Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brasil
A I Diretriz Brasileira para Prevenção de Doenças Cardiovasculares em Mulheres Climatéricas foi recentemente publicada nos
Boa parte da Diretriz reproduz recomendações de aceitação universal, aplicáveis a homens e mulheres, estando estas no climatério ou não. O ponto central, no entanto, é o posicionamento sobre a indicação de TRH com vista à prevenção de DCV. Os autores da Diretriz afirmam ter pesquisado 574 estudos, dos quais foram extraídas 114 publicações que foram avaliadas mais aprofundadamente para compor a base de conhecimentos e os níveis de evidência disponíveis. Com base nessas publicações (que não são especificamente citadas para fundamentar a recomendação), estabeleceram, por consenso, diversas conclusões. Sobre uma, a de que há riscos cardiovasculares quando a TRH é iniciada tardiamente (Classe III, Nível de Evidência B), não há reparos (ver adiante). A conclusão que antecede esta, de que "
A idéia de que hormônios femininos são protetores contra DCV é antiga e está ainda arraigada. Procedeu da observação de menor incidência de DCV em mulheres antes da menopausa, sendo aparentemente corroborada por antigos estudos observacionais. A crença era tão forte que estrógenos foram, aliás, administrados a homens com vistas à prevenção secundária de doença cardiovascular. Um elegante ensaio clínico, o "
Os estudos sobre o tema podem ser divididos em estudos de coorte, ensaios clínicos com desfechos substitutos e ensaios clínicos com desfechos primordiais. Mais de 20 estudos observacionais foram praticamente homogêneos em identificar menor incidência de DCV entre usuárias de estrógenos. Um dos primeiros sugeria que até a mortalidade geral fosse menor nessas pacientes3. O de maior impacto, entretanto, foi o da coorte de enfermeiras americanas (
As evidências de estudos observacionais, entretanto, têm que ser hoje tomadas como geradoras de hipóteses, pois algumas se confirmam em ensaios clínicos e outras, não. Vandenbroucke6 já questionava, em 1991, se o resultado desses estudos de coorte não poderiam estar enviesados pelo estilo de vida mais saudável das usuárias de TRH6, o ''
Progredindo na hierarquia da evidência, chega-se aos ensaios clínicos. Diversos foram feitos nessa área, mas muitos empregaram desfechos substitutos. O maior deles é o ensaio clínico PEPI7, que alocou 875 mulheres pós-menopáusicas para receber placebo ou diversas associações de hormônios. Houve aumento de HDL e redução de fibrinogênio, especialmente entre as pacientes tratadas com estrógenos isolados. Os resultados do estudo ILLUMINATE, em que houve acentuado aumento de mortalidade em pacientes tratados com torcetrapib, a despeito de elevações de mais de 60% nos níveis de HDL8, sugerem que esse não seja um bom substituto de eventos primordiais em cardiopatia isquêmica. Em outro elegante ensaio clínico com desfechos substitutos, publicado mais recentemente9, não houve nenhum efeito de hormônios femininos no surgimento de novas lesões ou progressão das lesões coronarianas existentes, determinadas por angiografia quantitativa. Esse efeito nulo se deu a despeito da redução de LDL e aumento de HDL observado entre as tratadas com hormônio.
Os ensaios clínicos randomizados com desfechos primordiais, por definição os desfechos entendidos facilmente pelos próprios pacientes10, tais como mortalidade, infarto do miocárdio, AVC e outros, são os que dão as respostas mais consistentes para a decisão terapêutica. Há um punhado de estudos consistentes nesse contexto.
