abcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCSão Paulo, SP, BrazilRjCfgcrYMkH9FKJdnHbgSvw00020S0066-782X2009000800020S0066-782X(09)0930022010.1590/S0066-782X2009000800020Artigo de RevisãoIntervenção coronariana percutânea (ICP) para pacientes estáveis: há algum benefício além do alívio dos sintomas?StankovicGoranBelgradoClinical Center of SerbiaInstitute for Cardiovascular Diseases Serbia082009932196199031020082909200807102008This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
As indicações para intervenção coronária percutânea (ICP) continuam a evoluir devido ao contínuo desenvolvimento da tecnologia, critérios de seleção mais amplos para pacientes e lesões e novas evidências advindas de testes clínicos. Uma controvérsia considerável foi gerada pelos resultados principais do estudo COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation), o qual não demonstrou diferenças no resultado em longo prazo para pacientes estáveis com doença coronariana, randomizados para uma estratégia inicial de ICP mais tratamento médico otimizado versus tratamento médico otimizado isolado. Em pacientes com angina estável crônica, o tratamento médico permanece sendo a pedra fundamental e deveria ser otimizado em todos os pacientes, enquanto os maiores objetivos alcançáveis da ICP são ter efeito sobre os sintomas, através de sua diminuição ou prevenção, reduzir a necessidade de procedimentos subsequentes e aliviar a isquemia. Em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) estável, entretanto, nenhuma redução na incidência de morte ou infarto do miocárdio foi observada e essas limitações da ICP nesse cenário clínico precisam ser enfatizadas. A mensagem do estudo COURAGE pode ser refinada com base nos recentes sub-estudos nuclear e angiográfico, de forma que os pacientes com isquemia residual significante, submetidos a tratamento médico otimizado, deveriam ser considerados para tratamento com ICP, já que estão associados com maior probabilidade de morte e infarto do miocárdio. Entretanto, esses achados precisam ser confirmados por avaliação prospectiva antes de sua mais ampla aceitação pela comunidade intervencionista.
Angioplastia transluminal percutânea coronáriarevascularização miocárdicaterapia por drogassobrevivênciaestudos prospectivos13102009
ARTIGO DE REVISÃO
Intervenção coronariana percutânea (ICP) para pacientes estáveis: há algum benefício além do alívio dos sintomas?
Goran Stankovic, MD, PhD
Institute for Cardiovascular Diseases, Clinical Center of Serbia, Belgrado - Sérvia
Correspondência
RESUMO
As indicações para intervenção coronária percutânea (ICP) continuam a evoluir devido ao contínuo desenvolvimento da tecnologia, critérios de seleção mais amplos para pacientes e lesões e novas evidências advindas de testes clínicos. Uma controvérsia considerável foi gerada pelos resultados principais do estudo COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation), o qual não demonstrou diferenças no resultado em longo prazo para pacientes estáveis com doença coronariana, randomizados para uma estratégia inicial de ICP mais tratamento médico otimizado versus tratamento médico otimizado isolado. Em pacientes com angina estável crônica, o tratamento médico permanece sendo a pedra fundamental e deveria ser otimizado em todos os pacientes, enquanto os maiores objetivos alcançáveis da ICP são ter efeito sobre os sintomas, através de sua diminuição ou prevenção, reduzir a necessidade de procedimentos subsequentes e aliviar a isquemia. Em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) estável, entretanto, nenhuma redução na incidência de morte ou infarto do miocárdio foi observada e essas limitações da ICP nesse cenário clínico precisam ser enfatizadas. A mensagem do estudo COURAGE pode ser refinada com base nos recentes sub-estudos nuclear e angiográfico, de forma que os pacientes com isquemia residual significante, submetidos a tratamento médico otimizado, deveriam ser considerados para tratamento com ICP, já que estão associados com maior probabilidade de morte e infarto do miocárdio.
Entretanto, esses achados precisam ser confirmados por avaliação prospectiva antes de sua mais ampla aceitação pela comunidade intervencionista.
Um grande conjunto de evidências, baseadas em múltiplos estudos clínicos randomizados prospectivos (RCTs), apóiam o benefício da revascularização sobre a terapia médica na sobrevida de vários subgrupos de pacientes. Entre pacientes de alto risco, tais como os que apresentam infarto do miocárdio com elevação do segmento ST, bem como naqueles sem elevação do segmento ST, as evidências clínicas acumuladas fortemente apóiam o fato de que a ICP é a estratégia preferida para melhora dos desfechos dos pacientes, em relação à morbidade bem cà mortalidade. Em pacientes com DAC estável, acreditava-se que a revascularização era superior, baseado na premissa que a anatomia coronariana de alto risco ou isquemia miocárdica aumentaria o risco de morte e infarto do miocárdio futuros ("a sabedoria convencional", de que a tríade angina, evidência objetiva de isquemia miocárdica e a presença de um número de estenoses coronarianas limitantes do fluxo > 1 necessitariam de revascularização). Grandes avanços no conhecimento da patofisiologia da síndrome coronariana aguda (SCA) e o reconhecimento da importância de estenoses coronárias não-limitantes de fluxo com tendência à ruptura têm levado ao uso mais agressivo de agentes farmacológicos com metas apropriadas e uma evolução do que constitui o tratamento médico otimizado (TMO). Até recentemente, nenhum "estudo de estratégia" foi conduzido para apoiar o conceito de que em pacientes com DAC estável, uma estratégia terapêutica combinando TMO e intervenção mecânica apresenta melhor desempenho do que o TMO isolado. Poucos estudos clínicos geraram tanto interesse (e controvérsias) quanto o estudo COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation), publicado na primavera de 2007 no New England Journal of Medicine1. Sabe-se que o estudo COURAGE objetivou avaliar os méritos relativos do tratamento médico otimizado (TMO) versus a combinação de TMO mais ICP em pacientes com DAC estável. O estudo COURAGE foi um estudo clínico randomizado multicêntrico que avaliou 35.539 pacientes, mas randomizou apenas 2.287 pacientes que preencheram os critérios de inclusão, os quais incluíram evidência de isquemia miocárdica e sintomas estáveis. Um ponto importante é que todos os pacientes do estudo foram submetidos a rastreamento através de angiografia. Todos os pacientes apresentavam angina crônica estável classe I-III (Classe 0/1 angina da Canadian Cardiovascular Society estava presente em 42-43% de todos os pacientes), com indicação da AHA/ACC classe I ou II para PCI cm pelo menos 1 vaso proximal afetado e evidência objetiva de isquemia no ECG, cintigrafia de perfusão ou ecocardiografia de esforço. As lesões foram categorizadas como > 70% do diâmetro do lúmen pela estimativa visual do operador. Cada grupo tinha > 30% de incidência de estenose na artéria descendente anterior (ADA) esquerda. Foram excluídos os pacientes com angina persistente classe IV, teste de esforço acentuadamente positivo, alterações de onda T-segmento ST em repouso, insuficiência cardíaca refratária, choque ou fração de ejeção ventricular < 30%, revascularização nos últimos 6 meses, e anatomia coronária não adequada para ICP. A nível basal, muitos pacientes já apresentavam os níveis-alvo de lípides, PA e controle diabético recomendados pelas diretrizes atuais2.
