiores.
A radiografia de tórax (9 Jan 2008) revelou grande derrame pleural bilateral.
O ECG (14 Jan 2008) revelou ritmo sinusal, frequência cardíaca 100 bpm, sobrecarga atrial esquerda, sinais indiretos de sobrecarga atrial direita (Peñaloza-Tranchesi), baixa voltagem do QRS no plano frontal, onda R pouco progressiva de V1 a V4 (
Os exames de laboratório (9 Jan 2008) revelaram elevação da creatinina (
O ecocardiograma (10 Jan 2008) revelou: aorta 29 mm, átrio esquerdo 41 mm, diâmetro diastólico de ventrículo direito 29 mm, dimensões do ventrículo esquerdo (diástole/ sístole) 38 mm/28 mm, espessuras de septo interventricular e parede posterior de 13 mm e fração de ejeção de ventrículo esquerdo de 52%. Foi feito o diagnóstico de hipertrofia concêntrica de grau moderado. Havia hiper-refringência do septo interventricular. A função ventricular sistólica estava diminuída à custa de hipocinesia difusa. Os achados do Doppler foram compatíveis com padrão restritivo sem reversão após manobra de Valsalva. O ventrículo direito demonstrou hipertrofia discreta e hipocinesia moderada e havia insuficiência tricúspide acentuada.
Foram realizadas punção e drenagem de derrame pleural e instituída terapêutica para insuficiência cardíaca, com uso de furosemida por via endovenosa e manutenção das medicações em uso.
Nova avaliação do líquido pleural (16 jan 08) revelou as razões de DHL (derrame pleural/soro) 120/210 = 0,57; proteínas (derrame pleural/soro) 3,6/6,7=0,54; gradiente de albumina= 1.2, 440 leucócitos/mm³, colesterol <50 mg/dl, glicose 119 mg/dl
A ultrassonografia de abdome (14 Jan 08) revelou área hiperecogência em lobo hepático, cujo aspecto ultrassonográfico era compatível com hemangioma; além de ascite de pequeno volume e derrame pleural bilateral. Não havia outras alterações.
A ultrassonografia de via urinárias (22 Jan 2008) foi normal.
A tomografia de tórax (17 Jan 2008) revelou volumoso derrame pleural bilateral com atelectasia dos lobos inferiores e dos segmentos posteriores dos lobos superiores.
Apesar da melhora da dispneia houve persistência do derrame pleural à direita e progressiva piora da função renal (
A biópsia de pele (16 jan 08) foi negativa para substância amiloide (coloração vermelho-Congo).
Na noite de 27 de janeiro de 2008 apresentou parada cardíaca em atividade elétrica sem pulso que foi recuperada. A paciente evoluiu hipotensa. Foi realizado novo ecocardiograma para descartar tamponamento cardíaco, o qual revelou ventrículo esquerdo com hipertrofia concêntrica de grau discreto e hiper-refringência do septo, sugestiva de processo infiltrativo, e função sistólica diminuída à custa de hipocinesia difusa. O ventrículo direito tinha hipocinesia acentuada e derrame pericárdico de grau discreto a moderado
Foi realizada punção torácica à direita e não havia sinais de hemotórax. A radiografia de tórax após os cateteres centrais não revelaram pneumotórax. Cerca de uma hora após a parada cardíaca inicial houve nova parada em atividade elétrica sem pulso, esta irreversível (27 Jan 2008).
O caso descrito refere-se a uma mulher de 50 anos de idade com história de hipotireoidismo, que apresentou dispneia progressiva nos últimos quatro meses a despeito do tratamento para insuficiência cardíaca.
A insuficiência cardíaca (IC) constitui diagnóstico clínico feito pela compilação de dados da anamnese e exame físico1. A história clínica da IC caracteriza-se por dispneia ou cansaço aos esforços. Ortopneia e dispneia paroxística noturna são achados mais específicos para o diagnóstico desta síndrome. Ressalta-se a importância da busca de fatores de risco ou de doença cardiovascular prévia. O exame físico tem maior contribuição na IC descompensada, já que a sensibilidade é baixa quando está compensada. As alterações são relacionadas à congestão ou à cardiomegalia, além de achados que podem sugerir a etiologia da doença cardíaca. Dessa forma, edema periférico, taquicardia em repouso, estertores pulmonares, turgência venosa jugular, refluxo hepatojugular, hepatomegalia, íctus desviado e bulhas acessórias devem ser procurados na avaliação propedêutica. Doença valvar ou pericárdica podem ser denunciadas pela presença de sopros ou “knock” pericárdico, respectivamente2.
A paciente em questão tem história de dispneia relacionada aos esforços que progrediu no decorrer do tempo, culminando com sintomas aos mínimos esforços, ortopneia e necessidade de internação. É importante ressaltar que não há descrição de fatores de risco cardiovasculares nem doença cardíaca prévia. O exame físico mostrou importantes achados para o diagnóstico da síndrome e também dados para o início da reflexão sobre a etiologia da IC. A presença de taquicardia no repouso é um achado comum, mas de pouca especificidade para o diagnóstico. Não há descrição do íctus cardíaco, dado de importância diagnóstica inquestionável. O relato de turgência venosa jugular, hepatomegalia e edema periférico nos levam a pensar em congestão sistêmica, ou seja, insuficiência cardíaca direita. Deve-se ressaltar que a presença de turgência venosa jugular e pressão de pulso diminuída (PA 90 x 80 mmHg) determinam pior prognóstico ao caso. A presença da quarta bulha sugere disfunção diastólica do miocárdio. Vale lembrar que a hepatomegalia acentuada pode sugerir, além da congestão, infiltração do tecido hepático. Os achados da propedêutica mostram ainda a existência de derrame pleural bilateral, principalmente à direita, assim como ocorre geralmente na IC. Provavelmente o derrame tenha colaborado para o surgimento da dispneia. A análise do líquido pleural foi realizada em dois momentos. No início da internação, a primeira análise à luz dos critérios de Light caracterizou o líquido como transudato, o que corrobora a afirmativa de derrame secundário à IC. Já na segunda punção, o líquido tem parâmetros que sugerem exsudato, mas vale lembrar que neste momento a paciente estava em uso de diuréticos, o que pode explicar a modificação bioquímica do líquido.
Os dados de anamnese e exame físico possibilitam o diagnóstico sindrômico de IC. Porém a história clínica não mostra dados que possam sugerir a etiologia, pois não há relato de hipertensão, doença isquêmica ou mesmo fatores de risco cardiovasculares. O exame físico nos mostra um predomínio de achados compatíveis com IC direita.
Na análise dos exames complementares, a radiografia de tórax confirmou a presença de grande derrame pleural bilateral, mas não houve relato do tamanho da área cardíaca.
Os exames laboratoriais da admissão mostraram ausência de alteração consistente nas séries hematológicas. A dosagem de hormônios tireoidianos evidenciou que o hipotireoidismo estava compensado. A função renal esteve alterada desde o início, sempre com uma relação ureia: creatinina > 40, sugerindo padrão pré-renal. Contudo, a presença de proteinúria patológica na urina de 24 horas sugere doença do parênquima renal. O aumento progressivo das escórias nitrogenadas possivelmente esteve relacionado ao uso de diuréticos durante a internação.
O eletrocardiograma inicial mostrava sinais de sobrecarga biatrial, baixa voltagem do QRS no plano frontal, além de onda R que pouco progredia de V1 a V4. Dentre as condições que cursam com baixa voltagem do QRS temos derrame pericárdico, doença pulmonar obstrutiva crônica e hipotireoidismo. Todavia nenhuma delas justifica aumento da massa cardíaca que foi detectada pelo ecocardiograma transtorácico (ETT). Soma-se a isso ausência de derrame pericárdico ao ETT, ausência de antecedente de doença pulmonar obstrutiva crônica, bem como TSH e T4 livre normais. Por outro lado, o aumento da massa miocárdica, em função de condições como hipertensão ou cardiomiopatia hipertrófica, associa-se a voltagem normal ou aumentada no eletrocardiograma, o que não foi observado em nosso caso. Deste modo, a presença de hipertrofia ao ETT, associada à baixa voltagem eletrocardiográfica são achados exclusivos das doenças miocárdicas infiltrativas3, 4.
A amiloidose em até 50% dos pacientes pode determinar ao ECG baixa voltagem do QRS em derivações de membros4, 5. Outra alteração muito frequente nessa doença é a presença de padrão de pseudoinfarto. Tanto na amiloidose, quanto nas demais doenças infiltrativas do coração, como a hemocromatose, sarcoidose ou doença de Fabry, são comuns os distúrbios de condução, muitas vezes com bloqueios avançados, o que não foi verificado em nosso caso. Além disso, essas referidas doenças também cursam com fibrilação atrial paroxística ou persistente, especialmente a amiloidose e a doença de Fabry, o que também não pudemos observar.
As doenças infiltrativas miocárdicas em seu início levam a disfunção diastólica associada à hipertrofia de parede, sendo que a disfunção diastólica de ventrículo direito também pode ocorrer6. Em casos mais avançados, a hipertrofia de parede progride, resultando em cardiomiopatia restritiva, com cavidade ventricular esquerda não dilatada e pequena6. Esse padrão, aliado ao aumento biatrial são também mais frequentes na amiloidose, já que na sarcoidose, e especialmente na hemocromatose, a dilatação do ventrículo esquerdo é mais prevalente.
Outros fatores importantes obtidos para o diagnóstico diferencial a partir do ETT são a presença de miocárdio “cintilante”, e ausência de valvopatia importante (apenas espessamento das cúspides) que estão presentes na amiloidose. O miocárdio cintilante é um achado pouco sensível (26% em uma série) e não pode ser utilizado para descartar a amiloidose4. Por outro lado, a dilatação do ventrículo direito, além de ser considerada prognóstica na amiloidose, aliada ao aumento das pressões de enchimento, justifica a insuficiência tricúspide muitas vezes presente, como em nosso caso. Outras doenças infiltrativas miocárdicas, como a sarcoidose e a doença de Fabry podem cursar com valvopatia especialmente mitral e aórtica6.
Frente aos dados apresentados até o momento, consideramos a amiloidose como principal hipótese. Essa consiste em um grupo heterogêneo de desordens hereditárias, inflamatórias, ou neoplásicas, que resultam em depósitos de fibrilas amiloides em diversos órgãos, tais como coração, rins e sistema nervoso. As fibrilas amiloides são consideradas subunidades proteicas de baixo peso molecular derivadas de proteínas séricas normais ou aberrantes7. O acometimento cardíaco deve-se à infiltração miocárdica dessas proteínas, por mecanismos patogênicos diferentes, tornando-se clinicamente aparente quando o depósito extracelular de amiloide altera a arquitetura do tecido normal7.
