FUNDAMENTO: Considerando o alto número de pacientes infectados por HIV em uso de antirretrovirais, evoluindo com alteração da função endotelial e aterotrombose, levando ao alto custo médico social, é importante identificar mecanismos fisiopatológicos envolvidos com a função endotelial em portadores de HIV, para que, precocemente, possamos intervir e evitar a progressão da doença. OBJETIVO: Avaliar a função endotelial pela vasodilatação endotélio dependente e independente em pacientes HIV positivo e em grupo controle. MÉTODOS: O estudo avaliou 27 pacientes HIV positivo e 16 do grupo controle. A avaliação da função endotelial foi realizada por meio da vasodilatação da artéria braquial endotélio dependente (hiperemia reativa) e independente (nitroglicerina SL). RESULTADOS: Pacientes HIV positivo em uso de inibidor de protease (IP) apresentaram vasodilatação endotélio independente significativamente menor que os subgrupos HIV negativo (p = 0,020) e HIV positivo sem uso de IP (p = 0,034). A variação do diâmetro da artéria braquial durante hiperemia reativa não apresentou significância estatística em qualquer subgrupo. A análise de regressão linear múltipla mostrou que apenas o IP estava associado ao delta relativo da reatividade braquial pelo vasodilatador, nos pacientes HIV positivo, aos 60 e 90 segundos. CONCLUSÃO: Os pacientes HIV positivo em uso de IP apresentam disfunção endotélio independente quando comparados a pacientes HIV positivo que não fazem uso de IP e a um grupo controle.
ARTIGO ORIGINAL
DUPLEX-SCAN/ULTRASSONOGRAFIA VASCULAR DOPPLER
Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ - Brasil
Ao final da década de 80, os pacientes infectados pelo Vírus da Imunodeficiência humana (HIV) tinham pequena sobrevida1. Em contraste, no início do século XXI, há melhora da expectativa de vida desses pacientes, devido ao impacto da terapia com novas drogas antirretrovirais (do inglês,
Vários fatores contribuem para o aumento do risco de doença cardiovascular nos portadores de HIV, tais como a inflamação crônica devido à infecção pelo vírus, a ação dos IPs e a interação com fatores de risco tradicionais5. Portanto, a predisposição à aterosclerose resulta da exposição cumulativa ao vírus e de alterações metabólicas secundárias ao uso de IP, determinando um perfil metabólico desfavorável, caracterizado por hipertrigliceridemia, HDL-c baixo e resistência insulínica que ocorre em 25% a 60% dos pacientes6.
Os IPs são atualmente considerados fator de risco cardiovascular independente e estão associados ao aumento de 26% da taxa de infarto agudo do miocárdio (IAM) por ano de exposição, em pacientes que iniciaram o tratamento há, pelo menos, quatro anos7. Em 1998, foram demonstrados os primeiros casos de doença coronariana prematura em dois jovens HIV positivo em uso de IP8.
Vários estudos demonstram que a disfunção endotelial ocorre nos estágios iniciais da resistência insulínica presente em pacientes em uso de HAART. A hipoadiponectinemia é um dos responsáveis pela lipodistrofia e pelo distúrbio metabólico nos pacientes HIV positivo em uso de IP9,10. A disfunção endotelial é um evento prematuro no desencadeamento das lesões ateroscleróticas e pode ser facilmente medida de maneira não invasiva pela avaliação de ultrassom do fluxo da artéria braquial11. Os mecanismos que levam à disfunção endotelial nos pacientes HIV positivo em uso de IP ainda não estão totalmente explicados.
O objetivo deste estudo é avaliar a função do endotélio dependente e independente, por método não invasivo da dilatação fluxo mediada da artéria braquial (DILA) por meio da ultrassonografia em pacientes HIV positivo com e sem uso de HAART. Comparamos a DILA em três grupos: HIV infectado sem uso de IP, HIV infectado em uso de IP e controles sem HIV.
O estudo avaliou 43 pacientes com idades entre 20 e 55 anos, de ambos os sexos, que foram submetidos à avaliação clínico-laboratorial e ao protocolo de um dia para avaliação não invasiva da função endotelial por meio da ultrassonografia.
O grupo l envolveu 15 pacientes HIV positivo em uso crônico de IP (há dois anos) e o grupo II com 12 pacientes HIV positivo sem uso prévio de IP. Um grupo controle de 16 voluntários de ambos os sexos e HIV negativo também foi avaliado.
Foram usados como critérios de exclusão a presença de doença arterial coronariana, cerebrovascular ou vascular periférica, o uso de anticoncepcionais, a disfunção ventricular (fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45% pelo método de Simpson), a creatinina plasmática acima de 1,5 mg e as doenças neoplásicas e da tireóide.
Dados da história clínica do paciente incluíram idade, sexo, peso (kg), índice de massa corporal (IMC), tabagismo e estágio da infecção do HIV, de acordo com o CD4 (linfócitos T Helper).
A técnica utilizada foi a descrita por Celermajer e cols. e é recomendada pela
O paciente mantém jejum por, no mínimo, oito horas, devendo evitar a prática de exercícios físicos na véspera do exame e o uso de substâncias que interfiram na vasodilatação arterial, como a cafeína, a vitamina C e o cigarro. Para as mulheres, a avaliação é realizada fora do período menstrual.
O paciente é colocado em posição supina, com o braço confortável apoiado em um suporte apropriado. Então, a imagem da artéria braquial é obtida acima da fossa antecubital em um plano longitudinal. A sala de exame é mantida em uma temperatura de 21 graus e em silêncio.
O exame foi realizado com um aparelho de ecocardiografia (VIVID 3), da GE, equipado com
Para a avaliação da vasodilatação endotélio dependente, no antebraço do paciente, foi colocado um esfigmomanômetro, que é insuflado com ar até 50 mmHg da pressão sistólica encontrada. O manguito é desinsuflado (cinco minutos) após, permitindo que ocorram isquemia e, por consequência, vasodilatação por um mecanismo de autorregulação e hiperemia reativa.
O fluxo da artéria braquial foi registrado pelo doppler em cores, continuamente de 30 s a 90 s após desinsuflar o manguito. Depois do registro por hiperemia reativa, o paciente fica em repouso por um período de dez minutos. Logo em seguida, inicia-se a avaliação pelo mecanismo de vasodilatação endotélio independente.
