FUNDAMENTO: Tem sido demonstrado que diminuições na variabilidade da frequência cardíaca (VFC) estão relacionadas com o prognóstico na insuficiência cardíaca (IC). A administração crônica de trimetazidina, além da terapia convencional, tem melhorado a classe funcional e a função ventricular esquerda de pacientes com IC. OBJETIVO: Avaliar os efeitos da trimetazidina na VFC em pacientes com IC de origem isquêmica, recebendo tratamento otimizado. MÉTODOS: Trimetazidina 20 mg 3 vezes/dia foi adicionada à terapia de 30 pacientes com IC tratados com inibidores da enzima conversora de angiotensinogênio ou bloqueadores do receptor da angiotensina, carvedilol, espironolactona, digital e furosemida. A etiologia da IC era doença arterial coronariana em todos os pacientes. Os pacientes foram avaliados através de ecocardiografia e análise da VFC de 24-horas antes e 3 meses depois da adição de trimetazidina. RESULTADOS: A fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) média aumentou significantemente após a adição da trimetazidina (33,5±5,1% para 42,5±5,8%, p<0,001). Dos parâmetros da VFC, o DPNN (97,3±40,1 to 110,5±29,2 msegs, p=0,049) e DPTNN (80,5±29,0 to 98,3±30,5 msegs) aumentaram significantemente após o tratamento com trimetazidina. O DPNN basal apresentou uma correlação significante com o FEVE basal (r=0,445, p=0,023, p=0,008) e o incremento no DPNN correlacionou-se com o aumento na FEVE (r=0,518, p=0,007). CONCLUSÕES: A trimetazidina, quando adicionada ao tratamento médico otimizado de pacientes com IC de origem isquêmica, pode melhorar a VFC, além de melhorar a fração de ejeção ventricular esquerda.
ARTIGOS ORIGINAIS
HOLTER/LOOPER
Universidade Yuzuncu Yil , Faculdade de Medicina, Departamento de Cardiologia, Van, Turquia
Pacientes com insuficiência cardíaca crônica (ICC) apresentam disfunção autonômica com ativação do sistema nervoso simpático e redução na atividade parassimpática1,2. A análise da variabilidade da frequência cardíaca (VFC) é uma técnica confiável e reprodutível para avaliar a atividade autonômica em pacientes com doenças cardiovasculares3-6. Tem sido mostrado que medidas reduzidas da VFC estão relacionadas com o prognóstico na IC7,8. Vários investigadores demonstraram que as medidas de VFC podem ser usadas para avaliar o efeito dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e antagonistas de receptores beta-adrenérgicos sobre a atividade autonômica cardíaca de pacientes com IC9,10. Trimetazidina é um agente metabólico com propriedades anti-isquêmicas que opera de forma independente de qualquer alteração hemodinâmica. Estudos anteriores têm sugerido que a trimetazidina modula o controle autonômico da VFC pós-infarto do miocárdio, isso é, reduz a hiperatividade simpática e aumenta a influência vagal11,12. A trimetazidina age como um inibidor parcial da oxidação dos ácidos graxos e subsequentemente estimula a oxidação da glicose. Na IC, similar ao que acontece durante a isquemia miocárdica aguda, a oxidação da glicose e do lactato está diminuída e a oxidação dos ácidos graxos está aumentada, aumentando a necessidade de oxigênio13.
O objetivo desse estudo foi avaliar o efeito da trimetazidina, quando adicionada ao tratamento convencional da IC, sobre a VFC de pacientes com IC.