Nas doenças infiltrativas, muitas vezes a etiologia é confirmada pela biópsia endomiocárdica. Isso pode acontecer, por exemplo, pela coloração com vermelho-Congo dos depósitos amiloides, na amiloidose; granulomas sarcoídicos, na sarcoidose; e corpúsculos lamelares na doença de Fabry. Todavia, a biópsia endomiocárdica apresenta complicações e muitas vezes não pode ser realizada. Nesse sentido, outras modalidades diagnósticas devem ser utilizadas. No caso da amiloidose isso pode ser realizado pela demonstração de depósitos amiloides no exame histopatológico de biópsias colhidas de tecidos como gordura abdominal, reto ou dos rins. Nessa paciente, o tecido celular subcutâneo foi colhido, todavia resultou negativo para substância amiloide. Em trabalhos retrospectivos a sensibilidade do exame é bastante alta, especialmente quando várias amostras são utilizadas (aproxima-se de 100% quando pelo menos 4 amostras são realizadas)8.
Outro exame bastante elucidativo nas cardiopatias infiltrativas é a ressonância nuclear magnética que, neste caso, não há descrição de sua realização, possivelmente pela disfunção renal apresentada, com risco de evolução para fibrose nefrogênica sistêmica.
Em resumo, temos o caso de uma paciente do sexo feminino de 50 anos, sem história prévia de doença cardiovascular ou comorbidades conhecidas, que evoluiu para dispneia rapidamente progressiva chegando até mínimos esforços, associada a ortopneia e congestão sistêmica (aumento do volume hepático e edema de membros inferiores). Apresentava sintomas inespecíficos, porém ao ETT foi evidenciada hipertrofia ventricular, hiper-refringência do septo ventricular e padrão restritivo ao Doppler, achados esses compatíveis com processos infiltrativos miocárdicos. Frente à apresentação clínica, alterações eletrocardiográficas e ecocardiográficas, presença de proteinúria e hepatomegalia, a amiloidose torna-se a principal hipótese diagnóstica. Contudo, outras doenças infiltrativas miocárdicas também devem ser investigadas, em função dos sintomas apresentados e especialmente pelo fato de a biópsia de tecido celular subcutâneo ter sido negativa.
As doenças infiltrativas miocárdicas são classificadas no grupo das cardiopatias restritivas, sendo essas caracterizadas pela rigidez das paredes miocárdicas associadas à não-complacência de um ou de ambos os ventrículos, sendo mais comum o envolvimento do ventrículo esquerdo, levando a enchimento ventricular inadequado e consequente aumento da pressão diastólica final9.
Esse grupo de cardiomiopatias se divide em três classes distintas entre si:
1) as infiltrações miocárdicas, na qual o miocárdio é infiltrado por uma substância anormal (como na amiloidose, sarcoidose, hemocromatose e doença de Fabry);
2) as afecções fibróticas do miocárdio, com extensão fibrosa por toda a parede miocárdica (cardiomiopatia familiar e idiopática);
3) as afecções fibróticas endomiocárdicas, na qual há acometimento principalmente do endocárdio e sub-endocárdio (endomiocardiofibrose (EMF), síndrome hipereosinofílica e metástases de doenças tumorais)9.
Entre as doenças infiltrativas do coração devemos lembrar como diagnóstico diferencial a sarcoidose cardíaca. Esta é doença sistêmica, de etiologia desconhecida, que se caracteriza pela formação de granulomas não caseosos em qualquer órgão do corpo, levando a desarranjo das estruturas teciduais10. Geralmente, o diagnóstico da doença cardíaca é feito alguns anos após o desenvolvimento de sintomas relacionados à disfunção de outros órgãos (pulmão, fígado, pele e olhos). Porém numa minoria de pacientes pode haver acometimento cardíaco puro, sem qualquer outra manifestação da doença11. O acometimento cardíaco ocorre em até 30% dos pacientes, apesar de apenas 5% deles manifestarem clinicamente a doença, sendo esta caracterizada por bloqueios atrioventriculares avançados e espessamento anormal da parede12-14. Quase a totalidade dos pacientes apresenta acometimento do trato respiratório, manifestando-se com linfadenopatia hilar e infiltrado pulmonar intersticial. A linfadenopatia hilar acomete 90% dos indivíduos com a doença. Dessa forma, a partir da apresentação clínica e radiológica do paciente, o diagnóstico pode ser suspeitado, porém a confirmação deve ser feita a partir de biópsia com demonstração de granulomas não caseosos15.
Além da disfunção cardíaca a paciente em questão apresentava hepatomegalia com imagens hiperecogênicas semelhantes a hemangiomas. Na sarcoidose, raramente ocorre disfunção hepática importante, porém pode haver discreto aumento de enzimas hepáticas e aumento mais importante de enzimas canaliculares, o que por vezes pode levar a sintomas de hipertensão portal10. Na evolução do caso, frente às hipóteses diagnósticas, poderia ter sido realizada biópsia hepática ou miocárdica, já que o achado de granulomas sela o diagnóstico. Todavia, resultado falso negativo pode ocorrer devido ao fato de o acometimento não ser homogêneo, principalmente na afecção cardíaca16. O que fala contra o diagnóstico de sarcoidose cardíaca na paciente é a presença de hiperrefringência do septo no ETT, pois na sarcoidose as alterações são inespecíficas, podendo-se encontrar aneurisma ventricular, dilatação da cavidade e espessamento de parede17.
Outro diagnóstico diferencial possível é a hemocromatose hereditária. Ela se caracteriza como doença autossômica recessiva na qual a mutação no gene HEF causa aumento da absorção intestinal de ferro, levando a manifestações clínicas secundárias ao excesso de depósito de ferro nos tecidos, especialmente fígado, coração, pâncreas e hipófise18. A forma heterozigota da doença normalmente não se manifesta clinicamente durante a vida, podendo ser um achado a partir da dosagem da saturação da transferrina (razão entre a concentração de ferro sérico pela capacidade total de ligação ao ferro)19. Já a forma homozigota pode levar a manifestações graves da doença, geralmente após os 40 anos de idade, sendo mais tardio no sexo feminino devido às perdas menstruais na fase pré-menopausa20, 21. As manifestações mais frequentes são alterações da função hepática, letargia, hiperpigmentação cutânea, diabetes mellitus e anormalidades eletrocardiográficas22. Os distúrbios cardíacos mais comuns são a dilatação ventricular caracterizada pelo desenvolvimento de insuficiência cardíaca e distúrbios de condução23. A hipertrofia ventricular não é característica, assim como a hiper-refringência ao ETT. No caso exposto, além da disfunção cardíaca não ser típica, a dosagem sérica de ferro e ferritina eram normais, fatos esses que excluem o diagnóstico.
Na investigação da paciente, um diagnóstico menos provável, mas que deve ser lembrado é a doença de Fabry. É uma doença de depósito de glicolipídeos ligada ao cromossoma X e é causada pela atividade deficiente da enzima lipossomal Alfa-galactosidase A, levando ao acúmulo e depósito tissular subsequente de globotriaosylceramida24. Uma característica importante é que a manifestação clínica geralmente ocorre antes dos 10 anos de idade, incluindo lesões cutâneas e neuropatia periférica, apesar de alguns estudos de rastreamento populacional evidenciarem seu início mais tardio (após os 40 anos de idade)25. Com relação ao acometimento cardíaco, este pode levar a hipertrofia ventricular importante, defeitos de condução, doença arterial coronariana e insuficiência das valvas aórtica e mitral. Porém, os principais sintomas são de palpitações, angina do peito e dispneia, sendo muito incomuns sintomas importantes de falência ventricular. Ressalta-se a presença de acometimento cardíaco isolado em algumas mutações25, 26. Este fato explica a razão de ser realizado o rastreamento da doença em pacientes com hipertrofia ventricular isolada sem outra causa aparente.
A investigação inicial pode ser realizada com a demonstração de baixos níveis de alfa-galactosidase A e o diagnóstico confirmado com biópsia endomiocárdica evidenciando corpos lamelares concêntricos no tecido sarcoplasmático das células24. De forma menos invasiva, o ETT pode distinguir a hipertrofia miocárdica da doença de Fabry de outras formas de hipertrofia ventricular, a partir da demonstração de espessamento hiperecogênico do endocárdio e sub-endocárdio pela deposição glicolipídica. Concomitantemente, há espessamento hipoecogênico em paralelo ao longo de todo o contorno miocárdico, alteração essa chamada de aparência binária da borda endocárdica do ventrículo27. No caso exposto, o padrão ecocardiográfico não se assemelha ao descrito para a doença, assim como não há história familiar sabida de doenças ligadas ao cromossomo X ou história familiar de hipertrofia ventricular, dados considerados de maior relevância para a realização de investigação da doença28.
Com relação às afecções fibróticas endomiocárdicas como diagnóstico diferencial do presente caso, devemos nos lembrar da endomiocardiofibrose, entidade de etiologia indefinida, prevalente na zona dos trópicos29. Caracteriza-se por envolvimento fibrótico do endocárdio e miocárdio adjacente, ápice e via de entrada dos ventrículos. O processo fibrótico acomete frequentemente os músculos papilares determinando disfunção das valvas atrioventriculares. Esse quadro gera restrição ao enchimento ventricular, ocasionando as manifestações clínicas e desordens hemodinâmicas sugestivas da doença. Incide igualmente em ambos os sexos, tendo sido descrita em indivíduos dos 4 aos 70 anos, apesar de sua maior prevalência em crianças e adultos jovens29.
Clinicamente, o paciente com EMF pode se apresentar com manifestações de IC direita, esquerda ou ambas, dependendo do grau de envolvimento dos ventrículos. Frequentemente ocorre insuficiência de uma ou ambas as valvas atrioventriculares, pelo acometimento dos músculos papilares. O início da doença normalmente é insidioso, raramente a doença pode estabilizar, evoluindo com falência miocárdica progressiva.
A obliteração do ápice do ventrículo envolvido ao ETT é um ponto principal da doença, além de átrios dilatados, com cavidades ventriculares normais ou discretamente dilatadas. Também há espessamento da parede posterior ou septo ventricular anterior em pacientes com envolvimento do ventrículo esquerdo ou direito, respectivamente29. O ETT pode mostrar derrame pericárdico associado. A paciente do caso não apresentava ETT compatível com a descrição clássica da EMF, devido à ausência de imagem de obliteração dos ápices ventriculares, além de demonstrar espessamento difuso do septo, o que sugere doença infiltrativa. Soma-se a isso faixa etária pouco compatível com o quadro.
