FUNDAMENTO: Sangramento é uma das grandes preocupações em pacientes sob anticoagulação oral. OBJETIVO: Investigar causas determinantes do sangramento em usuários de anticoagulante oral. MÉTODOS: Foram acompanhados prospectivamente, por 48 ± 7,2 meses, 360 pacientes com fibrilação atrial (FA), todos em uso de anticoagulante oral (ACo) com INR-alvo de 2,0-3,5, avaliados em média a cada 30 dias. Os pacientes foram investigados quanto à presença de patologia associada que levasse a sangramento. RESULTADOS: Participaram deste estudo 338 pacientes. Desses, 210 (62,13%) eram do sexo feminino. A estenose mitral estava presente em 218 pacientes (64,4%), a prótese biológica mitral em 64 (18,9%) e a insuficiência da valva mitral em 56 (16,5%). O sangramento ocorreu em 65 pacientes (19,2%) e de forma grave em 7 (10%). Em 38/65 pacientes (58,5%), identificou-se nova doença associada, facilitadora do sangramento. Em 100% dos pacientes com sangramento na faixa terapêutica, foi encontrada doença associada, contra 49,05% de diagnóstico de doenças associadas naqueles com INR > 3,5 (p = 0,001). CONCLUSÃO: O diagnóstico de doença local associada ao sangramento foi frequente entre os medicados com anticoagulante oral (58,5%). Houve associação entre sangramento com INR na faixa terapêutica (INR 2,0-3,5) e diagnóstico de patologia predisponente a sangramento (p < 0,001). Em pacientes em uso de anticoagulante oral que apresentam sangramento, é mandatória a investigação da causa, sobretudo se a INR estiver na faixa terapêutica.
ARTIGOS ORIGINAIS
VALVOPATIAS
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
A possibilidade da ocorrência de evento tromboembólico em portadores de fibrilação atrial e doença valvar reumatismal é elevada1.
Vários estudos, como
Nos pacientes com valva nativa ou bioprótese que mantêm ritmo de FA, a faixa terapêutica recomendada para a prevenção de trombogênese se encontra com a relação normatizada internacional (INR) entre 2 e 3. Nos portadores de prótese mecânica, independentemente do ritmo cardíaco, essa faixa eleva-se para 2,5 a 3,5. Valores de INR mais elevados que os programados expõem aos indesejáveis riscos de sangramento. Mas seria somente a ação do anticoagulante a única responsável pelo sangramento, ao reduzir a formação dos fatores pró-coagulantes de vitamina K dependentes, ou existem outras patologias ocultas desconhecidas pelo paciente favorecedoras da hemorragia?
Procuramos analisar possíveis causas clínicas associadas à anticoagulação oral que possam contribuir para o evento hemorrágico.
Foram acompanhados de forma prospectiva, durante 48 ± 7,2 meses, 360 pacientes de ambos os sexos, em uso por mais de 60 dias de anticoagulante oral, portadores de doença valvar reumatismal com valva nativa ou prótese biológica associada à fibrilação atrial.
Os critérios de inclusão foram: idade igual ou superior a 18 anos; residir na cidade de São Paulo, capital, não muito distante do hospital em que se realizou o estudo; possuir telefone e nível cognitivo para compreender o complexo tratamento com anticoagulação oral.
A inclusão dos pacientes ocorreu de forma sequencial, no momento em que se realizava no ambulatório de nossa instituição a análise dos valores do tempo de protrombina com enfoque na INR. Este foi o parâmetro laboratorial utilizado para avaliar a necessidade de ajuste do medicamento. Objetivou-se manter a INR entre os valores-alvo de 2,0 e 3,5, com média de 2,5. Para isso, orientaram-se retornos periódicos, em média a cada 30 dias. Qualquer sangramento deveria ser comunicado à equipe médica pesquisadora, por telefone ou pelo pronto-socorro, local a que deveriam se dirigir diante do evento hemorrágico. Para este estudo, computaram-se como sangramento apenas perdas sanguíneas que levassem o paciente a procurar atenção médica, seja com comunicação telefônica, seja procurando o pronto-socorro de nossa instituição. Dessa forma, excluíram-se sangramentos triviais como pequenos hematomas e gengivorragias.
Todos os pacientes que apresentaram sangramento tiveram sua INR calculada no momento desse evento clínico. As investigações foram realizadas por meio de exames complementares de imagem indicados de acordo com a suspeita clínica ou com o tipo de sangramento e pelo método hematológico para, por meio do hemograma, quantificar as repercussões da perda sanguínea. Todos os pacientes com sangramento identificados como originados no trato gastrintestinal realizaram ao menos endoscopia digestiva alta e colonoscopia. As pacientes com hemorragias ginecológicas com INR em valores-alvo ou pouco acima destes (INR
Durante o sangramento, suspendeu-se o anticoagulante oral. As hemorragias foram quantificadas de leve a moderadas quando a conduta se restringia à observação clínica. Quando definido como sangramento grave, houve necessidade da reposição de sangue pela queda da hemoglobina de até 5 pontos com instabilidade hemodinâmica.