Trinta pacientes com IC e classe funcional NYHA (New York Heart Association) II ou III, recebendo tratamento otimizado para IC que incluía IECA e bloqueadores do receptor da angiotensina, carvedilol, spironolactone, digital e furosemida foram incluídos no estudo. A etiologia da IC era doença arterial coronariana documentada por angiografia coronária em todos os pacientes. Após o exame basal ecocardiográfico, trimetazidina 20 mg 3 vezes/dia, foi adicionada ao tratamento e os pacientes foram re-avaliados 3 meses depois. Os critérios de exclusão foram: classe funcional NYHA IV, infarto agudo do miocárdio nos 3 meses anteriores ao estudo, fibrilação atrial, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 40%, doença cardíaca valvular grave, cardiomiopatia alcoólica, marcapassos, insuficiência renal (creatinina sérica >2,0 mg/dL), doença pulmonar crônica ou qualquer doença sistêmica e uso de drogas adicionais como anti-arrítmicos. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital e os pacientes deram seu consentimento livre e informado.
O exame ecocardiográfico foi realizado em repouso, com o paciente na posição de decúbito lateral esquerdo, em um equipamento ecocardiográfico comercialmente disponível (Vivid 3, General Electric) com um transdutor de 3 MHz, por dois ecocardiografistas com experiência na realização do exame, cegados quanto aos dados clínicos. Utilizando ecocardiografia em modo M, as medidas do eixo longo foram obtidas ao nível distal dos folhetos da válvula mitral, de acordo com as recomendações atuais14. A fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) foi calculada pelo método de Simpson biplano modificado, em apical 4 e 2 câmaras. As medidas foram feitas off-line em três batimentos separados e então a média foi calculada para todos os parâmetros. Durante o estudo ecocardiográfico, um eletrocardiograma com eletrodo único foi registrado continuamente.
Monitoramento eletrocardiográfico ambulatorial de 24 horas por Holter foi realizado sutilizando-se um Sistema de registro digital Aria Holter (Spacelabs healthcare). Os registros foram analisados com software especial (Impresario Solo package). Todos os registros foram visualmente examinados e manualmente conferidos para verificar a classificação de batimento por dois examinadores com experiência na realização do exame, cegados quanto aos dados clínicos. Somente os registros com pelo menos 20 horas de duração e 80% ou mais de batimentos sinusais quantificados foram incluídos ma análise. Batimentos anormais e áreas de artefato foram automaticamente e manualmente identificados e excluídos da análise. Adicionalmente, os verdadeiros intervalos normal-a-normal mais curto e mais longo foram identificados para cada registro a fim de excluir batimentos fora dessa variação da análise da VFC. Os seguintes parâmetros foram usados na avaliação da VFC no domínio tempo: (1) Desvio padrão da todos os intervalos normal-a-normal (SDNN) [milissegundos]; desvio-padrão de todos os intervalos normal-a-normal em todos os segmentos consecutivos de 5 minutos do registro todo (SDANN) (SDANN [milissegundos]);(3) O valor quadrático médio das diferenças entre intervalos adjacentes normal-a-normal(rMSSD [milissegundos]); (4) A percentagem de intervalos R-R com variação maior que 50 milissegundos (pNN50); (5) Desvio-padrão das diferenças entre sucessivos intervalos normal-a-normal (SDSD [milissegundos]).