Na evolução da paciente, apesar do tratamento clínico para a IC, houve persistência dos sintomas, progressiva piora da função renal e hipotensão. A paciente foi transferida para a unidade de terapia intensiva, onde evoluiu com parada cardiorrespiratória (PCR), em atividade elétrica sem pulso (AESP). De forma geral, as possíveis causas da PCR em AESP são: hipoxemia, hipovolemia, hipotermia, hipercalemia, acidose, hipoglicemia, infarto agudo do miocárdio, tromboembolismo pulmonar, pneumotórax, tamponamento, drogas, trauma. O potássio dosado no dia da PCR era de 5,8 mg/dL, sendo que não há descrição de gasometria ou glicemia. A investigação feita com radiografia de tórax não demonstrou pneumotórax, nem outras complicações advindas de procedimento médico invasivo. O ETT mostrou as alterações já existentes, descartou tamponamento, mas evidenciou disfunção ventricular direita importante que havia sido descrita como moderada em ETT prévio. Dessa forma, consideramos TEP com evolução para choque a principal hipótese para a causa mortis. Contudo, a hipercalemia, apesar de não tão importante, também não pode ser descartada como fator decisivo.
Dr. Odilson Marcos Silvestre
Dr. Henrique Barbosa Ribeiro
Dr. Leonardo Jorge C. de Paula
Dr. Sérgio Ricardo V. Macedo
Dr. Odilson Marcos Silvestre
Dr. Henrique Barbosa Ribeiro
Dr. Leonardo Jorge C. de Paula
Dr. Sérgio Ricardo V. Macedo
Na necrópsia, o coração apresentava aumento da espessura das paredes e dilatação do ventrículo esquerdo leves e, o mesmo, em grau moderado, no ventrículo direito (
O exame histológico do miocárdio revelou abundante depósito de material amorfo e róseo dentro do sarcolema de miocardiócitos e no interstício em torno desses, que foi positivo pela coloração de vermelho-Congo (
A medula óssea foi investigada pela possibilidade de discrasia plasmocitária e constatou-se infiltração acentuada por plasmócitos, moderadamente a bem diferenciados, perfazendo cerca de 80% dos elementos celulares. O estudo imuno-histoquímico com anticorpos para cadeias leves kappa e lambda, revelou o perfil monoclonal lambda da infiltração plasmocitária presente na medula óssea (
Outros achados de menor importância para o quadro clínico foram um hemangioma hepático, com 1,5 cm e ateromasia discretíssima da aorta.
Como causa terminal do óbito foi observado tromboembolismo pulmonar direito, com tromboêmbolo em artéria lobar, com extensa área de hemorragia em lobo inferior direito, e consequente choque cardiogênico, com edema cerebral (1240g), com leve achatamento de giros na convexidade e herniação de amígdalas cerebelares.
Neoplasia maligna de células plasmocitárias lambda na medula óssea, associada a demais alterações anatomopatológicas e laboratoriais, consistente com o diagnóstico de mieloma múltiplo, incluindo amiloidose primária ou amiloidose sistêmica AL, com depósitos em coração (acentuado), pulmões, baço, rins, trato digestório e tireoide; tromboembolismo pulmonar à direita; choque cardiogênico; hemangioma hepático; aterosclerose leve da aorta.
A amiloidose é um processo associado a múltiplas doenças que têm em comum a deposição de proteínas de aparência semelhante (natureza física semelhante), com variável rompimento estrutural e funcional do órgão comprometido pelo depósito 30,31. Na microscopia eletrônica, cristalografia de raios X e espectroscopia infravermelha, a estrutura fibrilar é idêntica em todos os tipos de amiloidose, sendo o amiloide constituído de proteínas fibrilares (95%) e de glicoproteínas (5%). Difere, no entanto, quanto à sua natureza química, que inclui 15 formas bioquímicas distintas, sendo três as mais comuns: AL, AA e Aβ31.
A forma AL (amiloide de cadeia leve), a mais comum de amiloidose, é constituída por fragmentos de cadeias leves de imunoglobulinas. Ocorre entre 5% e 15% dos pacientes com mieloma múltiplo e também em pacientes sem mieloma: estes últimos teriam aumento no número de plasmócitos na medula óssea (discrasia plasmocitária), que são as chamadas gamopatias monoclonais, disproteinemias ou paraproteinemias. Portanto, a amiloidose AL pode estar presente em condições malignas (como no presente caso), benignas ou pré-malignas. Nesse tipo, o linfócito B maduro em proliferação monoclonal produz um único tipo de imunoglobulina, que se deposita. Na amiloidose primária, cerca de 80% dos pacientes têm somente a imunoglobulina monoclonal, a maioria lambda, sendo modesta a plasmocitose medular, e 20%, mieloma múltiplo30,31.
A forma AA está relacionada a um derivado da proteína plasmática SAA (do inglês “serum amyloid associated protein”), produzida no fígado para auxiliar a fagocitose por macrófagos. Ocorre na vigência de doenças inflamatórias crônicas, tais como lepra lepromatosa, tuberculose, osteomielite, bronquiectasias, e artrite reumatoide, com duração de anos31.
A forma Aβ é encontrada na lesão cerebral (placas) e em vasos da doença de Alzheimer. Além disso, há também a ATTR (derivada da transtiretina ou pré-albumina), proteína plasmática que transporta tiroxina e retinol (vitamina A), que está presente em grupos de distúrbios geneticamente determinados (familiar) e no depósito encontrado no coração de idosos (amiloidose sistêmica senil), entre outras formas que não serão aqui detalhadas31.
Quanto ao diagnóstico da amiloidose, esse depende da identificação morfológica do amiloide em amostras de tecido apropriadas e observadas na microscopia óptica31,32. Na suspeita clínica, o primeiro passo seria a demonstração do depósito amiloide e tem sido utilizada a biópsia de gordura abdominal33,34, que é positiva em 85% dos casos de amiloidose AL33. Uma vez detectado o depósito suspeito, que se caracteriza por material amorfo e eosinofílico claro no tecido, esse deve ser analisado com a coloração de vermelho-Congo, idealmente em cortes de 10 µm de espessura. Essa coloração, se positiva, resultará em tonalidade vermelha, na luz normal, e verde-maçã ou verde-garrafa na luz polarizada. A partir daí, a investigação do tipo de amiloide deve prosseguir conforme algoritmo já estabelecido33. Se não há história familiar, pensa-se primeiramente no tipo AL que abarca a maioria dos casos. Assim, a investigação segue com a procura de discrasia plasmocitária através da pesquisa proteica por imunofixação do sangue e urina, além de biópsia de medula óssea. A imunofixação, que substitui a técnica de imunoeletroforese por ser mais sensível e rápida, combina as técnicas de eletroforese e imunoprecipitação, que pela interação antígeno-anticorpo aumenta a capacidade de identificar as imunoglobulinas específicas mediante o uso de anticorpos específicos. A biópsia de medula óssea deve ser estudada com o emprego de imuno-histoquímica para as cadeias leves kappa e lambda. Se as pesquisas forem negativas, a investigação deve seguir em direção às demais formas33. A determinação do tipo de amiloide é necessária, pois o tratamento, além de suporte de acordo com o órgão afetado, deve ser dirigido para a causa básica para redução ou parada da deposição amiloide33-,35, sendo ainda a inibição da formação das fibrilas amiloides e drogas antiamiloide com ação proteolítica, dois outros alvos de tratamento ainda em estudo34,35.
O prognóstico é reservado na amiloidose generalizada do tipo AL, com sobrevida de 1 a 2 anos33. Há melhora da evolução com a utilização combinada do transplante autólogo de medula óssea e a quimioterapia4,35. Na sistêmica reativa (AA), o prognóstico é dependente do distúrbio subjacente33.
Correspondência: Vera D. Aiello InCor Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 05403-000 – São Paulo, SP E-mail:
Vera Demarchi Aiello (
Instituto do Coração (InCor) HC-FMUSP, São Paulo, SP - Brazil
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Woman with 50 years of age, born in Pernambuco, coming from São Paulo, sought medical assistance due to dyspnea caused by minor stress.
Four months ago, the patient presented signs of dyspnea caused by moderate effort, which 2 month ago progressed to minimum effortand orthopnea. The patient also presented edema on lower limbs. She sought medical assistance, was diagnosed with heart failure and was admitted for treatment. The patient knew she had hypothyroidism for years.
During admission, the patient underwent thoracocentesis to drain pleural effusion. The biochemal analysis of the pleural liquid (6 Dec 2007) revealed lactate dehydrogenase (LDH) (pleural effusion/serum) 104/216 = 0.48; protein (pleural effusion/serum) 2.8/6.2 = 0.45; albumin gradient = 1.5.
The patient was discharged with prescription of 80 mg of Furosemide, 50 mg of Spironolactone, 75 mg of Captopril, 100 µg of levotiroxin on a daily basis, and 0.25 mg of Digoxin every other day.
Her dyspnea showed some improvement, however, some days later the dyspnea worsened again upon effort levels below the usual ones. The patient sought medical assistance in this Hospital.
Physical examination (9 Jan 2008) revealed eupneic patient, with increased jugular venous pressure, heart rate at 100 bpm and blood pressure 90 / 80 mm Hg. Lung examination revealed a decreased vesicular murmur on the right hemithorax middle third and abolition on the lower third of both hemithoraxes. Cardiac semiology revealed 4th heart sound, with no murmurs or pericardial friction rub. Her abdomen was painful to percussion in right hyponchondrium region. Her liver was palpated at 10 cm from the right coastal edge; there was edema +++/4+ on lower limbs.
Chest radiography (9 Jan 2008) revealed a huge bilateral pleural effusion.
ECG (14 Jan 2008) showed sinus rhythm, cardiac frequency 100 bpm, left atrial overload, indirect right atrial overload signs (Peñaloza-Tranchesi), low voltage of frontal QRS, little progressive R wave of V1 to V4 (
Laboratory tests (9 Jan 2008) revealed increased creatinine levels (
Echocardiogram (10 Jan 2008) revealed: aorta 29 mm, left atrium 41 mm, right ventricle diastolic diameter 29 mm, left ventricle dimensions (diastole/systole) 38 mm/28 mm, interventricular septum and posterior wall thickness of 13 mm and left ventricle ejection fraction of 52%. Moderate concentric hypertrophy was diagnosed. The patient presented hyper-refringency in the interventricular septum. Systolic ventricular function was depressed due to diffused hipokynesia. Doppler findings were compatible to restrictive pattern with no reversion after Valsalva maneuver. Right ventricle showed discreet hypertrophy and moderate hypokinesia and severe tricuspid valve insufficiency.
Pleural effusion puncture and drainage were made, as well as heart failure therapy with endovenous furosemide and maintenance of drugs under use.
The pleural analysis (16 jan 08) revealed LDH ratios (pleural effusion/serum) 120/210 = 0.57; proteins (pleural effusion/serum) 3.6/6.7=0,54; albumin gradient = 1.2, 440 leukocytes/mm³, cholesterol <50 mg/dl, glucose 119 mg/dl
Abdomen ultrasound (14 Jan 08) revealed hyperecogenic area on hepatic lobe, the ultrasound aspect of which was compatible to haemangioma; besides small volume ascites and bilateral pleural effusion. No other alterations were found.