O primeiro foi o estudo HERS11, que avaliou o efeito da associação estrógeno-progestógeno na prevenção secundária da doença cardiovascular em mulheres pós-menopáusicas com doença coronariana estabelecida. Surpreendentemente, à época, houve aumento de 52% no risco de doença cardíaca isquêmica no primeiro ano do estudo nas mulheres tratadas com TRH, risco que aparentemente se diluía nos anos subsequentes. Todavia, o seguimento do estudo confirmou que o risco persistia com o uso prolongado12. Houve também importante aumento na incidência de eventos tromboembólicos venosos, incluindo embolia pulmonar entre as participantes tratadas com TRH. O estudo foi intensamente debatido e criticado. As críticas eventualmente consistentes eram a de que a idade das participantes era avançada (67 anos em média), e que efeitos protrombóticos da TRH teriam se exteriorizado pela existência de doença vascular prévia.
O estudo maior dirigido à avaliação da eficácia de TRH na prevenção primária da DAC e outros desfechos primordiais é conhecido pelo acrônimo WHI13, a despeito de ser somente um dos estudos de grande iniciativa de pesquisa sobre a saúde de mulheres nos Estados Unidos (
Em ensaio clínico paralelo ao estudo WHI, em que se empregou somente o estrógeno conjugado em pacientes histerectomizadas, não houve aumento da incidência de DAC e câncer de mama, mas a incidência de AVC foi 39% (IC 95% de 10% a 77%) maior nas pacientes tratadas com estrógeno14, de forma similar ao observado no estudo com associação de progestágeno.
Outros riscos da TRH devem ser comentados. Os colegas especialistas no climatério têm legítimo interesse e competência para cuidado das doenças cardiovasculares de suas pacientes. Em contrapartida, cardiologistas também têm compromisso com outros aspectos da saúde de suas pacientes. A incidência dobrada de eventos tromboembólicos venosos e o aumento de 26% na incidência de carcinoma de mama invasivo nas pacientes tratadas com TRH no estudo WHI13 são outras razões substanciais para que se evite o uso prolongado de TRH. Houve benefício quanto a prevenção de fraturas e câncer colorretal, mas foram amplamente superadas em números absolutos pelos efeitos adversos apontados. Em outras análises do estudo WHI15,16, verificou-se que TRH, com estrógenos isolados ou associados a progestágeno, não tem nenhum benefício na função cognitiva e na prevenção de demência de pacientes no climatério, sendo ambas as abordagens provavelmente deletérias.
Independentemente de outros efeitos deletérios e benéficos de TRH, sociedades científicas de diversos países têm se posicionado predominantemente contra a indicação de TRH com vistas à prevenção de DCV. O documento mais robusto é certamente o elaborado e subscrito por 36 sociedades científicas ou órgãos oficiais nos Estados Unidos, que concluiu, em 2007, que essa terapia está contraindicada para prevenção primária ou secundária de doença cardiovascular em mulheres, cotando-a como intervenção de classe III (ineficaz e possivelmente deletéria), com base em nível de evidência A17. Há diversas sociedades de ginecologia e de menopausa entre as entidades que elaboraram ou subscreveram o documento.
A diretriz brasileira que deu origem a este comentário1, indicando TRH para prevenção de DCV na dita "janela de oportunidade", se antepõe completamente às evidências comentadas e à posição de sociedades científicas de outros países. Os autores da Diretriz brasileira justificam sua posição afirmando que os estudos comentados foram feitos com estrógenos conjugados equinos, extraídos da urina de éguas grávidas, o clássico e mundialmente conhecido Premarin®, e não com estradiol, hoje empregado por via transdérmica. Também questionam o progestágeno empregado, aventando que outras opções, tipicamente na linha de comercialização atual de grandes corporações farmacêuticas, possam ter efeito diverso. Os hormônios mais novos, entretanto, não foram testados em ensaios clínicos randomizados com vistas a demonstrar sua eficácia na prevenção de DCV. Como reproduzem a atividade biológica principal dos agentes mais antigos, é difícil supor que tenham efeitos absolutamente divergentes nesse contexto. A idéia da "janela de oportunidade" é defendida também com base no fato de as pacientes dos estudos WHI e HERS serem, em média, idosas. A média de idade das pacientes do estudo WHI era de 63 anos, mas um terço tinha entre 50 e 59 anos. Não houve interação entre idade e efeitos do tratamento, demonstrando que esse não foi diferente nas pacientes mais jovens, muitas delas na considerada "janela de oportunidade".