O estudo COURAGE é um exemplo raro de ensaio clínico no cenário atual - estudos de comparação de efetividade - e seus resultados foram surpreendentes. O endpoint primário foi a mortalidade devido a todas as causas, e infarto do miocárdio (IM) não-fatal durante o período de seguimento de pelo menos 2,5 anos. Após uma média de 4,6 anos, as taxas cumulativas de eventos primários foram 19,0% para o grupo ICP mais TMO e 18,5% para o grupo TMO isolado (risco relativo - RR [hazard ratio - HR] 1,05, IC95%, 0,87-1,27, P = 0,62) (o grupo ICP + TMO teve 211 eventos e o grupo TMO teve 202 eventos). A taxa de mortalidade para o grupo ICP+TMO foi de 5,9% e de 6,5% para o grupo TMO isolado. As taxas de IM foram de 9,4% e 10,4% para os grupos ICP+TMO e TMO isolado, respectivamente. Os endpoints cumulativos (incluindo AVC) foram 20% para o grupo ICP+TMO e 19,5% para o grupo TMO isolado. A taxa de pacientes livres de angina foi inicialmente melhor no grupo ICP+TMO, mas no final de 4,6 anos o grupo TMO isolado aproximou-se do outro grupo e estava igualmente livre de angina. Não ficou claro se essa melhora nos pacientes do grupo TMO isolado foi um resultado da conversão do tratamento para ICP ou o desenvolvimento de vasos colaterais. Entretanto, precisa ser reiterado que 6% dos pacientes do grupo ICP+TMO nunca foi submetido à ICP, 14,5% das lesões foram tratadas com balões apenas e 31,1% dos pacientes do grupo TMO isolado receberam tratamento com ICP em algum momento durante o estudo. Além disso, somente uma pequena parcela dos pacientes do grupo ICP+TMO (2,7%) foram tratados com a atual terapia intervencionista padrão, stents com eluição de medicamentos e 12 meses de terapia anti-plaqueta dupla. Talvez o feito singular menos controverso do estudo COURAGE tenha sido o profundo impacto que o TMO intensivo e intervenção no estilo de vida causaram na diminuição dos eventos clínicos em ambos os braços randomizados do estudo durante o período de seguimento de longo prazo. Embora nenhum estudo seja perfeito, o estudo COURAGE foi conduzido de forma profissional pelos investigadores e os achados do estudo têm sido amplamente divulgados e citados e formaram a base para as conclusões do estudo de que, como estratégia de manejo inicial em pacientes com DAC estável, a ICP não reduziu o risco de morte, IM ou outro grande evento cardiovascular quando adicionado ao tratamento médico otimizado3-7.
Consequentemente, os dados têm sido utilizados por alguns autores para sugerir que há uma limitação inerente na eficácia da revascularização coronária percutânea. Outros médicos utilizaram os resultados para apoiar sua conclusão de que a revascularização é sobre-utilizada. De acordo com fontes da indústria e da mídia, após a publicação do estudo COURAGE, o número de ICPs nos Estados Unidos diminuiu cerca de 10% a 15%, já que muitos médicos integraram esses achados à sua prática clínica8. Embora tenha havido muitas críticas ao estudo COURAGE, incluindo a randomização após a angiografia, que selecionou um subgrupo de menor risco, há vários pontos que precisam ser reiterados, particularmente em relação ao projeto do estudo e a seleção dos endpoints. Um grupo bastante reconhecido de cardiologistas intervencionistas escreveu um ponto de vista editorial no Journal of the American College of Cardiology, dando ênfase às fraquezas e limitações do estudo COURAGE9. Eles declararam que os investigadores do estudo COURAGE estabeleceram um objetivo não-realista: demonstrar uma redução de 22% nas taxas anuais já baixas de morte e IM observadas em pacientes tratados com terapia médica agressiva. Eles mencionam que, junto com a baixa prevalência do uso de stents com eluição de medicamentos, revascularizações incompletas podem ter contribuído para a taxa de 21% de revascularização adicional neste grupo, com uma média de 10 meses de seguimento. Além disso, esses autores declararam que a informação do estudo COURAGE não é nova ou surpreendente. A Tabela 1 de seu editorial citava 7 estudos publicados anteriormente que não mostravam diferenças nas taxas de mortalidade e IM em pacientes randomizados para ICP versus tratamento médico na DAC estável. Uma meta-análise recente de 17 estudos randomizados sobre o valor da estratégia de tratamento baseado na ICP em 7.513 pacientes com DAC estável vai além, demonstrando que a estratégia de tratamento baseado na ICP está associada com uma redução de 20% no RR de morte quando comparado com uma estratégia baseada em tratamento médico isolado10.
Há algum benefício da ICP em pacientes com angina estável além do alívio dos sintomas?
A mensagem com base em evidências em relação à pacientes com angina crônica estável é clara e consistente: 1) a revascularização está associada com maior alívio de sintomas, mas não há diferenças em relação aos "desfechos duros" (hard endpoints) de morte e IM; e 2) em pacientes submetidos à tratamento médico, a inversão do tratamento para revascularização é frequente. Holmes e cols.11 recentemente propuseram várias explicações para a falta de benefícios da ICP do estudo COURAGE e outros estudos na redução da taxa de morte e IM: 1) as taxas de mortalidade cardíaca em pacientes com angina estável são baixas na atualidade; 2) é possível que a terapia medicamentosa e prevenção secundária melhorem a função endotelial e a estabilidade a longo prazo; 3) os benefícios potenciais da ICP da lesão em questão são diluídos pelos efeitos da progressão da doença em outros vasos ou o fracasso em prover revascularização completa inicialmente; 4) em pacientes com estenose grave tratados medicamente, a colateralização pode ter um papel no alívio dos sintomas embora colaterais sejam frequentemente uma indicação de isquemia grave; 5) síndromes coronarianas agudas secundárias ao rompimento de placas ocorrem frequentemente em locais diferentes das áreas de estenose grave, independente da ICP inicial. Essa observação também é verdadeira para pacientes recebendo TMO isolado11.
Sendo assim, as taxas apropriadas de uso de ICP são uma grande preocupação, com importantes implicações socioeconômicas. É necessário estabelecer se seu uso é apropriado e, se não for, por que não. É responsabilidade da comunidade cardiovascular assegurar que a Medicina baseada em evidências domine a prática clínica.
Estudos clínicos randomizados anteriores demonstraram que pacientes com DAC extensa preferencialmente se beneficiaram da revascularização, enquanto pacientes com grau menor da doença não se beneficiaram12-14. Em uma análise retrospectiva de 10.627 pacientes sem infarto do miocárdio ou ICP prévios submetidos a teste de perfusão miocárdica com adenosina, Hachamovitch e cols.15 identificaram um limiar isquêmico de 12,5% acima do qual o benefício da sobrevivência para revascularização sobre o tratamento médico aumentava progressivamente como uma função dos níveis aumentados da isquemia induzível15. Na situação de isquemia induzível leve ou na sua ausência (< 12,5%), os pacientes submetidos ao tratamento médico apresentavam maior sobrevida que aqueles submetidos à ICP, enquanto que, acima desse limiar, o desfecho era melhor para os que foram submetià ICP. Devido ao prognóstico de uma estenose no leito vascular coronariano depender mais de seu caráter funcional que da extensão do comprometimento anatômico, perguntamos se o tratamento médico "otimizado" poderia permanecer não-inferior à ICP mesmo com níveis mais altos de carga isquêmica. Soares e cols.16 na sub-análise MASS II compararam os desfechos de 5 anos em pacientes com DAC multi-arterial randomizados para cirurgia, angioplastia, ou tratamento médico e demonstraram que a abordagem terapêutica inicial não modificou a tendência de mortalidade durante 5 anos para indivíduos não-diabéticos com DAC multi-arterial estável. Adicionalmente, a modalidade de tratamento não influenciou os desfechos durante o primeiro ano em indivíduos diabéticos. Entretanto, a partir do primeiro ano em diante, os indivíduos diabéticos submetidos a tratamento com estratégias invasivas (angioplastia ou cirurgia) tinham melhorado significantemente as taxas de mortalidade em comparação com os pacientes randomizados para uma estratégia médica mais conservadora16. Os dados do estudo COURAGE continuam a acumular-se, o que traz mais esclarecimentos sobre o papel da ICP na DAC estável. Um importante sub-estudo do COURAGE foi o estudo nuclear, o qual comparou a magnitude da mudança na carga isquêmica após o tratamento com ICP+TMO versus TMO isolado17. Havia 159 pacientes no grupo combinado ICP+TMO e 155 no grupo TMO isolado (314 pacientes no total) que tinham tido isquemia documentada antes do tratamento e então foram submetidos ao estudo repetido de perfusão miocárdica depois de 6-18 meses. O tempo de 6-18 meses foi escolhido para evitar a janela de re-estenose de stent como fator confundidor. Esses pacientes perfaziam apenas 14% do total da população do estudo COURAGE e as análises prognósticas tinham baixo poder. Entretanto, não houve diferenças estatisticamente significantes entre os dois grupos em termos de gravidade da angina (Cardiovascular Society Classe 1 ou 2, o que ocorreu em 73% e 74%), doença em dois ou três vasos, e fração de ejeção de 57-58%. A porcentagem de miocárdio isquêmico basal para esses pacientes era de aproximadamente 8,4%. Um terço dos pacientes submetidos a teste ergométrico de perfusão miocárdica tinha 10% ou mais do miocárdio isquêmico a nível basal. Como poderia ter sido previsto através de estudos observacionais anteriores publicados na literatura, o maior benefício terapêutico foi visto nos pacientes com a isquemia basal mais grave (a porcentagem de pacientes com redução de isquemia > 5% do miocárdio foi de 33% no grupo ICP versus 19,8% no grupo TMO, P = 0,0004). Nos pacientes com isquemia moderada a grave a nível basal antes do tratamento, 78% apresentou redução da isquemia no grupo ICP+TMO versus 52% no grupo TMO isolado (P = 0,007). A capacidade da ICP em reduzir a carga isquêmica também foi testada em um estudo comparativo randomizado entre cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) e ICP em situações isquêmicas equivalentes na cintigrafia, e o estudo demonstrou que as estratégias não diferiram significantemente na redução da carga isquêmica miocárdica 6 meses após o procedimento18.