A avaliação endotélio independente caracteriza-se pela administração de nitroglicerina
O diâmetro da artéria braquial foi medido por imagem longitudinal do vaso, calculando-se a distância entre a íntima proximal e distal na diástole. Devido à grande variabilidade na medida do diâmetro intimal, um único ponto de reparo é selecionado, e são realizadas as medidas em cinco ciclos cardíacos. Essas medidas foram feitas acompanhando o ciclo cardíaco e usando o traçado do eletrocardiograma durante a aquisição das imagens. A onda R identifica o fim da diástole, e o pico da onda T, o fim da sístole.
A DILA foi calculada como o percentual de aumento do diâmetro pós oclusão da artéria braquial (DPOAB) em relação aos seus valores basais (DBAB).
DBAB - diâmetro basal da artéria braquial
Valores acima de 10% de variação na dilatação da artéria braquial em relação ao basal foram considerados normais.
Para a verificação de significância estatística nas variáveis contínuas (numéricas) entre dois subgrupos, foi utilizado o teste t de Student para amostras independentes ou o teste de Mann-Whitney (não paramétrico). Para a comparação de variáveis categóricas (qualitativas), foi aplicado o teste de qui-quadrado (χ2) ou exato de Fisher.
A análise do comportamento das medidas da reatividade braquial ao longo do tempo (três medidas), separadas por subgrupos, foi realizada pela variância (ANOVA) para medidas repetidas. O teste de comparações múltiplas de Bonferroni (ajustado para medidas repetidas) foi aplicado para identificar quais os momentos que diferem entre si. Para verificar se o comportamento ao longo do tempo é diferente entre os subgrupos, foi realizada a análise de variância para medidas repetidas com um fator.
O coeficiente de correlação de Spearman foi usado para medir o grau de associação entre o delta relativo com o perfil metabólico; e a análise de regressão linear múltipla foi realizada para verificar, simultaneamente, a influência dos dados clínicos e metabólicos sobre o delta relativo da reatividade braquial pelo vasodilatador.
Foram utilizados métodos não paramétricos, uma vez que algumas variáveis (Triglicérides (TG) e deltas relativos) não apresentaram distribuição normal (distribuição Gaussiana) devido à dispersão dos dados ou à falta de simetria da distribuição.
O critério de determinação de significância adotado foi o nível de 5%. A análise estatística foi processada pelo
A pesquisa foi aprovada pelo comitê de ética em pesquisa da Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense. Para a coleta dos dados, os pacientes foram submetidos a um termo de consentimento livre e esclarecido.
Foram selecionados 27 pacientes HIV positivo, com idade média de 41,6 anos (+/- 8,5), provenientes do ambulatório de SIDA da disciplina de doenças infecto parasitárias da Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense. Desse grupo, 15 pacientes (55,6%) fizeram uso de inibidores da protease.
Um grupo de 16 pacientes (37,2%), com idade média de 43,8 anos (+/- 4,3), formou o grupo controle.
As variáveis demográficas e clínico-laboratoriais são ilustradas nas
Não houve diferença significativa em relação à idade e ao sexo nos grupos HIV positivo e negativo (p = 0,27).
Variáveis contínuas como cintura abdominal (CA) e HDL-c foram significativamente menores no grupo HIV positivo com p = 0,010 e p = 0,050, respectivamente.
Os pacientes HIV negativo com HAS (93,8%
O TG foi a variável metabólica predominante no subgrupo de pacientes HIV positivo e em uso de IP, com p = 0,004 e p = 0,009, em relação aos HIV negativo e sem uso de IP.
A
Pela análise de variância para medidas repetidas, avaliou-se a reatividade braquial pela hiperemia reativa e vasodilatador em pacientes HIV positivo e negativo em três momentos (basal, 60 s e 90 s). Observou-se que existe aumento significativo na reatividade braquial pela hiperemia reativa no subgrupo HIV positivo (p = 0,033) e negativo (p = 0,014) até os 60 s. Não houve significância estatística aos 90 s para os pacientes HIV positivo.
A análise endotélio independente (uso de vasodilatador) apresentou aumento significativo na reatividade braquial em ambos os subgrupos positivo e negativo, com p = 0,0001 e p = 0,0001, respectivamente.
Baseando-se ainda na análise de variância, comparou-se o subgrupo de pacientes em uso ou não de IP aos 60 s e 90 s da reatividade braquial. Observou-se que existe aumento significativo por hiperemia reativa no subgrupo com uso de IP (p = 0,038) apenas aos 60 s, não havendo significância estatística na medida aos 90 s.
Com o uso de nitrato SL, observou-se aumento significativo da reatividade braquial nos subgrupos com e sem IP, com p = 0,016 e p = 0,0001, respectivamente.
Apesar de observar-se aumento significativo nas medidas da reatividade braquial (hiperemia reativa e vasodilatador), principalmente do basal para 60 s, tanto no subgrupo HIV positivo quanto no em uso de IP, esse aumento é diferenciado. Ou seja, o subgrupo HIV positivo ou com o uso de IP apresentaram aumento pelo vasodilatador significativamente menor que o subgrupo HIV negativo ou sem IP.
Baseando-se na análise do delta relativo (%) da reatividade braquial segundo o HIV e o IP, observou-se que aos 60 s tanto o grupo HIV positivo quanto o que usou IP apresentaram delta relativo pelo uso do vasodilatador significativamente menor que o grupo HIV negativo e o sem uso de IP, com p = 0,020 e p = 0,034, respectivamente.
O delta relativo pela hiperemia reativa não apresentou significância estatística em qualquer subgrupo.
As
Variáveis como sexo, índice de massa corporal (IMC), cintura abdominal (CA), glicemia, colesterol total (CT), HDL-c, LDL-c e TG não mostraram significância estatística em relação à reatividade braquial.
A análise de regressão linear múltipla observou que apenas o IP diminui o delta relativo nos pacientes HIV positivo, pelo vasodilatador aos 60 e 90 segundos, com p = 0,032 e p = 0,010, respectivamente.
Este estudo mostrou que pacientes infectados com HIV em uso de HAART, incluindo IP, há mais de dois anos apresentaram disfunção endotelial comparado ao grupo sem uso de IP e ao grupo controle não infectado.
A principal contribuição desses resultados em relação aos estudos prévios é a demonstração do comprometimento da resposta vasodilatadora endotélio independente nos pacientes HIV positivo em uso de IP.
Estudos prévios12 têm avaliado a função endotelial em pacientes com HIV pela técnica da DILA e correlacionado com a probabilidade de desenvolvimento de doença arterial coronariana. A DILA é uma técnica não invasiva, acurada e reprodutível, porém é dependente de características operacionais ligadas à frequência do ultrassom e do treinamento técnico.