Por fim, no arrazoado com que defendem o uso de TRH com vistas à prevenção de DCV, os autores da Diretriz afirmam que o juízo clínico não deve levar em conta somente as evidências colhidas nos ensaios clínicos randomizados controlados por placebo, mas sim o conjunto de variáveis clínicas e de fatores de riscos apresentados pela paciente. Essa posição sofística não pode obviamente se antepor ao peso da evidência de boa qualidade e a ausência de qualquer evidência concreta que a sustente.
As considerações apresentadas são suficientemente fortes para questionar a indicação de TRH para prevenir DCV feita pela I Diretriz Brasileira. Enquanto os cardiologistas brasileiros não reconsiderarem sua indicação oficial, entendo ser prudente seguir as
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Flávio Danni Fuchs Serviço de Cardiologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Ramiro Barcelos 2350, 90.035-903, Porto Alegre, RS - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 06/09/2008; revisado recebido em 20/10/2008; aceito em 23/10/2008.
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The I Brazilian Guideline for the Prevention of Cardiovascular Diseases in Climacteric Women was recently published in the
Most recommendations from the guideline are universally accepted, applicable to men and women, independently of women being climacteric or not. The main question, however, is the view regarding the indication of HRT aiming at the prevention of CVD. The authors of the guideline affirm that they have searched 574 studies, of which 114 publications were extracted and these were assessed in depth to make up the basis of the knowledge and the available levels of evidence. Based on these publications (which are not specifically cited to substantiate the recommendation), several conclusions have been established by consensus. The statement that there are cardiovascular risks when the HRT is initiated late (Class III, Level of Evidence B), there are no repairs (see below). The conclusion that precedes this statement, i.e., that there is evidence of cardiovascular benefits when the HRT is initiated during the menopausal transition or during the first post-menopausal years (called "window of opportunity") (Class IIa, Level of Evidence B) (literal reproduction of the text, my underlining), is not acceptable and goes against the available evidence. Otherwise, let us see.
The idea that female hormones are protective against CVD is old and is still deeply rooted. It was drawn from the observation of a lower incidence of CVD in women before menopause, being apparently corroborated by old observational studies. The belief was so strong that estrogens were even administered to men aiming at the secondary prevention of cardiovascular disease. A well-designed clinical trial, the Coronary Drug Project, published in the 70's, abolished that practice, since men treated with estrogens presented a higher incidence of myocardial infarction than recipients of placebo, leading to an early interruption of this arm of the study2. The idea that estrogen protects pre-menopausal women has been questioned by the progressive increase in the incidence of coronary heart disease in young women. Probably, the risks to which they are currently exposed, such as the habit of smoking and the competitive professional life, are the real reasons for the loss of the protection, wrongly attributed to the female hormones.
Studies about the putative protection of HRT can be divided as cohort studies, clinical trials with surrogate outcomes and clinical trials with hard outcomes.
More than 20 observational studies were practically homogenous when identifying a lower incidence of CVD among estrogen users. One of the first suggested that even general mortality was lower among women who used HRT3. The cohort study with the highest impact was the Nurses' Health Study4. This study, which followed 59,337 women for a long period of time, observed a reduction of 40% in the incidence of coronary artery disease (CAD) among HRT users. A meta-analysis of 25 studies showed a relative risk of 0.70 for coronary disease among estrogen users5.
The evidence from observational studies, however, must be taken as hypothesis generators, since some are confirmed in clinical trials and others are not. Vandenbroucke6 questioned, as early as in 1991, whether the results of these cohort studies could not be biased by the healthier life style of HRT users6, the ''healthy cohort effect''. Many confounding variables were controlled in the analysis of those cohorts, but Vandenbroucke called attention to the fact that one, the will to live, was impossible to control for, and that it could be expressed by reasons not investigated in the cohort studies.