Os dados são apresentados como médias ± desvios-padrão (DP). O pacote SPSS versão 10.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA) foi usado para comparar as mudanças de parâmetros após o tratamento através de testes
A idade média dos pacientes era 59,6±10,2 (38-75) anos e 24 deles (80,0%) eram do sexo masculino. Sete (23,3%) pacientes tinham diabete e 16 (53,3%) tinham hipertensão (
No presente estudo, observamos que a trimetazidina melhorou a FEVE e a VFC em pacientes com tratamento otimizado para insuficiência cardíaca de origem isquêmica. A VFC é um método não-invasivo simples para identificar o controle vagal ou simpático da frequência cardíaca (FC)15,16. Alterações no tônus vagal ou simpático da FC avaliada através da análise da VFC têm sido associadas com mortalidade, arritmias e morte súbita cardíaca, particularmente após infarto agudo do miocárdio e IC7,8,17-19. Tem sido demonstrado que a administração crônica de trimetazidina em adição ao tratamento convencional, em termos gerais, melhora a classe funcional e função ventricular esquerda em pacientes com IC20-22. Estudos anteriores também sugeriram que a trimetazidina modula o controle autonômico da VFC, isto é, que ela reduz a hiperatividade simpática e aumenta a influências vagais11,12,23. A IC está associada com disfunção autonômica, que pode ser quantificada através da medida da VFC. Uma redução do SDNN identificou pacientes com alto risco de morte7,8. Na análise prospectiva do UK-Heart study, a avaliação de 433 pacientes ambulatoriais com insuficiência cardíaca congestiva (classe funcional da NYHA I a III; FEVE média: 0.41±0.17), mostrou que a redução no SDNN era um preditor mais importante de risco de morte, devido à IC progressiva, do que as outras medidas clínicas convencionais7. Aronson e cols.24 observaram que o SDNN e o SDANN eram preditores úteis de sobrevivência após a alta hospitalar em pacientes com IC descompensada. Assim, nossos achados de aumento no SDNN e SDANN após a adição de trimetazidina ao tratamento médico otimizado podem ter importantes implicações clínicas. Tem sido relatado que a trimetazidina tem um efeito favorável sobre os parâmetros da VFC, explicado através de diminuições na atividade simpática e aumentos na atividade parassimpática em condições isquêmicas agudas11,23. A trimetazidina exerce suas propriedades anti-isquêmicas sem afetar o consumo de oxigênio e suprimento de sangue do miocárdio25-27. A trimetazidina afeta a utilização do substrato miocárdico pela inibição da fosforilação oxidativa e pela mudança na produção de energia de ácidos graxos livres (FFA) para oxidação da glicose27. O efeito benéfico desse agente tem sido atribuído à preservação dos níveis intracelulares de fosfocreatina e adenosina trifosfato (ATP) e redução da acidose celular, sobrecarga de cálcio e injúria induzida por radicais livres causada pela isquemia26-32. Na IC, similar ao que acontece durante a isquemia miocárdica aguda, a oxidação da glicose e do lactato está diminuída e a oxidação dos ácidos graxos está aumentada, aumentando a necessidade de oxigênio por molécula de ATP produzida. Um importante fator no desenvolvimento e progressão da IC é a já reduzida disponibilidade da ATP, determinando um estado metabólico que tem sido definido como privação de energia13.
O pequeno número de pacientes na amostra e a falta de um grupo controle são as maiores limitações do presente estudo. Como a IC é um processo continuamente progressivo de desequilíbrio autonômico, é difícil encontrar o ponto de referência para definir o momento da medida da VFC em pacientes com IC. As comparações da VFC determinadas em pacientes com IC com condições clínicas similares em todas as populações também são difíceis. É possível que essas limitações possam ser a causa da variação e disparidade nos valores preditivos da VFC. Sendo assim, ao invés de um estudo placebo-controlado, mudanças progressivas nas medidas da VFC seriam mais importantes.
A trimetazidina adicionada ao tratamento médico otimizado de pacientes com IC de origem isquêmica pode melhorar a variabilidade da frequência cardíaca, em associação com a melhora da fração de ejeção ventricular esquerda. Estudos maiores e de longo prazo são necessários para avaliar se esses achados podem ter implicações clínicas sobre a mortalidade e a morbidade.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Yilmaz Gunes Yuzuncu Yil University, Faculty of Medicine Cardiology Department, Van, Turkey E-mail:
Artigo recebido em 21/04/08; artigo revisado recebido em 17/07/08; aceito em 15/10/08.