A disfunção endotelial por hiperemia reativa (endotélio dependente) e pelo uso de nitroglicerina (endotélio independente) foi analisada pelo estudo da artéria braquial em momentos diferentes de dilatação (60 s e 90 s). Segundo o protocolo validado12, o pico de liberação do oxido nítrico (NO) e da dilatação da artéria ocorrem nesse período.
Nosso estudo mostrou que, tanto no subgrupo de pacientes HIV positivo quanto daqueles em uso de IP, houve aumento da dilatação da artéria braquial por hiperemia reativa, não havendo diferença em relação ao subgrupo HIV negativo e sem uso de IP.
Nolan e cols.13 não encontraram diferença na função endotelial quando compararam o fluxo da artéria braquial em 24 pacientes HIV positivo tratados com IP e 24 pacientes não infectados do grupo controle13.
Stein e cols.14 mostraram diminuição da dilatação da artéria braquial em pacientes HIV positivo em uso de IP comparando com pacientes HIV positivo sem uso de IP14.
A vasodilatação endotélio independente realizada pelo uso de NO exógeno relaciona-se à função do músculo liso. Em nosso estudo, apenas o IP foi significativo para influenciar o delta relativo pelo vasodilatador aos 60 e 90 segundos.
Um estudo avaliou 800 pacientes assintomáticos sem HIV e com fatores de risco para doença cardiovascular, pelo uso da nitroglicerina exógena. Concluiu-se que a resposta reduzida ao uso de nitroglicerina se correlacionou à idade aumentada, ao aumento do colesterol total, à história de
Takase e cols.16 analisaram a interação entre HAS e DM na disfunção endotélio independente e separaram quatro grupos, sendo DM tipo 2, HAS, HAS/DM e controle. Os resultados mostraram que a vasodilatação induzida pela nitroglicerina foi reduzida no grupo de pacientes hipertensos e diabéticos comparado com o grupo controle (p < 0,001), mostrando que a interação entre DM e HAS pioram o endotélio vascular, bem como o músculo liso responsável pela vasodilatação endotélio independente16.
O mecanismo de disfunção endotelial é explicado tanto pela ação do vírus quanto pelo uso de HAART. Shankar e cols. demonstraram diminuição da dilatação da artéria braquial em crianças HIV positivas sem uso de antirretrovirais17. O vírus atua no endotélio por intermédio da glicoproteína 120 (Gp120), levando à produção de moléculas de adesão (ICAM-1), estados protrombóticos, TNF alfa e interleucina 6 (IL-6).
Embora os IPs reduzam a óxido nítrico sintetase endotelial (eNOS), levando à diminuição da produção de óxido nítrico, as espécies reativas de oxigênio (ROS) contribuem para a disfunção endotelial, levando à inflamação, ao dano celular e à apoptose das células endoteliais. Os IPs induzem a formação de ROS18. Mondal e cols.19 demonstraram a presença de ROS nas células endoteliais da artéria aorta de pacientes em uso de Zidovudina e Efavirenz19.
Os IPs também levam à disfunção do DNA mitocondrial, contribuindo para o aumento do estresse oxidativo. Cote e cols. mostraram o primeiro caso de disfunção mitocondrial em pacientes HIV positivo em uso de IP e com sintomas de hiperlactatemia20.
Um dos principais mecanismos que explica a disfunção endotelial induzida pelo IP está relacionado à ativação de proteínas kinases (MAPKs) por espécies reativas de oxigênio. Os IPs ativam diferentes tipos de MAPKs em diferentes células21.
As ROS também estão presentes nas células do músculo liso, responsável pela vasodilatação endotélio independente, levando à disfunção endotelial pelo uso de NTG em pacientes que usam IP. Chai e cols.22,23 demonstraram a presença de anion superóxido nas células endoteliais do músculo liso de pacientes tratados com IP22,23. Kim e cols.24 mostraram que proteínas virais afetam a proliferação das células endoteliais do músculo liso, representando o maior evento na formação da lesão vascular24.
Estudos preliminares mostram que antioxidantes como a Ginsenoside e o Curcumin poderão reverter a disfunção endotelial causada pelos IPs, diminuindo as ROS25.
A principal limitação de nosso estudo foi a presença de hipertensão arterial no grupo de voluntários, porém não impediu a confirmação dos nossos achados em relação à disfunção vascular endotélio independente.
Os pacientes HIV positivo em uso de IP apresentam disfunção endotélio independente quando comparados a pacientes HIV positivo que não fazem uso de IPs e a um grupo controle.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi parcialmente financiado pela CAPES.
Este artigo é parte de tese de Mestrado de Hamilton Nenrod Pereira Teixeira pela Universidade Federal Fluminense.
Hamilton Nenrod Pereira Teixeira Rua dos Rouxinóis, 7 / Q 8 / 404 Ed. Gramado Renascença II 65.075-630, São Luiz do Maranhão, MA - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 10/08/2008; revisado recebido em 09/11/2008; aceito em 09/12/2008.
BACKGROUND: A great number of HIV-infected patients using antiretroviral drugs develop endothelial dysfunction and atherothrombosis, which lead to a high medical and social burden. Thus, it is important to identify pathophysiological mechanisms involved with the endothelial function in these patients, so that early intervention can be made to avoid disease progression. OBJECTIVE: To evaluate endothelial function using endothelium-dependent and independent vasodilation in HIV-positive patients and in a control group. METHODS: A total of 27 HIV-positive patients and 16 controls were evaluated. Endothelium-dependent (reactive hyperemia) and independent (SL nitroglycerine) vasodilation of the brachial artery was used to evaluate the endothelial function. RESULTS: HIV-positive patients receiving protease inhibitors (PI) showed significantly lower endothelium-independent vasodilation than the HIV-negative (p=0.020) and HIV-positive without PI (p=0.034) subgroups. The change in brachial artery diameter during active hyperemia was not statistically significant in any subgroup. Multiple linear regression analysis showed that only PI was associated with the relative delta of brachial reactivity to vasodilator in HIV-positive patients at 60s and 90s. CONCLUSION: HIV-positive patients receiving PI presented endothelium-independent dysfunction when compared to HIV-positive patients not receiving PI and to the control group.
Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ - Brazil
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The change in brachial artery diameter during active hyperemia was not statistically significant in any subgroup. Multiple linear regression analysis showed that only PI was associated with the relative delta of brachial reactivity to vasodilator in HIV-positive patients at 60s and 90s.