Dos 360 pacientes escolhidos, 22 deles perderam o contato com a equipe controladora durante o acompanhamento. Na população que foi acompanhada, 338 pacientes, houve predominância do sexo feminino (62,13%) e da idade inferior a 65 anos (86,8%) (
Das disfunções valvares, a estenose mitral esteve presente em mais da metade da população estudada (64,4%), a insuficiência da prótese biológica mitral em 18,9% e da valva nativa mitral em 16,5% (
Apenas 50,1% dos exames de INR apresentaram resultados dentro dos valores recomendados (
Houve 65 pacientes (19,2%, incidência de 4,8% por ano) com eventos hemorrágicos, dos quais 53 (81,54%) com INR
Em todos os 12 pacientes (100%) que apresentaram sangramento com INR na faixa terapêutica (INR < 3,5), identificou-se patologia associada. Naqueles com sangramento com valores de INR
Encontramos incidência duas vezes maior de sangramento entre aqueles com idade mais avançada (maiores de 65 anos), p = 0,001 (
O aparelho genital feminino foi o local mais frequente onde se identificou o sangramento associado à presença de patologia predisponente ao evento hemorrágico (76,6%), seguido do trato gastrintestinal (50%) e urinário (55,5) (
Os eventos hemorrágicos diagnosticados como graves foram observados em 7 pacientes (10% dos pacientes que apresentaram sangramento); em cinco deles, verificou-se a presença de patologia associada. Assim, a presença de sangramento grave não constituiu fator de risco para o diagnóstico de doença associada (p = 0,69) (
Não foram encontrados óbitos decorrentes do sangramento tanto para os que apresentaram patologia oculta como em sua ausência.
Dos exames complementares de imagem, as escopias (colonoscopia e endoscopia digestiva alta) foram as mais úteis na identificação da doença conforme o local de sangramento.
Está bem-aceita a idéia da utilização do anticoagulante oral em pacientes com doença valvar reumatismal associada à fibrilação atrial5. Há décadas, conclusões de estudos bem documentados demonstram que nessa população de doentes é elevada a probabilidade de eventos tromboembólicos, chegando a sete vezes mais quando comparada com a população em geral6. O fenômeno tromboembólico pode também modificar de forma expressiva a história natural da doença valvar reumatismal. Uma vez instalado, não existem meios eficientes para revertê-lo, ficando o paciente exposto às consequências. Entretanto, atualmente existem meios de prevenção que reduzem, embora não eliminem por completo, os fenômenos tromboembólicos7. A prevenção do tromboembolismo deve estar sempre presente durante o acompanhamento da evolução da patologia valvar, notadamente na presença da FA8.
O anticoagulante oral de escolha é a varfarina que, apesar de ser utilizada na clínica médica há mais de cinquenta anos, é uma droga de manuseio difícil, com concentrações tóxicas muito próximas das doses eficazes. Inúmeras situações externas podem romper esses limites, o que justifica a dificuldade do tratamento e a complexidade de normas a serem obedecidas por aqueles que a ele se submetem9.
O controle laboratorial para acerto da dose eficaz da varfarina se baseou nos índices da relação normatizada internacional (INR), critério de padronização proposto pela Organização Mundial de Saúde (OMS) desde 198210. O esforço da equipe médica alertando a população estudada quanto a fatores que influenciam na intensidade dos efeitos da droga não foi suficiente para evitar que apenas aproximadamente 50% dos exames de INR estivessem dentro dos valores-alvo. Demonstrou-se a mesma dificuldade descrita na literatura na adequação nos resultados referentes à anticoagulação11. Apesar dos ajustes frequentes da posologia, 17,4% dos exames de INR estavam com valores acima dos considerados seguros, espelho de doses excessivas do medicamento, expondo os pacientes a riscos de sangramento.
Hylek e cols.12 demonstraram que o risco de sangramento está ligado aos valores de INR. A probabilidade de sangramento aumenta à medida que a INR se eleva12, fato bem demonstrado no presente estudo, em que a probabilidade de sangramento entre os que atingiram valores de INR superiores a 3,5 foi sete vezes maior em relação ao grupo com INR-alvo (
Neste estudo, não podem ser atribuídos ao uso do anticoagulante oral os eventos hemorrágicos ocorridos quando os índices de INR se encontravam em faixa terapêutica, pois constatou-se a presença de doenças subclínicas que predispunham a sangramento em todos os pacientes com INR entre 2,0 e 3,5.