BACKGROUND: Reduced measures of heart rate variability (HRV) have been shown to be related with prognosis in heart failure. Chronic administration of trimetazidine in addition to the conventional therapy has been shown to improve functional class and left ventricular functions of heart failure patients. OBJECTIVE: To assess the effects of trimetazidine on HRV in optimally treated patients with heart failure of ischemic origin. METHODS: Trimetazidine 20 mg three times/day was added to therapy of 30 patients with heart failure being treated with angiotensinogen converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers, carvedilol, spironolactone, digitalis and furosemide. The etiology of heart failure was coronary artery disease in all patients. Patients were evaluated with echocardiography and 24-hour heart rate variability analysis before and 3 months after addition of trimetazidine. RESULTS: Mean left ventricular ejection fraction (LVEF) significantly increased after the addition of trimetazidine (33.5±5.1% to 42.5±5.8%, p<0.001). Of the HRV parameters, SDNN (97.3±40,1 to 110.5±29,2 msecs, p=0.049) and SDANN (80.5±29,0 to 98.3±30,5 msecs) were significantly increased after trimetazidine treatment. Baseline SDNN was significantly correlated with baseline LVEF (r=0.445, p=0.023, p=0.008) and the increment in SDNN was correlated with increase in LVEF (r=0.518, p=0.007). CONCLUSIONS: Adding trimetazidine to optimal medical therapy in patients with heart failure of ischemic origin may improve heart rate variability in association with improved left ventricular ejection fraction.
Yuzuncu Yil University, Faculty of Medicine, Cardiology Department, Van, Turkey
Mailing address
Patients with chronic heart failure (CHF) present autonomic dysfunction with activation of the sympathetic nervous system and reduction in parasympathetic activity1,2. Analysis of the heart rate variability (HRV) is a reliable and reproducible technique for assessing autonomic activity in patients with cardiovascular diseases3-6. Reduced measures of heart rate variability have been shown to be related with prognosis in heart failure7,8. Several investigators have demonstrated that measurements of HRV can be used to evaluate the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors and β-adrenergic receptor antagonists on cardiac autonomic activity in patients with heart failure9,10. Trimetazidine is a metabolic agent with anti-ischemic properties operating independently of any hemodynamic changes. Previous studies have also suggested that trimetazidine modulates the postmyocardial infarction autonomic control of HRV, that is, that it reduces sympathetic overactivity and augments vagal influence11,12. Trimetazidine acts as a partial inhibitor of fatty acid oxidation and in turn, trimetazidine stimulates glucose oxidation. In heart failure, similar to what happens during acute myocardial ischemia, glucose and lactate oxidation are decreased and fatty acid oxidation is increased, increasing the oxygen requirement13.
In this study we aimed at assessing the effects of trimetazidine, added to conventional heart failure treatment, on HRV in patients with heart failure.
Thirty patients with heart failure and New York Heart Association (NYHA) functional class II or III who were already receiving optimal heart failure treatment consisting of angiotensinogen-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers, carvedilol, spironolactone, digitalis and furosemide were included in the study. The etiology of the heart failure was coronary artery disease documented by coronary angiography in all patients. Following baseline echocardiographic examination, trimetazidine, at a dose of 20 mg three times/day, was added to the therapy and patients were reevaluated 3 months later. Exclusion criteria were; NYHA class IV, acute myocardial infarction in the previous 3 months, atrial fibrillation, LV ejection fraction (LVEF)> 40%, severe valvular heart disease, alcoholic cardiomyopathy, pacemakers, renal failure (serum creatinine>2.0 mg/dL), chronic lung disease or any systemic disorder and use of additional drugs such as antiarrhythmics. The study was approved by hospital Ethics Committee and patients gave their written informed consent.
The echocardiographic examination was performed at rest, with the patient on the left lateral decubitus position, using a commercially available echocardiographic device (Vivid 3, General Electric) with a 3 MHz transducer, by two experienced echocardiographists who were blinded to the clinical data. Using M-mode echocardiography, long-axis measurements were obtained at a level distal to the mitral valve leaflets, according to current recommendations14. Left ventricular ejection fraction was calculated via modified biplane Simpson's method from apical four and two chamber views. Measurements were made off-line on three separate beats and then averaged for all parameters. During the entire echocardiographic study, a single-lead electrocardiogram was continuously recorded.