By the end of the 1980's, Human Immunodeficiency Virus (HIV)-infected patients had short survival1. In contrast, in the early 21st century, there was an increase in the life expectancy of these patients thanks to the impact of the treatment with new antiretroviral drugs - the Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART)2,3. HAART improves the prognosis of HIV-infected patients by reducing the incidence of opportunistic infections, hospitalizations and mortality4.
Several factors contribute to the increase in cardiovascular disease risk in HIV patients, such as chronic inflammation due to the viral infection, PI action, and interaction with traditional risk factors5. Therefore, the predisposition to atherosclerosis results from cumulative exposure to the virus and from metabolic changes secondary to the use of PI, thus determining an unfavorable metabolic profile characterized by hypertriglyceridemia, low HLD-c and insulin resistance observed in 25 to 60% of the patients6.
PIs are currently considered independent cardiovascular risk factors and are associated with an increase by 26% in the rate of acute myocardial infarction (AMI) per year of exposure in the patients who had started treatment for at least 4 to 6 years7. In 1998, the first two cases of premature coronary artery disease were demonstrated in two young HIV-positive patients receiving PI8.
Several studies have demonstrated that endothelial dysfunction occurs in the early stages of insulin resistance found in patients receiving HAART. Hypoadiponectinemia is one of the factors responsible for lipodystrophy and metabolic disorder in HIV patients receiving PI9,10. Endothelial dysfunction is a premature event in the development of atherosclerotic lesions and may be easily measured using non-invasive ultrasound study of the brachial artery flow11. The mechanisms that lead to endothelial dysfunction in HIV-positive patients receiving PI remain not fully understood.
The objective of this study was to evaluate the endothelium-dependent and independent function by means of the non-invasive method of flow-mediated vasodilation of the brachial artery (DILA), using ultrasound study in HIV-positive patients with and without HAART. DILA was compared in three groups: HIV-infected patients not receiving PI, HIV-infected patients receiving PI, and HIV-negative controls.
A total of 43 patients of both genders aged between 20 and 55 years who had undergone clinical and laboratory assessment and the 1-day protocol for non-invasive ultrasound study of the endothelial function were included in the study.
Group I included 15 HIV-positive patients in chronic use (> 2 years) of PI, and group II included 12 HIV-positive PI-naïve patients. A control group of 16 HIV-negative volunteers of both genders was also evaluated.
Exclusion criteria were the presence of coronary artery disease; cerebrovascular disease; peripheral vascular disease; use of contraceptives;ventricular dysfunction (left ventricular ejection fraction < 45% using Simpson's rule); plasma creatinine > 1.5 mg%; neoplastic diseases; and thyroid diseases.
Data from the patient's clinical history included age, gender, weight (kg), body mass index (BMI), smoking and stage of HIV infection according to CD4 (T helper lymphocytes).
The technique used was that described by Celermajer et al and recommended by the International Brachial Artery Reactivity Task Force12.
The subjects fasted for at least eight hours, and were required not to exercise in the day before the test or ingest substances that might affect arterial vasodilation, such as caffeine, vitamin C and cigarette. Women should be assessed out of their menstrual period.
The subjects were placed in the supine position with the arm comfortably leaning on a proper support. The brachial artery was imaged above the antecubital fossa in the longitudinal plane. The room was kept quiet, at a temperature of 21 degrees Celsius.
The tests were performed in a GE ultrasound scanner (VIVID 3) equipped with a vascular software for two-dimensional imaging, color and spectral Doppler, high-frequency (7-12 MHZ) linear vascular transducer, and internal electrocardiogram monitor for the record of a one-lead ECG tracing.
For the assessment of endothelium-dependent vasodilation, a sphygmomanometer was placed around the patient's arm and the cuff was inflated with air up to 50 mmHg above the systolic blood pressure found. The cuff was deflated 5 minutes later, thus permitting that ischemia be followed by vasodilation via an autoregulatory mechanism and reactive hyperemia.
The brachial artery flow was continuously recorded by the color-Doppler from 30s to 90s after cuff deflation. After the reactive hyperemia phase recording, the patient rested for 10 minutes. Then, assessment of endothelium-independent vasodilation was started.
This was characterized by the administration of SL nitroglycerine spray (0.4 mg), with a 3-minute-long wait, which is the time necessary for vasodilation to occur. After this period of time, the brachial artery flow was recorded by color-Doppler. The use of nitroglycerin is contraindicated in individuals with hypotension and bradycardia.
The diameter of the brachial artery was measured from its longitudinal image, by calculating the distance between the near and far intima during diastole. Because of the wide variability in the measurement of the intima diameter, a single reference point was selected and the measurements were taken in five cardiac cycles. The measurements were taken at the same time in the cardiac cycle, using electrocardiographic gating during image acquisition. The R wave was used to identify end diastole, and the peak of the T wave, end systole.
DILA was calculated as the post-occlusion percentage increase in the diameter of the brachial artery (PODBA) in relation to baseline values.
BDBA - baseline diameter of the brachial artery
Values higher than 10% of variation in brachial artery dilation in relation to baseline were considered normal.
Student's t test for independent samples or the Mann-Whitney (non-parametric) test were used to analyze the statistical significance of the differences in continuous (numeric) variables between two subgroups. The chi square test (χ2) or the Fisher's exact test were used for the comparison of categorical (qualitative) variables.
The repeated measures analysis of variance (ANOVA) was used to study the behavior of brachial artery reactivity measurements throughout time (three measurements), separated by subgroups. Bonferroni's multiple comparison test (adjusted for repeated measures) was used to identify which moments were different between themselves. One-factor repeated measures ANOVA was carried out to verify whether the behavior throughout time was different between the subgroups
The Spearman correlation coefficient was used to measure the degree of association between the relative delta and the metabolic profile; multiple linear regression analysis was used to simultaneously verify the influence of clinical and metabolic data on the relative delta of brachial reactivity to vasodilator.
Non-parametric methods were used since some variables (TG and relative deltas) were not normally distributed (Gaussian distribution) due to scattered data and/or skewness.
The significance level was set at 5%. The statistical analysis was carried out using the SAS 6.04 software (SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina).
This study was approved by the research ethics committee of the
Twenty seven HIV-positive patients with mean age of 41.6 years (± 8.5) from the AIDS outpatient clinic of the discipline of Infectious and Parasitic Diseases of the
A group of 16 patients (37.2%) with mean age of 43.8 (± 4.3) comprised the control group.
