Um dos fenômenos mais atuais da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) é o surgimento de uma nova população vulnerável: os idosos. Um dos fatores responsáveis por este aumento é o desenvolvimento da terapia antirretroviral combinada (TARV), que tem proporcionado uma melhor qualidade e expectativa de vida do portador de HIV. Entretanto, a TARV está associada a efeitos adversos como dislipidemia, diabete melito e resistência à insulina, os quais se constituem como fatores de risco para doença cardiovascular. Com o impacto da TARV no metabolismo glicídico e lipídico, surgiram muitos estudos associando a infecção pelo HIV e a doença cardiovascular, assim como, os seus fatores de risco e a utilização da TARV, porém, poucos deles relatam sobre a cardiotoxicidade desta Terapia em idosos. Este artigo tem o objetivo de revisar as principais alterações metabólicas causadas pelo uso da terapia antirretroviral e o seu impacto no aumento do risco de doenças cardiovasculares nos idosos portadores de HIV.
Alterações metabólicas, terapia antirretroviral e doença cardiovascular em idosos portadores de HIV
IHospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brasil
IIUniversidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brasil
IIICentro Universitário Feevale, Porto Alegre, RS - Brasil
Um dos fenômenos mais atuais da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) é o surgimento de uma nova população vulnerável: os idosos. Um dos fatores responsáveis por este aumento é o desenvolvimento da terapia antirretroviral combinada (TARV), que tem proporcionado uma melhor qualidade e expectativa de vida do portador de HIV. Entretanto, a TARV está associada a efeitos adversos como dislipidemia, diabete melito e resistência à insulina, os quais se constituem como fatores de risco para doença cardiovascular. Com o impacto da TARV no metabolismo glicídico e lipídico, surgiram muitos estudos associando a infecção pelo HIV e a doença cardiovascular, assim como, os seus fatores de risco e a utilização da TARV, porém, poucos deles relatam sobre a cardiotoxicidade desta Terapia em idosos. Este artigo tem o objetivo de revisar as principais alterações metabólicas causadas pelo uso da terapia antirretroviral e o seu impacto no aumento do risco de doenças cardiovasculares nos idosos portadores de HIV.
A Síndrome da Imunodeficiência Humana (Aids), causada pela infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), foi identificada no início da década de 19801, sendo considerada durante alguns anos como específica de homens que faziam sexo com homens, profissionais do sexo e usuários de drogas. Um dos fenômenos mais atuais da síndrome é o surgimento de uma nova população vulnerável: os idosos (a Organização das Nações Unidas (ONU) define como idoso indivíduos com idade superior a 60 anos nos países em desenvolvimento, e 65 anos nos países desenvolvidos2).
Segundo dados do Ministério da Saúde3, o primeiro caso notificado de Aids em pessoas com mais de 60 anos ocorreu no ano de 1984 e dos 474.273 casos de Aids notificados até junho de 2007, 11.110 são em idosos. Desses, 7.408 casos ocorrem no sexo masculino e 3.702, no sexo feminino4. No Estado do Rio Grande do Sul, a notificação para esse grupo etário é de 883 casos até janeiro de 20085.
Na década de 1980, a principal forma de transmissão do HIV nessa faixa etária era por meio de transfusão sanguínea, porém, atualmente, a forma mais comum de contágio é pelo contato sexual, especialmente pela transmissão heterossexual6. Essa modificação na forma de transmissão do vírus ocorre em razão do avanço da medicina e da indústria farmacêutica, que têm proporcionado ao idoso o prolongamento da sua vida sexual ativa7.
Um fator agravante para o diagnóstico de HIV em indivíduos da terceira idade é a semelhança existente entre as doenças oportunistas, que frequentemente acometem os portadores de HIV, com as doenças que acometem os idosos e, portanto, apresentam índices de testagem para o HIV menores que os adultos jovens8. El-Sadr, Gettler9 investigaram a prevalência do não-diagnóstico da infecção pelo HIV entre pessoas com mais de 60 anos que foram a óbito na instituição do estudo e que não apresentavam história prévia de infecção pelo HIV; das 257 amostras analisadas, 5% (13) continham anticorpos para HIV, embora esses 13 pacientes não tenham falecido em virtude dessa infecção.
Perez, Moore10 avaliaram as taxas de mortalidade em 253 portadores de HIV com idade
O desenvolvimento da terapia antirretroviral combinada (TARV) (
Embora associada à melhoria da qualidade de vida dos portadores do HIV, a TARV trouxe alterações nas manifestações cardiovasculares19, pois é crescente o número de casos de síndromes coronarianas e eventos vasculares periféricos relacionados tanto ao aumento da sobrevida dos pacientes quanto à toxicidade da terapia20-21. A TARV e especialmente a classe dos inibidores de protease têm sido associados a dislipidemia, resistência a insulina e diabete melito, que se constituem como fatores de risco para doença cardiovascular22-23; e, segundo alguns autores, o uso dessa classe de fármacos corresponde a 60% das alterações metabólicas citadas24-27.
Com o impacto da TARV no metabolismo glicídico e lipídico, surgiram muitos estudos associando a infecção pelo HIV e a doença cardiovascular, assim como os seus fatores de risco e a utilização da TARV, porém poucos deles relatam sobre a cardiotoxicidade dessa terapia em idosos. Os idosos apresentam uma resposta imunológica mais lenta à TARV e um risco maior de desenvolver doença cardiovascular pela combinação envelhecimento, infecção pelo HIV e TARV28. O objetivo deste artigo é revisar as principais alterações metabólicas causadas pelo uso da terapia antirretroviral e o seu impacto no aumento do risco de doenças cardiovasculares nos idosos portadores de HIV.
A dislipidemia associada à TARV é caracterizada pelo aumento nos níveis de VLDL (maior transportador de triglicerídeos), LDL, Lipoproteína (a) e redução do HDL29. Em indivíduos não-portadores do HIV, o acúmulo no plasma dessas substâncias tem sido associado ao desenvolvimento de aterosclerose e suas complicações, como infarto do miocárdio e doença vascular periférica30-32.
O mecanismo responsável pela indução da dislipidemia em portadores do HIV ainda não está completamente elucidado. Ainda não está estabelecido se a dislipidemia ocorre por um efeito direto da TARV ou se é resultado da interação entre diversos fatores, como o tratamento antirretroviral, a predisposição genética, fatores ambientais como dieta e exercício físico ou outros fatores como a resposta do hospedeiro à infecção pelo HIV33.
Carr e cols.34 propuseram uma teoria baseada na homologia entre o sítio catalítico da protease do HIV (onde ocorre a ligação dos inibidores de protease) e proteínas envolvidas no metabolismo lipídico: CRABP-1
A inibição da LRP implica menor captação de triglicerídeos pelo fígado e menor clivagem desses a ácidos graxos e glicerol, que deveria ocorrer por atividade do complexo LRP-LPL (lipase lipoproteica)34. Essa hipertrigliceridemia seria a responsável pelo aumento da resistência a insulina, a qual pode culminar em diabete melito do tipo II38-40.
A frequência das dislipidemias difere segundo o tipo de medicamento utilizado pelo paciente. Calza e cols.41 acompanharam durante o período de 1998 a 2000 212 pacientes com HIV que iniciaram tratamento com inibidores de protease para avaliar a incidência de hiperlipidemia e seus eventos clínicos adversos. Após um ano de seguimento, o tratamento com inibidores de protease causou o aumento estatisticamente significativo dos níveis de triglicerídeos (p<0,005) e de LDL colesterol (p<0,05), e a incidência de hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia foi, respectivamente, 38,2% e 25%. A incidência do aumento de triglicerídeos foi significativamente maior nos pacientes tratados com ritonavir (66,6%) ou lopinavir/ritonavir (60,7%) quando comparados com outros inibidores de protease (p<0,04) e não houve nenhum evento clínico adverso relacionado com a hiperlipidemia.
A prevalência de resistência a insulina, intolerância a glicose e diabetes tem aumentado significativamente após a introdução da TARV. O quadro clínico de diabete melito do tipo 2 e resistência a insulina tem sido relatado em 8%-10% dos casos42,43, e o estado de hiperglicemia com ou sem diabete melito ocorre em 3% a 17% dos pacientes que recebem TARV44. A elucidação dos fatores que estão envolvidos no processo de alterações na homeostase da glicose, especialmente resistência a insulina, ainda permanece como um grande desafio para a melhoria da qualidade de vida dos pacientes.