A mais importante consideração do seguimento é o efeito clínico da redução na isquemia, já que pacientes com redução da isquemia apresentam menor risco de morte ou IM. Para todos os pacientes combinados no sub-estudo nuclear do estudo COURAGE, a taxa de morte ou IM foi de 13,4% em pacientes que tiveram uma redução da isquemia de 5% ou mais, versus 24,7% em pacientes sem redução na isquemia induzível no período de seguimento. As taxas de morte ou IM variaram de 0% para pacientes sem isquemia residual a 39% em pacientes com 10% de isquemia residual no seguimento. Esses resultados apontam para a mesma direção que o estudo "Angioplasty Comparedwith Medicine Study", um estudo antigo que relatou que a normalização da isquemia estava associada com melhora na sobrevivência livre de eventos no seguimento de longo prazo19. Isto apóia a importância do reconhecimento e tratamento da carga isquêmica ao invés da anatomia somente, como objetivo de tratamentos intervencionistas. No momento, pode ser prudente considerar a ICP+TMO no início do tratamento de pacientes com uma carga isquêmica de 10% ou mais, por que essa combinação foi mais efetiva na redução da isquemia (e melhorou a angina) do que o TMO isolado. Pacientes estáveis com isquemia induzível leve ou mínima no teste de esforço podem ser tratados com segurança com o TMO e seriam submetidos à conversão de tratamento com ICP se houvesse indicações clínicas.
Um sub-estudo angiográfico do estudo COURAGE também revelou conclusões similares20. Os autores propuseram uma hipótese de que a DAC mais grave angiograficamente e a redução da fração de ejeção (FE) identificariam pacientes de mais alto risco com melhor desfecho do grupo ICP+TMO quando comparados com pacientes do grupo TMO isolado. Foi demonstrado que o aumento do número dos vasos estenóticos (RR: 1,44, IC95%, 1,27-1,64, P< 0,001), e redução da FE (RR: 1,49, IC95%, 1,18-1,90, P = 0,001) identificaram pacientes com maior risco de morte e IM.
Além disso, outro sub-estudo do estudo COURAGE relatou piores desfechos clínicos em pacientes do estudo COURAGE inicialmente tratados com TMO que foram subsequentemente submetidos à revascularização coronária, comparados àqueles tratados somente com TMO21. Hipercolesterolemia, doença tri-arterial e uma maior carga isquêmica foram associados à necessidade de inversão de tratamento nos pacientes do estudo COURAGE tratados com TMO. Modelos estatísticos que ajustam o risco de desfechos para a presença de outros fatores sugerem que não há diferença na mortalidade, mas indicam taxas mais altas de IM não-fatal (RR: 6.7; IC95%, 4,4-10,3) e piora após 1 ano nos escores SAQ de angina (81,3 vs 85,2), limitação física (71,3 vs 73,8) e qualidade de vida (71,7 vs 73,8) (p<0,0001 para todos) em pacientes submetidos a inversão de tratamento vs aqueles tratados com TMO isolado. De acordo com os autores, a identificação de pacientes com maior chance de necessitar de revascularização precoce pode reduzir o período durante o qual tais pacientes permanacem em piores condições clínicas.
Combinados, os dados dos três sub-estudos post-hoc do estudo COURAGE sugerem que os pacientes com angina crônica estável de mais alto riscose beneficiam da ICP e, como resultado, podem apresentar uma subsequente redução dos desfechos duros, como morte ou infarto do miocárdio. Entretanto, esses achados precisam ser confirmados por avaliação prospectiva antes de sua mais ampla aceitação pela comunidade intervencionista.
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Fontes de Financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação Acadêmica
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência:
Goran Stankovic
Koste Todorovica 8, 11000 Belgrade, Serbia
E-mail:
gorastan@sbb.rs
Artigo recebido em 29/09/08; revisado recebido em 03/10/08; aceito em 07/10/08.
1. Boden WE, O'Rourke RA, Teo KK, Hartigan PM, Maron DJ, Kostuk WJ, et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease. N Engl J Med. 2007; 356 (15): 1503-16.Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary diseaseN Engl J Med200715031615356BodenWEO'Rourke RATeoKKHartiganPMMaronDJKostukWJ2. Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, Daley J, Deedwania PC, Douglas JS, et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina--summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol. 2003; 41 (1): 159-68.ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina--summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina)J Am Coll Cardiol200315968141GibbonsRJAbramsJChatterjeeKDaleyJDeedwaniaPCDouglasJS3. Boden WE. Management of chronic coronary disease: is the pendulum returning to equipoise? Am J Cardiol. 2008; 101 (10A): 69D-74D.Management of chronic coronary disease: is the pendulum returning to equipoise?Am J Cardiol200869D74D10A101BodenWE4. Coylewright M, Blumenthal RS, Post W. Placing COURAGE in context: review of the recent literature on managing stable coronary artery disease. Mayo Clin Proc. 2008; 83 (7): 799-805.Placing COURAGE in context: review of the recent literature on managing stable coronary artery diseaseMayo Clin Proc2008799805783CoylewrightMBlumenthalRSPostW5. Diamond GA, Kaul S. COURAGE under fire: on the management of stable coronary disease. J Am Coll Cardiol. 2007; 50 (16): 1604-9.COURAGE under fire: on the management of stable coronary diseaseJ Am Coll Cardiol2007160491650DiamondGAKaulS6. Kiernan TJ, Prasad A, Gersh BJ. Current indications for percutaneous coronary intervention for chronic stable angina: implications of the COURAGE Trial. Rev Cardiovasc Med. 2007; 8 (4): 234-9.Current indications for percutaneous coronary intervention for chronic stable angina: implications of the COURAGE TrialRev Cardiovasc Med2007234948KiernanTJPrasadAGershBJ7. Toth PP. The COURAGE Trial: establishing the therapeutic legitimacy of aggressive risk factor management in patients with stable coronary artery disease as an alternative to percutaneous coronary intervention. Curr Atheroscler Rep. 2007; 9 (5): 345-6.The COURAGE Trial: establishing the therapeutic legitimacy of aggressive risk factor management in patients with stable coronary artery disease as an alternative to percutaneous coronary interventionCurr Atheroscler Rep2007345659TothPP8. Nissen SE. Courage under fire: what is the optimal approach to initial treatment of stable angina? Curr Cardiol Rep. 2008; 10 (2): 79-80.Courage under fire: what is the optimal approach to initial treatment of stable angina?Curr Cardiol Rep20087980210NissenSE9. Kereiakes DJ, Teirstein PS, Sarembock IJ, Holmes DR Jr, Krucoff MW, O'Neill WW, et al. The truth and consequences of the COURAGE trial. J Am Coll Cardiol. 2007; 50 (16): 1598-603.The truth and consequences of the COURAGE trialJ Am Coll Cardiol200715986031650KereiakesDJTeirsteinPSSarembockIJHolmes JrDRKrucoffMWO'Neill WW10. Schomig A, Mehilli J, de Waha A, Seyfarth M, Pache J, Kastrati A. A meta-analysis of 17 randomized trials of a percutaneous coronary intervention-based strategy in patients with stable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2008; 52 (11): 894-904.A meta-analysis of 17 randomized trials of a percutaneous coronary intervention-based strategy in patients with stable coronary artery diseaseJ Am Coll Cardiol20088949041152SchomigAMehilliJde WahaASeyfarthMPacheJKastratiA11. Holmes DRJ, Gersh BJ, Whitlow P, King SBI, Dove JT. Percutaneous coronary intervention for chronic stable angina: a reassessment. JACC Cardiovasc Interv. 2008; 1: 34-43.Percutaneous coronary intervention for chronic stable angina: a reassessmentJACC Cardiovasc Interv200834431HolmesDRJGershBJWhitlowPKingSBIDoveJT12. Yusuf S, Zucker D, Peduzzi P, Fisher LD, Takaro T, Kennedy JW, et al. Effect of coronary artery bypass graft surgery on survival: overview of 10-year results from randomised trials by the Coronary Artery Bypass Graft Surgery Trialists Collaboration. Lancet. 