Demographic, clinical and laboratory variables are shown in
No significant difference was found in relation to age and gender between the HIV-positive and negative groups (p = 0.27).
Continuous variables such as waist circumference (WC) and HDL-c were significantly lower in the HIV-positive group, with p = 0.010 and p = 0.050, respectively.
HIV-negative patients with hypertension (93.8% versus 14.8%; p < 0.0001) had higher blood pressure levels than HIV-positive patients.
TG was the predominant metabolic variable in the subgroup of HIV-positive patients receiving PI with p = 0.004 and p = 0.009 in relation to HIV-negative patients not receiving PI.
Results of brachial artery ultrasound studies are shown in
Using the repeated measures ANOVA, brachial reactivity to reactive hyperemia and vasodilators was evaluated in HIV-positive and HIV-negative patients at three timepoints (baseline, 60s, and 90s). A significant increase in brachial reactivity to reactive hyperemia was observed in the HIV-positive (p = 0.033) and HIV-negative (p =0.014) subgroups up to 60 s. No statistical significance was found for HIV-positive patients at 90s.
The endothelium-independent analysis (use of vasodilator) showed a significant increase in brachial reactivity in both the positive and negative subgroups, with p = 0.0001 and p = 0.0001, respectively.
Also using ANOVA, the subgroups of patients receiving and not receiving PI were compared at 60s and 90s of brachial reactivity, showing a significant increase to reactive hyperemia in the subgroup with PI (p = 0.038) only at 60s, with no statistical significance for this measurement at 90s.
Using SL nitrate, a significant increase in brachial reactivity was observed in the subgroups with and without PI, with p = 0.016 and p = 0.0001, respectively.
Although a significant increase in brachial reactivity measurements (reactive hyperemia and vasodilator) was observed, especially from baseline to 60s, both in the HIV-positive and in the PI subgroups, this increase was differentiated, that is, HIV-positive or with PI subgroups showed significantly lower increase to vasodilator than the HIV-negative or without PI subgroups.
Based on the analysis of the relative delta (%) of brachial reactivity according to the HIV status and use of PI, we observed that, at 60s, both the HIV-positive and with PI groups had significantly lower relative delta to the use of vasodilator than the HIV-negative and without PI groups, with p = 0.020 and p = 0.034, respectively.
No statistical significance was found for the relative delta to reactive hyperemia in any of the subgroups.
The analysis of the relative delta of brachial reactivity according to the HIV status and use of protease inhibitor (PI) is shown in
Variables such as gender; body mass index (BMI); waist circumference (WC); blood glucose; total cholesterol (TC); HDL-c; LDL-c; and TG showed no statistical difference in relation to brachial reactivity.
Multiple linear regression analysis showed that only PI decreased the relative delta in HIV-positive patients in response to vasodilator at 60s and 90s, with p = 0.032 and p = 0.010, respectively.
This study showed that HIV-positive patients receiving HAART, including PI, for more than two years, presented endothelial dysfunction in comparison to the group without PI and to the non-infected control group.
The main contribution of these findings in relation to previous studies is the demonstration of the impaired endothelium-independent vasodilation response in HIV-positive patients receiving PI.
Previous studies12 have assessed endothelial function in HIV patients by means of the DILA technique, correlating it with the likelihood of development of coronary artery disease. DILA is a noninvasive, accurate and reproducible technique, albeit dependent on operational characteristics related to the ultrasound frequency and technical training.
Endothelial dysfunction to reactive hyperemia (endothelium-dependent) and to the use of nitroglycerine (endothelium-independent) was analyzed by means of the study of the brachial artery at different timepoints of dilation (60 and 90 seconds). According to a validated protocol12, the nitric oxide (NO) peak release and artery dilation occur in this period.
Our study showed that both in the subgroup of HIV-positive patients and in that of patients using PI, there was increased brachial artery dilation to reactive hyperemia, with no difference in relation to the HIV-negative subgroup and the subgroup without PI.
Nolan et al13 did not find any difference in endothelial function when they compared the brachial artery flow in 24 HIV-positive patients treated with PI and 24 HIV-negative patients of the control group13.
Stein et al14 showed decreased brachial artery dilation in HIV-positive patients receiving PI in comparison to HIV-positive patients not receiving PI14.
Endothelium-independent vasodilation using exogenous NO is related to the smooth muscle function. In our study, only PI significantly influenced the relative delta to vasodilator at 60 and 90 seconds.
A study evaluated 800 asymptomatic HIV-negative patients with risk factors for cardiovascular disease by using exogenous nitroglycerin; it concluded that the reduced response to nitroglycerin was correlated with advanced age, increased total cholesterol, history of diabetes mellitus and smoking15.
Takase et al16 analyzed the interaction between hypertension and DM in endothelium-independent dysfunction in four groups divided into type-2 DM, hypertension, hypertension / DM, and control. The results showed that nitroglycerine-induced vasodilation was decreased in the group of patients with hypertension and diabetes in comparison to the control group (p < 0.001), thus showing that the interaction between DM and hypertension caused deterioration of both the vascular endothelium and the smooth muscle responsible for endothelium-independent vasodilation16.
The mechanism of endothelial dysfunction is explained by both the viral action and the use of HAART. Shankar et al demonstrated a reduction in brachial artery dilation in HIV-positive children not receiving antiretroviral drugs17. The virus acts on the endothelium by means of glycoprotein 120 (Gp120), leading to the production of adhesion molecules (ICAM-1), prothrombotic states, TNF alpha and interleukin 6 (IL-6).
Although PIs reduce endothelial nitric oxide synthase (eNOS), which leads to a decreased production of nitric oxide, reactive oxygen species (ROS) contribute to endothelial dysfunction, thus resulting in inflammation, cell damage, and endothelial cell apoptosis. PIs induce ROS formation18. Mondal et al19 demonstrated the presence of ROS in aortic endothelial cells of patients receiving zidovudine and efavirenz19.
PIs also lead to mitochondrial DNA dysfunction, thus contributing to increased oxidative stress. Cote et al showed the first case of mitochondrial dysfunction in HIV-positive patients receiving PI and presenting symptoms of hyperlactatemia20.
One of the main mechanisms explaining PI-induced endothelial dysfunction is related to protein kinase activation (MAPKs) by reactive oxygen species. PIs activate different types of MAPKs in different cells21.