Entre os usuários de inibidores da protease tem-se observado maior ocorrência de resistência a insulina sem o desenvolvimento de diabete melito45. O tratamento de indivíduos não-infectados pelo HIV com indinavir (inibidor de protease) durante quatro semanas promoveu um aumento nos níveis de glicose e uma redução de 20% na sensibilidade a insulina46. Schwarz e cols.47 também evidenciaram uma redução de 17% na sensibilidade a insulina, com aumento da produção de glicose e glicogenólise, demonstrando que o indinavir induz a resistência a insulina periférica e aumenta a produção de glicose endógena. Salienta-se que esse estado pode estar associado à infecção pelo HIV, provavelmente por ação direta do vírus na função das células betapancreáticas ou no mecanismo de ação da insulina48.
Behrens e cols.49 compararam 38 pacientes HIV positivos, em terapia com inibidores de protease (IP), e 17 em início do uso dessa, utilizando o teste oral de tolerância a glicose. Dezoito (46%) pacientes em tratamento apresentaram intolerância a glicose e cinco (13%), diabetes, enquanto no grupo em início de terapia apenas quatro (24%) apresentaram intolerância a glicose e nenhum diabetes. Nesse mesmo estudo, as concentrações de insulina, proinsulina e peptídeo-C em jejum e após a ingestão de glicose oral estavam aumentadas no grupo em tratamento, sugerindo uma disfunção das células betapancreáticas, além de resistência a insulina periférica.
O mecanismo de indução de resistência a insulina pelos inibidores de protease pode ser explicado por três hipóteses, as quais não são excludentes: inibição da atividade dos transportadores de glicose (GLUT1 e GLUT4) na membrana plasmática, inibição da diferenciação de pré-adipócito em adipócito e indução da apoptose do adipócito maduro50-52. Hruz e cols.51 e Murata e cols.52 sugerem que um dos principais mecanismos responsáveis pela indução de resistência a insulina pelos inibidores de protease é a inibição do transportador de glicose GLUT4. Os inibidores de protease diminuem seletiva e potencialmente a atividade do transportador de glicose GLUT4 sem afetar os eventos sinalizadores da insulina ou a translocação do GLUT453. Como o transporte de glicose é um dos passos limitantes para a eliminação da glicose, o efeito inibitório dos IP na GLUT4 causa a resistência a insulina em indivíduos HIV positivos que utilizam essa classe de fármacos. Alguns desses podem desenvolver DM pela falha nas células betapancreáticas para compensar essa resistência.
Os possíveis mecanismos responsáveis pela indução de resistência a insulina em pacientes HIV positivos com o uso de inibidores de protease estão descrito na
A utilização da TARV proporcionou aos pacientes uma maior expectativa de vida e uma redução nas infecções oportunistas. Entretanto, em razão do aumento da prevalência de diabete melito, dislipidemia e lipodistrofia, doenças cerebrovasculares e cardiovasculares prematuras têm sido descritas. A predisposição à aterosclerose resulta da própria infecção pelo HIV, das alterações metabólicas decorrentes do uso da terapia antirretroviral ou ambos20-21.
O estudo multicoorte DAD (
Rickerts e cols.57 realizaram um estudo retrospectivo, com 4.993 portadores de HIV, durante os anos de 1983 a 1998, para investigar se o uso da TARV estava associada com o aumento na incidência de infarto do miocárdio. Embora o número absoluto tenha sido baixo (apenas 29 casos de infarto), a incidência de infarto do miocárdio por 1.000 pacientes-ano aumentou após a introdução da Terapia de 0,86 (1983-1986) para 3,41 (1995-1998) (p=0,002). Klein e cols.58 também avaliaram retrospectivamente, por um período de 5,5 anos, 4.159 homens infectados pelo HIV. Durante esse período, ocorreram 72 eventos cardiovasculares, e 47 foram infartos do miocárdio58. A exposição à terapia antirretroviral não alterou a incidência de eventos cardiovasculares, porém a incidência nos pacientes infectados pelo HIV foi maior (4,86 por 1.000 pessoas-ano) que nos pacientes do grupo controle (3,69 por 1.000 pessoas-ano, n = 39.877 homens não-infectados).
Mary-Krause e cols.59 analisaram o impacto dos inibidores de protease no risco de infarto do miocárdio em homens infectados pelo HIV atendidos no French Hospital Database on HIV. Durante o período de 1996 a 1999, o infarto do miocárdio foi diagnosticado em 60 homens entre 88.029 pessoas-ano, incluindo 49 casos em homens recebendo IP. Os resultados demonstraram uma relação entre o uso de inibidores de protease e infarto do miocárdio, com uma alta incidência entre homens expostos a IP por mais de 18 meses.
Em seu estudo, Obel e cols.60 determinaram a taxa de hospitalização por doença isquêmica do coração em 3.953 pacientes com HIV, no período de 1995 a 2004, e compararam com a taxa de 373.856 pessoas do grupo controle. Os dados foram obtidos do Hospital Nacional de Danish (
Barbaro e cols.61 realizaram um estudo para avaliar a incidência de doença arterial coronariana de acordo com o tratamento utilizado: um grupo com dois inibidores análogos da transcriptase reversa mais um inibidor de protease e outro grupo com um inibidor não-análogo da trancriptase reversa e dois análogos da transcriptase reversa (sem o uso de inibidores da potease). Um total de 1.551 pacientes foram seguidos por aproximadamente 36 meses e a incidência cumulativa anual de eventos relacionados a doença arterial coronariana foi de 9,8/1.000 no grupo com inibidores de protease e 0,8/1.000 no grupo sem inibidores de protease (p<0,001) e a incidência anual de infarto do miocárdio foi de 5,1/1.000 e 0,4/1.000, respectivamente (p<0,001). Do total de pacientes que desenvolveram doença arterial coronariana e que recebiam inibidores de protease (n=23), 73,9% apresentaram lipodistrofia e todos apresentaram hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia61.
Bergersen e cols.62 compararam o risco de doença cardiovascular, por meio do Escore de Framingham, em portadores de HIV com ou sem TARV com um grupo controle (não-portadores de HIV). No estudo foram incluídas 721 pessoas: 219 portadores de HIV com terapia antirretroviral, 64 sem terapia antirretroviral e 438 não-portadores de HIV. A prevalência de risco coronariano >20% em 10 anos foi o dobro nos pacientes com TARV (11,9%) do que no grupo controle (5,3%, p=0,004). O grupo sem TARV não obteve uma diferença estatisticamente significativa quando comparado ao grupo em uso de TARV (p=0,25) e ao grupo controle (p=0,76), apresentando uma prevalência de 6,3% para risco coronariano >20%. O grupo de portadores de HIV apresentou maior prevalência de tabagismo e dislipidemia.
O estudo italiano SIMONE (Síndrome Metabólica ONE) teve como objetivo identificar e caracterizar pacientes portadores de HIV com alto risco cardiovascular63. Nesse estudo foi considerado grupo de alto risco os indivíduos que apresentassem um escore de Framingham >10% e/ou síndrome metabólica. Do total de 1.230 pessoas avaliadas, 6,3% (77) estavam na faixa etária acima dos 60 anos. O
Triant e cols.64 conduziram um estudo de coorte utilizando 3.851 pacientes infectados pelo HIV e 1.044.589 não-infectados, para determinar a taxa de infarto agudo do miocárdio e os fatores de risco cardiovascular, no período de 1996 a 2004. Conforme esse estudo, a coorte dos portadores de HIV apresentava proporções maiores de hipertensão (21,2%
Glass e cols.65 avaliaram a prevalência dos fatores de risco coronariano e a estimativa de doença cardiovascular (DCV) em 10 anos em uma coorte de pessoas infectadas pelo HIV. Um total de 8.033 pessoas participou do estudo, desses 56,9% com idade <40 anos e 43,1% na faixa etária ≥40 anos. O grupo de idade superior a 40 anos apresentou maior prevalência de hipertensão (19,4%
Em estudo publicado em 2007, Kaplan e cols.66 estimaram o risco coronariano em 10 anos entre homens e mulheres portadores de HIV sem doença cardiovascular pré-estabelecida. Do total de participantes, 17% dos homens e 12% das mulheres apresentaram um escore de alto risco (estimativa em 10 anos
Silverberg e cols.67 avaliaram, por um período médio de seguimento de 3,8 anos, as mudanças laboratoriais após o início da terapia antirretroviral em 5.090 pessoas com HIV. Desses, 2.259, 1.834 e 997 eram nas faixas etárias de 18 a 39, 40 a 49 e >50 anos, respectivamente. Foram encontradas anormalidades laboratoriais mais frequentes entre os idosos, como altos níveis de creatinina, colesterol e glicose. Para níveis anormais de colesterol, o
Orlando e cols.68 publicaram em 2006 um estudo onde avaliaram a incidência de eventos adversos no primeiro ano da TARV em uma coorte de portadores de HIV com mais de 50 anos, e comparam com uma coorte de portadores de HIV com idade entre 25-35 anos. Foram incluídos no estudo 159 pessoas com mais de 50 anos e 118 controles jovens. A porcentagem de pacientes com testes bioquímicos anormais foi maior nos idosos que nos controles durante o período considerado, com um risco relativo para anormalidades nos níveis de glicose de 7,33 (IC[95%]: 4,36-12,36), para colesterol total 1,73 (IC[95%]: 1,45-2,07), colesterol HDL 1,56 (IC[95%]: 1,22-2,0) e triglicerídeos 1,26 (IC[95%]: 1,02-1,56). Os autores observaram que o pico de incidência de alterações metabólicas ocorreu 24 semanas após o início do tratamento em ambos os grupos.