1994; 344 (8922): 563-70.Effect of coronary artery bypass graft surgery on survival: overview of 10-year results from randomised trials by the Coronary Artery Bypass Graft Surgery Trialists CollaborationLancet1994563708922344YusufSZuckerDPeduzziPFisherLDTakaroTKennedyJW13. Varnauskas E. Twelve-year follow-up of survival in the randomized European Coronary Surgery Study. N Engl J Med. 1988; 319 (6): 332-7.Twelve-year follow-up of survival in the randomized European Coronary Surgery StudyN Engl J Med198833276319VarnauskasE14. Bucher HC, Hengstler P, Schindler C, Guyatt GH. Percutaneous transluminal coronary angioplasty versus medical treatment for non-acute coronary heart disease: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2000; 321 (7253): 73-7.Percutaneous transluminal coronary angioplasty versus medical treatment for non-acute coronary heart disease: meta-analysis of randomised controlled trialsBMJ20007377253321BucherHCHengstlerPSchindlerCGuyattGH15. Hachamovitch R, Hayes SW, Friedman JD, Cohen I, Berman DS. Comparison of the short-term survival benefit associated with revascularization compared with medical therapy in patients with no prior coronary artery disease undergoing stress myocardial perfusion single photon emission computed tomography. Circulation. 2003; 107 (23): 2900-7.Comparison of the short-term survival benefit associated with revascularization compared with medical therapy in patients with no prior coronary artery disease undergoing stress myocardial perfusion single photon emission computed tomographyCirculation20032900723107HachamovitchRHayesSWFriedmanJDCohenIBermanDS16. Soares PR, Hueb WA, Lemos PA, Lopes N, Martinez EE, Cesar LA, et al. Coronary revascularization (surgical or percutaneous) decreases mortality after the first year in diabetic subjects but not in nondiabetic subjects with multivessel disease: an analysis from the Medicine, Angioplasty, or Surgery Study (MASS II). Circulation. 2006; 114 (1 Suppl): I420-4.Coronary revascularization (surgical or percutaneous) decreases mortality after the first year in diabetic subjects but not in nondiabetic subjects with multivessel disease: an analysis from the Medicine, Angioplasty, or Surgery Study (MASS II)Circulation2006I4204114SoaresPRHuebWALemosPALopesNMartinezEECesarLA17. Shaw LJ, Berman DS, Maron DJ, Mancini GB, Hayes SW, Hartigan PM, et al.Optimal medical therapy with or without percutaneous coronary intervention to reduce ischemic burden: results from the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation (COURAGE) trial nuclear substudy. Circulation. 2008; 117 (10): 1283-91.Optimal medical therapy with or without percutaneous coronary intervention to reduce ischemic burden: results from the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation (COURAGE) trial nuclear substudyCirculation200812839110117ShawLJBermanDSMaronDJManciniGBHayesSWHartiganPM18. Moreira AE, Hueb WA, Soares PR, Meneghetti JC, Jorge MC, Chalela WA, et al. Comparative study between the therapeutic effects of surgical myocardial revascularization and coronary angioplasty in equivalent ischemic situations: analysis through myocardial scintigraphy with 99mTc-Sestamibi. Arq Bras Cardiol. 2005; 85 (2): 92-9.Comparative study between the therapeutic effects of surgical myocardial revascularization and coronary angioplasty in equivalent ischemic situations: analysis through myocardial scintigraphy with 99mTc-SestamibiArq Bras Cardiol2005929285MoreiraAEHuebWASoaresPRMeneghettiJCJorgeMCChalelaWA19. Parisi AF, Hartigan PM, Folland ED. Evaluation of exercise thallium scintigraphy versus exercise electrocardiography in predicting survival outcomes and morbid cardiac events in patients with single- and double-vessel disease. Findings from the Angioplasty Compared to Medicine (ACME) Study. J Am Coll Cardiol. 1997; 30 (5): 1256-63.Evaluation of exercise thallium scintigraphy versus exercise electrocardiography in predicting survival outcomes and morbid cardiac events in patients with single- and double-vessel disease. Findings from the Angioplasty Compared to Medicine (ACME) StudyJ Am Coll Cardiol1997125663530ParisiAFHartiganPMFollandED20. Mancini G, Hartigan P, Maron D, Shaw L, Berman D, Chaitman B, et al. Relation Of Angiographic Patterns And Ejection Fraction To Clinical Outcomes In The COURAGE Trial (abstract). J Am Coll Cardiol. 2008; 51: A244.Relation Of Angiographic Patterns And Ejection Fraction To Clinical Outcomes In The COURAGE Trial (abstract)J Am Coll Cardiol2008A24451ManciniGHartiganPMaronDShawLBermanDChaitmanB21. Spertus J, Aslan M, Kolm P, Maron D, Weintraub WS, Berman D, et al. Predictors and Outcomes of Optimal Medically-Treated COURAGE Patients Who Crossed Over to Coronary Revascularization (abstract). J Am Coll Cardiol. 2008; 51: A264.Predictors and Outcomes of Optimal Medically-Treated COURAGE Patients Who Crossed Over to Coronary Revascularization (abstract)J Am Coll Cardiol2008A26451SpertusJAslanMKolmPMaronDWeintraubWSBermanDReview ArticlePercutaneous coronary intervention for stable patients: is there any benefit beyond symptom relief?
The indications for percutaneous coronary intervention (PCI) continue to evolve because of the steady improvement in technology, broadened patient and lesion selection criteria, and new evidence from clinical trials. Considerable controversy was generated by the main results from the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation (COURAGE) trial, in which no difference in long-term outcome was reported for stable patients with coronary disease randomized to an initial strategy of PCI plus optimal medical therapy versus optimal medical therapy alone. In patients with chronic stable angina, medical therapy remains the cornerstone and should be optimized for all patients, while the major achievable goals of PCI are to affect symptoms, either by decreasing or preventing them, reducing the need for subsequent procedures and relieving ischemia. In patients with stable coronary artery disease, however, no reduction in death or myocardial infarction has been observed, and these limitations of PCI in this clinical setting need to be emphasized. The message from the COURAGE trial may be refined based on recently presented nuclear and angiographic sub-studies, such that patients with substantial residual ischemia on optimal medical therapy should be considered for crossover PCI, as it is associated with greater likelihood of death and myocardial infarction. However, those findings need to be confirmed by prospective evaluation before being widely accepted by the interventional community.
Percutaneous coronary intervention for stable patients: is there any benefit beyond symptom relief?
Goran Stankovic, MD, PhD
Institute for Cardiovascular Diseases, Clinical Center of Serbia, Belgrade - Serbia
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ABSTRACT
The indications for percutaneous coronary intervention (PCI) continue to evolve because of the steady improvement in technology, broadened patient and lesion selection criteria, and new evidence from clinical trials. Considerable controversy was generated by the main results from the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation (COURAGE) trial, in which no difference in long-term outcome was reported for stable patients with coronary disease randomized to an initial strategy of PCI plus optimal medical therapy versus optimal medical therapy alone. In patients with chronic stable angina, medical therapy remains the cornerstone and should be optimized for all patients, while the major achievable goals of PCI are to affect symptoms, either by decreasing or preventing them, reducing the need for subsequent procedures and relieving ischemia. In patients with stable coronary artery disease, however, no reduction in death or myocardial infarction has been observed, and these limitations of PCI in this clinical setting need to be emphasized. The message from the COURAGE trial may be refined based on recently presented nuclear and angiographic sub-studies, such that patients with substantial residual ischemia on optimal medical therapy should be considered for crossover PCI, as it is associated with greater likelihood of death and myocardial infarction. However, those findings need to be confirmed by prospective evaluation before being widely accepted by the interventional community.