Moving ahead in the hierarchy of evidence, we reach clinical trials. Several have been carried out in this area, but most of them employed surrogate outcomes. The largest of them was the PEPI7 clinical trial, which allocated 875 post-menopausal women to receive placebo or several associations of hormones. There was an increase in HDL levels and fibrinogen decrease, especially among the patients treated with isolated estrogens. The results of the ILLUMINATE study, in which there was a marked increase in mortality among patients treated with torcetrapib, in spite of increases of more than 60% in HDL levels8, suggest that HDL is not a good substitute of hard outcomes of CAD. Another well-designed clinical trial with surrogate outcomes, published more recently9, showed no effect of HRT on the onset of new lesions or the progression of the existing coronary lesions, determined by quantitative angiography. This null effect occurred in spite of the decrease in LDL and increase in HDL levels observed among those treated with hormones.
Randomized clinical trials with primordial outcomes, by definition, the outcomes that are easily understood by patients' themselves10, such as mortality, myocardial infarction, stroke and others, are the ones that provide more consistent responses for the therapeutic decision-making. There is a small number of consistent studies in this context.
The first was the HERS11 study, which evaluated the effect of the estrogen-progesterone association in the secondary prevention of cardiovascular disease in post-menopausal women with established coronary disease. Surprisingly, at that time, there was an increase of 52% in the risk of coronary heart disease during the first year of the study in the women treated with HRT, a risk that apparently became diluted during the subsequent years. However, the study follow-up confirmed that the risk persisted with the prolonged use12. There was also an important increase in the incidence of venous thromboembolic events, including pulmonary embolism, among the participants treated with HRT. The study was intensely debated and criticized. The criticism that was ultimately consistent concerned the older age of the participants (mean of 67 years) and that the pro-thrombotic effects of the HRT would have exteriorized due to the existence of previous vascular disease. The largest study directed at the assessment of the efficacy of HRT in the primary prevention of CAD and other primary outcomes is known by the acronym WHI13, even though it is only one of the studies of a major investigation on women's health in the USA (Women's Health Initiative). In total, 8,506 patients were randomized to use 0.625 mg/day of conjugated equine estrogens and 2.5 mg/day of medroxyprogesterone, with 8,102 receiving a placebo. After 5.2 years of follow-up, the incidence of the primary outcome, fatal and non-fatal CAD, was 29% higher among the HRT users (95%CI corresponding to an increase of at least 2% up to an increase of 63%).
In a parallel trial, with conjugated estrogen without progestagens compared to placebo in hysterectomized women, there was no increase in the incidence of CAD and breast cancer, but the incidence of stroke was 39% (95%CI: 10 - 77%) higher in the patients treated with estrogen14, similarly to what was observed in the study with the association of progestagen.
Other HRT risks must be mentioned. The colleagues who are specialized in climacterium have a legitimate interest and competence to care for the prevention of cardiovascular diseases of their patients. On the other hand, cardiologists also have a commitment with other health issues of their patients. The doubled incidence of venous thromboembolic events and the 26% increase in the incidence of invasive breast carcinoma in patients treated with HRT in the WHI13 study are substantial reasons to avoid the prolonged use of HRT. There were benefits regarding the prevention of fractures and colorectal cancer, but they were broadly overcome in absolute number by the acknowledged adverse effects. Other analyses of the WHI15,16 study showed that the HRT, with isolated estrogens or estrogens associated with progestagen, did not have any beneficial effect on the cognitive function or dementia prevention in climacteric patients, with both approaches probably being deleterious.
Regardless of other deleterious and beneficial effects of HRT, scientific societies from several countries have been predominantly against the indication of HRT aiming at the prevention of CVD. The most solid document is certainly the one elaborated and subscribed by 36 Scientific Societies or Official Organs in the USA, which concluded, in 2007, that this therapy is contraindicated for the primary or secondary cardiovascular disease prevention in women, classifying it as a Class III intervention (ineffective and possibly deleterious), based on a level of evidence A17. There are several Societies of Gynecology and Menopause among the entities that elaborated or subscribed the document.