Twenty-four-hour ambulatory electrocardiogram Holter monitoring was performed using Aria digital Holter recorder (Spacelabs healthcare). The recordings were analyzed with special computer software (Impresario Solo package). All recordings were visually examined and manually overread to verify beat classification by two experienced examiners who were blinded to the clinical data. Only recordings with at least 20 hours of data and 80% or more of quantified sinus beats were included in the analysis. Abnormal beats and areas of artifact were automatically and manually identified and excluded from the analysis. Moreover, the longest and shortest true normal-to-normal intervals were identified for each recording in order to exclude all beats outside this range from the heart rate variability (HRV) analysis. The following parameters were used in evaluation of HRV in time domain: (1) Standard deviation of all normal-to-normal intervals (SDNN [milliseconds]); (2) Standard deviation of mean of all normal-to-normal intervals in all consecutive 5-min segments of the entire recording (SDANN [milliseconds]); (3) The root mean square of differences between adjacent normal-to-normal intervals (rMSSD [milliseconds]); (4) The percentage of R-R intervals with more than 50 milliseconds variation (pNN50); (5) Standard deviation of differences between successive normal-to-normal intervals (SDSD [milliseconds]).
Data were presented as mean ± standard deviation (SD). Using an SPSS package 10.0 (SPSS Inc., Chicago, Illionis, USA) the changes in parameters after treatment were compared with paired t-tests. Pearson's correlation analysis was used to assess the correlation between variables. A two-tailed p value < 0.05 was considered significant.
The mean age of the patients was 59.6±10.2 (38-75) years and 24 of them (80.0%) were males. Seven (23.3%) patients had diabetes and 16 (53.3%) had hypertension (
In the present study, we observed that trimetazidine improved LVEF and HRV in patients receiving optimal treatment for heart failure of ischemic origin. Heart rate variability is a simple and noninvasive method used to identify vagal or sympathetic control of heart rate15,16. Changes in the vagal or sympathetic tone of heart rate assessed by HRV analysis have been associated with mortality, arrhythmias and sudden cardiac death, particularly after acute myocardial infarction and heart failure7,8,17-19. The chronic administration of trimetazidine in addition to the conventional therapy, in overall terms, has been shown to improve functional class and LV functions of heart failure patients20-22. Previous studies have also suggested that trimetazidine modulates the autonomic control of HRV, i.e., that it reduces sympathetic overactivity and increases vagal influences11,12, 23.
Heart failure is associated with autonomic dysfunction, which can be quantified by measuring HRV. A reduction in SDNN identified patients at high risk of death7,8. In the prospective analysis of the UK-Heart study , the evaluation of 433 outpatients with congestive heart failure (NYHA functional class I to III; mean LVEF 0.41±0.17), showed that the reduction in SDNN was a more powerful predictor of death risk, due to progressive heart failure, than the other conventional clinical measurements7. Aronson et al24 found SDNN and SDANN to be useful predictors of survival after discharge in patients with decompensated heart failure. Therefore, our findings of increased SDNN and SDANN after the addition of trimetazidine to optimal medical therapy may have important clinical implications.
Trimetazidine has been reported to have a favorable effect on HRV parameters, explained by decreases in the sympathetic and increases in the parasympathetic activity in acute ischemic conditions11,23. Trimetazidine exerts its anti-ischemic properties without affecting myocardial oxygen consumption and blood supply25-27. Trimetazidine affects myocardial substrate use by inhibiting oxidative phosphorylation and by shifting energy production from free fatty acids (FFA) to glucose oxidation27. The beneficial effect of this agent has been attributed to preservation of phosphocreatine and adenosine triphosphate (ATP) intracellular levels and reduction of cell acidosis, calcium overload and free radical-induced injury caused by ischemia26-32. In heart failure, similar to what happens during acute myocardial ischemia, glucose and lactate oxidation are decreased and fatty acid oxidation is increased, increasing the oxygen requirement per ATP molecule produced. A major factor in the development and progression of heart failure is an already reduced availability of ATP, determining a metabolic state that has been defined as energy starvation13.