A large body of evidence, based on multiple prospective randomized clinical trials (RCTs), supports the survival benefit of revascularization over medical therapy in several patient subsets. In high risk patients, such as those with ST-elevation myocardial infarction (STEMI), as well as in non-STEMI patients and those with unstable angina, accumulated clinical evidence provides strong support that PCI is the preferred strategy for improving patient outcome, both in terms of morbidity as well as mortality. In patients with stable coronary artery disease (CAD), revascularization was believed to be superior based on the assumption that high-risk coronary anatomy or myocardial ischemia increases the risk of future death and myocardial infarction ("conventional wisdom" that the triad of angina, objective evidence of myocardial ischemia, and the presence of >1 flow-limiting coronary stenoses necessitated revascularization). Major advances in our understanding of the pathophysiology of acute coronary syndrome (ACS) and the recognition of the significance of predisposing non-flow-limiting coronary stenoses prone to rupture, has led to the more aggressive use of appropriately targeted pharmacologic agents and the evolution of what constitutes optimal medical therapy (OMT). Until recently no "strategy trial" had been conducted to support the concept that in patients with stable CAD, a therapeutic strategy combining OMT with mechanical intervention compares favorably with OMT alone. Few recent clinical trials have generated as much intense interest (and controversy) as the COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) Trial published in the spring of 2007 in the New England Journal of Medicine1. As it is well known, the COURAGE trial set out to evaluate the relative merits of optimal medical therapy (OMT) versus the combination of OMT plus PCI in patients with stable coronary artery disease. It was a multicenter randomized clinical trial, which screened 35,539 patients, but randomized only 2,287 patients who fulfilled entry criteria that included objective evidence of myocardial ischemia and stable symptoms. An important point is that all patients enrolled in the trial underwent screening angiography. All patients had chronic stable angina class I-III (Canadian Cardiovascular Society Class 0/1 angina was present in 42-43% of all patients), with AHA/ACC class I or II indication for PCI with at least 1 proximal vessel involved and objective evidence of ischemia by ECG, perfusion scintigraphy, or echo stress testing. The lesions were graded as > 70% luminal diameter stenosis by operator's visual estimation. Each group had > 30% incidence of proximal LAD stenosis. Excluded were patients with persistent class IV angina, a markedly positive stress test, resting ST-T wave abnormalities, refractory heart failure, shock or left ventricular ejection fraction < 30%, revascularization within the previous 6 months, and coronary anatomy not suitable for PCI. At baseline, many patients were already at the target levels for lipids, blood pressure and diabetic control that were recommended by current guidelines2.
The COURAGE trial is an example of clinical trial often missing in the current clinical scenario - the comparative effectiveness studies - and the results were stunning. The primary endpoint was all-cause mortality and nonfatal myocardial infarction (MI) during a follow-up period of at least 2.5 years. After a mean of 4.6 years, the cumulative primary event rates were 19.0% for the PCI plus OMT group and 18.5% for the OMT alone group (hazard ratio [HR] 1.05, 95% CI, 0.87-1.27, P = 0.62) (the PCI + OMT group had 211 events and the OMT group had 202 events). The mortality rate for PCI+OMT was 5.9% and for OMT alone, 6.5%. The rates of MI were 9.4% for PCI+OMT and 10.4% for OMT. The cumulative endpoints (including CVA) were 20% for PCI+OMT and 19.5% for OMT. Freedom from angina was initially higher in the PCI+OMT group, but at the end of 4.6 years the OMT group was as equally free of angina. It is unclear whether this improvement in the OMT patients was a result of cross over to PCI or development of collateral vessels. However, it needs to be reiterated that 6% of PCI+OMT patients never underwent PCI, 14.5% of lesions were treated with balloon only and 31.1% of the OMT patients crossed over to PCI. Furthermore, only a small number of patients in the PCI+OMT group (2.7%) were treated with now standard interventional therapy, drug-eluting stents and 12 months of dual antiplatelet therapy. Perhaps, the least controversial singular achievement in the COURAGE trial is the profound impact that intensive OMT and lifestyle intervention had on mitigating clinical events in both randomized arms of the trial during long-term follow-up. Although no study is perfect, the COURAGE trial was professionally carried out by the investigators and study findings have been extensively circulated and quoted and formed the basis for the study conclusions that, as the initial management strategy in patients with stable coronary artery disease, PCI did not reduce the risk of death, MI, or other major cardiovascular events when added to optimal medical therapy3-7. Consequently, the data have been used by some authors to suggest that there is an inherent limitation in the efficacy of percutaneous coronary revascularization. Other clinicians have used the results to support their conclusions that revascularization is over utilized. According to industry and media sources, after COURAGE publication, the number of PCI procedures performed in the United States decreased by about 10% to 15%, as many physicians integrated these findings to their clinical practices8. Although there has been much criticism of COURAGE, including the randomization after the angiography selecting a low risk subset, there are several issues that need to be reiterated, particularly regarding the study design and the selection of endpoints. A group of very prominent interventional cardiologists wrote a viewpoint editorial in the Journal of the American College of Cardiology, highlighting the weaknesses and limitations of the COURAGE trial9. They stated that the COURAGE investigators set an unrealistic goal: to demonstrate a 22% reduction in the already-low annual rates of death and MI observed in patients treated with aggressive medical therapy. They mentioned that, together with the low prevalence of the use of drug-eluting stents, incomplete revascularization may have contributed to the 21% rate of additional revascularization in this group at a mean of 10 months of follow-up. Furthermore, these authors stated that the information from the COURAGE trial is not new or surprising. Table 1 in their Editorial cites 7 prior published trials, showing no difference in mortality and MI rates in patients randomized to PCI versus medical therapy for stable CAD. A recent meta-analysis of 17 randomized trials on the value of a PCI-based treatment strategy in 7513 patients with stable coronary artery disease even goes a step further, by demonstrating that a PCI-based treatment strategy is associated with a 20% reduction in the OR of death when compared with a medical treatment-only strategy10.
Is there any benefit of PCI in patients with stable angina beyond symptom relief?
The evidence-based message concerning patients with chronic stable angina is clear and consistent: 1) revascularization is associated with greater symptomatic relief, but there are no differences regarding the "hard" endpoints of death and MI; and 2) in patients on medical therapy, crossover to revascularization is frequent. Holmes et al11 recently proposed several explanations for the lack of benefits of PCI in the COURAGE trial and other trials in reducing death or MI: 1) Cardiac mortality rates in patients with stable angina in the current era are low; 2) It is possible that drug therapy and secondary prevention improve endothelial function and stability over the long term; 3) The potential benefits of PCI in the culprit lesion or lesions are diluted by the effects of disease progression in other vessels or the failure to provide complete revascularization initially; 4) In patients with severe stenoses that are treated medically, collateralization may play a role in alleviating symptoms, although collaterals are generally an indication of severe ischemia; 5) Acute coronary syndrome, secondary to ruptured plaques, frequently occurs at sites apart from areas of severe stenosis, regardless of initial PCI. This observation is also true for patients receiving optimal medical therapy alone11.
Therefore, the appropriate rates of PCI use are a major concern, with important socioeconomic implications. It is necessary to establish whether its use is appropriate, and, if not, why this is so. It is up to the cardiovascular community to ensure that evidence-based medicine dominates clinical practice.
Previous RCTs have demonstrated that patients with extensive CAD preferentially benefited from revascularization, whereas patients with smaller amounts of the disease did not12-14.
In a retrospective analysis of 10,627 patients who underwent adenosine myocardial perfusion stress imaging and had no previous myocardial infarction or PCI, Hachamovitch et al15 identified an ischemic threshold of 12.5%, above which the survival benefit for revascularization over medical therapy increased progressively as a function of increased levels of inducible ischemia15. In the setting of no or mild amounts of inducible ischemia (<12.5%), patients who underwent medical therapy had a survival advantage over those who underwent PCI, whereas above that threshold, outcome was better for PCI. Because the prognosis of a stenosis in the coronary vascular bed depends more on function than on anatomic extent, we wonder whether "optimal" medical therapy could remain non-inferior to PCI, even at higher levels of ischemic burden. Soares et al16, in the MASS II sub-analysis, compared 5-year outcomes of patients with stable multivessel coronary disease randomized to surgery, angioplasty, or medical treatment and demonstrated that the initial therapeutic approach did not modify the mortality trend during 5 years for nondiabetic subjects with stable multivessel coronary disease. Moreover, the treatment modality did not influence the outcomes during the first year in diabetic subjects. However, from the first year and afterward, diabetic subjects undergoing treatment with invasive strategies (angioplasty or surgery) had significantly improved mortality rates in comparison with patients randomized to a more conservative medical strategy16.