A complexidade no tratamento com os inibidores da vitamina K ficou documentada ao constatarmos que os pacientes, nos quais se identificou a presença de doença com potencial de sangramento, ficaram expostos à incidência duas vezes maior de apresentarem alguma perda de sangue, independentemente da adequação da dose da varfarina. Deduz-se que certas doenças presentes em usuários de anticoagulante oral tornam-se fatores isolados de risco para eventos hemorrágicos (
Todos os pacientes que compuseram o grupo do presente estudo desconheciam a presença de doença associada. Por essa razão, o diagnóstico da lesão oculta só foi possível após serem submetidos a exame clínico e de imagem, que foram complementados por exame hematológico.
Como as anomalias orgânicas associadas eram desconhecidas e não apresentavam manifestações clínicas, pode-se inferir que elas provavelmente não seriam identificadas de maneira precoce se não houvesse o sangramento. Em muitos pacientes, o sangramento levou ao diagnóstico precoce de neoplasias.
Com o intuito de estabelecer a correlação entre sangramento e valores de INR, os participantes deste estudo foram exaustivamente orientados a procurar o pronto-socorro da instituição e a comunicar-se por telefone com a equipe médica diante de qualquer sangramento, o que tornou possível conhecer o valor de INR no momento do evento.
Alguns autores chamam a atenção para a maior sensibilidade à varfarina apresentada por pacientes idosos, o que os colocaria em situação de maior risco para sangramento14. Nossos dados coincidem com os da literatura, ao encontrarmos incidência duas vezes maior de sangramento entre aqueles com idade mais avançada (maiores de 65 anos) (
Constatou-se que a população feminina predominou em relação à masculina, justificativa para a prevalência da estenose da valva mitral e sequela da febre reumática que, por sua vez, incide de forma preferencial no sexo feminino15. A média de idade da população feminina estudada foi de 52,44 anos. As 30 mulheres que apresentaram metrorragia foram encaminhadas para avaliação ginecológica. Constatou-se distúrbio hormonal por hipoestrogenismo em 15 delas, por falência ovariana. Por serem menopausadas, faziam uso de estrógeno, fato que as expunha à atuação menor do PAI-1 e ao aumento da fibrinólise. Daí a ocorrência de sangramento uterino favorecido pela presença da droga antivitamina K.
Todos os que apresentaram sangramento obedeceram às normas estabelecidas, procurando imediatamente o serviço de emergência. Essa atitude facilitou o sucesso da correção do motivo da hemorragia. Talvez a busca precoce pelo socorro médico tenha feito que apenas 7 dos 65 pacientes que sangraram necessitassem de reposição volêmica.
Relembrando o ditado popular, "Há males que vêm para o bem", o temido sangramento, uma vez identificado e corrigida a causa de pronto, ajudou a identificar defeitos orgânicos antes que surgissem desastrosas consequências.
Todos os pacientes que apresentaram sangramento com índices de INR na faixa terapêutica (INR 2,0-3,5), em nosso estudo, tiveram diagnóstico de patologia predisponente a sangramento.
Os pacientes com sangramento em valores terapêuticos de INR apresentaram probabilidade duas vezes maior do achado de patologia predisponente a sangramento.
É frequente o achado de doença predisponente a sangramento em pacientes sob anticoagulação oral (58% em nosso estudo).
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Paulo de Lara Lavítola Avenida Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 - Cerqueira César 05403-000 - São Paulo, SP, Brasil E-mail:
Artigo recebido 09/01/08; revisado recebido 19/3/08; aceito em 07/04/08.
BACKGROUND: Bleeding is one of the main concerns in patients undergoing oral anticoagulation therapy. OBJECTIVE: To investigate the determinant causes of bleeding in patients undergoing oral anticoagulant therapy. METHODS: A total of 360 patients with atrial fibrillation (AF) undergoing oral anticoagulant (ACo) therapy, with a target INR of 2.0-3.5, were followed prospectively for a period of 48 ± 7.2 months. The patients were evaluated on average every 30 days and were investigated regarding the presence of associated pathology that could lead to bleeding. RESULTS: A total of 338 patients participated in the present study. Of these, 210 (62.13%) were females. Mitral stenosis was present in 218 patients (64.4%), a mitral biological prosthesis in 64 (18.9%) and mitral valve failure in 56 (16.5%) patients. Bleeding occurred in 65 patients (19.2%), being severe in 7 (10%) patients. In 38/65 patients, a new associated disease was identified, which facilitated bleeding. An associated disease was identified in 100% of the patients with bleeding within the therapeutic range, against 49.05% of associated disease diagnosis in those with an INR > 3.5 (p=0.001). CONCLUSION: The diagnosis of a local disease associated to the bleeding was frequent among those patients undergoing oral anticoagulant therapy (58.5%). There was an association between bleeding with an INR within the therapeutic range (INR=2.0-3.5) and the diagnosis of a pathology predisposing to bleeding (p<0.001). It is mandatory to investigate the cause of bleeding in patients undergoing oral anticoagulant therapy, especially if the INR is within the therapeutic range.