The small number of study patients and the lack of a control group are the major limitations of the study. Since heart failure is a continually progressive process of autonomic imbalance, it is difficult to find the reference point to define the timing of HRV measurement in heart failure patients. Comparisons of HRV determined in heart failure patients with similar clinical conditions in all populations are also difficult. It is possible that these limitations may be the cause of the variation and disparity in HRV predictive values. Therefore, instead of a placebo controlled study, progressive changes in measurements of HRV would be more important.
Trimetazidine, when added to optimal medical therapy in patients with heart failure of ischemic origin, may improve heart rate variability in association with improved left ventricular ejection fraction. Long-term and larger sample studies are necessary to evaluate whether these findings may have clinical implications on mortality and morbidity.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.
FUNDAMENTO: Se ha demostrado que disminuciones en la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) están relacionadas con el pronóstico en la insuficiencia cardíaca (IC). La administración crónica de trimetazidina, además de la terapia convencional, ha mejorado la clase funcional y la función ventricular izquierda de pacientes con IC. OBJETIVO: Evaluar los efectos de la trimetazidina en la VFC en pacientes con IC de origen isquémico, recibiendo tratamiento optimizado. MÉTODOS: Se agregó trimetazidina 20 mg 3 veces/día a la terapia de 30 pacientes con IC tratados con inhibidores de la enzima conversora de angiotensinógeno o bloqueadores del receptor de la angiotensina, carvedilol, espironolactona, digital y furosemida. La etiología de la IC era enfermedad arterial coronaria en todos los pacientes. Los pacientes fueron evaluados mediante ecocardiografía y análisis de la VFC de 24-horas antes y 3 meses después de la adición de trimetazidina. RESULTADOS: La fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) media aumentó significativamente después de la adición de la trimetazidina (33,5±5,1% para 42,5±5,8%, p<0,001). De los parámetros de la VFC, la SDNN (97,3±40,1 a 110,5±29,2 msegs, p=0,049) y la SDANN (80,5±29,0 a 98,3±30,5 msegs) aumentaron significativamente después del tratamiento con trimetazidina. La SDNN basal presentó una correlación significativa con la FEVI basal (r=0,445, p=0,023, p=0,008) y el incremento en la SDNN se correlacionó con el aumento en la FEVI (r=0,518, p=0,007). CONCLUSIÓN: Cuando se agrega trimetazidina al tratamiento médico optimizado de pacientes con IC de origen isquémico, puede mejorar la VFC, además de mejorar la fracción de eyección ventricular izquierda.
IUniversidade Yuzuncu Yil
IIFaculdade de Medicina
IIIDepartamento de Cardiologia
IVVan - Turquia
Correspondencia
Pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) presentan disfunción autonómica con activación del sistema nervioso simpático y reducción en la actividad parasimpática1,2. El análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) es una técnica confiable y reproducible para evaluar la actividad autonómica en pacientes con enfermedades cardiovasculares3-6. Se ha mostrado que medidas reducidas de la VFC están relacionadas con el pronóstico en la IC7,8. Varios investigadores demostraron que las medidas de VFC pueden usarse para evaluar el efecto de los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y antagonistas de receptores beta-adrenérgicos sobre la actividad autonómica cardíaca de pacientes con IC9,10. Trimetazidina es un agente metabólico con propiedades antiisquémicas que opera de forma independiente de cualquier alteración hemodinámica. Estudios anteriores sugirieron que la trimetazidina modula el control autonómico de la VFC post infarto de miocardio, es decir, reduce la hiperactividad simpática y aumenta la influencia vagal11,12. La trimetazidina actúa cono un inhibidor parcial de la oxidación de los ácidos grasos y en consecuencia estimula la oxidación de la glucosa. En la IC, en forma similar a lo que sucede durante la isquemia miocárdica aguda, la oxidación de la glucosa y del lactato está disminuida y la oxidación de los ácidos grasos está aumentada, aumentando la necesidad de oxígeno13.