Data continues to accrue from the COURAGE trial, which sheds more light on the role of PCI in stable coronary artery disease. An important substudy of the COURAGE trial was the nuclear study, which compared the magnitude of change in ischemic burden following treatment with PCI plus OMT versus OMT alone17. There were 159 patients in the combined PCI/OMT group and 155 in the OMT only group (314 patients in total) who had documented ischemia before treatment and then underwent a repeat myocardial perfusion study at 6-18 months. The timing of 6-18 months was chosen to avoid the window of in-stent restenosis as a confounding factor. These patients only comprised 14% of the total COURAGE population, and the prognostic analyses were underpowered. However, there were no statistically significant differences between the two groups in terms of angina severity (cardiovascular society Class 1 or 2, which occurred in 73% and 74%), two or three-vessel disease, with ejection fraction of 57-58%. The percentage of ischemic myocardium at baseline for these patients was approximately 8.4%. One third of the patients who underwent stress perfusion imaging had 10% or more of the myocardium rendered ischemic at baseline. As it might have been predicted by prior observational studies published in the literature, the greatest therapeutic benefit was seen in those patients with the most severe baseline ischemia (the percentage of patients with ischemia reduction > 5% of the myocardium was in 33% of the PCI group versus 19.8% in the optimal medical therapy group, P = 0.0004). In those patients with moderate to severe ischemia at baseline prior to treatment, 78% had a reduction in ischemia with PCI+OMT versus 52% in the optimal medical therapy group (P = 0.007). The ability of PCI to reduce the ischemic burden was also tested in a randomized comparative study between CABG and PCI in equivalent ischemic situations at scintigraphy and the study demonstrated that the strategies did not differ significantly in reducing the myocardial ischemic load 6 months after the procedure18.
The most important follow-up consideration is the clinical effect of ischemia reduction, as patients with ischemia reduction had a lower death or myocardial infarction risk. For all the patients combined in the nuclear COURAGE sub-study, the death or MI rate was 13.4% in patients who had a 5% ischemia reduction or greater versus 24.7% in patients with no reduction in inducible ischemia at the follow-up study. Death or myocardial infarction rates ranged from 0% for patients with no residual ischemia to 39% in patients with 10% residual ischemia on the follow-up stress test. These results show a trend in the same direction as the Angioplasty Compared with Medicine Study, an older study reporting that ischemia normalization was associated with improved event-free survival in long-term follow-up19. This supports the importance of the recognition and treatment of ischemic burden rather than just anatomy as the goal of interventional therapies. At present, it may be prudent to consider PCI + OMT at the outset for patients with a 10% ischemic burden or greater, because this combination was more effective in reducing ischemia (and improving angina) than OMT alone. Stable patients with mild, minimal, or no inducible ischemia on stress imaging can safely be treated with OMT and would cross over to PCI after clinical indications.
An angiographic substudy from the COURAGE trial also revealed similar conclusions20. Authors hypothesized that more severe angiographic coronary artery disease, and depressed ejection fraction would identify higher risk patients with improved outcome from the PCI + OMT group, when compared with the OMT alone. It was demonstrated that the increased number of stenotic vessels (hazard ratio [HR] 1.44, 95% CI, 1.27-1.64, P< 0.001), and reduction in ejection fraction (hazard ratio [HR] 1.49, 95% CI, 1.18-1.90, P = 0.001) identified patients at greater risk of death and MI.
In addition, another COURAGE substudy reported worse clinical outcomes of initially optimal medically-treated COURAGE patients who crossed over to coronary revascularization compared to those managed with OMT alone21. Hypercholesterolemia, 3-vessel disease and a greater burden of angina were all associated with a need for cross over in the COURAGE OMT patients. Fully adjusted outcome models suggested no difference in mortality, but higher rates of nonfatal MI (hazard ratio [HR] 6.7; 95% CI, 4.4-10.3) and worse 1-year SAQ Angina (81.3 vs 85.2), physical limitation (71.3 vs 73.8) and Quality of Life (71.7 vs 73.8) scores (p<0.0001 for all) in crossed over patients vs. those treated with OMT alone. According to the authors, identifying patients that are likely to need upfront revascularization may minimize the period during which such patients present worse health status.
Taken together, data from three post-hoc COURAGE substudies suggest that higher risk patients with chronic stable angina benefit from PCI and as a result, may have subsequent reduction in hard clinical events, death or myocardial infarction. However, these findings need to be confirmed by prospective evaluation before their wider acceptance by the interventional community.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This study is not associated with any post-graduation program.
References
Intervención coronaria percutánea (icp) para pacientes estables: ¿hay algún beneficio además de los síntomas?
Las indicaciones para intervención coronaria percutánea (ICP) siguen evolucionando debido al desarrollo continuo de la tecnología, a criterios de selección más amplios para pacientes y lesiones y a nuevas evidencias advenidas de ensayos clínicos. Los resultados principales del estudio COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) generaron una controversia considerable, la que no reveló diferencias en el resultado a largo plazo para pacientes estables con enfermedad coronaria, randomizados para una estrategia inicial de ICP más tratamiento médico optimizado versus tratamiento médico optimizado aislado. En pacientes con angina estable crónica, el tratamiento médico sigue siendo la piedra fundamental y se debería optimizarlo en todos los pacientes; mientras que los mayores objetivos alcanzables de la ICP son producir efecto sobre los síntomas, a través de su disminución o prevención, reducir la necesidad de procedimientos subsecuentes y aliviar la isquemia. En pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) estable, sin embargo, ninguna reducción en la incidencia de muerte o infarto de miocardio se observó, y han de enfatizarse esas limitaciones de la ICP en ese escenario clínico. El mensaje del estudio COURAGE se puede refinar con base en los recientes subestudios nuclear y angiográfico, de forma que los pacientes con isquemia residual significante, sometidos a tratamiento médico optimizado, se deberían tener en cuenta para tratamiento con ICP, ya que están asociados a una mayor probabilidad de muerte e infarto de miocardio. Sin embargo, esos hallazgos necesitan ser confirmados por evaluación prospectiva antes de su más amplia aceptación por la comunidad intervencionista.
Angioplastia transluminal percutánea coronariarevascularización miocárdicaterapia con fármacossupervivenciaestudios prospectivos
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Intervención coronaria percutánea (ICP) para pacientes estables: ¿Hay algún beneficio además de los síntomas?
Goran Stankovic, MD, PhD
Institute for Cardiovascular Diseases, Clinical Center of Serbia, Belgrado - Sérvia
Correspondencia
RESUMEN
Las indicaciones para intervención coronaria percutánea (ICP) siguen evolucionando debido al desarrollo continuo de la tecnología, a criterios de selección más amplios para pacientes y lesiones y a nuevas evidencias advenidas de ensayos clínicos. Los resultados principales del estudio COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) generaron una controversia considerable, la que no reveló diferencias en el resultado a largo plazo para pacientes estables con enfermedad coronaria, randomizados para una estrategia inicial de ICP más tratamiento médico optimizado versus tratamiento médico optimizado aislado. En pacientes con angina estable crónica, el tratamiento médico sigue siendo la piedra fundamental y se debería optimizarlo en todos los pacientes; mientras que los mayores objetivos alcanzables de la ICP son producir efecto sobre los síntomas, a través de su disminución o prevención, reducir la necesidad de procedimientos subsecuentes y aliviar la isquemia. En pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) estable, sin embargo, ninguna reducción en la incidencia de muerte o infarto de miocardio se observó, y han de enfatizarse esas limitaciones de la ICP en ese escenario clínico. El mensaje del estudio COURAGE se puede refinar con base en los recientes subestudios nuclear y angiográfico, de forma que los pacientes con isquemia residual significante, sometidos a tratamiento médico optimizado, se deberían tener en cuenta para tratamiento con ICP, ya que están asociados a una mayor probabilidad de muerte e infarto de miocardio.
Sin embargo, esos hallazgos necesitan ser confirmados por evaluación prospectiva antes de su más amplia aceptación por la comunidad intervencionista.
Palabras clave: Angioplastia transluminal percutánea coronaria, revascularización miocárdica, terapia con fármacos, supervivencia, estudios prospectivos.