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
Mailing address
The possibility of occurrence of a thromboembolic event in patients with atrial fibrillation and rheumatic valvular disease is high1.
Several studies, such as the Framingham study2, showed that the probability of thromboembolism in patients with an atrial fibrillation (AF) rhythm is 17.5-fold higher than in the general population, without arrhythmia. Thus, the antithrombotic prevention becomes mandatory for this special group of patients. Warfarin is the most commonly used oral anticoagulant agent worlwide3. Bleeding is one of the most feared side effects during Warfarin use4.
In patients with a native valve or bioprosthesis that maintain an AF rhythm, the recommended therapeutic range for the prevention of thrombogenesis is found with the international normalized ratio (INR) between 2 and 3. In patients with a mechanical prosthesis, regardless of the cardiac rhythm, this range increases to 2.5 -3.5. INR values that are higher than the programmed ones expose patients to the undesirable risks of bleeding. But, would the anticoagulant action be the only responsible for the bleeding, by reducing the formation of vitamin K-dependent procoagulant factors or would there be other occult pathologies, unknown to the patient, favoring the hemorrhage?
The present study aimed at analyzing possible clinical causes associated to the oral anticoagulation therapy that could contribute to the hemorrhagic event.
A total of 360 patients of both sexes, who had been using oral anticoagulant therapy for more than 60 days and had rheumatic valvular disease with a native valve or biological prosthesis associated to atrial fibrillation were followed prospectively for 48 ± 7.2 months.
The inclusion criteria were: age
Patient inclusion was carried out sequentially, at the moment when the analysis of the prothrombin time was being carried out at the Outpatient Clinic of our institution, which is used to assess the need for medication adjustment. We aimed at maintaining the INR between the target values of 2.0 and 3.5, with a mean of 2.5. In order to do that, patients were assessed periodically, on average every 30 days. Any bleeding was to be communicated to the medical research team by telephone or at the emergency department (ED), where patients should go in case of hemorrhagic events. For the present study, bleeding was considered as blood losses that would cause the patient to seek medical attention, either by telephone communication or by going to the ED of our institution. Thus, minor bleedings such as small bruises and gum bleeding were excluded.
All patients that presented bleeding had their INR calculated at the moment of this clinical event. The investigations were carried out by complementary imaging assessments, indicated according to the clinical suspicion or the type of bleeding and by the hematological method to quantify, through a complete blood count, the effects of the blood loss. All patients with bleeding identified as originating in the gastrointestinal tract underwent at least high digestive endoscopy and colonoscopy. The female patients with gynecological hemorrhages with INR at target values or a little higher (INR
During the bleeding, the oral anticoagulant therapy was withdrawn. The hemorrhages were quantified from mild to moderate when the procedure was restricted to clinical observation. When the bleeding was defined as severe, there was the need for blood replacement due to the decrease in hemoglobin of up to 5 points, with hemodynamic instability.
Of the 360 selected patients, 22 were lost to follow-up. Of the 338 patients that were followed, there was a predominance of females (62.13%) and age < 65 years (86.8%) (
Of the valvular disorders, mitral stenosis was present in more than half of the studied population (64.4%), the mitral biological prosthesis failure was present in 18.9% and of the native mitral valve in 16.5% (
Only 50.1% of the INR examinations presented results that were within the recommended values (
There were 65 patients (19.2%, incidence of 4.8% a year) with hemorrhagic events, of which 53 (81.54%) with INR
In all the 12 patients (100%) that presented bleeding with INR within the therapeutic range (INR < 3.5), the associated pathology was identified. In those patients with bleeding and INR
There was a two-fold higher incidence of bleeding among the elderly (older than 65 years), p = 0.001 (
The female genital system was the most frequent site where the bleeding associated to the presence of a pathology predisposing to hemorrhagic event was identified (76.6%), followed by the gastrointestinal (50%) and the urinary tract (55.5) (
The hemorrhagic events diagnosed as severe were observed in 7 patients (10% of the patients that presented bleeding); in 5 of them, the presence of an associated pathology was identified. Thus, the presence of severe bleeding did not constitute a risk factor for the diagnosis of associated disease (p = 0.69) (
No deaths caused by bleeding were identified, either for those that presented an occult pathology or the ones that did not.