Currier e cols.69 avaliaram, por um tempo médio de seguimento de 2,5 anos, a incidência de doença arterial coronariana, por faixa etária, em 28.513 portadores de HIV, dos quais 8,4% (2.408) apresentavam idade >55 anos. A prevalência dos fatores de risco cardiovascular foram maiores nas faixas etárias mais elevadas. Nos portadores do HIV com idade superior a 66 anos, o uso da medicação antirretroviral apresentou um risco relativo para diabetes de 1,31 (IC[95%]: 0,80-2,17), hiperlipidemia 1,76 (IC[95%]: 1,06-2,95) e hipertensão de 4,50 (IC[95%]: 2,50-8,10).
O mecanismo fisiopatológico das alterações metabólicas em portadores do HIV ainda não está completamente elucidado e, portanto, consensos específicos para o seu tratamento ainda não estão disponíveis. Após uma análise global dos fatores de risco para doença cardiovascular, devem ser seguidas as mesmas recomendações para o tratamento que na população geral11. As medidas não farmacológicas de tratamento devem ser a primeira opção, ou seja, mudanças no estilo de vida, incluindo seguir uma dieta e realizar exercícios físicos e, na persistência das alterações metabólicas, iniciar a farmacoterapia, porém com extrema cautela37,70,71.
O tratamento para dislipidemia associada à TARV inclui três categorias de intervenção incluindo: alteração do esquema antirretroviral, modificações no estilo de vida e prescrição de hipolipemiantes72. Todas as pessoas infectadas pelo HIV necessitam de uma dosagem anual do perfil lipídico antes do início da terapia antirretroviral e a cada três meses após a instituição do tratamento ou após qualquer mudança em seu esquema terapêutico73. O tratamento farmacológico da dislipidemia em portadores do HIV segue os mesmos critérios do
Com exceção da pravastatina e da rosuvastatina, a maioria das estatinas é metabolizada pelo citocromo P-450 isoforma 3A4, o qual é inibido pelos IP76. Nos casos de administração das estatinas concomitantemente com a terapia antirretroviral, é fundamental uma monitorização rigorosa da função renal, das enzimas hepáticas e da creatinofosfoquinase (CPK) pela potencialização dos efeitos nefrotóxicos, hepatotóxicos e miotóxicos dessas medicações19,77.
Quanto ao tratamento para diabetes em portadores do HIV, há sugestões de que o uso de metformina promova redução na glicemia de jejum, na gordura visceral e na resistência a insulina, além de atuar na redução de marcadores séricos de disfunção endotelial (PAI-1 e tPA), os quais podem estar aumentados nesse grupo de pacientes78-80. É importante ressaltar que o uso concomitante de metformina e antirretrovirais da classe dos Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos (ITRN) pode aumentar o risco de ocorrência de acidose lática (evento adverso dessa classe de antirretroviral), devendo ter rigorosa monitorização e uso cauteloso81.
O uso da terapia antirretroviral é de fundamental importância para melhorar a qualidade de vida das pessoas portadoras da Aids; porém, a sua utilização está associada com o desenvolvimento de dislipidemia, diabetes e resistência a insulina, as quais se constituem em fatores de risco para doença cardiovascular. Existem evidências de que a dislipidemia associada à terapia antirretroviral acelera o desenvolvimento de aterosclerose e tem apresentado maior incidência de episódios cardiovasculares, o que possivelmente está relacionado com a duração do tratamento. O mecanismo fisiopatológico das alterações metabólicas ainda não está completamente elucidado e, portanto, consensos específicos para o seu tratamento ainda não estão disponíveis. O manejo farmacológico utilizado até o momento para portadores do HIV segue as mesmas recomendações da população geral: inicia-se com medidas não-farmacológicas, como seguir uma dieta e realizar exercícios físicos e, na persistência das alterações metabólicas, inicia-se a farmacoterapia, porém com extrema cautela.
Como demonstrado neste artigo, há poucos estudos relatando sobre a cardiotoxicidade da terapia antirretroviral nos idosos. As recomendações para o uso da terapia focam particularmente os adolescentes e adultos, demonstrando a necessidade de ensaios clínicos com idosos para melhor definir a interação entre idade e infecção pelo HIV, tanto na progressão da síndrome quanto na eficácia do tratamento antirretroviral, farmacocinética e toxicidade em curto e longo prazos da TARV. Além disso, são necessários mais estudos comparando idosos portadores de HIV com indivíduos de mesma faixa etária, porém sem infecção pelo HIV, para examinar questões como idade, infecção pelo HIV e terapia antirretroviral.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado pelo Fundo de Incentivo à Pesquisa e Eventos (FIPE) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.
Este artigo é parte de tese de Mestrado de Andréa Sebben Kramer pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Correspondência: Andréa Sebben Kramer Rua Balduíno Weber, 318, Jardim das Acácias 93.048-160, São Leopoldo, RS - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 14/10/08; revisado recebido em 23/11/08; aceito em 26/11/08.
One of the most recent phenomena related to the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) is the emergence of a new vulnerable population: the elderly. One of the factors that account for this increase is the development of combination antiretroviral therapy (ART), which has provided better quality of life and life expectancy for HIV-positive patients. However, ART is associated with adverse effects such as dyslipidemia, diabetes mellitus and insulin resistance, which are risk factors for cardiovascular disease. Due to the impact of ART on lipid and glucose metabolism, many studies were published involving HIV infection and cardiovascular disease, as well as their risk factors and the use of ART, but few of them reported on the cardiotoxicity of this therapy in the elderly. The objective of this study is to review the main metabolic changes caused by the use of antiretroviral therapy and its impact on an increased risk of cardiovascular disease in elderly people with HIV.
IHospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brazil
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One of the most recent phenomena related to the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) is the emergence of a new vulnerable population: the elderly. One of the factors that account for this increase is the development of combination antiretroviral therapy (ART), which has provided better quality of life and life expectancy for HIV-positive patients. However, ART is associated with adverse effects such as dyslipidemia, diabetes mellitus and insulin resistance, which are risk factors for cardiovascular disease. Due to the impact of ART on lipid and glucose metabolism, many studies were published involving HIV infection and cardiovascular disease, as well as their risk factors and the use of ART, but few of them reported on the cardiotoxicity of this therapy in the elderly. The objective of this study is to review the main metabolic changes caused by the use of antiretroviral therapy and its impact on an increased risk of cardiovascular disease in elderly people with HIV.
The Human Immunodeficiency Syndrome (AIDS), resulting of infection by the Human Immunodeficiency Virus (HIV), was identified in the early 80's1, and for some years it was considered a specific condition of homosexual males, sex workers and drug users. One of the most recent phenomena of the syndrome is the emergence of a new vulnerable population: the elderly (the United Nations [UN] define as elderly those individuals aged over 60 years in developing countries and 65 years in developed countries)2.
According to the Brazilian Ministry of Health3, the first reported case of AIDS in subjects over 60 years occurred in the year 1984, and among the 474,273 cases of AIDS that were notified up to June 2007, 11,110 were elderly. Of these, 7,408 cases occured in males and 3702 in females4. In the state of Rio Grande do Sul, a total of 883 cases were notified in this age group up to January 20085.
In the 80s, the main mode of HIV transmission in this age group was through blood transfusion, however, currently, the most common mode of infection is through sexual contact, mainly by heterosexual transmission6. This change in the mode of transmission of viruses occurred due to advancements in medicine and in the pharmaceutical industry, which extended the active sex life of the elderly7.
An aggravating factor for the diagnosis of HIV in the elderly is the similarity between the opportunistic diseases that often affect individuals with HIV and the diseases that affect the elderly and which, therefore, have lower rates of HIV testing than those for young adults8. El-Sadr, Gettler9 investigated the prevalence of non-diagnosed HIV infection among patients aged over 60 years who died in the study institution and who had no history of HIV infection. Of the 257 samples analyzed, 5% (13) contained antibodies to HIV, although these thirteen patients had not died of HIV infection.
Perez, More10 evaluated mortality rates among 253 patients with HIV aged
The development of combination antiretroviral therapy (ART) (
Although associated with improved quality of life for subjects with HIV, ART resulted in changes in cardiovascular events19, because an increasing number of cases of coronary syndromes and peripheral vascular events have been associated with both the increased survival of patients and the toxicity of the therapy20-21. ART and especially the use of protease inhibitors have been associated with dyslipidemia, insulin resistance and diabetes mellitus, which are considered risk factors for cardiovascular disease22-23, and, according to some authors, the use of this class of drugs accounts for over 60% of the above mentioned metabolic changes24-27.