The Brazilian guideline that originated this comment1, indicating HRT for the prevention of CVD during the so-called "window of opportunity", is completely contrary to the commented evidence and the position of the scientific societies from other countries. The authors of the Brazilian guideline justify their position affirming that the commented studies were carried out with equine conjugated estrogens, extracted from the urine of pregnant mares, the classic and worldwide known Premarin®, and not with estradiol, currently employed as transdermal patches. They also questioned the type of progestagen employed, saying that other options, typically being currently commercialized by large pharmaceutical corporations, might have a different effect. The newer hormones, however, have not been tested in randomized clinical trials, with the objective of demonstrating its efficacy in the prevention of CVD. As they reproduce the main biological activity of the older agents, it is difficult to suppose that they have effects that are completely different in this context. The idea of the "window of opportunity" is also defended based on the fact that the patients from the WHI and HERS studies were, on average, elderly. The mean age of the patients in the WHI study was 63 years, but 1/3 was aged between 50 and 59 years. There was no interaction between age and the treatment effect, demonstrating that the latter was not different among younger patients, many of them at the so-called "window of opportunity". Finally, the authors of the guideline stated that the clinical reasoning must take into account not only the evidence collected from placebo-controlled randomized clinical trials, but also the set of clinical variables and the risk factors presented by the patient. This sophist position certainly cannot deny the evidence of higher quality and the absence of any concrete evidence that supports it.
The presented considerations are sufficiently strong to question the indication of HRT to prevent CVD proposed by the I Brazilian Guideline. Meanwhile the Brazilian Society of Cardiology does not reconsider its official guideline, I understand it is prudent to follow the guidelines of the American Heart Association and of its more than 30 associated societies to reduce the cardiovascular risk in climacteric women.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.
Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brasil
Correspondencia
La I Diretriz Brasileña para la Prevención de Enfermedades Cardiovasculares en Mujeres Climatéricas fue recientemente publicada en los
Buena parte de la Directriz reproduce recomendaciones de aceptación universal, aplicable a hombres y mujeres, estando éstos en el climaterio o no. El punto central, sin embargo, es el posicionamiento sobre la indicación de la TRH con miras a la prevención de ECV. Los autores de la Directriz afirman haber investigado 574 estudios, de los cuales fueron extraídas 114 publicaciones que fueron evaluadas más profundamente para componer la base de conocimientos y los niveles de evidencia disponibles. En base a estas publicaciones (que no se citan específicamente para fundamentar la recomendación), establecieron, por consenso, diversas conclusiones. Sobre una de ellas, la de que hay riesgos cardiovasculares cuando la TRH se inicia tardíamente (Clase III, Nivel de Evidencia B), no hay reparos (ver más adelante). La conclusión que antecede a ésta, de que "
La idea de que las hormonas femeninas son protectoras contra la ECV es antigua y todavía arraigada. Se originó en la observación de menor incidencia de ECV en mujeres antes de la menopausia, siendo aparentemente corroborada por antiguos estudios observacionales. La creencia era tan fuerte que los estrógenos fueron, de hecho, administrados a hombres con miras a la prevención secundaria de enfermedad cardiovascular. Un elegante ensayo clínico, el "Coronary Drug Project", con resultados publicados en la década de 70 del siglo pasado, eliminó la práctica corriente en aquella época, pues los hombres tratados con estrógeno tuvieron mayor incidencia de infarto de miocardio que los que recibieron el placebo, siendo necesario interrumpir precozmente este brazo del estudio2. La teoría de la protección estrogénica en mujeres premenopáusicas se viene cuestionando por el progresivo aumento de la incidencia de cardiopatía isquémica en mujeres jóvenes. Probablemente los riesgos a que éstas se exponen actualmente, como el hábito de fumar y la competitiva vida profesional, sean las razones reales para la pérdida de protección, erróneamente atribuida a las hormonas femeninas.