Ultrasound of urinary tract (22 Jan 2008) was normal.
Thorax tomography (17 Jan 2008) revealed a considerable bilateral pleural effusion with atelectasis of lower lobes and posterior segments of upper lobes.
Despite improvement of dyspnea, right pleural effusion persisted and a progressive worsening of renal functions was observed (
Skin biopsy (16 Jan 08) was negative for amyloid substance (Congo red).
On the night of Jan 27, 2008, the patient presented cardiac arrest under pulseless electrical activity. The patient developed hypotension. A new echocardiogram was done to set aside any likelihood of cardiac tamponade, which revealed left ventricle with concentric hypertrophy of discreet degree and septal hyperrefringency, suggesting an infiltration process and impaired systolic function due to diffused hipokynesia. Right ventricle had a pronounced hypokinesia and discreet to moderate pericardial effusion.
Right thoracic puncture was done and no hemothorax signs were found. Chest radiography after central catheters did not reveal pneumothorax. Around one hour after initial cardiac arrest, new cardiac arrest under pulseless electrical activity, which was irreversible (27 Jan 2008).
The case described above refers to 50 years old women with hypotireoidism, who presented progressive dyspnea in the past four months despite heart failure therapy.
Heart failure (HF) constitutes clinical diagnosis through compilation of anamnesis and physical test data1. The clinical history of HF is characterized effort dyspnea or tiredness. Findings of orthopnea and paroxysmal nocturnal dyspnea are more specific to diagnose this syndrome. It is important to look for risk factors or previous cardiovascular disease. Physical tests may provide more significant inputs to decompensated HF, since sensitivity is low when it is compensated. Alterations are related to congestion or cardiomegaly, besides findings that may suggest the cardiac disease etiology. This way, peripheral edema, tachycardia at rest, pulmonary rales, jugular vein swelling, hepatojugular reflux, hepatomegaly, deviated cerebrovascular accident and accessory crackles should be sought in the preliminary evaluation. Valvar or pericardial disease may present signs due to the presence of murmurs or pericardial knock, respectively 2.
The patient presents history of dyspnea related to effort, progressing over time, culminating with symptoms at minimum effort, orthopnea and need for admission. It is important highlighting that there is no description of cardiovascular risk factors nor previous cardiac disease. Physical tests revealed important findings to diagnose the syndrome and data to start reflecting on the HF etiology. Presence of tachycardia at rest is a common finding, but little specific for the diagnosis. There is no description of cerebrovascular accident, given the undisputable diagnostic importance. Report of jugular vein swelling, hepatomegaly and peripheral edema lead us to think in systemic congestion, that is, right heart failure. We should stress that the presence of jugular vein swelling and decreased pulse pressure (PA 90 x 80 mmHg) determine a worse prognosis. The fourth heart sound crackle suggests myocardial diastolic dysfunction. It is worth reminding that severe hepatomegaly may suggest, besides congestion, hepatic tissue infiltration. Preliminary findings also showed bilateral pleural effusion, mainly on the right, as well as it often happens in HF. The effusion may have contributed to dyspnea. The pleural liquid was analyzed at two moments. Upon admission, the first analysis revealed a transudate, confirming effusion secondary to HF. In the second puncture, the liquid has parameters that suggest exudate, but it is worth reminding that at that time the patent was taking diuretic drugs, which may explain the biochemical change of the liquid.
Anamnesis and physical data allow diagnosing HF syndrome. However, clinical history shows data that may suggest the etiology, as there are no reports of hypertension, ischemic disease or cardiovascular risk factors. Physical examinations reveal prevailing findings compatible to right HF.
Upon analysis of complementary tests, chest radiography confirmed the presence of a huge bilateral pleural effusion, but the cardiac area size was not reported.
Laboratory tests upon admission revealed no consistent alterations in hematological series. Dosing of thyroid hormones revealed that hypothyroidism was compensated. Renal functions was altered since the inception, always with a urea: creatinine ratio > 40, suggesting pre-renal pattern. However, the presence of pathological proteinuria in 24 hour urine suggests renal parenchyma injury. The progressive increase of nitrogenous waste products was possibly related to the use of diuretic drugs during admission.
Initial electrocardiogram revealed signs of biatrial overload, low frontal QRS voltage, besides R wave little progressing from V1 to V4. Among the conditions progressing with low QRS voltage, we have pericardial effusion, chronic obstructive pulmonary disease and hypothyroidism. Nevertheless, none justify increased cardiac mass detected by transthoracic echocardiogram (TTE). Additionally, no pericardial effusion was found in the TTE, no previous chronic obstructive pulmonary disease, and normal TSH and free T4 clean. On the other hand, the increased myocardial mass as a function of hypertension or hypertrophic cardyomiopathy relates to normal or increase voltage in the electrocardiogram, which was not observed in our case. The presence of hypertrophy in TTE, combined to low electrochardiogram voltage are only found in infiltrative myocardial diseases3, 4.
Amyloidosis in up to 50% of patients may determine to ECG low voltage QRS in limb derivations4, 5. Another frequent usual condition related to this disease is the presence of pseudo-infarction pattern. Both in amyloidosis, and in other heart infiltrative diseases, such as hemochromatosis, sarcoidosis or Fabry disease, conduction disorders are common, often associated to advanced blocking, not observed in this case. Additionally, these diseases also develop with paroxysmal or persistent atrial fibrillation, especially amyloidosis and Fabry disease, not observed either.
Infiltrative cardiomyopathies initially lead to diastolic dysfunction associated to wall hypertrophy, but right ventricle diastolic dysfunction may also occur6. In well-developed cases, wall hypertrophy progresses, resulting in restrictive cardiomyopathy, with left ventricular cavity not dilated and small6. This pattern, combined with biatrial enlargement are also more frequent in amyloidosis, since in sarcoidosis, especially in hemochromatosis, left ventricular dilation prevails.
Other important factors determined for differential diagnosis with TTE are the presence of scintillating myocardium, and absence of major valvopathy (only valve thickening), found in amyloidosis. Scintillating myocardium is found little sensitive (26% in a series) and cannot be used to eliminate likelihood of amyloidosis 4. On the other hand, right ventricular dilation is consider to predict amyloidosis and, associated to increased filling pressures, it justifies tricuspid valve insufficiency often present, as in the case reported in this study. Other infiltrative cardiomyopathies, such as sarcoidosis and Fabry disease may develop with valvopathy, especially mitral and aortic valves6.
Based on the data presented so far, we consider amyloidosis as the main hypothesis. This is a heterogeneous group of hereditary, inflammatory or neoplasm disorders that result in deposits of amyloid fibrils in several organs, such as heart, kidney and nervous system. Amyloid fibrils are considered low molecule weight protein subunits deriving from normal or aberrant serum proteins7. Heart attacks are due to myocardial infiltration of these proteins by different pathogenic mechanisms, becoming clinically apparent when extracellular deposits of amyloid bodies changes normal tissue architecture7.
In infiltrative disease, etiology is often confirmed by endomyocardial biopsy. This may happen, for instance, due to Congo red color of amyloid deposits, in amyloidosis; sarcoid granuloma in sarcoidosis; and lamellar bodies in Fabry disease. Nevertheless, endomyocardial biopsy causes impairments and, it often cannot be conducted. Other types of diagnosis should be used. In amyloidosis, this can be done by revealing amyloid deposits in the histopathological examination of biopsies collected from abdominal fat, rectum or kidney tissue. In this patient, subcutaneous cellular tissue was collected, but revealed no amyloid substance. In retrospective studies, the examination of highly sensitive, especially when several samples are used (it gets close to 100% when at least 4 samples are collected)8.
Another revealing test in infiltrative cardiomyopathies is the nuclear magnetic resonance imaging which, in this case, it was not reported, possibly due to the impaired renal function presented, with high likelihood of developing nephrogenic systemic fibrosis.
Summing up, we have the case of a 50-year-old female patient with no previous cardiovascular disease or comorbidity, which evolved to rapidly progressing dyspnea, getting to minimum stress, associated to orthopnea and systemic congestion (hepatic volume enlargement and lower limb edema). She presented non-specific symptoms, however TTE revealed ventricular hypertrophy, ventricular septal hyperrefringency and Doppler revealed restrictive pattern. These findings are compatible to myocardial infiltration processes. Considering the clinical presentation, electrocardiographic and echocardiographic alterations, presence of proteinuria and hepatomegaly, amyloidosis becomes the main diagnosis hypothesis. However, other infiltrative cardiomyopathies may also be investigated due to the symptoms presented and especially because subcutaneous cellular tissue biopsy was negative.
Infiltrative cardiomyopathies are classified under restrictive cardiopathies. These are characterized by rigid myocardial walls associated to non-complacency of one or both ventricles. The left ventricle is more commonly involved, leading to improper ventricular filling and consequent increase of final diastolic pressure9.
This group of cardiomyopathies is divided into three distinct classes:
1) myocardial infiltrations, in which the myocardium is infiltrated by an abnormal substance (such as in amyloidosis, sarcoidosis, hemochromatosis and Fabry disease);
2) myocardial fibroses, with fibrous extension over the entire myocardial wall (familiar and idiopathic cardiomyopathy);
3) endomyocardial fibroses, with endocardial and subendocardial attacks (endomyocardial fibrosis (EMF), hypereosinophilic syndrome and metastasis of tumor diseases)9.
Among myocardial infiltrative diseases, cardiac sarcoidosis should be considered a differential diagnosis.
This is a systemic disease, of unknown etiology, characterized by non-caseous granulomas in any organ, leading to impairment to tissue structures10.
This cardiac disease is generally done after development of symptoms related to dysfunction of other organs (lung, liver, skin and eyes). However, few patients may suffer heart attacks alone, with no other symptoms of this disease11. Heart attacks occur in up to 30% of patients, although only 5% of them manifest the disease clinically. The disease is characterized by advanced atrioventricular blocks and abnormal wall thickening12-14. Almost all patients present respiratory tract impairments, including hilar lymphadenopathy and interstitial pulmonary infiltrate. Hilar lymphadenopathy attacks 90% of individuals with the disease. Based on the patient's clinical and radiological condition, diagnosis may be suspected, but confirmation should be made from biopsy with demonstration of non-caseous granulomas15.