Due to the impact of ART on lipid and glucose metabolism, there were many studies involving HIV infection and cardiovascular disease, as well as their risk factors and the use of ART, but few of them reported on the cardiotoxicity of this therapy in the elderly. The elderly have a slower immunologic response to ART and an increased risk of developing cardiovascular disease by the association of aging, HIV infection and ART28. The objective of this study is to review the main metabolic changes caused by the use of antiretroviral therapy and its impact on an increased risk of cardiovascular disease in elderly people with HIV.
ART-associated dyslipidemia is characterized by increased levels of VLDL (major carrier of triglycerides), LDL, and lipoprotein (a), and reduced levels of HDL29. In HIV carriers, the accumulation of these substances in plasma has been associated with the development of atherosclerosis and its complications, such as myocardial infarction and peripheral vascular disease30-32.
The mechanism by which dyslipidemia occurs in patients with HIV is not yet fully elucidated. It has not yet been established if the dyslipidemia occurs by a direct effect of ART or by the interaction of several factors, such as the anti-retroviral treatment, genetic predisposition, environmental factors including diet and exercise, or other factors such as host response to HIV infection33.
Carr et al.34 proposed a theory based on the homology between the HIV protease catalytic site (within which protease inhibitors are bound) and the proteins involved in lipid metabolism: CRABP-1 (Cellular Retinoic Acid-Binding Protein Type 1) and LRP (Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein). Therefore, protease inhibitors inhibit key steps of human metabolism, as they inhibit the action of CRBP-1 and bind to LRP, which result in hyperlipidemia. Due to the occupation of the CRBP-1 site, protease inhibitors interrupt retinoic acid metabolism and reduce PPAR-y activity (Peroxisome-Proliferator-Activated Receptor Gamma). This is important for the occurrence of adipocyte differentiation and apoptosis in these cells, and it also improves peripheral sensitivity to insulin. These phenomena lead to hyperlipidemia by reducing the peripheral storage and increasing the release of lipids in the blood19,35-37.
Inhibition of LRP results in lower uptake of triglycerides by the liver and reduced cleavage of fatty acids and glycerol, which should occur through LRP-LPL complex activity (lipoprotein lipase)34. Hypertriglyceridemia accounts for the increased insulin resistance, which can lead to diabetes mellitus type II38-40.
The prevalence of dyslipidemia varies according to the type of drug used by the patients. Calza et al.41 followed, from 1998 to 2000, 212 HIV patients who initiated treatment with protease inhibitors, to assess the incidence of hyperlipidemia and its clinical adverse events. After one-year follow up, the treatment with protease inhibitors caused a statistically significant increase in triglyceride (p <0.005) and LDL cholesterol (p<0.05) levels, and the incidence of hypertriglyceridemia and hypercholesterolemia were 38.2% and 25%, respectively. The incidence of increased triglyceride levels was significantly higher in patients treated with ritonavir (66.6%) or lopinavir/ritonavir (60.7%) when compared to other protease inhibitors (p <0.04), and there was no clinical event adversely related to hyperlipidemia.
The prevalence of insulin resistance, glucose intolerance and diabetes has increased significantly since the introduction of ART. The clinical picture of type 2 diabetes mellitus and insulin resistance has been reported in 8-10% of cases42,43 and hyperglycemia with or without diabetes mellitus occurs in 3 to 17% of patients receiving ART44. The elucidation of the factors involved in these changes in glucose homeostasis, particularly insulin resistance, is still a major challenge that hinders efforts to improve patients' quality of life.
Among users of protease inhibitors an increased occurrence of insulin resistance has been observed without the development of diabetes mellitus45. Treatment with indinavir (protease inhibitor) for four weeks, of individuals not infected with HIV promoted an increase in the levels of glucose and a 20% reduction in insulin sensitivity46. Schwarz et al.47 also showed a 17% decrease in insulin sensitivity, associated with an increase in the production of glucose and glycogenolysis, indicating that indinavir induces peripheral insulin resistance and increases the production of endogenous glucose. It is noteworthy that this condition may be associated with HIV infection, probably by direct action of the virus on pancreatic β-cell function or in the mechanism of action of insulin48.
Behrens et al.49 compared 38 HIV-positive patients on therapy with protease inhibitors, and 17 patients who were beginning therapy with the same drugs, using the oral glucose tolerance test. Eighteen (46%) patients on treatment had impaired glucose tolerance and five (13%) had diabetes, whereas in the group which was initiating therapy only 4 (24%) had glucose intolerance and none had diabetes. In the same study, fasting insulin, proinsulin and C-peptide concentrations and the concentrations of these substances after oral ingestion of glucose were increased in the treatment group, suggesting a dysfunction of the pancreatic beta cells and peripheral insulin resistance.
The mechanism involved in the induction of insulin resistance by protease inhibitors may be explained by three non-exclusive assumptions: inhibition of the activity of glucose transporters (GLUT1 and GLUT4) in the plasma membrane, inhibition of preadipocyte/adipocyte differentiation, and induction of apoptosis in mature adipocytes50-52. Hruz et al.51 and Murata et al.52 suggested that one of the main mechanisms responsible for the induction of insulin resistance by protease inhibitors is the inhibition of the glucose transporter GLUT4. Protease inhibitors selectively and potentially decrease the activity of the glucose transporter GLUT4, without affecting insulin signaling events or GLUT4 translocation53. Since the transport of glucose is one of the limiting steps in the elimination of glucose, the inhibitory effect of protease inhibitors on GLUT4 causes insulin resistance in HIV positive individuals that use this class of drugs. Some of these patients may develop diabetes due to the failure of pancreatic β-cells in compensating for this resistance.
The mechanisms that possibly account for the induction of insulin resistance in HIV-positive patients treated with protease inhibitors are described in
The use of ART provided the patients with greater life expectancy and a reduction in the incidence of opportunistic infections. However, due to the prevalence of diabetes mellitus, dyslipidemia and lipodystrophy increased, premature cardiovascular and cerebrovascular diseases have been described. The predisposition to atherosclerosis results from HIV infection, from metabolic changes resulting from the use of antiretroviral therapy or from both20-21.
The DAD study (Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs Study), a multi-cohort study which investigated the incidence of cardiovascular and cerebrovascular accidents in patients with HIV infection and the association of risk factors for cardiovascular disease and ART54,55, included the participation of more than 20,000 patients. An article published by this study group, in 2007, confirmed the existence of an association between duration of antiretroviral therapy and increased risk of AMI, with an adjusted relative risk of 1.16 per year of exposure to therapy ([95% CI]: 1.09-1.23). The incidence of AMI was 1.53/1,000 person-years in those who were not exposed to protease inhibitors, and 6.01/1,000 person-years in those who were exposed to protease inhibitors56.
Rickerts et al.57 conducted a retrospective study with 4,993 HIV-positive subjects, from 1983 to 1998, to investigate if the use of ART was associated with an increased incidence of myocardial infarction. Although the absolute number was low (only 29 cases of myocardial infarction), the incidence of myocardial infarction per 1000 patient-years increased, after the introduction of therapy, from 0.86 (1983-1986) to 3.41 (1995-1998) (p = 0.002). Klein et al.58 also evaluated retrospectively, for a period of 5.5 years, a total of 4,159 men infected with HIV. During this period, there were 72 cardiovascular events, and 47 were of myocardial infarction58. Exposure to antiretroviral therapy did not alter the incidence of cardiovascular events. However, the incidence in patients infected with HIV was higher (4.86 per 1,000 person-years) than in patients of the control group (3.69 per 1,000 person-years, n=39,877 non-infected men).
Mary-Krause et al.59 studied the impact of protease inhibitors on the risk of myocardial infarction in HIV-infected male patients included in the French Hospital Database on HIV. From 1996 to 1999, myocardial infarction was diagnosed in 60 men among 88,029 person-years, including 49 cases in men who were receiving protease inhibitors (PI). The results showed a relationship between the use of protease inhibitors and myocardial infarction, with a high incidence among men exposed to PI for more than 18 months.
In their study, Obel et al.60 determined the hospitalization rate for ischemic heart disease in 3953 patients with HIV from 1995 to 2004, and compared it with the hospitalization rate of a control group that included 373,856 people. The data were obtained from the Danish National Hospital (Danish National Hospital), and the authors concluded that patients receiving antiretroviral therapy had an increased risk of developing ischemic heart disease, but the relative risk may remain stable for 8 years after the beginning of the treatment60.