Of the complementary imaging examinations, the colonoscopy and high digestive endoscopy were the most useful ones in the identification of the associated disease according to the bleeding site.
It is well established the idea of using oral anticoagulant therapy in patients with rheumatic valvular disease associated to atrial fibrillation (AF)5. For decades, conclusions from well-documented studies showed that in this patient population, the probability of thromboembolic events is high, being up to 7-fold higher when compared to that of the general population6. The thromboembolic phenomenon can also significantly modify the natural history of the rheumatic valvular disease. Once installed, there are no efficient means to revert it and the patient is then exposed to its consequences. However, there are means of prevention that decrease, although they do not completely eliminate, the thromboembolic phenomena7. The thromboembolism prevention must be always present during the follow-up of the valvular pathology evolution, particularly in the presence of AF8.
The oral anticoagulant therapy of choice is Warfarin, which, although has been used in medical practice for more than 50 years, is difficult to be managed, with toxic concentrations that are very close to the effective doses. Several external situations can disrupt these limits, which justifies the difficulty of the treatment and the complexity of the norms to be followed by those submitted to it9.
The laboratory control to reach the effective dose of Warfarin is based on the International Normalized Ratio (INR), a standardization criterion that has been proposed by the World Health Organization (WHO) since 198210. The effort of the medical team warning the studied population regarding the factors that can influence the intensity of the drug effects was not enough to prevent the fact that only approximately 50% of the INR values were within the target-values. The same difficulty was demonstrated in the literature when carrying out the adequacy of the outcomes concerning the anticoagulation11. Despite the frequent dose adjustments, 17.4% of the INR measurements were above the values considered to be safe, which reflects excessive doses of the medication, exposing the patients to the risk of bleeding.
Hylek et al12 demonstrated that the risk of bleeding was associated with the INR values. The probability of bleeding increases as the INR increases12, a fact that was well demonstrated in the present study, in which the probability of bleeding among those who reached INR values > 3.5 was 7-fold higher when compared to the group with target-INR (
In the present study, the hemorrhagic events occurred when the INR values were within the therapeutic range cannot be attributed to the use of oral anticoagulation therapy, as the presence of subclinical diseases that predisposed to bleeding was verified in all patients with INR between 2.0 and 3.5.
The complexity of the treatment with vitamin-K inhibitors was documented when we verified that the patients in whom the presence of a disease with bleeding potential was identified were exposed to a 2-fold higher incidence of presenting some blood loss, regardless of the adjustment of the Warfarin dose. It can be deduced that certain diseases in patients undergoing oral anticoagulant therapy become isolated risk factors for hemorrhagic events (
All the patients that constituted the cohort of the present study were unaware of the associated disease. Therefore, the diagnosis of the occult lesion was only possible after they were submitted to a clinical and imaging assessment, which were complemented by hematological tests.
As the associated organic anomalies were unknown and did not have clinical manifestations, it can be inferred that they probably would not be identified at an early stage if not for the bleeding. In many patients, the bleeding led to an early diagnosis of neoplasias.
In order to establish a correlation between the bleeding and INR values, the study participants were carefully advised to seek the emergency department of the institution and to communicate by telephone with the medical team in the event of any bleeding episode, which made possible to know the INR value at the moment of the event.
Some authors call the attention to a higher sensitivity to Warfarin presented by some elderly patients, which would put them into a higher risk for bleeding14. Our data are in agreement with those in the literature, as we found a 2-fold higher incidence of bleeding among elderly patients (older than 65 years) (
It was observed that the female population was predominant in the sample, a justification for the prevalence mitral valve stenosis and rheumatic fever sequelae, which more often affects the female sex15. The mean age of the studied female population was 52.44 years. The 30 women that presented metrorrhage were referred to gynecological assessment. Hormonal disorder due to hypoestrogenism due to ovarian failure was identified in 15 of them. As these women were menopausal, they used estrogen, a fact that exposed them to a lower action of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) and increase in fibrinolysis. Thus, the occurrence of uterine bleeding was favored by the presence of the anti-vitamin K drug.
All patients that presented bleeding followed the established rules, by immediately seeking the emergency department. This attitude facilitated the success of the correction of the cause of hemorrhage. This is the reason, perhaps, why only 7 of the 65 patients that presented bleeding needed volemic replacement.
Recalling an old saying, "A blessing in disguise", the feared bleeding events, once their cause was identified and promptly corrected, helped to identify organic defects before their devastating consequences arose.
• All the patients that presented bleeding with INR values within the therapeutic range (INR 2.0-3.5) in the present study had a diagnosis of associated pathology that predisposed to bleeding.