Besides cardiac dysfunction, the patient presented hepatomegaly with similar hyperecogenic images and hemangiomas. Sarcoidosis rarely causes major hepatic dysfunction, however a slight increase of hepatic enzymes and major increase of canalicular enzymes may occur, which may often lead to portal hypertension symptoms10. In the development of the case, considering the diagnosis hypotheses, hepatic or myocardial biopsy could have been conducted, since findings of granulomas close up the diagnosis. Nevertheless, false negative results may occur due because the attack is not homogeneous, mainly in heart diseases16. What is against the diagnosis of cardiac sarcoidosis in this patient is the presence of septal hyperrefringency in the TTE, as in sarcoidosis, alterations are not specific and may include ventricular aneurism, cavity dilation and wall thickening17.
Another possible differential diagnosis is the hereditary hemochromatosis. It is characterized as a recessive autosomal disease in which the mutation of gene HEF increases intestinal iron absorption, leading to secondary clinical manifestations upon excessive deposits of iron in the tissues, especially liver, heart, pancreas and hypophysis18. The heterozygote form of the disease usually clinically comes out during life. This may be found by measuring transferrin saturation (ratio between the concentration of serum iron and total iron-binding capacity)19. The homozygote form may lead to severe manifestations, generally after 40 years of age. Women may present this disease later than men due to menstrual losses before menopause20,21. The most frequent manifestations are hepatic alterations, lethargy, hyperpigmentation of skin, diabetes mellitus and electrocardiographic abnormalities22. The most common cardiac disorders are ventricular dilation characterized by the development of heart failure and conduction disorders23. Ventricular hypertrophy is not characteristic, as well as hyper-refringency found in TTE. In the case above, cardiac dysfunction is not typical and serum iron and ferritin levels were normal, which exclude the diagnosis.
While investigating the patient, a less probable diagnosis to be reminded is Fabry disease. This disease consists in deposit of glycolipids connected to chromosome X and is caused by a weak activity of liposomal enzyme Alpha-galactosidase A, leading to subsequent accumulation and deposit of globotriaosylceramide in the tissues24. An important characteristic is that clinical manifestations generally occur before 10 years of age, including skin lesions and peripheral neuropathy, although some population-tracking studies report later inception (after 40 years of age)25. In relation to cardiac attacks, this may lead to major ventricular hypertrophy, conduction disorders, coronary arterial disease and aortic and mitral valve failure. However, the main symptoms include palpitations, chest pain and dyspnea. Major ventricular failure symptoms are uncommon. In some mutations25,26 the presence of cardiac attacks is reported. This explains why the disease is investigated in patients with ventricular hypertrophy with no apparent cause.
Initial investigation may be made with demonstration of low alpha-galactosidase A levels and diagnosis is confirmed with endomyocardial biopsy revealing concentric lamellar bodies in the sarcoplasm of cells24. In a less invasive way, TTE may distinguish myocardial hypertrophy found in the Fabry disease from other forms of ventricular hypertrophy by revealing endocardial and subendocardial hyperechoic thickening due to glucolipid deposits. Concomitantly, we observe a parallel hypoechoic thickening along the entire myocardial surroundings. This alteration is called binary appearance of the ventricle endocardial edge27. In the case described, the echocardiographic pattern is not similar to the one described for the disease, as well as there is no known family history of diseases connected to chromosome X or family history of ventricular hypertrophy, which are considered highly relevant to investigate the disease28.
Concerning endomyocardial fibrotic diseases as a differential diagnosis for this case, we should remember the endomyocardial fibrosis, an undefined etiology entity prevailing in the tropical zone29.
It is characterized by a fibrotic involvement of the endocardium and adjacent myocardium, apex and ventricular inflow. The fibrotic process often affects papillary muscles determining atrioventricular valve dysfunction. This condition generates ventricular filling restriction, causing the clinical manifestations and hemodynamic disorders suggesting the disease. It also affects both sexes. It has been reported to have affected individuals from 4 to 70 years of age, although it prevails in children and young adults29.
Clinically speaking, patients with endomyocardial fibrosis may present right, left or both HF, depending on the degree of ventricular involvement. One or both atrioventricular valves may often present failure, due to severe involvement of papillary muscles. The inception of the disease is deceitful. The disease seldom stabilizes, leading to progressive myocardial failure.
A major concern in this disease is that TTE often detects ventricular apex obliteration. Other concerns include dilated atrium, with normal or slightly dilated ventricular cavities. Thickened posterior wall or anterior ventricular septum in patients with left or right ventricle affected, respectively, may also be found29. TTE may reveal associated pericardial effusion. The patient described in this case did not present TTE compatible to the classical endomyocardial fibrosis description, due to absence of ventricular apex obliteration, besides diffuse septal thickening suggesting infiltrative disease. Age range little compatible to this condition is also a concern.
Although the patient was under HF therapy, symptoms persisted, and progressive worsening of renal functions and hypotension were observed. The patient was transferred to the ICU, where she had a cardiorespiratory arrest (CRA), under pulseless electrical activity (PEA). Generally speaking, possible causes of CRA under PEA are: hypoxemia, hypovolemia, hypothermia, hyperkalemia, acidosis, hypoglycemia, acute myocardial infarction, pulmonary thromboembolism, pneumothorax, tamponade, drugs, trauma. Potassium measured on CRA was 5.8 mg/dL, but no description of blood gas measurements or blood glucose. Chest radiography did not reveal pneumothorax, nor other complications deriving from invasive medical procedures. TTE revealed existing alterations, rejected tamponade, but revealed major right ventricular dysfunction described as moderate in previous TTE. Then, we considered pulmonary thromboembolism progressing to shock as the main cause of death. However, although hyperkalemia is not as important, it cannot be disregarded as a decisive factor. (Dr. Odilson Marcos Silvestre, Dr. Henrique Barbosa Ribeiro, Dr. Leonardo Jorge C. de Paula, Dr. Sérgio Ricardo V. Macedo)
Dr. Odilson Marcos Silvestre,
Dr. Henrique Barbosa Ribeiro,
Dr. Leonardo Jorge C. de Paula,
Dr. Sérgio Ricardo V. Macedo
Necropsy revealed light cardiac wall thickening and left ventricular dilation, and moderate right ventricular dilation (
Hystological examination of the myocardium revealed plenty of amorphous and pinky deposits within the sarcolemma of myocardiocytes and in the interstice around these, found positive due to the Congo red color (
The bone marrow was investigated for plasma cell dyscrasia. Severe infiltration of plasma cells, moderately well-distinguished totaling around 80% of cell elements. Immunohystochemical study with antibodies for kappa and lambda light chains revealed lambda monoclonal profile of plasma cell infiltration in the bone marrow (
Other minor findings for this condition were a hepatic hemangioma, with 1.5 cm and discreet aortic atheromatosis.
As a terminal cause for the death, we observed right pulmonary thromboembolism, with thromboemboli in lobe artery, with a large hemorrhage area on the right lower lobe, and consequent cardiogenic shock, with cerebral edema (1240g), with slight convexity flattening and hernia of cerebellar amygdalae.
Malignant neoplasm of lambda plasma cells in the bone marrow, associated to the other anatomical-pathological and laboratory alterations, consistent with diagnosis of multiple myeloma, including primary amyloidosis or systemic AL amyloidosis, with heart deposits (severe), lungs, spleen, kidney, digestive tract and thyroid; right pulmonary thromboembolism; cardiogenic shock; hepatic hemangioma; light aortic atherosclerosis.
Amyloidosis is associated to multiple diseases involving deposits of proteins with similar appearance (similar physical nature), with variable structural and functional burst of the organ damaged by the deposits30,31. In electronic microscopy, X-ray crystallography and infrared spectroscopy, the fibril structure is identical in all types of amyloidosis. The amyloid is composed of fibril proteins (95%) and glycoproteins (5%). However, it differs as to its chemical nature, which included 15 different biochemical forms. The three most common forms are: AL, AA and Aβ31.
The most common amyloidosis, the AL form (light chain amyloid), is composed of light chain fragments of immunoglobulin. It occurs in 5 to 15% of patients with multiple myeloma and in patients with no myeloma: the latter would have an increase in the number of plasma cells in the bone marrow (plasma cell dyscrasia), which are called monoclonal gammopathies, dysproteinemias or paraproteinemias. Therefore, AL amyloidosis may be present in malignant, benign or pre-malignant conditions (as in the described in this paper). In this type, mature lymphocyte B in monoclonal proliferation produces a single type of immunoglobulin deposit. In primary amyloidosis, around 80% of patients have only the monoclonal immunoglobulin, most of which of lambda type. Bone marrow plasmocytosis is modest, and 20%, multiple myeloma30,31.
The AA form relates to a serum amyloid associated protein derivate produced in the liver in order to provide support to phagocytosis by macrophages. It occurs in combination with chronic inflammatory diseases, such as lepromatous leprosy, tuberculosis, osteomyelitis, bronchiectasis, and rheumatoid arthritis, which may last for years31.
The Aβ form is found in cerebral lesion (plaques) and in Alzheimer disease vessels. In addition to that, the ATTR amyloidosis (deriving from transtirretin or pre-albumin), a plasmatic protein that carries tiroxin and retinol (vitamin A), which is present in genetically determined disorders (family-derived) and in deposits found in elderly hearts (senile systemic amyloidosis), among other forms that will not be detailed in this study31.
The amyloidosis diagnosis depends on the morphological identification of amyloid in proper tissue samples observed in optical microscopy31,32. In clinical suspects, the first step would be the demonstration of amyloid deposits, and abdominal fat biopsy33,34 has been used and proven positive in 85% of cases of amyloidosis AL33. Once the suspected deposit is detected, which is characterized by amorphous material and clear eosinophilic stain on the tissue, it should be analyzed with Congo red color, ideally in 10 µm thick cuts. If this color is positive, it will result in a red tonality, under normal light, and apple-green or bottle-green under polarized light. Then, the amyloid type should be investigated according to the algorithm established33. If no family history is reported, type AL is the major suspect, since it comprises most cases. Thus, the investigation carries on by seeking plasma cell dyscrasia through protein survey by immunofixation of blood and urine, besides bone marrow biopsy. Immunofixation replaces the immunoelectrophoresis technique as it is more sensitive and faster, combines electrophoresis and immunoprecipitation techniques which, through antigen-antibody interaction, increases the capacity to identify specific immunoglobulin upon use of specific antibodies. Bone marrow biopsy should be studies with employment of immunohistochemistry for kappa and lambda light chains. If studies are proven negative, the investigation should be directed to the other forms33. Determining the type of amyloid is necessary, since the therapy, besides providing support according to the organ affected, should be directed to the root cause to reduce or stop amyloid deposits33-,35. Inhibition of amyloid fibrils and anti-amyloid drugs with proteolytic action are two other therapy targets under study34,35.
Prognosis is reserved in generalized AL amyloidosis, with survival of 1 to 2 years33. Combined use of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy are two therapies used to improve this condition4,35. In reactive systemic amyloidosis (AA), prognosis depends on the underlying disorder33.