Barbaro et al.61 conducted a study to assess the incidence of coronary artery disease according to the treatment used: a group received 2 nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors associated with 1 protease inhibitor, and the other group received 1 non-analogue reverse transcriptase inhibitor and 2 analogue reverse transcriptase inhibitors (with no protease inhibitors). A total of 1551 patients were followed for approximately 36 months and the annual cumulative incidence of events related to coronary artery disease was 9.8 per 1000 in the group with protease inhibitors, and 0.8/1000 in the group without protease inhibitors (p < 0.001), and the annual incidence of myocardial infarction was 5.1/1000 and 0.4/1000, respectively (p <0.001). Of all the patients who developed coronary artery disease and who received protease inhibitor (n=23), 73.9% had lipodystrophy and hypertriglyceridemia, and all of them presented hypercholesterolemia61.
Bergersen et al.62 compared the risk of cardiovascular disease, by the Framingham score, in HIV-positive with or without ART with the risk in a control group (non-carriers of HIV). The study included 721 people: 219 individuals with HIV receiving antiretroviral therapy, 64 without antiretroviral therapy and 438 non-carriers of HIV. The prevalence of coronary risk > 20% in 10 years was twice as high in patients receiving ART (11.9%) as compared to the control group (5.3%, p = 0.004). The group that did not receive ART showed no statistically significant difference when compared to the group receiving ART (p = 0.25) and the control group (p = 0.76), with a prevalence of 6.3% for coronary risk > 20 %. The HIV-positive group had higher prevalence of smoking habit and dyslipidemia.
The objective of the Italian study SIMONE (Metabolic Syndrome ONE) was to identify and characterize HIV patients at high risk of cardiovascular disease63. In the study, individuals who had a Framingham score > 10% and/or metabolic syndrome were considered at high risk. Of the total of 1230 people analyzed, 6.3% (77) were aged above 60 years. The odds ratio was estimated for the group with high cardiovascular risk, using as reference the < 40 year age group, and for individuals > 60 years the odds ratio was 53.5 (CI [95%]: 23.4-122.4), for the 50-59 year age group it was 11.2 (CI [95%]: 7.3-17.2), and for the 40-49 year age group it was 3.0 (CI [95%]: 2.2-4.1 ).
From 1996 to 2004, Triánta et al.64 conducted a cohort study with 3851 HIV-infected patients and 1,044,589 non-infected patients to determine acute myocardial infarction rates and cardiovascular risk factors. According to the study, a cohort of individuals with HIV had proportions of hypertension (21.2 vs. 15.9%), diabetes (11.5 vs. 6.6%) and dyslipidemia (23.3 vs. 17.6 %) higher than the cohort of non-carriers (p <0.0001 for each comparison). The rate of acute myocardial infarction per 1000 person-years was 11.13 in patients with HIV (CI [95%]: 9.58-12.68), and 6.98 for those without HIV (CI [95%]: 6.89-7.06), with relative risk (RR) of 1.75 (CI [95%]: 1.51-2.02, p <0.0001) when adjusted for variables such as gender, age, race and the cardiovascular risk factors mentioned above. After stratification by age, HIV-patients in the 65-74 year age group had an AMI rate of 77.68/1,000 person-years (CI [95%]: 46.86-108.49) when compared to subjects in the same age group, but without HIV, with a rate of 24.47/1,000 person-years (CI [95%]: 23.98-24.96). When comparing only the cohort of individuals with HIV, the RR for AMI was 17.24 for the 75-84 year age group versus the 18-34 year age group (CI [95%]: 15.87-18.52, p <0.0001).
Glass et al.65 evaluated the prevalence of coronary risk factors and an estimation of cardiovascular disease (CVD) in 10 years in a cohort of HIV-infected patients. A total of 8,033 subjects participated in the study, 56.9% of them aged < 40 years, and 43.1% of them aged
In a study published in 2007, Kaplan et al.66 estimated the 10-year coronary risk for HIV-infected men and women without pre-established cardiovascular disease. Of all participants, 17% of men and 12% of women had a high risk score (estimated 10 year risk
Silverberg et al.67 evaluated the laboratory changes occurred after the initiation of antiretroviral therapy in 5090 HIV-infected patients, for a median follow-up of 3.8 years. Of these, 2259, 1834 and 997 were in the 18-39, 40-49 and > 50 year age groups, respectively. Laboratory abnormalities were more frequent among the elderly, such as high levels of creatinine, cholesterol and glucose. For abnormal levels of cholesterol, the odds ratio was 1.31 (CI [95%]: 0.84-2.06) for the 40-49 year age group, and 1.66 (CI [95%]: 1.02 -2.70) for the > 50 year age group, when compared to the 18-39 year age group (p = 0.04). For the levels of glucose, the odds ratio was 1.92 (CI [95%]: 1.17-3.15) for the 40-49 year age group, and 2.85 (CI [95%]: 1.71-4.75) for > 50 year age group (p <0.001).
In 2006, Orlando et al.68 published a study which evaluated the incidence of adverse events in the first year of ART in a cohort of HIV-infected patients aged over 50 years, and compared it with a cohort of HIV-patients aged 25-35 years. In the study, 159 people aged over 50 and 118 young controls were included. The percentage of patients with abnormal biochemical tests was higher in the elderly than in controls during the study period, with a relative risk for abnormalities in glucose levels of 7.33 (CI [95%]: 4.36-12.36), 1.73 for total cholesterol (CI [95%]: 1.45-2.07), 1.56 for HDL cholesterol (CI [95%]: 1.22-2.0) and 1.26 for triglycerides (CI [ 95%]: 1.02-1.56). The authors observed that the peak incidence of metabolic alterations occurred 24 weeks after the beginning of the treatment in both groups.
Currier et al.69 evaluated for a median follow-up of 2.5 years, the incidence of coronary artery disease, by age, in 28,513 HIV-infected patients, of whom 8.4% (2,408) were aged > 55 years. The prevalence of cardiovascular risk factors was higher in the oldest groups. In HIV-patients aged over 66 years, the use of antiretroviral medication presented the relative risk for diabetes of 1.31 (CI [95%]: 0.80-2.17), 1.76 for hyperlipidemia (CI [95%]: 1.06-2.95) and 4.50 for hypertension (CI [95%]: 2.50-8.10).
The pathophysiologic mechanism of the metabolic changes observed in patients with HIV is not yet fully elucidated and, therefore, specific guidelines for their treatment are not yet available. After a comprehensive analysis of risk factors for cardiovascular disease, the same treatment recommendations for the general population should be followed11. Non-pharmacological treatment should be the first option, i.e., changes in lifestyle, including diet and exercise. If metabolic changes persist, pharmacotherapy should be initiated, although with extreme caution37,70,71.
The treatment of ART-associated dyslipidemia includes three categories of assistance: change of antiretroviral scheme, changes in lifestyle, and prescription of a hypolipemiant agent72. All HIV-infected patients require an annual assessment of their lipid profile before the beginning of antiretroviral therapy and at every three months after the initiation of the treatment or after any change in their therapeutic regimen73. The pharmacological treatment of dyslipidemia in patients with HIV follows the same criteria of the National Cholesterol Education Program (NCEP) for the general population: statins, fibrates and niacine71,74,75.
With the exception of pravastatin and rosuvastatin, most statins are metabolized by cytochrome P-450 isoform 3A4, which is inhibited by PIs76. If statins are administered concomintantly with antiretroviral therapy, a strict monitoring of renal function, liver enzymes and creatine kinase (CPK) is vital due to the potentiation of the nephrotoxic effects, hepatotoxicity and myotoxicity of these drugs19,77.
As to the treatment of diabetes in HIV-infected patients, it is suggested that metformin reduces fasting plasma glucose, visceral fat and insulin resistance, and also reduces serum markers of endothelial dysfunction (PAI-1 and tPA), which may be increased in this group of patients78-80. It is important to emphasize that the concomitant use of metformin and antiretroviral drugs of the class of the nucleoside analogues of reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) may increase the risk of lactic acidosis (adverse event of this class of antiretroviral therapy); therefore, they must be strictly monitored and used with caution81.
The use of antiretroviral therapy is critical for improving AIDS patients' quality of life, but its use is associated with the development of dyslipidemia, diabetes and insulin resistance, which are risk factors for cardiovascular disease. There are evidences that the dyslipidemia associated with antiretroviral therapy accelerates the development of atherosclerosis and promotes a higher incidence of cardiovascular events, which is possibly related to the duration of the treatment. The pathophysiologic mechanism of the metabolic changes is not yet fully elucidated, and therefore specific guidelines for their treatment are not yet available. The pharmacological management used at the moment for HIV-infected patients follows the same recommendations for the general population: it should begin with non-pharmacological measures, such as following a diet and exercise. If metabolic changes persist, pharmacotherapy should be initiated, but with extreme caution.