Introducción
Un gran conjunto de evidencias, basadas en múltiples estudios clínicos randomizados prospectivos (RCTs), apoyan el beneficio de la revascularización sobre la terapia médica en la supervivencia de varios subgrupos de pacientes. Entre pacientes de alto riesgo, tales como los que presentan infarto de miocardio con elevación del segmento ST, así como en aquellos sin elevación del segmento ST, las evidencias clínicas acumuladas fuertemente apoyan el hecho de que la ICP es la estrategia preferida para mejora de los desenlaces de los pacientes, con relación a la morbilidad así como la mortalidad. En pacientes con DAC estable, se creía que la revascularización era superior, con base en la premisa de que la anatomía coronaria de alto riesgo o la isquemia miocárdica aumentaría el riesgo de muerte e infarto de miocardio futuros ("el conocimiento convencional", de que la triade angina, evidencia objetiva de isquemia miocárdica y la presencia de un número de estenosis coronarias limitantes del flujo > 1 necesitarían de revascularización). Grandes avances en el conocimiento de la patofisiología del síndrome coronario agudo (SCA) y el reconocimiento de la importancia de estenosis coronarias no-limitantes de flujo con tendencia a la ruptura han conllevado el uso más agresivo de agentes farmacológicos con metas apropiadas y una evolución que constituye el tratamiento médico optimizado (TMO). Hasta recientemente, ninguno "estudio de estrategia" se condujo con la intención de apoyar el concepto de que en pacientes con EAC estable, una estrategia terapéutica combinando TMO e intervención mecánica presenta mejor desempeño que el TMO aislado. Pocos estudios clínicos generaron tanto interés (y controversias) como el estudio COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation), publicado en la primavera de 2007, en el New England Journal of Medicine1. Se sabe que el estudio COURAGE tuvo por objeto evaluar los méritos relativos del tratamiento médico optimizado (TMO) versus la combinación de TMO más ICP en pacientes con EAC estable. El estudio COURAGE fue un estudio clínico randomizado multicéntrico que evaluó a 35.539 pacientes, pero randomizó a solamente 2.287 pacientes que atendieron a los criterios de inclusión, los que incluyeron evidencia de isquemia miocárdica y síntomas estables. Un punto importante es que todos los pacientes del estudio se sometieron a rastreo mediante angiografía. Todos los pacientes presentaban angina crónica estable clase I-III (Clase 0/1 angina de la Canadian Cardiovascular Society estaba presente entre un 42% y un 43% de todos los pacientes), con indicación de la AHA/ACC clase I o II para PCI cm, como mínimo 1 vaso proximal afectado y evidencia objetiva de isquemia en el ECG, cintigrafía de perfusión o ecocardiografía de esfuerzo. Las lesiones fueron categorizadas como > 70% del diámetro del lumen por la estimación visual del operador. Cada grupo tenia > 30% de incidencia de estenosis en la arteria descendente anterior (ADA) izquierda. Se excluyeron a los pacientes con angina persistente clase IV, prueba de esfuerzo acentuadamente positiva, alteraciones de onda T-segmento ST en reposo, insuficiencia cardiaca refractaria, shock o fracción de eyección ventricular < 30%, revascularización en los últimos 6 meses, y anatomía coronaria no adecuada para ICP. El nivel basal, muchos pacientes ya presentaban los niveles blanco de lípidos, PA y control diabético recomendados por las directrices actuales2.
El estudio COURAGE es un ejemplo raro de ensayo clínico en el escenario actual - estudios de comparación de efectividad - y sus resultados fueron sorprendentes. El endpoint primario fue la mortalidad, debida a todas sus causas, e infarto de miocardio (IM) no-fatal durante el período de seguimiento de al menos 2,5 años. Tras un promedio de 4,6 años, las tasas cumulativas de eventos primarios fueron del 19% para el grupo ICP más TMO y del 18,5% para el grupo TMO aislado (riesgo relativo - RR [hazard ratio - HR] 1,05, IC95%, 0,87-1,27, P = 0,62) (el grupo ICP + TMO tuvo 211 eventos y el grupo TMO tuvo 202 eventos). La tasa de mortalidad para el grupo ICP+TMO fue del 5,9% y del 6,5% para el grupo TMO aislado. Las tasas de IM fueron del 9,4% y del 10,4% para los grupos ICP+TMO y TMO aislado, respectivamente. Los endpoints acumulativos (incluido ACV) fueron del 20% para el grupo ICP+TMO y del 19,5% para el grupo TMO aislado. La tasa de pacientes libres de angina fue inicialmente mejor en el grupo ICP+TMO. Sin embargo, al final de 4,6 años, el grupo TMO aislado se aproximó del otro grupo y estaba igualmente libre de angina. No quedó claro si esa mejora en los pacientes del grupo TMO aislado fue un resultado de la conversión del tratamiento para ICP o el desarrollo de vasos colaterales. Sin embargo, es necesario resaltar que el 6% de los pacientes del grupo ICP+TMO nunca se sometió a la ICP, el 14,5% de las lesiones se trataron solamente con balones, y el 31,1% de los pacientes del grupo TMO aislado recibieron tratamiento con ICP en algún momento durante el estudio. Además de eso, solamente una pequeña parte de los pacientes del grupo ICP+TMO (2,7%) se trató con la actual terapia intervencionista estándar, stents con elución de medicamentos y 12 meses de terapia antiplaquetaria doble. Quizá el hallazgo singular menos controvertido del estudio COURAGE haya sido el profundo impacto que el TMO intensivo y la intervención en el estilo de vida ocasionaron en la disminución de los eventos clínicos en ambos los brazos randomizados del estudio durante el período de seguimiento a largo plazo. Aunque ningún estudio es perfecto, los investigadores condujeron el estudio COURAGE de modo profesional y los hallazgos han sido ampliamente divulgados y citados. Además de ello, dichos hallazgos conformaron la base para las conclusiones del estudio de que, como estrategia de manejo inicial en pacientes con EAC estable, la ICP no reduzco el riesgo de muerte, IM u otro gran evento cardiovascular cuando adicionado al tratamiento médico optimizado3-7.
Consecuentemente, algunos autores han utilizado los datos para sugerir que hay una limitación inherente en la eficacia de la revascularización coronaria percutánea. Otros médicos utilizaron los resultados para apoyar su conclusión de que la revascularización está sobreutilizada. Según fuentes de la industria y de los medios de comunicación, tras la publicación del estudio COURAGE, el número de ICPs en los Estados Unidos disminuyó aproximadamente de un 10% a un 15%, ya que muchos médicos incluyeron esos hallazgos a su práctica clínica8. Aunque el estudio COURAGE recibió diversas críticas, incluida la randomización tras la angiografía, que seleccionó un subgrupo de menor riesgo, hay varios puntos que necesitan reiterarse, particularmente con relación al proyecto del estudio y la selección de los endpoints. Un grupo de cardiólogos intervencionistas de renombre escribió un punto de vista editorial en el Journal of the American College of Cardiology, que enfatizaba las debilidades y las limitaciones del estudio COURAGE9. Ellos relataron que los investigadores del estudio COURAGE establecieron un objetivo no-realista: demostrar una reducción del 22% en las tasas anuales ya bajas de muerte e IM observadas en pacientes tratados con terapia médica agresiva. Ellos cuentan que, junto a la baja prevalencia del uso de stents con elución de medicamentos, revascularizaciones incompletas pueden haber contribuido a la tasa del 21% de revascularización adicional en este grupo, con un promedio de 10 meses de seguimiento. Además de eso, los autores relataron todavía que la información del estudio COURAGE no es nueva o sorprendente. La Tabla 1 de su editorial citaba 7 estudios publicados anteriormente que no evidenciaban diferencias en las tasas de mortalidad e IM en pacientes randomizados para ICP versus tratamiento médico en la EAC estable. Un metaanálisis reciente de 17 estudios randomizados sobre el valor de la estrategia de tratamiento basado en la ICP en 7.513 pacientes con DAC estable sigue más allá, y revela que la estrategia de tratamiento basado en la ICP está asociada a una reducción del 20% en el RR de muerte cuando comparado a una estrategia basada en tratamiento médico aislado10.
¿Hay algún beneficio de la ICP en pacientes con angina estable además del alivio de los síntomas?
El mensaje con base en evidencias con respecto a pacientes con angina crónica estable es claro y consistente:
1) La revascularización está asociada al mayor alivio de síntomas, sin embargo no hay diferencias con relación a los "desenlaces duros" (hard endpoints) de muerte e IM; y
2) En pacientes sometidos a tratamiento médico, la inversión del tratamiento para revascularización es frecuente. Holmes et al.11 recientemente propusieron diversas explicaciones a la falta de beneficios de la ICP del estudio COURAGE y otros estudios en la reducción de la tasa de muerte e IM:
1) Las tasas de mortalidad cardiaca en pacientes con angina estable son bajas en la actualidad;
2) Es posible que la terapia medicamentosa y la prevención secundaria vuelvan mejor la función endotelial y la estabilidad a largo plazo;
3) Los beneficios potenciales de la ICP de la lesión en cuestión son disueltos por los efectos de la progresión de la enfermedad en otros vasos o el fracaso en proveer revascularización completa inicialmente;
4) En pacientes con estenosis severa en tratamiento médico, la colateralización puede tener un rol en el alivio de los síntomas, que aunque colaterales, son frecuentemente una indicación de isquemia severa;
5) Síndromes coronarios agudos secundarios al rompimiento de placas ocurren frecuentemente en locales diferentes de las áreas de estenosis severa, independiente de la ICP inicial. Esa observación también es verdadera para pacientes bajo tratamiento con TMO aislado11.