• The patients with bleeding and therapeutic INR values presented a 2-fold higher probability of presenting an associated pathology that predisposed to bleeding.
• The finding of an associated disease that predisposes to bleeding in patients undergoing oral anticoagulation therapy is a frequent one (58% in the present study).
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any graduation program.
FUNDAMENTO: El sangrado es una de las grandes preocupaciones en pacientes bajo anticoagulación oral. OBJETIVO: Investigar causas determinantes del sangrado en usuarios de anticoagulante oral. MÉTODOS: Se realizó el seguimiento, prospectivamente, por 48 ± 7,2 meses, de 360 pacientes con fibrilación atrial (FA), todos en uso de anticoagulante oral (ACo) con INR-objetivo de 2,0-3,5, evaluados en promedio cada 30 días. Los pacientes se investigaron sobre la presencia de patología asociada que llevara al sangrado. RESULTADOS: Participaron en este estudio 338 pacientes. De ellos, 210 (62,13%) eran del sexo femenino. La estenosis mitral estaba presente en 218 pacientes (64,4%), la prótesis biológica mitral en 64 (18,9%) y la insuficiencia de la válvula mitral en 56 (16,5%). El sangrado ocurrió en 65 pacientes (19,2%) y de forma grave en 7 (10%). En 38/65 pacientes (58,5%), se identificó nueva enfermedad asociada, facilitadora del sangrado. En el 100% de los pacientes con sangrado en el intervalo terapéutico, se encontró enfermedad asociada, contra el 49,05% de diagnóstico de enfermedades asociadas en aquellos con INR > 3,5 (p = 0,001). CONCLUSIÓN: El diagnóstico de enfermedad local asociada al sangrado fue frecuente entre los medicados con anticoagulante oral (58,5%). Hubo asociación entre sangrado con INR en el intervalo terapéutico (INR 2,0-3,5) y diagnóstico de patología predisponente a sangrado (p < 0,001). En pacientes en uso de anticoagulante oral que presentan sangrado, es indispensable la investigación de la causa, sobre todo si la INR está en el intervalo terapéutico.
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
La posibilidad de ocurrencia de evento tromboembólico en portadores de fibrilación atrial y enfermedad valvular reumática es elevada1.
Varios estudios, como The Framinghan study2, demostraron que la probabilidad de tromboembolismo en los pacientes con ritmo de fibrilación atrial (FA) é 17,5 veces mayor con relación a la población en general, sin arritmia. La prevención antitrombótica resulta indispensable para este grupo especial de pacientes. La warfarina es el anticoagulante oral más utilizado mundialmente3. Uno de los efectos colaterales más temidos durante el uso de la warfarina es el sangrado4.
En los pacientes con válvula nativa o bioprótesis que mantiene ritmo de FA, el intervalo terapéutico recomendado para la prevención de trombogénesis se encuentra con la proporción internacional normalizada (INR) entre 2 y 3. En los portadores de prótesis mecánica, independientemente del ritmo cardíaco, este intervalo se eleva para 2,5 a 3,5. Valores de INR más elevados que los programados exponen a los indeseables riesgos de sangrado. Pero, ¿sería sólo la acción del anticoagulante la única responsable por el sangrado, al reducir la formación de los factores procoagulantes de dependientes de vitamina K, o existen otras patologías ocultas desconocidas por el pacientes que favorecen la hemorragia?
Buscamos analizar posibles causas clínicas asociadas a la anticoagulación oral que puedan contribuir para el evento hemorrágico.
Se realizó el seguimiento en forma prospectiva, durante 48 ± 7,2 meses, de 360 pacientes de ambos sexos, en uso por más de 60 días de anticoagulante oral, portadores de enfermedad valvular reumática con válvula nativa o prótesis biológica asociada a fibrilación atrial.
Los criterios de inclusión fueron: edad igual o superior a 18 años; residir en la ciudad de São Paulo, capital, no muy distante del hospital donde se realizó el estudio; tener teléfono y nivel cognitivo para comprender el complejo tratamiento con anticoagulación oral.
La inclusión de los pacientes ocurrió de forma secuencial, en el momento en que se realizaba en el ambulatorio de nuestra institución el análisis de los valores de tiempo de protrombina con enfoque en la INR. Éste fue el parámetro de laboratorio utilizado para evaluar la necesidad de ajuste del medicamento. Se buscó mantener la INR entre los valores objetivo de 2,0 y 3,5, con promedio de 2,5. Con esa finalidad, se orientaron retornos periódicos, cada 30 días en promedio. Cualquier sangrado debería ser comunicado al equipo médico investigador, por teléfono o a través de la emergencia, local al cual debería dirigirse frente a un evento hemorrágico. Para este estudio, se computaron como sangrado sólo pérdidas sanguíneas que llevaran al paciente a buscar atención médica, ya sea con comunicación telefónica, o en la emergencia de nuestra institución. De esta forma se excluyeron sangrados triviales como pequeños hematomas y gingivorragias.