As shown in this article, there are few studies reporting on the cardiotoxicity of antiretroviral therapy in the elderly. The recommendations for the use of therapy targeted particularly adolescents and adults, demonstrating the need for clinical trials with older people to better define the interaction between age and HIV infection both in the progression of the syndrome and the effectiveness of antiretroviral treatment, pharmacokinetics and short-term and long-term ART. In addition, further studies comparing elderly HIV-positive individuals with same age subjects without HIV infection are needed to evaluate issues such as age, HIV infection and antiretroviral therapy.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by FIPE.
This article is part of the thesis of master submitted by Andréa Sebben Kramer, from Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Uno de los fenómenos más actuales del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es el surgimiento de una nueva población vulnerable: los adultos mayores. Uno de los factores responsables de este incremento es el desarrollo de la terapia antirretroviral combinada (TARV), que ha proporcionado una mejor calidad y expectativa de vida del portador de VIH. Sin embargo, la TARV está asociada a efectos adversos como dislipidemia, diabetes melito y resistencia a la insulina, los que se constituyen como factores de enfermedad para riesgo cardiovascular. Con el impacto de la TARV en el metabolismo glucídico y lipídico, surgieron muchos estudios asociando la infección por el riesgo y la enfermedad cardiovascular, así como, sus factores de VIH y la utilización de la TARV, sin embargo, pocos de ellos relatan sobre la cardiotoxicidad de esta terapia en adultos mayores. Este artículo tiene por objeto revisar las principales alteraciones metabólicas causadas por el uso de la terapia antirretroviral y su impacto en el aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares en los adultos mayores portadores de VIH.
IHospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brasil
IIUniversidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brasil
IIICentro Universitário Feevale, Porto Alegre, RS - Brasil
Correspondencia
Uno de los fenómenos más actuales del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es el surgimiento de una nueva población vulnerable: los adultos mayores. Uno de los factores responsables de este incremento es el desarrollo de la terapia antirretroviral combinada (TARV), que ha proporcionado una mejor calidad y expectativa de vida del portador de VIH. Sin embargo, la TARV está asociada a efectos adversos como dislipidemia, diabetes melito y resistencia a la insulina, los que se constituyen como factores de enfermedad para riesgo cardiovascular. Con el impacto de la TARV en el metabolismo glucídico y lipídico, surgieron muchos estudios asociando la infección por el riesgo y la enfermedad cardiovascular, así como, sus factores de VIH y la utilización de la TARV, sin embargo, pocos de ellos relatan sobre la cardiotoxicidad de esta terapia en adultos mayores. Este artículo tiene por objeto revisar las principales alteraciones metabólicas causadas por el uso de la terapia antirretroviral y su impacto en el aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares en los adultos mayores portadores de VIH.
El Síndrome de la Inmunodeficiencia Humana (SIDA), ocasionado por la infección Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), se identificó en los principios de la década de 19801, y se la consideró durante algunos años como específica de varones que hacían sexo con varones, profesionales del sexo y usuarios de drogas. Uno de los fenómenos más actuales del síndrome es el surgimiento de una nueva población vulnerable: los adultos mayores (la Organización de las Naciones Unidas (ONU) define como adulto mayor a los individuos con edad superior a 60 años en los países en desarrollo, y 65 años en los países desarrollados2).
Según datos del Ministerio de la Salud3, el primer caso notificado de SIDA en personas con más de 60 años ocurrió en el año de 1984 y de los 474.273 casos de SIDA notificados hasta junio de 2007, 11.110 son en adultos mayores. De estos, 7.408 casos ocurren en el sexo masculino y 3.702, en el sexo femenino4. En el Estado del Río Grande del Sur, la notificación para este grupo de edad es de 883 casos hasta enero de 20085.
En la década de 1980, la principal forma de transmisión del VIH en este grupo de edad era por medio de transfusión sanguínea, sin embargo, actualmente, la forma más común de contagio es por el contacto sexual, especialmente por la transmisión heterosexual6. Este cambio en el modo de transmisión del virus ocurre en razón del avance de la medicina y de la industria farmacéutica, que viene proporcionado al adulto mayor el prolongamiento de su vida sexual activa7.
Un factor agravante para el diagnóstico de VIH en individuos de la tercera edad es la similitud existente entre las enfermedades oportunistas, que frecuentemente afectan a los portadores de VIH, con las enfermedades que acometen a los adultos mayores y, por lo tanto, presentan índices de prueba para el VIH menores que los adultos jóvenes8. El-Sadr, Gettler9 investigaron la prevalencia del no-diagnóstico de la infección por el VIH entre personas con más de 60 años que fallecieron en la institución del estudio y que no presentaban historia previa de infección por el VIH; de las 257 muestras analizadas, el 5% (13) contenían anticuerpos para VIH, aunque estos 13 pacientes no hayan fallecido en razón de esta infección.
Perez, Moore10 evaluaron las tasas de edad en 253 portadores de VIH con mortalidad ≥ 50 años y 535 jóvenes, también portadores. Los adultos mayores que no recibían terapia antirretroviral presentaron una razón de ventajas para muerte dos veces mayor (HR=2,4; IC (95%): 1,4-3,9) que los jóvenes. Tras el inicio de la terapia antirretroviral, los adultos mayores portadores de VIH presentaron una reducción del 72% en la mortalidad (ajustado para variables confundidoras) y, tras tres meses, no hubo diferencias estadística y clínicamente significativas en las tasas de supervivencia entre jóvenes y adultos mayores.
El desarrollo de la terapia antirretroviral combinada (TARV) (
Aunque asociada a la mejora de la calidad de vida de los portadores del VIH, la TARV trajo alteraciones en las manifestaciones cardiovasculares19, ya que es creciente el número de casos de síndromes coronarios y eventos vasculares periféricos relacionados tanto al aumento de la sobrevida de los pacientes en cuanto a la toxicidad de la terapia20-21. La TARV y especialmente la clase de los inhibidores de proteasa vienen siendo asociados la dislipidemia, resistencia a insulina y diabetes melitos, que se constituyen como factores de riesgo para enfermedad cardiovascular22-23; y, según algunos autores, la utilización de esta clase de fármacos corresponde al 60% de las alteraciones metabólicas citadas24-27.
Con el impacto de la TARV en el metabolismo glucídico y lipídico, surgieron muchos estudios asociando la infección por el VIH y la enfermedad cardiovascular, así como, sus factores de riesgo y la utilización de la TARV, sin embargo, pocos de ellos relatan sobre la cardiotoxicidad de esta Terapia en adultos mayores. Los adultos mayores presentan una respuesta inmunológica más lenta a la TARV y un riesgo mayor de desarrollar enfermedad cardiovascular por la combinación envejecimiento, infección por el VIH y TARV28. El objetivo de este artículo es revisar las principales alteraciones metabólicas causadas por el uso de la terapia antirretroviral y su impacto en el aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares en los adultos mayores portadores de VIH.
La dislipidemia asociada a la TARV se caracteriza por el aumento en los niveles de VLDL (mayor transportador de Triglicéridos), LDL, Lipoproteína (a) y reducción del HDL29. En individuos no-portadores del VIH, la acumulación en el plasma de estas sustancias está siendo asociada al desarrollo de aterosclerosis y sus complicaciones, como infarto del miocardio y enfermedad vascular periférica30-32.
El mecanismo responsable de la inducción de la dislipidemia en portadores del VIH todavía no está completamente elucidado. Todavía no está establecido si la dislipidemia ocurre por un efecto directo de la TARV o si es resultado de la interacción entre diversos factores, como el tratamiento antirretroviral, la predisposición genética, factores ambientales como dieta y ejercicio físico o otros factores como la respuesta del hospedero a la infección por el VIH33.
Carr et al.34 propusieron una teoría basada en la homología entre el sitio catalítico de la proteasa del VIH (donde ocurre la unión de los inhibidores de proteasa) y proteínas implicadas en el metabolismo lipídico: CRABP-1
La inhibición de la LRP implica menor captación de triglicéridos por el hígado y menor clivaje de estos a ácidos grasos y glicerol, que debería ocurrir por actividad del complejo LRP-LPL (lipasa lipoproteica)34. Esta hipertrigliceridemia sería la responsable del aumento de la resistencia a la insulina, la que puede culminar en diabetes melito del tipo II38-40.
La frecuencia de las dislipidemias difiere según el tipo de medicamento utilizado por el paciente. Calza et al.41 siguieron durante el período del 1998 a 2000, a 212 pacientes con proteasa que iniciaron tratamiento con inhibidores de VIH para evaluar la incidencia de hiperlipidemia y sus eventos clínicos adversos. Tras un año de seguimiento, el tratamiento con inhibidores de proteasa causó el aumento estadísticamente significativo de los niveles de triglicéridos (p<0,005) y de LDL colesterol (p<0,05), y la incidencia de hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia fue, respectivamente, el 38,2% y el 25%. La incidencia del aumento de proteasa fue significativamente mayor en los pacientes tratados con ritonavir (66,6%) o lopinavir/ritonavir (60,7%) cuando comparados con otros inhibidores de Triglicéridos (p<0,04) y no hubo ninguno evento clínico adverso relacionado con la hiperlipidemia.