ROS are also present in cells of the smooth muscle, which is responsible for endothelium-independent vasodilation, thus leading to endothelial dysfunction with the use of NTG in patients receiving PI. Chai et al22,23 demonstrated the presence of the superoxide anion in endothelial smooth muscle cells of patients treated with PI22,23. Kim et al24 demonstrated that viral proteins affect the proliferation of endothelial smooth muscle cells, which represents the greatest event in the formation of vascular lesion24.
Preliminary studies showed that antioxidants such as ginsenoside and curcumin may reverse the endothelial dysfunction caused by PIs, thus decreasing ROS25.
The major limitation of our study was the presence of hypertension in the group of volunteers, which, however, did not preclude the confirmation of our findings in relation to the endothelium-independent vascular dysfunction.
HIV-positive patients receiving PI present endothelium-independent dysfunction when compared to HIV-positive patients not receiving PI, as well as to the control group individuals.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was partially funded by CAPES.
This article is part of the thesis of master submitted by Hamilton Nenrod Pereira Teixeira, from Universidade Federal Fluminense.
FUNDAMENTO: Considerando el alto número de pacientes infectados por VIH en uso de antirretrovirales, evolucionando con la alteración de la función endotelial y aterotrombosis, llevando al alto coste médico social, es importante identificar mecanismos fisiopatológicos implicados en la función endotelial en portadores de VIH, para que, precozmente, podamos intervenir y evitar la progresión de la enfermedad. OBJETIVO: Evaluar la función endotelial por la vasodilatación endotelio dependiente e independiente en pacientes VIH positivo y en grupo control. MÉTODOS: El estudio evaluó a 27 pacientes VIH positivo y a 16 del grupo control. La evaluación de la función endotelial se llevó a cabo mediante la vasodilatación de la arteria braquial endotelio dependiente (hiperemia reactiva) e independiente (nitroglicerina SL). RESULTADOS: Pacientes VIH positivo en uso de inhibidor de proteasa (IP) presentaron vasodilatación endotelio independiente significativamente menor que los subgrupos VIH negativo (p = 0,020) y VIH positivo sin uso de IP (p = 0,034). La variación del diámetro de la arteria braquial durante hiperemia reactiva no presentó significancia estadística en cualquier subgrupo. El análisis de regresión lineal múltiple evidenció que apenas el IP estaba asociado al delta relativo de la reactividad braquial por el vasodilatador, en los pacientes VIH positivo, a los 60 y 90 segundos. CONCLUSIÓN: Los pacientes VIH positivo en uso de IP presentan disfunción endotelio independiente cuando comparados a pacientes VIH positivo que no están en tratamiento con IP y a un grupo control.
UniversEdad Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ - Brasil
Correspondencia
Al final de la década de 80, los pacientes infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia humana (VIH) tenían una pequeña sobrevida1. Por otra parte, a principios del siglo XXI, hay una mejora de la expectativa de vida de esos pacientes, debido al impacto de la terapia con nuevos fármacos antirretrovirales (de sus siglas en inglés,
Diversos factores contribuyen para el aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular en los portadores de VIH, tales como la inflamación crónica debido a la infección por el virus, a la acción de los IPs y la interacción con factores de riesgo tradicionales5. Por tanto, la predisposición a la aterosclerosis resulta de la exposición cumulativa al virus y de alteraciones metabólicas secundarias al uso de IP, determinando un perfil metabólico desfavorable, caracterizado por hipertrigliceridemia, HDL-c bajo y resistencia insulínica que ocurre desde el 25% al 60% de los pacientes6
Actualmente se consideran los IPs como un factor de riesgo cardiovascular independiente y están asociados al aumento del 26% de la tasa de infarto agudo de miocardio (IAM) por año de exposición, en pacientes que iniciaron el tratamiento desde hace, como mínimo, cuatro años7. En el 1998, se evidenciaron los primeros casos de enfermedad coronaria prematura en dos jóvenes VIH positivo en uso de IP8.
Diversos estudios revelaron que la disfunción endotelial ocurre en los estadios iniciales de la resistencia insulínica presente en pacientes en uso de HAART. La hipoadiponectinemia es uno de los responsables por la lipodistrofia y por el disturbio metabólico en los pacientes VIH positivo en uso de IP9,10. La disfunción endotelial es un evento prematuro en el desencadenamiento de las lesiones ateroscleróticas y puede ser fácilmente medida de manera no invasiva mediante la evaluación de ultrasonido del flujo de la arteria braquial11. Los mecanismos que conllevan la disfunción endotelial en los pacientes VIH positivo en uso de IP no están todavía explicados por completo.
El objetivo de este estudio es que se evalúe la función del endotelio dependiente e independiente, por método no invasivo de la dilatación flujo mediada de la arteria braquial (DILA) por medio del ultrasonido en pacientes VIH positivo con y sin uso de HAART. Comparamos la DILA en tres grupos: VIH infectado sin uso de IP, VIH infectado en uso de IP y controles sin VIH.
El estudio evaluó a 43 pacientes con edades entre 20 y 55 años, de ambos los sexos, que fueron sometidos a la evaluación clínico-laboratorial y al protocolo de un día para evaluación no invasiva de la función endotelial mediante la ultrasonografía.
El grupo l involucró a 15 pacientes VIH positivo en uso crónico de IP (desde hace dos años) y el grupo II con 12 pacientes VIH positivo sin uso previo de IP. Un grupo control de 16 voluntarios de ambos sexos y se evaluó asimismo el VIH negativo.
Se utilizaron como criterios de exclusión la presencia de enfermedad arterial coronaria, cerebrovascular o vascular periférica, la utilización de anticoncepcionales, la disfunción ventricular (la fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45% por el método de Simpson), la creatinina plasmática superior a 1,5 mg y las enfermedades neoplásicas y de la tiroide.
Datos de la historia clínica del paciente incluyeron edad, sexo, peso (kg), índice de masa corporal (IMC), tabaquismo y estadio de la infección del VIH, según el CD4 (linfocitos T Helper).
La técnica utilizada fue la descrita por Celermajer et al. y es recomendada por la
El paciente se mantiene en ayuno por ocho horas como mínimo, debiendo evitarse la práctica de ejercicios físicos en la víspera del examen y el uso de sustancias que interfieran en la vasodilatación arterial, como la cafeína, la vitamina C y el cigarrillo. Para las mujeres, se efectúa la evaluación fuera del período menstrual.
Se pone al paciente en la posición supina, con el brazo confortablemente apoyado en un soporte apropiado. Entonces, la imagen de la arteria braquial se obtiene arriba de la fosa antecubital en un plano longitudinal. La sala de examen se mantiene en una temperatura de 21 grados y en silencio.