En todos los pacientes que presentaron sangrado se calculó la INR al momento del evento clínico. Las investigaciones se realizaron por medio de exámenes complementarios de imagen indicados de acuerdo con la sospecha clínica o con el tipo de sangrado y por el método hematológico para, por medio del hemograma, cuantificar las repercusiones de la pérdida sanguínea. Todos los pacientes con sangrado, identificados como originados en el tracto gastrointestinal realizaran al menos endoscopía digestiva alta y colonoscopía. Las pacientes con hemorragias ginecológicas con INR en valores objetivo o un poco por encima de éste (INR
Durante el sangrado, se suspendió el anticoagulante oral. Las hemorragias se cuantificaron de leve a moderada cuando la consulta se restringía a la observación clínica. Cuando se definió como sangrado grave, hubo necesidad de reposición de sangre por disminución de la hemoglobina de hasta 5 puntos con inestabilidad hemodinámica.
De los 360 pacientes seleccionados, 22 de ellos perdieron el contacto con el equipo controlador durante el seguimiento. En la población que se dio seguimiento, 338 pacientes, hubo predominancia del sexo femenino (62,13%) y de edad inferior a 65 años (86,8%) (
De las disfunciones valvulares, la estenosis mitral estuvo presente en más de la mitad de la población estudiada (64,4%), la insuficiencia de la prótesis biológica mitral en el 18,9% y de la válvula nativa mitral en el 16,5% (
Sólo el 50,1% de los exámenes de INR presentaron resultados dentro de los valores recomendados (
Hubo 65 pacientes (19,2%, incidencia del 4,8% por año) con eventos hemorrágicos, de los cuales 53 (81,54%) con INR
En los 12 pacientes (100%) que presentaron sangrado con INR en el intervalo terapéutico (INR < 3,5), se identificó patología asociada. En aquellos con sangrado con valores de INR
Encontramos incidencia dos veces mayor de sangrado entre aquellos con edad más avanzada (mayores de 65 años), p = 0,001 (
El aparato genital femenino fue el local más frecuente donde se identificó el sangrado asociado a la presencia de patología predisponente al evento hemorrágico (76,6%), seguido por el tracto gastrointestinal (50%) y urinario (55,5) (
Los eventos hemorrágicos diagnosticados como graves fueron observados en 7 pacientes (10% de los pacientes que presentaron sangrado); en cinco de ellos, se verificó presencia de patología asociada. Así, la presencia de sangrado grave no constituyó factor de riesgo para el diagnóstico de enfermedad asociada (p = 0,69) (
No se registraron óbitos derivados del sangrado tanto para los que presentaron patología oculta como en su ausencia.
De los exámenes complementarios de imagen, las escopías (colonoscopía y endoscopía digestiva alta) fueron las más útiles en la identificación de la enfermedad según el local de sangrado.
Es de buena aceptación la idea de la utilización del anticoagulante oral en pacientes con enfermedad valvular reumática asociada a fibrilación atrial5. Desde hace décadas, conclusiones de estudios bien documentados demuestran que en esa población de enfermos es elevada la probabilidad de eventos tromboembólicos, llegando a ser siete veces mayor cuando se la compara con la población en general6. El fenómeno tromboembólico puede también modificar de forma expresiva la historia natural de la enfermedad valvular reumática. Una vez instalado, no existen medios eficientes para revertirlo, quedan el paciente expuesto a sus consecuencias. No obstante, actualmente existen medios de prevención que reducen, aunque no eliminen por completo, los fenómenos tromboembólicos7. La prevención del tromboembolismo debe estar siempre presente durante el seguimiento de la evolución de la patología valvular, principalmente en presencia de FA8.
El anticoagulante oral de elección es la warfarina, que a pesar de ser utilizada en la clínica médica desde hace más de cincuenta años, es una droga de difícil manejo, con concentraciones tóxicas muy próximas a las dosis eficaces. Un sinnúmero de situaciones externas pueden romper estos límites, lo que justifica la dificultad del tratamiento y la complejidad de normas a ser obedecidas por aquellos que se someten a éste9.