El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de la trimetazidina, cuando se adiciona al tratamiento convencional de la IC, sobre la VFC en pacientes con IC.
Se incluyeron en el estudio treinta pacientes con IC y clase funcional NYHA (New York Heart Association) II o III, recibiendo tratamiento optimizado para IC que incluía IECA y bloqueadores del receptor de la angiotensina, carvedilol, spironolactone, digital y furosemida. La etiología de la IC era enfermedad arterial coronaria documentada por angiografía coronaria en todos los pacientes. Después del examen basal ecocardiográfico, se adicionó al tratamiento trimetazidina 20 mg 3 veces/día, y los pacientes fueron reevaluados 3 meses después. Los criterios de exclusión fueron: clase funcional NYHA IV, infarto agudo de miocardio en los 3 meses anteriores al estudio, fibrilación atrial, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 40%, enfermedad cardíaca valvular grave, cardiomiopatía alcohólica, marcapasos, insuficiencia renal (creatinina sérica >2,0 mg/dL), enfermedad pulmonar crónica o cualquier enfermedad sistémica y uso de drogas adicionales como antiarrítmicos. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital y los pacientes dieron su consentimiento libre e informado.
El examen ecocardiográfico se realizó en reposo, con el paciente en posición de decúbito lateral izquierdo, en un equipo ecocardiográfico comercialmente disponible (Vivid 3, General Electric) con un transductor de 3 MHz, por dos ecocardiografistas con experiencia en la realización del examen, sin conocimiento de los datos clínicos. Utilizando ecocardiografía en modo M, se obtuvieron las medidas del eje largo en el nivel distal de los velos de la válvula mitral, de acuerdo con las recomendaciones actuales14. La fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) se calculó por el método de Simpson biplano modificado, en apical 4 y 2 cámaras. Las medidas se realizaron off-line en tres latidos separados y entonces se calculó el promedio para todos los parámetros. Durante el estudio ecocardiográfico, se registró continuamente un electrocardiograma con electrodo único.
Se realizó monitoreo electrocardiográfico ambulatorio de 24 horas por Holter, utilizándose un Sistema de registro digital Aria Holter (Spacelabs healthcare). Los registros fueron analizados con software especial (Impresario Solo package). Todos los registros se examinaron visualmente y se chequearon manualmente para verificar la clasificación de latido por dos examinadores con experiencia en la realización del examen, sin conocimiento de los datos clínicos. Sólo se incluyeron en el análisis los registros con por lo menos 20 horas de duración y un 80% o más de latidos sinusales cuantificados. Latidos anormales y áreas de alteraciones fueron automáticamente y manualmente identificados y excluidos del análisis. Adicionalmente, los verdaderos intervalos normal a normal más corto y más largo fueron identificados para cada registro a fin de excluir latidos fuera de esa variación del análisis de la VFC. Se utilizaron los siguientes parámetros en la evaluación de la VFC en el dominio tiempo: (1) Desviación estándar de todos los intervalos normal a normal (SDNN) [milisegundos]; desviación estándar de todos los intervalos normal a normal en todos los segmentos consecutivos de 5 minutos de todo el registro (SDANN) (SDANN [milisegundos]); (3) El valor cuadrático medio de las diferencias entre intervalos adyacentes normal a normal (rMSSD [milisegundos]); (4) El porcentaje de intervalos R-R con variación mayor a 50 milisegundos (pNN50); (5) Desviación estándar de las diferencias entre sucesivos intervalos normal a normal (SDSD [milisegundos]).