El examen se realizó con un aparato de ecocardiografía (VIVID 3), de GE, equipado con
Para la evaluación de la vasodilatación endotelio dependiente, en el antebrazo del paciente, se puso un esfigmomanómetro, que es insuflado con aire hasta 50 mmHg de la presión sistólica encontrada. Tras ello, se desinfla el manguito (cinco minutos), permitiendo que ocurra isquemia y, por consecuencia, vasodilatación por un mecanismo de autorregulación e hiperemia reactiva.
El flujo de la arteria braquial se registró por el doppler color, continuamente del 30s al 90s tras desinflar el manguito. Después del registro por hiperemia reactiva, el paciente sigue en reposo por un período de diez minutos. Acto seguido, se inicia la evaluación mediante el mecanismo de vasodilatación endotelio independiente.
La evaluación endotelio independiente se caracteriza por la administración de nitroglicerina spray (0,4 mg) SL. Aguardamos, entonces, tres minutos, que es el tiempo necesario para que ocurra la vasodilatación. Tras ese período, el flujo de la arteria braquial se registra por el doppler color. La utilización de la nitroglicerina está contraindicado a pacientes hipotensos y bradicárdicos.
El diámetro de la arteria braquial se midió por imagen longitudinal del vaso, calculándose la distancia entre la íntima proximal y distal en la diástole. Debido a la gran variabilidad en la medida del diámetro intimal, se elige un único punto de reparación, y se efectúan las mediciones en cinco ciclos cardiacos. Esas mediciones se llevaron a cabo siguiendo el ciclo cardiaco y utilizando el trazado del electrocardiograma durante la adquisición de las imágenes. La onda R identifica el fin de la diástole, y el pico de la onda T, el fin de la sístole.
La DILA se calculó como el porcentaje de aumento del diámetro postoclusión de la arteria braquial (DPOAB) con relación a sus valores basales. DBAB
DBAB - diámetro basal de la arteria braquial
Valores superiores al 10% de variación en la dilatación de la arteria braquial con relación al basal se consideraron como normales.
Para la verificación de significancia estadística en las variables continuas (numéricas) entre dos subgrupos, se utilizó la prueba t de Student para muestras independientes o la prueba de Mann-Whitney (no paramétrica). Para la comparación de variables categóricas (cualitativas), se aplicó la prueba de chi-cuadrado (X²) o la prueba exacta de Fisher.
El análisis del comportamiento de las mediciones de la reactividad braquial a lo largo del tiempo (tres mediciones), separadas por subgrupos, se realizó por la varianza (ANOVA) para mediciones repetidas. La prueba de comparaciones múltiples de Bonferroni (ajustado para mediciones repetidas) se aplicó para identificar cuales los momentos que difieren entre si. Para verificar si el comportamiento se distingue entre los subgrupos a lo largo del tiempo, se llevó a cabo el análisis de varianza para mediciones repetidas con un factor.
El coeficiente de correlación de Spearman se utilizó para medir el grado de asociación entre el delta relativo con el perfil metabólico; y el análisis de regresión lineal múltiple se llevó a cabo para verificar, simultáneamente, la influencia de los datos clínicos y metabólicos sobre el delta relativo de la reactividad braquial por el vasodilatador.
Se utilizaron métodos no paramétricos, una vez que algunas variables (TG y deltas relativos) no presentaron distribución normal (distribución Gaussiana) debido a la dispersión de los datos o a la falta de simetría de la distribución.
El criterio de determinación de significancia adoptado fue el nivel del 5%. El análisis estadístico se procesó por el software SAS 6.04 (SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina).
El comité de ética en investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad Federal Fluminense aprobó la investigación. Para la recolección de los datos, los pacientes fueron sometidos a un formulario de consentimiento informado.
Se seleccionaron a 27 pacientes VIH positivo, con edad promedio de 41,6 años (+/- 8,5), provenientes del ambulatorio de SIDA de la asignatura de enfermedades infecto parasitarias de la Facultad de Medicina de la Universidad Federal Fluminense. Teniendo en cuenta este grupo, 15 pacientes (55,6%) hicieron uso de inhibidores de la proteasa.
Un grupo de 16 pacientes (37,2%), con edad promedio de 43,8 años (+/- 4,3), conformó el grupo control.
Las variables demográficas y clínico-laboratoriales están detalladas en las
No hubo diferencia significativa con relación a la edad y al sexo en los grupos VIH positivo y negativo (p = 0,27).
Variables continuas como cintura abdominal (CA) y HDL-c fueron significativamente menores en el grupo VIH positivo con p = 0,010 y p = 0,050, respectivamente.
Los pacientes VIH negativo con HAS (93,8% versus 14,8%; p < 0,0001) presentaron niveles presóricos más elevados que los VIH positivo.
El TG fue la variable metabólica predominante en el subgrupo de pacientes VIH positivo y en uso de IP, con p = 0,004 y p = 0,009, con relación a los VIH negativo y sin uso de IP.
La
Mediante el análisis de varianza para mediciones repetidas, se evaluó la reactividad braquial por la hiperemia reactiva y vasodilatador en pacientes VIH positivo y negativo en tres momentos (basal, 60s y 90s). Se observó que existe aumento significativo en la reactividad braquial por la hiperemia reactiva en el subgrupo VIH positivo (p = 0,033) y negativo (p = 0,014) hasta los 60s. No hubo significancia estadística a los 90s para los pacientes VIH positivo.
El análisis endotelio independiente (uso de vasodilatador) presentó incremento significativo en la reactividad braquial en ambos subgrupos positivo y negativo, con p = 0,0001 y p = 0,0001, respectivamente.
Basándose aún en el análisis de varianza, se comparó el subgrupo de pacientes en uso o no de IP a los 60s y 90s de la reactividad braquial. Se observó que existe un incremento significativo por hiperemia reactiva en el subgrupo con uso de IP (p = 0,038) sólo a los 60s, no habiendo significancia estadística en la medición a los 90s.
Con el uso de nitrato SL, se observó un incremento significativo de la reactividad braquial en los subgrupos con y sin IP, con p = 0,016 y p = 0,0001, respectivamente.
Pese a que se observe un aumento significativo en las mediciones de la reactividad braquial (hiperemia reactiva y vasodilatador), principalmente del basal para 60s, tanto en el subgrupo VIH positivo como en el uso de IP, ese aumento es diferenciado. Es decir, el subgrupo VIH positivo o con el uso de IP presentó aumento por el vasodilatador significativamente menor que el subgrupo VIH negativo o sin IP.