El control de laboratorio para ajuste de la dosis eficaz de la warfarina se basó en los índices de la proporción internacional normalizada (INR), criterio de estandarización propuesto por la Organización Mundial de la Salud (OMS) desde 198210. El esfuerzo del equipo médico alertando a la población estudiada en cuanto a factores que influyen en la intensidad de los efectos de la droga no fue suficiente para evitar que sólo aproximadamente el 50% de los exámenes de INR estuvieran dentro de los valores objetivo. Se demostró la misma dificultad descrita en la literatura en la adecuación en los resultados referentes a la anticoagulación11. A pesar de los ajustes frecuentes de la posología, el 17,4% de los exámenes de INR estaban con valores por encima de los considerados seguros, reflejo de dosis excesivas del medicamento, exponiendo a los pacientes a riesgos de sangrado.
Hylek et al.12 demostraron que el riesgo de sangrado está vinculado a los valores de INR. La probabilidad de sangrado aumenta a medida que la INR se eleva12, hecho bien demostrado en el presente estudio, en el que la probabilidad de sangrado entre los que alcanzaron valores de INR superiores a 3,5 fue siete veces mayor con relación al grupo con INR-objetivo (
En este estudio, no se pueden atribuir al uso del anticoagulante oral los eventos hemorrágicos ocurridos cuando los índices de INR se encontraban en el intervalo terapéutico, pues se constató la presencia de enfermedades subclínicas que predisponían al sangrado en todos los pacientes con INR entre 2,0 y 3,5.
La complejidad en el tratamiento con los inhibidores de la vitamina K quedó documentada al constatarse que los pacientes, en los cuales se identificó la presencia de enfermedad con potencial de sangrado, estuvieron expuestos a la incidencia dos veces mayor de presentar alguna pérdida de sangre, independientemente de la adecuación de la dosis de warfarina. Se deduce que ciertas enfermedades presentes en usuarios de anticoagulante oral se volvieron factores aislados de riesgo para eventos hemorrágicos (
Todos los pacientes que componían el grupo del presente estudio desconocían la presencia de enfermedad asociada. Por esa razón, el diagnóstico de la lesión oculta sólo fue posible después de ser sometidas a examen clínico y de imagen, que se complementaron por examen hematológico.
Como las anomalías orgánicas asociadas eran desconocidas y no presentaban manifestaciones clínicas, se puede inferir que éstas probablemente no serían identificadas de manera precoz si no hubiera sangrado. En muchos pacientes, el sangrado llevó al diagnóstico precoz de neoplasias.
Con el objetivo de establecer la correlación entre sangrado y valores de INR, los participantes de este estudio fueron exhaustivamente orientados a acudir a la emergencia de la institución y a comunicarse por teléfono con el equipo médico frente a cualquier sangrado, lo que hizo posible conocer el valor de INR al momento del evento.
Algunos autores llaman la atención para la mayor sensibilidad a la warfarina presentada por pacientes mayores, lo que los pondría en situación de mayor riesgo para sangrado14. Nuestros datos coinciden con los de la bibliografía, al encontrar incidencia dos veces mayor de sangrado entre aquellos con edad más avanzada (mayores de 65 años) (
Se constató que la población femenina predominó con relación a la masculina, justificativa para la prevalencia de la estenosis de la válvula mitral y secuela de la fiebre reumática que, a su vez, incide en forma preferente en el sexo femenino15. El promedio de edad de la población femenina estudiada fue de 52,44 años. Las 30 mujeres que presentaron metrorragia fueron encaminadas para evaluación ginecológica. En 15 de ellas se constató disturbio hormonal por hipoestrogenismo, por falla de ovario. Por ser menopáusicas, hacían uso de estrógeno, hecho que las exponía a la actuación menor del PAI-1 y al aumento de la fibrinólisis. De ahí la ocurrencia de sangrado uterino favorecido por la presencia de la droga antivitamina K.
Todos los que presentaron sangrado obedecieron a las normas establecidas, acudiendo inmediatamente al servicio de emergencia. Esta actitud facilitó el éxito de la corrección del motivo de la hemorragia. Tal vez la búsqueda precoz de socorro médico haya hecho que sólo 7 de los 65 pacientes que presentaron sangrado necesitaran reposición volémica.
Recordando el dicho popular, "No hay mal que por bien no venta", el temido sangrado, una vez identificado y corregida su causa rápidamente, ayudó a identificar defectos orgánicos antes de que surgieran desastrosas consecuencias.
Todos los pacientes que presentaron sangrado con índices de INR en el intervalo terapéutico (INR 2,0-3,5), en nuestro estudio, tuvieron diagnóstico de patología predisponente a sangrado.
Los pacientes con sangrado en valores terapéuticos de INR presentaron una probabilidad dos veces mayor de hallazgo de patología predisponente a sangrado.
Es frecuente el hallazgo de enfermedad predisponente a sangrado en pacientes bajo anticoagulación oral (58% en nuestro estudio).
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.