Instituto do Coração (InCor) HC-FMUSP, São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
Mujer de 50 años de edad, natural de Pernambuco y procedente de São Paulo, requirió atención médica por disnea desencadenada por esfuerzos pequeños.
Hace 4 meses hubo aparición de disnea desencadenada a esfuerzos medios, que desde hace 2 meses había desarrollado esfuerzos mínimos y ortopnea. Además de ello, presentó edema de miembros inferiores. Requirió atención médica, recibió el diagnóstico de insuficiencia cardiaca y se internó para tratamiento. La paciente sabía que era portadora de hipotiroidismo desde hace años.
Durante la internación se sometió a la toracocentesis para drenaje de derramen pleural. El análisis bioquímico del líquido pleural (6 Dic 2007) reveló deshidrogenasa láctica (DHL) (derrame pleural/suero) 104/216 = 0,48; proteína (derrame pleural/suero) 2,8/6,2 = 0,45; gradiente de albumina = 1,5.
La paciente recibió alta hospitalaria con prescripción de 80 mg de furosemida, 50 mg de espironolactona, 75 mg de captopril, 100 µg de levotiroxina diariamente, además de 0,25 mg, en días alternados, de digoxina.
Aunque ante la mejora de la disnea, después del alta la paciente presentó nuevo empeoramiento del cuadro con disnea a los esfuerzos menores que los habituales y buscó atención en este Hospital.
El examen físico (9 Ene 2008) reveló paciente eupneica, con incremento de la presión venosa yugular, frecuencia cardiaca de 100 lpm y presión arterial 90/80 mm Hg. El examen de los pulmones reveló disminución de murmullo vesicular en el tercio medio del hemitórax derecho y abolición en el tercio inferior de ambos hemitórax. La semiología cardiaca reveló 4º ruido, no había soplos o atrito pericárdico. El abdomen era doloroso a la percusión y palpación en hipocondrio derecho. El hígado se palpó a 10 cm del reborde costal derecho; había edema +++/4+ en miembros inferiores.
La radiografía de tórax (9 Ene 2008) reveló gran derrame pleural bilateral.
El ECG (14 Ene 2008) reveló ritmo sinusal, frecuencia cardiaca 100 lpm, sobrecarga atrial izquierda, señales indirectas de sobrecarga atrial derecha (Peñaloza-Tranchesi), bajo voltaje del QRS en el plano frontal, onda R poco progresiva de V1 a V4 (
Los exámenes de laboratorio (9 Ene 2008) revelaron elevación de la creatinina (
El ecocardiograma (10 Ene 2008) reveló: aorta 29 mm, atrio izquierdo 41 mm, diámetro diastólico de ventrículo derecho 29 mm, dimensiones del ventrículo izquierdo (diástole/sístole) 38 mm/28 mm, espesores septo interventricular y pared posterior de 13 mm y fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 52%. Se hizo el diagnóstico de hipertrofia concéntrica de grado moderado. Había hiperrefringencia del septo interventricular. La función ventricular sistólica estaba disminuida a expensas de hipocinesia difusa. Los hallazgos del Doppler fueron compatibles con el estándar restrictivo sin reversión tras la maniobra de Valsalva. El ventrículo derecho demostró hipertrofia discreta e hipocinesia moderada y había insuficiencia tricúspide acentuada.
Se realizó punción y drenaje de derrame pleural e se instituyó la terapeutica para insuficiencia cardiaca, con utilización de furosemida por vía endovenosa y mantenimiento de las medicaciones en uso.
Una nueva evaluación del líquido pleural (16 Ene 08) reveló las razones de DHL (derrame pleural/suero) 120/210 = 0,57; proteínas (derramen pleural/suero) 3,6/6,7=0,54; gradiente de albumina= 1.2, 440 leucócitos/mm³, colesterol <50 mg/dl, glucosa 119 mg/dl
La ultrasonografía de abdome (14 Ene 08) reveló área hiperecogencia en lobo hepático, cuyo aspecto ultrasonográfico era compatible con hemangioma; además de ascitis de pequeño volumen y derramen pleural bilateral. No había otras alteraciones.
La ultrasonografía de vía urinarias (22 Ene 2008) se halló normal.
La tomografía de tórax (17 Ene 2008) reveló volumoso derrame pleural bilateral con atelectasia de los lobos inferiores y de los segmentos posteriores de los lobos superiores.
Pese a la mejora de la disnea hubo persistencia del derrame pleural a la derecha y progresivo empeoramiento de la función renal (
La biópsia de piel (16 Ene 08) fue negativa para la sustancia amiloides (tinción rojo-Congo).
Por la noche del 27 de enero de 2008 presentó parada cardiaca en actividad eléctrica sin pulso que se recuperó. La paciente evolucionó hipotensa. Se llevó a cabo un nuevo ecocardiograma para descartar tamponamento cardiaco, el que reveló ventrículo izquierdo con hipertrofia concéntrica de grado discreto e hiperrefringencia del septo, sugestiva de proceso infiltrativo, y función sistólica disminuida a expensas de hipocinesia difusa. El ventrículo derecho tenía hipocinesia acentuada y derrame pericárdico de grado discreto a moderado
Se efectuó la punción torácica a la derecha y no había señales de hemotórax. La radiografía de tórax tras los catéteres centrales no reveló neumotórax. Cerca de una hora tras la parada cardiaca inicial hubo nueva parada en actividad eléctrica sin pulso, esta irreversible (27 Ene 2008).
El caso descripto está referido a una mujer de 50 años de edad con historia de hipotireoidismo, que presentó disnea progresiva en los últimos cuatro meses pese al tratamiento para insuficiencia cardiaca.
La insuficiencia cardiaca (IC) constitui diagnóstico clínico que se hizo por la recopilación de datos de la anamnesis y examen físico1. La historia clínica de la IC se caracteriza por disnea o cansancio a los esfuerzos. Ortopnea y disnea paroxística nocturna son hallazgos más específicos para el diagnóstico de este síndrome. Se resalta la importancia de la búsqueda de factores de riesgo o de enfermedad cardiovascular previa. El examen físico tiene mayor contribución en la IC descompensada, ya que la sensibilidad es baja cuando está compensada. Las alteraciones están relacionadas a la congestión o a la cardiomegalia, además de hallazgos que pueden sugerir la enfermedad cardiaca. De esta manera, se deben buscar en la evaluación propedeutica edema periférico, taquicardia en reposo, estertores pulmonares, turgencia venosa yugular, reflujo hepatoyugular, hepatomegalia, íctus desviado y ruidos accesorios. La presencia de soplos o golpe (knock) pericárdico, respectivamente2 puede denunciar la enfermedad valvular o pericárdica.
La paciente en cuestión tiene una historia de disnea relacionada a los esfuerzos que progresionó a lo largo del tiempo, culminando con los síntomas a los mínimos esfuerzos, ortopnea y necesidad de internación. Es importante que se resalte la no descripción de factores de riesgo cardiovasculares ni enfermedad cardiaca previa. La prueba física reveló importantes hallazgos para el diagnóstico del síndrome y también datos para el início de la reflexión acerca de la etiología de la IC. LA presencia de taquicardia en el reposo es un hallazgo común, pero de poca especificidad para el diagnóstico. No hay descripción del íctus cardiaco, dato de importancia diagnóstica incuestionable. El relato de turgencia venosa yugular, hepatomegalía y el edema periférico nos llevan a pensar en congestión sistémica, es decir, insuficiencia cardiaca derecha. Se debe resaltar que la presencia de turgencia venosa yugular y de presión de pulso disminuida (PA 90 x 80 mmHg) determinan el empeoramiento pronóstico al caso. La presencia del cuarto ruido sugiere disfunción diastólica del miocardio. Vale recordar que la hepatomegalia acentuada puede sugerir, además de la congestión, infiltración del tejido hepático. Los hallazgos de la propedeutica evidencian aún la existencia de derrame pleural bilateral, principalmente a la derecha, así como ocurre generalmente en la IC. Probablemente el derrame haya aportado al surgimiento de la disnea. El análisis del líquido pleural se llevó a cabo en dos momentos. Al inicio de la internación, el primero análisis a la luz de los criterios de Light caracterizó el líquido como transudato, lo que corrobora la afirmativa de derrame secundario a la IC. Sin embargo, en la segunda punción, el líquido tiene parámetros que sugieren exsudato, pero vale notar que en este momento la paciente estaba en uso de diuréticos, lo que puede explicar la modificación bioquímica del líquido.
Los datos de anamnesis y examen físico posibilitan el diagnóstico sindrómico de IC. No obstante, la historia clínica no revela datos que puedan sugerir la etiología, ya que no hay relato de hipertensión, enfermedad isquémica o aun factores de riesgo cardiovasculares. La prueba física nos señala un predomínio de hallazgos compatibles con IC derecha.
En el análisis de los exámenes complementarios, la radiografía de tórax confirmó la presencia de gran derrame pleural bilateral, pero no hubo relato del tamaño del área cardiaca.
Los exámenes laboratoriales de ingreso revelaron ausencia de alteración consistente en las series hematológicas. La dosificación de hormonas tiroideas evidenció que el hipotireoidismo estaba compensado. La función renal estuvo alterada desde el início, siempre con una relación urea: creatinina > 40, sugeriendo estándar pre renal. Sin embargo, la presencia de proteinuria patológica en la urina de 24 horas sugiere enfermedad del parénquima renal. El aumento progresivo de las escorias nitrogenadas posiblemente estuvo relacionado al uso de diuréticos durante la internación.
El electrocardiograma inicial evidenciaba señales de sobrecarga biatrial, bajo voltaje del QRS en la crónica, además de la onda R que poco progresaba de V1 a V4. Entre las condiciones que cursan con bajo voltaje del QRS tenemos derrame pericárdico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica e hipotiroidismo. Todavía ninguna de ellas justifica aumento de la masa cardiaca que se detectó por el ecocardiograma transtorácico (ETT). A ello se añadió la ausencia de derrame pericárdico al ETT, la ausencia de antecediente de enfermedad obstructiva pulmonar crónica, así como TSH y T4 libre normales. Por otro lado, el aumento de la masa miocárdica, en función de condiciones como hipertensión o cardiomiopatía hipertrófica, se asocia al voltaje normal o aumentado en el electrocardiograma, lo que no se observó en nuestro caso. De este modo, la presencia de hipertrofía al ETT, asociada al bajo voltaje electrocardiográfico son hallazgos exclusivos de las enfermedades miocárdicas infiltrativas3, 4.