Los datos se presentan como promedios ± desviación estándar (SD). Se usó el paquete SPSS versión 10.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EEUU) para comparar los cambios de parámetros después del tratamiento mediante tests
La edad promedio de los pacientes era 59,6±10,2 (38-75) años y 24 de ellos (80,0%) eran del sexo masculino. Siete (23,3%) pacientes tenían diabetes y 16 (53,3%) tenían hipertensión (
En el presente estudio, observamos que la trimetazidina mejoró la FEVI y la VFC en pacientes con tratamiento optimizado para insuficiencia cardíaca de origen isquémico. La VFC es un método no invasivo simple para identificar el control vagal o simpático de la frecuencia cardíaca (FC)15,16. Alteraciones en el tono vagal o simpático de la FC evaluado mediante análisis de la VFC fueron asociadas con mortalidad, arritmias y muerte súbita cardíaca, particularmente después de infarto agudo de miocardio e IC7,8,17-19. Se demostró que la administración crónica de trimetazidina en adición al tratamiento convencional, en términos generales, mejora la clase funcional y función ventricular izquierda en pacientes con IC20-22. Estudios anteriores también sugirieron que la trimetazidina modula el control autonómico de la VFC, es decir, ésta reduce la hiperactividad simpática y aumenta las influencias vagales11,12,23. La IC está asociada con disfunción autonómica, que puede ser cuantificada mediante la medida de la VFC. Una reducción de la SDNN identificó pacientes con alto riesgo de muerte7,8. En el análisis prospectivo del UK-Heart study, la evaluación de 433 pacientes ambulatorios con insuficiencia cardíaca congestiva (clase funcional de la NYHA I a III; FEVI promedio: 0.41±0.17), mostró que la reducción en la SDNN era un predictor más importante de riesgo de muerte, debido a la IC progresiva, que las otras medidas clínicas convencionales7. Aronson et al.24 observaron que la SDNN y la SDANN eran predictores útiles de supervivencia después del alta hospitalaria en pacientes con IC descompensada. Así, nuestros hallazgos de aumentos en la SDNN y SDANN después de la adición de trimetazidina al tratamiento médico optimizado pueden tener importantes implicaciones clínicas. Se relató que la trimetazidina tiene un efecto favorable sobre los parámetros de la VFC, explicado a través de disminuciones en la actividad simpática y aumentos en la actividad parasimpática en condiciones isquémicas agudas11,23. La trimetazidina ejerce sus propiedades antiisquémicas sin afectar el consumo de oxígenos y suministro de sangre del miocardio25-27. La trimetazidina afecta la utilización del substrato miocárdico por la inhibición de la fosforilación oxidativa y por el cambio en la producción de energía de ácidos grasos libres (FFA) para oxidación de la glucosa27. El efecto benéfico de este agente se atribuyó a la preservación de los niveles intracelulares de fosfocreatina y adenosín trifosfato (ATP) y reducción de la acidosis celular, sobrecarga de calcio y lesión inducida por radicales libres causada por la isquemia26-32. En la IC, en forma similar a lo que sucede durante la isquemia miocárdica aguda, la oxidación de la glucosa y del lactato está disminuida y la oxidación de los ácidos grasos está aumentada, aumentando la necesidad de oxígeno por molécula de ATP producida. Un importante factor en el desarrollo y progresión de la IC es la ya reducida disponibilidad del ATP, determinando un estado metabólico que fue definido como privación de energía13.
El pequeño número de pacientes en la muestra y la falta de un grupo de control son las mayores limitaciones del presente estudio. Como la IC es un proceso continuamente progresivo de desequilibrio autonómico, es difícil encontrar el punto de referencia para definir el momento de la medida de la VFC en pacientes con IC. Las comparaciones de la VFC determinadas en pacientes con IC con condiciones clínicas similares en todas las poblaciones también son difíciles. Es posible que estas limitaciones puedan ser la causa de variación y disparidad en los valores predictivos de la VFC. Siendo así, en vez de un estudio controlado por placebo, serían más importantes cambios progresivos en las medidas de la VFC.
La trimetazidina agregada al tratamiento médico optimizado de pacientes con IC de origen isquémico puede mejorar la variabilidad de la frecuencia cardíaca, asociado con la mejora de la fracción de eyección ventricular izquierda. Son necesarios estudios mayores y de largo plazo para evaluar si estos hallazgos pueden tener implicaciones clínicas sobre la mortalidad y la morbidad.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.