Basándose en el análisis del delta relativo (%) de la reactividad braquial según el VIH y el IP, se observó que a los 60s tanto el grupo VIH positivo como el que utilizó IP presentaron delta relativo por el uso del vasodilatador significativamente menor que el grupo VIH negativo y el sin uso de IP, con p = 0,020 y p = 0,034, respectivamente.
El delta relativo por la hiperemia reactiva no presentó significancia estadística en cualquier subgrupo.
Las
Variables como sexo, índice de masa corporal (IMC), cintura abdominal (CA), glucemia, colesterol total (CT), HDL-c, LDL-c e TG no revelaron significancia estadística con relación a la reactividad braquial.
El análisis de regresión lineal múltiple observó que sólo el IP disminuyó el delta relativo en los pacientes VIH positivo, por el vasodilatador a los 60 y 90 segundos, con p = 0,032 y p = 0,010, respectivamente.
Este estudio reveló que pacientes infectados con VIH en uso de HAART, incluyendo IP, hay más de dos años presentaron disfunción endotelial comparado al grupo sin uso de IP y al grupo control no infectado.
La principal contribución de estos resultados, en cuanto a los estudios previos, es la demostración del compromiso de la respuesta vasodilatadora endotelio independiente en los pacientes VIH positivo en uso de IP.
Estudios previos12 han evaluado la función endotelial en pacientes con VIH mediante la técnica de la DILA y correlacionado con la probabilidad de desarrollo de enfermedad arterial coronaria. La DILA es una técnica no invasiva, exacta y reproductible, es además dependiente de características operacionales relacionadas a la frecuencia del ultrasonido y del entrenamiento técnico.
La disfunción endotelial por hiperemia reactiva (endotelio dependiente) y por el uso de nitroglicerina (endotelio independiente) se analizó por el estudio de la arteria braquial en momentos diferentes de dilatación (60s y 90s). Según el protocolo validado12, el pico de liberación del oxido nítrico (NO) y de la dilatación de la arteria ocurren en este período.
Nuestro estudio evidenció que, tanto en el subgrupo de pacientes VIH positivo en cuanto de aquellos en uso de IP, hubo un incremento de la dilatación de la arteria braquial por hiperemia reactiva, no habiendo diferencia respecto al subgrupo VIH negativo y sin uso de IP.
Nolan et al.13 no encontraron diferencia en la función endotelial cuando compararon el flujo de la arteria braquial en 24 pacientes VIH positivo tratados con IP y 24 pacientes no infectados del grupo control13.
Stein et al.14 mostraron disminución de la dilatación de la arteria braquial en pacientes VIH positivo en uso de IP comparando con pacientes VIH positivo sin uso de IP14.
La vasodilatación endotelio independiente realizada mediante el uso de NO exógeno se relaciona a la función del músculo liso. En nuestro estudio, solamente el IP fue significativo para influenciar el delta relativo por el vasodilatador a los 60 y 90 segundos.
Un estudio evaluó a 800 pacientes asintomáticos sin VIH y con factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, mediante uso de la nitroglicerina exógena. Se concluyó que la respuesta reducida al uso de nitroglicerina se correlacionó a la edad aumentada, al incremento del colesterol total, a la historia de
Takase et al.16 analizaron la interacción entre HAS y DM en la disfunción endotelio independiente y separaron cuatro grupos, siendo DM tipo 2, HAS, HAS/DM y control. Los resultados mostraron que la vasodilatación inducida por la nitroglicerina se reduzco en el grupo de pacientes hipertensos y diabéticos comparado con el grupo control (p < 0,001), mostrando que la interacción entre DM ye HAS empeoraron el endotelio vascular, así como el músculo liso responsable de la vasodilatación endotelio independiente16.
El mecanismo de disfunción endotelial es explicado tanto por la acción del virus como por el uso de HAART. Shankar et al. revelaron disminución de la dilatación de la arteria braquial en niños VIH positivas sin uso de antirretrovirales17. El virus actúa en el endotelio por intermedio de la glicoproteína 120 (Gp120), conllevando la producción de moléculas de adhesión (ICAM-1), estados protrombóticos, TNF alfa e interleuquina 6 (IL-6).
Aunque los IPs reduzcan el óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS), conllevando la disminución de la producción de óxido nítrico, las especies reactivas de oxígeno (ROS) contribuyen para la disfunción endotelial, conllevando la inflamación, el daño celular y la apoptosis de las células endoteliales. Los IPs inducen la formación de ROS18. Mondal et al.19 evidenciaron la presencia de ROS en las células endoteliales de la arteria aorta de pacientes en uso de Zidovudina y Efavirenz19.
Los IPs también conllevan la disfunción del DNA mitocondrial, contribuyendo al aumento del estrés oxidativo. Cote et al. mostraron el primer caso de disfunción mitocondrial en pacientes VIH positivo en uso de IP y con síntomas de hiperlactatemia20.
Uno de los principales mecanismos que explica la disfunción endotelial inducida por el IP está relacionado a la activación de proteínas kinasas (MAPKs) por especies reactivas de oxígeno. Los IPs activan diferentes tipos de MAPKs en células distintas21.
Las ROS también están presentes en las células del músculo liso, responsable por la vasodilatación endotelio independiente, conllevando a la disfunción endotelial por el uso de NTG en pacientes que usan IP. Chai et al.22,23 demostraron la presencia de anion superóxido en las células endoteliales del músculo liso de pacientes tratados con IP22,23. Kim et al.24 evidenciaron que proteínas virales afectan la proliferación de las células endoteliales del músculo liso, representando el mayor evento en la formación de la lesión vascular24.
Estudios preliminares revelan que antioxidantes como la Ginsenoside y el Curcumin podrán reverter la disfunción endotelial causada por los IPs, disminuyendo las ROS25.
La principal limitación de nuestro estudio fue la presencia de hipertensión arterial en el grupo de voluntarios, sin embargo no impidió la confirmación de nuestros hallazgos con relación a la disfunción vascular endotelio independiente.
Los pacientes VIH positivo en uso de IP presentan disfunción endotelio independiente cuando comparados a pacientes VIH positivo que no están en tratamiento con IP y a un grupo control.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio fue parcialmente financiado por la CAPES.
Este artigo forma parte de tesis de Maestría de Hamilton Nenrod Pereira Teixeira, por la Universidad Federal Fluminense.