La amiloidosis en hasta el 50% de los pacientes puede determinar al ECG un bajo voltaje del QRS en derivaciones de miembros4, 5. Otra alteración muy frecuente en esta enfermedad es la presencia de estándar de pseudoinfarto. Tanto en la amiloidosis, como en las demás enfermedades infiltrativas del corazón, como la hemocromatosis, sarcoidosis o la enfermedad de Fabry, son comunes los disturbios de conducción, muchas veces con bloqueos avanzados, lo que no se verificó en nuestro caso. Además de ello, estas referidas enfermedades también cursan con fibrilación atrial paroxística o persistente, especialmente la amiloidosis y la enfermedad de Fabry, lo que también no pudimos observar.
Las enfermedades infiltrativas miocárdicas al principio llevan la disfunción diastólica asociada a la hipertrofia de pared, siendo que la disfunción diastólica de ventrículo derecho también puede ocurrir6. En casos más avanzados, hay la progresión de la hipertrofía de pared, que resulta en cardiomiopatía restrictiva, con cavidad ventricular izquierda no dilatada y pequeña6. Este estándar, aliado al aumento biatrial son asimismo más frecuentes en la amiloidosis, ya que en la sarcoidosis, y sobre todo en la hemocromatosis, la dilatación del ventrículo izquierdo es más prevalente.
Otros factores importantes obtenidos para el diagnóstico diferencial a partir del ETT son la presencia de miocardio 'cintilante', y ausencia de valvulopatía importante (solamente espesor de las cúspides) que están presentes en la amiloidosis. El miocardio cintilante es un hallazgo poco sensible (el 26% en una serie) y no puede utilizarse para descartar la amiloidosis4. Por otro lado, la dilatación del ventrículo derecho, más allá de considerarse como pronóstica en la amiloidosis, aliada al aumento de las presiones de llenado, justifica la insuficiencia tricúspide muchas veces presente, como en nuestro caso. Otras enfermedades infiltrativas miocardicas, como la sarcoidosis y la enfermedad de Fabry pueden cursar con valvulopatía específicamente mitral y aórtica6.
Ante los datos presentados hasta el momento, consideramos la amiloidosis como principal hipótesis. Ésta consiste en un grupo heterogéneo de desórdenes hereditárias, inflamatórias, o neoplásicas, que resultan en depósitos de fibrillas amiloides en diversos órganos, tales como corazón, riñones y sistema nervioso. Se consideran las fibrillas amiloides como subunidades proteicas de bajo peso molecular derivadas de proteínas séricas normales o aberrantes7. El acometimiento cardiaco se debe a la infiltración miocárdica de estas proteinas, por mecanismos patogénicos diferentes, volviéndose clínicamente apariente cuando el depósito extracelular de amiloides altera la arquitectura del tejido normal7.
En las enfermedades infiltrativas, muchas veces la etiología se confirma por la biópsia endomiocárdica. Esto puede ocurrir, por ejemplo, por la tinción con rojo-Congo de los depósitos amiloides, en la amiloidosis; granulomas sarcoídicos, en la sarcoidosis; y corpúsculos lamelares en la enfermedad de Fabry. Sin embargo, la biópsia endomiocárdica presenta complicaciones y muchas veces no se la puede realizar. En este sentido, otras modalidades diagnósticas se deben utilizar. En el caso de la amiloidosis esto se puede llevar a cabo mediante la demostración de depósitos amiloides en el examen histopatológico de biópsias extraídas de tejidos como grasa abdominal, reto o de los riñones. En esa paciente, se recolectó una muestra del tejido celular subcutáneo, sin embargo resultó negativo para sustancia amiloide. En trabajos retrospectivos la sensibilidad del examen es bastante alta, específicamente cuando se utilizan diversas muestras (cercanas al 100% cuando se llevaban a cabo 4 muestras como mínimo)8.
Otro examen bastante elucidativo en las cardiopatías infiltrativas es la resonancia nuclear magnética que, en este caso, no hay descripción de su realización, posiblemente por el riesgo renal presentada, con disfunción de evolución para fibrosis nefrogénica sistémica.
En suma, tenemos el caso de una paciente del sexo enfermedad de 50 años, sin historia previa de femenino cardiovascular o comorbidades conocidas, que evolucionó hacia disnea rápidamente progresiva llegando a mínimos esfuerzos, asociada a ortopnea y congestión sistémica (aumento del volume hepático y edema de miembros inferiores). Presentaba síntomas inespecíficos, pero al ETT se evidenció la hipertrofía ventricular, hiperrefringencia del septo ventricular y estándar restrictivo al Doppler, hallazgos estos compatibles con procesos infiltrativos miocárdicos. Ante la presentación clínica, alteraciones electrocardiográficas y ecocardiográficas, presencia de proteinuria y hepatomegalía, la amiloidosis se vuelve en la principal hipótesis diagnóstica. Sin embargo, otras enfermedades infiltrativas miocárdicas se deben investigar asimismo, en función de los síntomas presentados y específicamente mediante el hecho de la biópsia de tejido celular subcutáneo haber sido negativa.
Las enfermedades infiltrativas miocárdicas se clasifican en el grupo de las cardiopatías restrictivas, siendo éstas caracterizadas por la rigidez de las paredes miocárdicas asociadas a la no complacencia de uno o de ambos ventrículos, siendo más común la implicación del ventrículo izquierdo, conllevando el llenado ventricular inadecuado y consecuente incremento de la presión diastólica final9.
Este grupo de cardiomiopatías se divide en tres clases distintas entre sí:
1) las infiltraciones miocárdicas, en la que el miocardio se infiltra mediante una sustancia anormal (como en la amiloidosis, sarcoidosis, hemocromatosis y enfermedad de Fabry);
2) las afecciones fibróticas del miocárdio, con extensión fibrosis por toda pared miocárdica (cardiomiopatía familiar e idiopática);
3) las afecciones fibróticas endomiocárdicas, en la que hay acometimiento principalmente del endocárdio y subendocárdio (enfermedades (EMF), síndrome hipereosinofílico y metástases de endomiocardiofibrosis tumorales)9.
Entre las enfermedades infiltrativas del corazón debemos recordar la sarcoidosis cardiaca como diagnóstico diferencial. Ésta es una enfermedad sistémica, de etiología desconocida, que se caracteriza por la formación de granulomas no caseosos en cualquier órgano del cuerpo, conllevando desarreglo de las estructuras tisulares10. Generalmente, el diagnóstico de la enfermedad cardiaca se hace tras algunos años del desarrollo de síntomas relacionados a la disfunción de otros órganos (pulmón, hígado, piel y ojos). No obstante, en una minoría de pacientes puede haber acometimiento cardiaco puro, sin cualquier otra manifestación de la enfermedad11. El acometimiento cardiaco ocurre en hasta el 30% de los pacientes, pese a que sólo el 5% de ellos manifiesta clínicamente la enfermedad, y ésta se caracteriza por bloqueos atrioventriculares avanzados y espesor anormal de la pared12-14. Casi la totalidad de los pacientes presenta acometimiento del trato respiratorio, manifestándose como linfadenopatía hiliar e infiltrado pulmonar intersticial. La linfadenopatía hiliar acomete el 90% de los individuos con la enfermedad. De este modo, a partir de la presentación clínica y radiológica del paciente, puede sopecharse del diagnóstico, sin embargo la confirmación se debe hacerse a partir de biópsia con demostración de granulomas no caseosos15.
Además de la disfunción cardiaca la paciente en cuestión presentaba hepatomegalia con imágenes hiperecogénicas semejantes a hemangiomas. En la sarcoidosis, ocurre raramente la disfunción hepática importante, pero puede haber discreto aumento de enzimas hepáticas y aumento más importante de enzimas canaliculares, lo que por veces puede llevar a síntomas de hipertensión portal10. En la evolución del caso, ante las hipótesis diagnósticas, podría haber sido realizada biópsia hepática o miocárdica, ya que el hallazgo de granulomas sella el diagnóstico. No obstante, el resultado falso negativo puede ocurrir debido al hecho del acometimiento no ser homogéneo, principalmente en la afección cardiaca16. Lo que opera en contra el diagnóstico de sarcoidosis cardiaca en la paciente es la presencia de hiperrefringéncia del septo en el ETT, ya que en la sarcoidosis las alteraciones son inespecíficas, pudiédose encontrar aneurisma ventricular, dilatación de la cavidad y espesor de pared17.
Otro diagnóstico diferencial posible es la hemocromatosis hereditaria. Ella está caracterizada como enfermedad autosómica recesiva en la que la mutación en el gene HEF causa aumento de la absorción intestinal de hierro, llevando a manifestaciones clínicas secundárias al exceso de depósito de hierro en los tejidos, especialmente hígado, corazón, páncreas e hipófisis18. El modo heterozigoto de la enfermedad normalmente no se manifiesta clínicamente durante la vida, pudiendo ser un hallazgo a partir de la dosificación de la saturación de la transferrina (razón entre la concentración de hierro sérico por la capacidad total de unión al hierro)19. Sin embargo, la forma homozigota puede llevar la manifestaciones severas de la enfermedad, generalmente tras los 40 años de edad, y es más tardío en el sexo femenino debido a las pérdidas menstruales en la fase pre menopausa20, 21. Las manifestaciones más frecuentes son alteraciones de la función hepática, letargía, hiperpigmentación cutánea, diabetes mellitus y anormalidades electrocardiográficas22. Los distúrbios cardiacos más comunes son la dilatación ventricular caracterizada por el desarrollo de insuficiencia cardiaca y disturbios de conducción23. La hipertrofía ventricular no es característica, así como la hiperrefringencia al ETT. En el caso expuesto, además de la disfunción cardiaca no ser típica, la dosificación sérica de hierro y ferritina eran normales, hechos estos que excluden el diagnóstico.
En la investigación de la paciente, un diagnóstico menos probable, pero que se debe notar es la enfermedad de Fabry. Es una enfermedad de depósito de glicolipídeos relacionada al cromosoma X que se ocasiona pr la actividad deficiente de la enzima liposomal Alfa-galactosidasis A, conllevando la acumulación y el depósito tisular subsiguiente de globotriaosilceramida24. Una característica importante es que la manifestación clínica generalmente ocurre antes de los 10 años de edad, incluyendo lesiones cutáneas y neuropatía periférica, pese a que algunos estudios de rastreo poblacional evidencían su inicio más tardío (tras los 40 años de edad)25. Con relación al acometimiento cardiaco, este puede llevar a hipertrofía ventricular importante, defectos de conducción, enfermedad arterial coronaria e insuficiencia de las valvulas aórtica y mitral. No obstante, los principales síntomas son de palpitaciones, angina de pecho y disnea, siendo mucho incomunes los síntomas importantes de falla ventricular. Se resalta la presencia de acometimiento cardiaco aislado en algumas mutaciones25, 26. Este hecho explica la razión de realizarse el rastreo de la enfermedad en pacientes con hipertrofía ventricular aislada sin otra causa aparente.