La prevalencia de resistencia a la insulina, intolerancia a glucosa y diabetes viene aumentando significativamente tras la introducción de la TARV. El cuadro clínico de diabetes melito del tipo 2 y resistencia a insulina viene siendo relatado del 8% al 10% de los casos42,43, y el estado de hiperglicemia con o sin diabetes melito ocurre en cerca del 3% al 17% de los pacientes que reciben TARV44. La elucidación de los factores que están implicados en el proceso de alteraciones en la homeostasis de la glucosa, especialmente resistencia a la insulina, todavía permanece como un gran desafío para la mejora de la calidad de vida de los pacientes.
Entre los usuarios de inhibidores de la proteasa se viene observando una mayor ocurrencia de resistencia a la insulina sin el desarrollo de diabetes melito45. El tratamiento de individuos no infectados por el VIH con indinavir (inhibidor de proteasa) durante cuatro semanas promovió un incremento en los niveles de glucosa y una reducción del 20% en la sensibilidad la insulina46. Schwarz et al.47 también evidenciaron una reducción del 17% en la sensibilidad y la insulina, con aumento de la producción de glucosa y glucogenolisis, evidenciando que el indinavir induce la resistencia a la insulina periférica y aumenta la producción de glucosa endógena. Se resalta que este estado puede estar asociado a la infección por el VIH, probablemente por acción directa del virus en la función de las células betapancreáticas o en el mecanismo de acción de la insulina48.
Behrens et al.49 siguieron a 38 pacientes VIH positivos, en terapia con inhibidores de proteasa (IP), y 17 en inicio del uso de ésta, utilizando la prueba oral de tolerancia a la glucosa. Dieciocho (46%) pacientes en tratamiento presentaron intolerancia a la glucosa y cinco (13%), diabetes, mientras que en el grupo en inicio de terapia solamente cuatro (24%) presentaron intolerancia a la glucosa y ninguno diabetes. En este mismo estudio, las concentraciones de insulina, pro insulina y péptido-C en ayuno y tras la ingesta de glucosa oral estaban aumentadas en el grupo en tratamiento, sugiriendo una disfunción de las células betapancreáticas, además de resistencia a la insulina periférica.
El mecanismo de inducción de resistencia a la insulina por los inhibidores de la proteasa se puede explicar por tres hipótesis, las que no se excluyen: la inhibición de la actividad de los transportadores de glucosa (GLUT1 y GLUT4) en la membrana plasmática, inhibición de la diferenciación de pre adipocito en adipocito e inducción de la apoptosis del adipocito maduro50-52. Hruz et al.51 y Murata et al.52 sugieren que uno le los principales mecanismos responsables de la inducción de resistencia a la insulina por los inhibidores de proteasa es la inhibición del transportador de glucosa GLUT4. Los inhibidores de proteasa disminuyen selectiva y potencialmente la actividad del transportador de glucosa GLUT4 sin afectar los eventos de señalización de la insulina o la translocación del GLUT453. Como el transporte de glucosa es uno de los pasos limitantes para la eliminación de la glucosa, el efecto inhibitorio de los IP en la GLUT4 causa la resistencia a la insulina en individuos VIH positivos que utilizan esta clase de fármacos. Algunos de éstos pueden desarrollar DM debido a la falla en las células betapancreáticas para compensar esta resistencia.
Los posibles mecanismos responsables de la inducción de resistencia a la insulina en pacientes VIH positivos con el uso de inhibidores de proteasa están detallados en la
La utilización de la TARV proporcionó a los pacientes una mayor expectativa de vida y una reducción en las infecciones oportunistas. Sin embargo, en razón del aumento de la prevalencia de diabetes melito, dislipidemia y lipodistrofia, enfermedades cerebrovasculares y cardiovasculares prematuras vienen siendo descritas. La predisposición a la aterosclerosis resulta de la propia infección por el VIH, de las alteraciones metabólicas consecuentes del uso de la terapia antirretroviral o de ambos20-21.
El estudio multicohorte DAD (
Rickerts et al.57 realizaron un estudio retrospectivo, con 4.993 portadores de VIH, durante los años de 1983 a 1998, para investigar si el uso de la TARV estaba asociado al aumento en la incidencia de infarto del miocardio. Aunque el número absoluto fue bajo (con solamente 29 casos de infarto), hubo un incremento en la incidencia de infarto de miocardio por 1.000 pacientes/año tras la introducción de la Terapia de 0,86 (1983-1986) para 3,41 (1995-1998) (p=0,002). Klein et al.58 evaluaron asimismo, retrospectivamente, durante un período de 5,5 años, a 4.159 VIH infectados por los varones. Durante este período, ocurrieron 72 eventos cardiovasculares, y 47 fueron infartos de miocardio58. La exposición a la terapia antirretroviral no alteró la incidencia de eventos cardiovasculares, pero la incidencia en los pacientes infectados por el VIH fue mayor (4,86 por 1.000 personas/año) que en los pacientes del grupo control (3,69 por 1.000 personas/año, n = 39.877 varones no-infectados).
Mary-Krause et al.59 analizaron el impacto de los inhibidores de proteasa en el riesgo de infarto de miocardio en varones infectados por el VIH atendidos en el French Hospital Database on VIH. Durante el período del 1996 al 1999, se diagnosticó el infarto de miocardio en 60 varones entre 88.029 personas/año, incluidos los 49 casos en varones que recibieron IP. Los resultados revelaron una relación entre el uso de inhibidores de proteasa e infarto de miocardio, con una alta incidencia entre varones expuestos a IP por más de 18 meses.
En su estudio, Obel et al.60 determinaron la tasa de hospitalización por enfermedad isquémica del corazón en el 3.953 pacientes con VIH, en el período del 1995 a 2004, y compararon con la tasa de 373.856 personas del grupo control. Se obtuvieron los datos del Hospital Nacional de Danish (
Barbaro et al.61 realizaron un estudio para evaluar la incidencia de enfermedad arterial coronaria de acuerdo con el tratamiento utilizado: un grupo con dos inhibidores análogos de la transcriptasa reversa más un inhibidor de proteasa y otro grupo con un inhibidor no-análogo de la trancriptasa reversa y dos análogos de la transcriptasa reversa (sin el uso de inhibidores de la proteasa). A un total de 1.551 pacientes se siguió por aproximadamente 36 meses y la incidencia cumulativa anual de eventos relacionados a la enfermedad arterial coronaria fue de 9,8/1.000 en el grupo con inhibidores de proteasa y 0,8/1.000 en el grupo sin inhibidores de coronaria (p<0,001) y la incidencia anual de infarto de miocardio fue de 5,1/1.000 y 0,4/1.000, respectivamente (p<0,001). Del total de pacientes que desarrollaron enfermedad arterial proteasa y que recibían inhibidores de coronaria (n=23), el 73,9% presentaron lipodistrofia y todos presentaron hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia61.
Bergersen et al.62 siguieron el riesgo de enfermedad cardiovascular, por medio del score de Framingham, en portadores de VIH con o sin TARV con un grupo control (no-portadores de VIH). Se incluyeron en el estudio a 721 personas: 219 portadores de VIH con terapia antirretroviral, 64 sin terapia antirretroviral y 438 no-portadores de VIH. La prevalencia de riesgo coronario >20% en 10 años fue el doble en los pacientes con TARV (11,9%) que en el grupo control (5,3%, p=0,004). El grupo sin TARV no obtuvo una diferencia estadísticamente significante cuando comparado al grupo en uso de TARV (p=0,25) y al grupo control (p=0,76), presentando una prevalencia del 6,3% para riesgo coronario >20%. El grupo de portadores de VIH presentó mayor prevalencia de tabaquismo y dislipidemia.