De ese modo, las tasas apropiadas de uso de ICP son una gran preocupación, con importantes implicaciones socioeconómicas. Es necesario establecer si su uso es apropiado y, si no es, explicar por qué. Es responsabilidad de la comunidad cardiovascular asegurar que la Medicina basada en evidencias domine la práctica clínica.
Estudios clínicos randomizados anteriores evidenciaron que pacientes con DAC extensa preferencialmente se beneficiaron de la revascularización, mientras que pacientes con grado menor de la enfermedad no se beneficiaron12-14. En un análisis retrospectivo de 10.627 pacientes sin infarto del miocardio o ICP previos sometidos a prueba de perfusión miocárdica con adenosina, Hachamovitch et al.15 identificaron un umbral isquémico del 12,5% arriba del que el beneficio de la supervivencia para revascularización sobre el tratamiento médico aumentaba progresivamente como una función de los niveles aumentados de la isquemia inducible15. En la situación de isquemia inducible leve o en su ausencia (< 12,5%), los pacientes sometidos al tratamiento médico presentaban mayor sobrevida que aquellos sometidos a ICP, mientras que, arriba de ese umbral, el desenlace era mejor para los que se sometieron a ICP. Debido al pronóstico de una estenosis en el lecho vascular coronario depender más de su carácter funcional que de la extensión de compromiso anatómico, preguntamos si el tratamiento médico "optimizado" podría permanecer no-inferior a ICP aun con niveles más altos de carga isquémica. Soares et al.16 en el subanálisis MASS II compararon los desenlaces de 5 años en pacientes con EAC multiarterial randomizados para cirugía, angioplastia, o tratamiento médico y revelaron que el abordaje terapéutica inicial no alteró la tendencia de mortalidad durante 5 años para individuos no-diabéticos con DAC multiarterial estable. Adicionalmente, la modalidad de tratamiento no influenció los desenlaces durante el primer año en individuos diabéticos. Sin embargo, a partir del primer año en adelante, los individuos diabéticos sometidos a tratamiento con estrategias invasivas (angioplastia o cirugía) habían mejorado significantemente las tasas de mortalidad en comparación con los pacientes randomizados para una estrategia médica más conservadora16. Los datos del estudio COURAGE siguen acumulando, lo que trae más aclaraciones sobre el rol de la ICP en la EAC estable. Un importante subestudio del COURAGE fue el estudio nuclear, el que comparó la magnitud del cambio en la carga isquémica tras el tratamiento con ICP+TMO versus TMO aislado17. Había 159 pacientes en el grupo combinado ICP+TMO y 155 en el grupo TMO aislado (314 pacientes en el total) que habían tenido isquemia documentada antes del tratamiento y se sometieron entonces al estudio repetido de perfusión miocárdica tras de 6 a 18 meses. El tiempo de 6 a 18 meses se eligió para evitar la ventana de reestenosis de stent como factor confundidor. Esos pacientes conformaban sólo el 14% del total de la población del estudio COURAGE y los análisis pronósticos tenían bajo poder. No obstante, no hubo diferencias estadísticamente significantes entre los dos grupos en términos de severidad de la angina (Cardiovascular Society, Clase 1 ó 2, lo que ocurrió en el 73% y el 74%), enfermedad en dos o tres vasos, y fracción de eyección del 57% y el 58%. El porcentaje de miocardio isquémico basal para esos pacientes era de aproximadamente el 8,4%. Un tercio de los pacientes sometidos a prueba ergométrica de perfusión miocárdica tenía el 10% o más del miocardio isquémico a nivel basal. Como ya se ha podido prever, por medio de estudios observacionales publicados anteriormente en la literatura, el mayor beneficio terapéutico se pudo observar en los pacientes con isquemia basal más severa (el porcentaje de pacientes con reducción de isquemia > 5% del miocardio fue del 33% en el grupo ICP versus el 19,8% en el grupo TMO, P = 0,0004). En los pacientes con isquemia moderada a severa a nivel basal antes del tratamiento, el 78% presentó reducción de la isquemia en el grupo ICP+TMO versus el 52% en el grupo TMO aislado (P = 0,007). La capacidad de la ICP en reducir la carga isquémica también se probó en un estudio comparativo randomizado entre cirugía de revascularización del miocardio (CRM) e ICP en situaciones isquémicas equivalentes en la cintigrafía, el estudio evidenció que las estrategias no difirieron significantemente en la reducción de la carga isquémica miocárdica 6 meses tras el procedimiento18.
La más importante consideración del seguimiento es el efecto clínico de la reducción en la isquemia, ya que pacientes con reducción de la isquemia presentan menor riesgo de muerte o IM. Para todos los pacientes combinados en el subestudio nuclear del estudio COURAGE, la tasa de muerte o IM fue del 13,4% en pacientes que tuvieron una reducción de la isquemia del 5% o más, versus el 24,7% en pacientes sin reducción en la isquemia inducible en el período de seguimiento. Las tasas de muerte o IM variaron del 0% para pacientes sin isquemia residual al 39% en pacientes con el 10% de isquemia residual en el seguimiento. Esos resultados señalan hacia la misma dirección que el estudio "Angioplasty Compared with Medicine Study", una antigua investigación que relató que la normalización de la isquemia estaba asociada a una mejora en la supervivencia libre de eventos en el seguimiento de largo plazo19. Esto apoya la importancia del reconocimiento y tratamiento de la carga isquémica en lugar de la anatomía solamente, como objetivo de tratamientos intervencionistas. En el momento, puede ser prudente considerar la ICP+TMO en el inicio del tratamiento de pacientes con una carga isquémica del 10% o más, por que esa combinación fue más efectiva en la reducción de la isquemia (y mejoró la angina) que el TMO aislado. Pacientes estables con isquemia inducible leve o mínima en la prueba esfuerzo se pueden tratar con seguridad con el TMO y serían sometidos a la conversión de tratamiento con ICP si hubiera indicaciones clínicas.
Un subestudio angiográfico del estudio COURAGE también reveló conclusiones similares20. Los autores propusieron una hipótesis de que la EAC más severa angiográficamente y la reducción de la fracción de eyección (FE) identificarían a pacientes de más alto riesgo con mejor desenlace del grupo ICP+TMO cuando comparados a pacientes del grupo TMO aislado. Se demostró que el aumento del número de los vasos estenóticos (RR: 1,44, IC95%, 1,27-1,64, P< 0,001), y reducción de la FE (RR: 1,49, IC95%, 1,18-1,90, P = 0,001) identificaron pacientes con mayor riesgo de muerte e IM.
Además de ello, otro subestudio del estudio COURAGE relató peores desenlaces clínicos en pacientes del estudio COURAGE inicialmente tratados con TMO que se sometieron subsecuentemente a la revascularización coronaria, comparados a aquellos tratados solamente con TMO21. Hipercolesterolemia, enfermedad triarterial y una mayor carga isquémica se asociaron a la necesidad de inversión de tratamiento en los pacientes del estudio COURAGE tratados con TMO. Modelos estadísticos que ajustan el riesgo de desenlaces para la presencia de otros factores sugieren que no hay diferencia en la mortalidad, pero indican tasas más altas de IM no-fatal (RR: 6.7; IC95%, 4,4-10,3) y empeoramiento tras 1 año en los scores SAQ de angina (81,3 vs. 85,2), limitación física (71,3 vs. 73,8) y calidad de vida (71,7 vs. 73,8) (p<0,0001 para todos) en pacientes sometidos a inversión de tratamiento vs. aquellos tratados con TMO aislado. Según los autores, la identificación de pacientes con mayor probabilidad de necesitar revascularización precoz puede reducir el período durante el que tales pacientes permanecen en peores condiciones clínicas.
Combinados, los datos de los tres subestudios post-hoc del estudio COURAGE sugieren que los pacientes con angina crónica estable de más alto riesgo se benefician de la ICP y, como resultado, pueden presentar una subsiguiente reducción de los desenlaces duros, como muerte o infarto de miocardio. Sin embargo, esos hallazgos necesitan ser confirmados por evaluación prospectiva antes de su más amplia aceptación por la comunidad intervencionista.
Potencial Conflicto de Intereses
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
Fuentes de Financiación
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
Vinculación Académica
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.