La investigación inicial se puede realizar con la demostración de bajos niveles de alfa-galactosidasa A y el diagnóstico confirmado con biópsia endomiocárdica evidenciando cuerpos lamelares concéntricos en el tecido sarcoplasmático de las células24. De modo menos invasivo, el ETT puede distinguir la hipertrofía miocárdica de la enfermedad de Fabry de otras formas de hipertrofía ventricular, a partir de la demostración de espesor hiperecogénico del endocardio y subendocárdio por la deposición glicolipídica. A la vez, hay engrosamiento hipoecogénico en paralelo a lo largo de todo el contorno miocárdico, alteración que se denomina de aparencia binaria de borde endocárdico del ventrículo27. En el caso expuesto, el estándar ecocardiográfico no se asemeja al descripo para la enfermedad, así como no hay historia familiar sabida de enfermedades relacionadas al cromosomo X o la historia familiar de hipertrofía ventricular, datos considerados como de maior relevancia para la realización de investigación de la enfermedad28.
Respecto a las afecciones fibróticas endomiocárdicas como diagnóstico diferencial del presente caso, se debe notar la endomiocardiofibrosis, la entidad de etiología indefinida, prevalente en la zona de los trópicos29. Se caracteriza por la envoltura fibrótica del endocardio y el miocardio adyacente, el ápice y la vía de entrada de los ventrículos. El proceso fibrótico afecta frecuentemente los músculos papilares determinanado la disfunción de las válvulas atrioventriculares. Este cuadro genera restricción al llenado ventricular, ocasionando las manifestaciones clínicas y desórdenes hemodinámicas sugestivas de la enfermedad. Incide igualmente en ambos sexos, habiendo sido descripta en sujetos de los 4 a los 70 años, a pesar de su mayor prevalencia en niños y adultos jóvenes29.
Clínicamente, el paciente con EMF se puede presentar con manifestaciones de IC derecha, izquierda o ambas, dependiendo del grado de envoltura de los ventrículos. Frecuentemente ocurre insuficiencia de una o ambas válvulas atrioventriculares, por la afectación de los músculos papilares. El início de la enfermedad es normalmente insidioso, raramente la enfermedad puede estabilizarse, evolucionando con falla miocárdica progresiva.
La obliteración del ápice del ventrículo implicado al ETT es un punto principal de la enfermedad, además de átrios dilatados, con cavidades ventriculares normales o discretamente dilatadas. También hay engrosamiento de la pared posterior o del septo ventricular anterior en pacientes con envoltura del ventrículo izquierdo o derecho, respectivamente29. El ETT puede evidenciar derrame pericardico asociado. La paciente del caso no presentaba ETT compatible con la descripción clásica de la EMF, debido a la ausencia de imagen de obliteración de los apices ventriculares, además de demostrar engrosamiento difuso del septo, lo que sugiere enfermedad infiltrativa. Se añade a ello el grupo de edad poco compatible con el cuadro.
En la evolución de la paciente, a pesar del tratamiento clínico para la IC, hubo persistencia de los síntomas, progresivo empeoramiento de la función renal e hipotensión. Se trasladó la paciente a la unidad de cuidados intensivos, donde evolucionó con parada cardiorrespiratória (PCR), en actividad eléctrica sin pulso (AESP). De modo general, las posibles causas de la PCR en AESP son: hipoxemia, hipovolemia, hipotermia, hipercalemia, acidosis, infarto agudo de miocardio, hipoglucemia, tromboembolismo pulmonar, pneumotórax, tamponamento, drogas, trauma. El potásio dosificado al día de la PCR era de 5,8 mg/dL, siendo que no hay descripción de gasometría o glucemia. La investigación que se hizo con la radiografía de tórax no demostró neumotórax, ni tampoco otras complicaciones advenidas de procedimiento médico invasivo. El ETT reveló las alteraciones ya existentes, descartó tamponamiento, sin embargo evidenció disfunción derecha importante que había sido descripta como moderada en ETT previo. De esta manera, consideramos como TEP con evolución hacia el shock la principal hipótesis para la causa mortis. Sin embargo, la hipercalemia, pese a que no sea tan importante, también no se puede descartar como factor decisivo.
Dr. Odilson Marcos Silvestre,
Dr. Henrique Barbosa Ribeiro,
Dr. Leonardo Jorge C. de Paula,
Dr. Sérgio Ricardo V. Macedo
Dr. Odilson Marcos Silvestre,
Dr. Henrique Barbosa Ribeiro,
Dr. Leonardo Jorge C. de Paula,
Dr. Sérgio Ricardo V. Macedo
En la necropsia, el corazón presentaba aumento del espesor de las paredes y dilatación del ventrículo izquierdo leves y, el mismo, en grado moderado, en el ventrículo derecho (
El examen histológico del miocárdio reveló abundante depósito de material amorfo y color rosa dentro del sarcolema de los miocardiocitos y en el intersticio cerca de estos, que fue positivo por la tinción de rojo-Congo (
Se investigó la médula ósea por la posibilidad de discrasia plasmocitária y se constató infiltración acentuada por plasmócitos, moderadamente y bien diferenciados, totalizando cerca del 80% de los elementos celulares. El estudio inmunohistoquímico con anticuerpos para cadenas leves kappa y lambda, reveló el perfil monoclonal lambda de la infiltración plasmocitária presente en la médula ósea (
Otros hallazgos de menor importancia para el cuadro clínico fueron un hemangioma hepático, con 1,5 cm y ateromasia discretísima de la aorta.
Como causa terminal del óbito se observó tromboembolismo pulmonar derecho, con tromboémbolo en arteria lobar, con extensa área de hemorragia en lobo inferior derecho, y consecuente shock cardiogénico, con edema cerebral (1240g), con leve achatamiento de giros en la convexidad y herniación de amígdalas cerebelares.
Neoplasia maligna de células plasmocitárias lambda en la médula ósea, asociada a demás alteraciones anatomopatológicas y laboratoriales, consistente con el diagnóstico de mieloma múltiple, incluyendo amiloidosis primaria o amiloidosis sistémica AL, con depósitos en corazón (acentuado), pulmones, bazo, riñones, trato digestório y tiroide; tromboembolismo pulmonar a la derecha; shock cardiogénico; hemangioma hepático; aterosclerosis leve de la aorta.
La amiloidosis es un proceso asociado a múltiples enfermedades que tienen en común la deposición de proteínas de aparencia similar (naturaleza física semejante), con variable rompimento estructural y funcional del órgano comprometido por el depósito 30,31. En la microscopía electrónica, cristalografía de rayos X y espectroscopia infrarroja, la estructura fibrilar es idéntica en todos los tipos de amiloidosis, y el amiloides constituído de proteínas fibrilares (95%) y de glicoproteínas (5%). Se distingue, sin embargo, en cuanto a su naturaleza química, que incluye 15 formas bioquímicas distintas, son tres las más comunes: AL, AA y Ap31.
La forma AL (amiloides de cadena leve), la más común de amiloidosis, está conformada por fragmentos de cadenas leves de inmunoglobulinas. Ocurre entre el 5% y el 15% de los pacientes con mieloma múltiple y también en pacientes sin mieloma: estos últimos tendrían aumento en el número de plasmócitos en la médula ósea (discrasia plasmocitária), que son las llamadas gammapatías monoclonales, disproteinemias o paraproteinemias. Por lo tanto, la amiloidosis AL puede estar presente en condiciones malignas (como en el presente caso), benignas o pre-malignas. En este tipo, el linfócito B maduro en proliferación monoclonal produce un único tipo de inmunoglobulina, que se deposita. En la amiloidosis primaria, cerca del 80% de los pacientes tienen solamente la inmunoglobulina monoclonal, la mayoría lambda, con la plasmocitosis medular modesta, el 20%, mieloma múltiple30,31.
La forma AA está relacionada a un derivado de la proteína plasmática SAA (del inglés 'serum amyloid associated protein'), producida en el hígado para auxiliar la fagocitosis por macrófagos. Ocurre en la vigencia de enfermedades inflamatorias crónicas, tales como lepra lepromatosa, tuberculosis, osteomielitis, bronquiectasias, y artritis reumatoidis, con duración de años31.
La forma Aβ se encontra en la enfermedad cerebral (placas) y en vasos de la lesión de Alzheimer. Además de esto, hay también la ATTR (derivada de la transtiretina o pre albumina), proteína plasmática que transporta tiroxina y retinol (vitamina A), que está presente en grupos de distúrbios genéticamente determinados (familiar) y en el depósito encontrado en el corazón de adultos mayores (amiloidosis sistémica senil), entre otras formas que no se detallarán aquí31.
En cuanto al diagnóstico de la amiloidosi, este depende de la identificación morfológica del amiloides en muestras de tejido apropiadas y observadas en la microscopia óptica31,32. En la sospecha clínica, el primer paso sería la demostración del depósito amiloides y viene siendo utilizada la biópsia de grasa abdominal33,34, que es positiva en el 85% de los casos de amiloidosis AL33. Una vez detectado el depósito sospechoso, que se caracteriza por material amorfo y eosinofílico claro en el tejido, este se debe analizar con tinción de rojo-Congo, idealmente en cortes de 10 µm de espesor. Esta tinción, de positiva, resultará en tonalidad roja, en la luz normal, y verde-manzana o verde-botella a la luz polarizada. A partir de ahí, la investigación del tipo de amiloides debe proseguir conforme algoritmo ya establecido33. Si no hay historia familiar, se piensa primeramente en el tipo AL que abarca la mayoría de los casos. Así, la investigación sigue con la búsqueda de discrasia plasmocitária a través de la investigación proteica por inmunofijación de la sangre ósea y orina, además de la médula ósea. La inmunofijación, que sustituye la técnica de inmunoelectroforese por ser más sensible y rápida, combina las técnicas de electroforesis e inmunoprecipitación, que por la interacción antígenoanticuerpo aumenta la capacidad de identificar las imunoglobulinas específicas mediante el uso de anticuerpos específicos. La biópsia de médula ósea se debe estudiar con empleo de inmunohistoquímica para las cadenas leves kappa y lambda. Si las investigaciones son negativas, la investigación debe seguir hacia las demás formas33. La determinación del tipo de amiloides es necesaria, ya que el tratamiento, además de soporte de acuerdo con el órgano afectado, debe dirigirse hacia la causa básica para la reducción o parada de la deposición amiloides33-35, siendo aún la inhibición de la formación de las fibrillas amiloides y drogas antiamiloide con acción proteolítica, dos otros blancos de tratamiento todavía en estudio34,35.
El pronóstico se reserva en la amiloidosis generalizada del tipo AL, con sobrevida de 1 a 2 años33. Hay mejora de la evolución con la utilización combinada del transplante autólogo de médula ósea y la quimioterapia4,35. En la sistémica reativa (AA), el pronóstico es dependiente del disturbio subyacente33.