El estudio italiano SIMONE (síndrome metabólico ONE) tuvo como objetivo identificar y caracterizar pacientes portadores de VIH con alto riesgo cardiovascular63. En este estudio se consideró como grupo de alto riesgo a los individuos que presentaran un score de Framingham >10% y/o síndrome metabólico. Del total de 1.230 personas evaluadas, el 6,3% (77) estaba en el grupo de edad superior a los 60 años. Se estimó el
Triant et al.64 condujeron un estudio de cohorte utilizando a 3.851 pacientes infectados por el VIH y a 1.044.589 no-infectados, para determinar la tasa de infarto agudo de miocardio y los factores de riesgo cardiovascular, en el período del 1996 a 2004. Según este estudio, la cohorte de los portadores de VIH presentaba proporciones mayores de hipertensión (21,2% vs. 15,9%), diabetes (11,5% vs. 6,6%) y dislipidemia (23,3% vs. 17,6%) que la cohorte de los no-portadores (p<0,0001 para cada comparación). La tasa de infarto agudo de miocardio por 1000 personas/año fue de 11,13 en los pacientes con VIH (IC[95%]: 9,58-12,68) y de 6,98 para los sin VIH (IC[95%]: 6,89-7,06), con RR de 1,75 (IC[95%]: 1,51-2,02; p<0,0001) cuando ajustado para variables como sexo, edad, raza y los factores de riesgo cardiovascular ya citados. Cuando hubo la estratificación por edad, portadores de VIH en el grupo de edad entre 65 y 74 años presentaron una tasa de IAM de 77,68/1.000 personas/año (IC[95%]: 46,86-108,49) cuando comparados con personas en el mismo grupo de edad, pero sin VIH, con una tasa de 24,47/1.000 personas/año (IC[95%]: 23,98-24,96). Cuando comparados solamente la cohorte de los portadores de VIH, el RR para IAM fue de 17,24 para edad de 75 a 84 años versus 18 a 34 años (IC[95%]: 15,87-18,52; p<0,0001).
Glass et al.65 evaluaron la prevalencia de los factores de riesgo coronario y la estimación de enfermedad cardiovascular (ECV) en 10 años, en una cohorte de personas infectadas por el VIH. Un total de 8.033 personas participó del estudio, de éstos el 56,9% con grupo de edad <40 años y el 43,1% en la edad ≥40 años. El grupo de edad superior a 40 años presentó mayor prevalencia de hipertensión (19,4% vs. 34,8%), colesterol total (11,2% vs. 23,9%) y triglicéridos (26,5% vs. 42,9%). El porcentaje de personas con alto riesgo para ECV en 10 años (score >20%) fue el 2,7%; sin embargo, cuando estratificados por edad, hubo un aumento de aproximadamente seis veces en la prevalencia de alto riesgo para el grupo de edad ≥40 años (0,9% vs. 5,1%).
En un estudio publicado en 2007, Kaplan et al.66 estimaron el riesgo coronario en 10 años entre varones y mujeres portadores de VIH sin enfermedad cardiovascular pre establecida. Teniendo en cuenta el total de participantes, el 17% de los varones y el 12% de las mujeres presentaron un score de alto riesgo (estimación en 10 años
Silverberg et al.67 evaluaron, por un período promedio de seguimiento de 3,8 años, los cambios laboratoriales tras el inicio de la terapia antirretroviral en 5.090 personas con VIH. De estos, 2.259, 1.834 y 997 eran los grupos de edad de 18 a 39, 40 a 49 y >50 años, respectivamente. Se encontraron anormalidades laboratoriales más frecuentes entre los adultos mayores, como altos niveles de creatinina, colesterol y glucosa. Para niveles anormales de colesterol, el
Orlando et al.68 publicaron en 2006 un estudio donde evaluaron la incidencia de eventos adversos en el primer año de la TARV en una cohorte de portadores de VIH con más de 50 años, y comparan con una cohorte de portadores de edad con edad entre 25 y 35 años. Se incluyeron en el estudio a 159 personas con más de 50 años y 118 controles jóvenes. El porcentaje de pacientes con pruebas bioquímicas anormales fue mayor en los adultos mayores que en los controles durante el período considerado, con un riesgo relativo para anormalidades en los niveles de glucosa de 7,33 (IC[95%]: 4,36-12,36), para colesterol total 1,73 (IC[95%]: 1,45-2,07), colesterol HDL 1,56 (IC[95%]: 1,22-2,0) y triglicéridos 1,26 (IC[95%]: 1,02-1,56). Los autores observaron que el pico de incidencia de alteraciones metabólicas ocurrió 24 semanas después del inicio del tratamiento en ambos grupos.
Currier et al.69 evaluaron, por un tiempo promedio de seguimiento de 2,5 años, la incidencia de enfermedad arterial coronaria, por grupo de edad, en 28.513 portadores de VIH, de los que el 8,4% (2.408) presentaban edad >55 años. La prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular se hallaron mayores en los grupos de edades más elevadas. En los portadores del VIH con edad superior a 66 años, el uso de la medicación antirretroviral presentó un riesgo relativo para diabetes de 1,31 (IC[95%]: 0,80-2,17), hiperlipidemia 1,76 (IC[95%]: 1,06-2,95) e hipertensión de 4,50 (IC[95%]: 2,50-8,10).
El mecanismo fisiopatológico de las alteraciones metabólicas en portadores del VIH todavía no está completamente elucidado y, por lo tanto, consensos específicos para su tratamiento no están aún disponibles. Después de un análisis global de los factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, se deben seguir las mismas recomendaciones para el tratamiento que en la población general11. Las mediciones no farmacológicas de tratamiento deben ser la primera opción, o sea, cambios en el estilo de vida, como seguir una dieta y realizar ejercicios físicos y, en la persistencia de las alteraciones metabólicas, iniciar la farmacoterapia, no obstante, con extrema cautela37,70,71.
El tratamiento para dislipidemia asociada a la TARV incluye tres categorías de intervención que incluye: alteración del esquema antirretroviral, modificaciones en el estilo de vida y prescripción de hipolipemiantes72. Todas las personas infectadas por el VIH necesitan de una dosificación anual del perfil lipídico antes del principio de la terapia antirretroviral y a cada tres meses tras la institución del tratamiento o tras cualquier cambio en su esquema terapeutico73. El tratamiento farmacológico de la dislipidemia en portadores del VIH sigue los mismos criterios del National Cholesterol Education Program (NCEP) para la población general: estatinas, fibratos y niacina71,74,75.
A excepción de la pravastatina y de la rosuvastatina, se metaboliza la mayoría de las estatinas por medio del citocromo P-450 isoforma 3A4, el que se inhibe mediante el IP76. En los casos de administración de las estatinas concomitantemente con la terapia antirretroviral, es fundamental una creatinfosfoquinasa rigorosa de la función renal, de las enzimas hepáticas y de la monitorización (CPK) por la potencialización de los efectos nefrotóxicos, hepatotóxicos y miotóxicos de estas medicaciones19,77.
En cuanto al tratamiento para diabetes en portadores del VIH, hay sugerencias de que el uso de metformina promueva reducción en la glucemia de ayuno, en la grasa visceral y en la resistencia a la insulina, además de actuar en la reducción de marcadores séricos de disfunción endotelial (PAI-1 y tPA), los que pueden estar aumentados en este grupo de pacientes78-80. Es importante notar que el uso concomitante de metformina y antirretrovirales de la clase de los Inhibidores de la Transcriptasa Reversa Análogos de Nucleósidos (ITRN) puede aumentar el riesgo de ocurrencia de acidosis láctica (evento adverso de esta clase de antirretroviral), debiendo tener rigorosa monitorización y uso cauteloso81.
El empleo de la terapia antirretroviral es de fundamental importancia para mejorar la calidad de vida de las personas portadoras de la SIDA; no obstante, su utilización está asociada con el desarrollo de dislipidemia, diabetes y resistencia a la insulina, las que se constituyen en factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular. Hay evidencias de que la dislipidemia asociada a la terapia antirretroviral acelera el desarrollo de aterosclerosis y viene presentando mayor incidencia de episodios cardiovasculares, lo que posiblemente está relacionado con la duración del tratamiento. El mecanismo fisiopatológico de las alteraciones metabólicas todavía no está completamente elucidado y, por lo tanto, consensos específicos para su tratamiento no están aún disponibles. El manejo farmacológico utilizado hasta el momento para portadores del VIH sigue las mismas recomendaciones de la población general: se inicia con medidas no-farmacológicas, como seguir una dieta y realizar ejercicios físicos y, en la persistencia de las alteraciones metabólicas, se inicia la farmacoterapia, sin embargo con extrema cautela.
Como se ha evidenciado en este artículo, hay pocos estudios relatando sobre la cardiotoxicidad de la terapia antirretroviral en los adultos mayores. Las recomendaciones para el uso de la terapia enfocan particularmente a los adolescentes y los adultos, y evidencian la necesidad de ensayos clínicos con adultos mayores para que se defina mejor la interacción entre tratamiento e infección por el VIH, tanto en la progresión del síndrome en cuanto la eficacia de la edad antirretroviral, farmacocinética y toxicidad en corto y largo plazos de la TARV. Además de ello, se necesitan más estudios que comparen adultos mayores portadores de VIH con individuos de igual grupo de edad, pero sin infección por VIH, para examinar cuestiones como edad, infección por VIH y terapia antirretroviral.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El Fundo de Incentivo a la Investigación y Eventos (FIPE) del Hospital de Clínicas de Porto Alegre financió este estudio.
Este artículo forma parte de tesis de Maestría de Andréa Sebben Kramer, por la Facultad de Medicina de la Universidad Federal del Río Grande del Sur.