Los estudios sobre el tema pueden dividirse en estudios de cohorte, ensayos clínicos con desenlaces secundarios y ensayos clínicos con desenlaces primarios. Más de 20 estudios observacionales fueron prácticamente homogéneos al identificar menor incidencia de ECV entre usuarias de estrógenos. Uno de los primeros sugería que incluso la mortalidad general era menor en esas pacientes3. El de mayor impacto, no obstante, fue el de la cohorte de enfermeras americanas (
Las evidencias de estudios observacionales, sin embargo, tienen que ser tomadas hoy como generadoras de hipótesis, pues algunas se confirman con ensayos clínicos y otras no. Vandenbroucke6 ya cuestionaba, en 1991, si el resultado de esos estudios de cohorte no podrían estar influenciados por un estilo de vida más saludable de las usuarias de TRH6, el ''
Progresando en la jerarquía de la evidencia, se llega a los ensayos clínicos. Diversos fueron realizados en esa área, pero muchos emplearon desenlaces secundarios. El mayor de ellos es el ensayo clínico PEPI7, que administró a 875 mujeres post menopáusicas un placebo o diversas asociaciones de hormonas. Hubo aumento de HDL y reducción de fibrinógeno, especialmente entre las pacientes tratadas con estrógenos aislados. Los resultados del estudio ILLUMINATE, en que hubo un acentuado aumento de la mortalidad en pacientes tratados con torcetrapib, a pesar de elevaciones de más del 60% en los niveles de HDL8, sugieren que éste no sea un buen sustituto de eventos primarios en cardiopatía isquémica. En otro elegante ensayo clínico con desenlaces secundarios, publicado más recientemente9, no hubo ningún efecto de hormonas femeninas en el surgimiento de nuevas lesiones o progresión de las lesiones coronarias existentes, determinadas por angiografía cuantitativa. Este efecto nulo se dio a pesar de la reducción del LDL y del aumento del HDL observado entre las tratadas con hormona.
Los ensayos clínicos randomizados con desenlaces primarios, por definición los desenlaces comprendidos fácilmente por los propios pacientes10, tales como mortalidad, infarto de miocardio, AVC y otros, son los que dan las respuestas más consistentes para la decisión terapéutica. Hay un puñado de estudios consistentes en ese contexto.
El primero fue el estudio HERS11, que evaluó el efecto de la asociación estrógeno-progestágeno en la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular en mujeres post menopáusicas con enfermedad coronaria establecida. Sorprendentemente, en la época, hubo un aumento del 52% en el riesgo de enfermedad cardíaca isquémica en el primero año del estudio en las mujeres tratadas con TRH, riesgo que aparentemente se diluía en los años subsiguientes. No obstante, el seguimiento del estudio confirmó que el riesgo persistía con el uso prolongado12. Hubo también un importante aumento en la incidencia de eventos tromboembólicos venosos, incluyendo embolia pulmonar entre las participantes tratadas con TRH. El estudio fue intensamente debatido y criticado. Las críticas eventualmente consistentes eran la de que la edad de las participantes era avanzada (un promedio de 67 años), y que efectos protrombóticos de la TRH se habrían exteriorizado por la existencia de enfermedad vascular previa.
El mayor estudio orientado a la evaluación de la eficacia de TRH en la prevención primaria de la EAC y otros desenlaces primarios es el conocido por la sigla WHI13, a pesar de ser solamente uno de los estudios de gran iniciativa de investigación sobre la salud de mujeres en los Estados Unidos (
En un ensayo clínico paralelo al estudio WHI, en el cual se empleó sólo el estrógeno conjugado en pacientes histerectomizadas, no hubo aumento de la incidencia de EAC y cáncer de mama, pero la incidencia de AVC fue de un 39% (IC 95% del 10% al 77%) mayor en las pacientes tratadas con estrógeno14, de forma similar al observado en el estudio con asociación de progestágeno.
Otros riesgos de la TRH deben ser comentados. Los colegas especialistas en el climaterio tienen legítimo interés y competencia para el cuidado de las enfermedades cardiovasculares de sus pacientes. En contrapartida, los cardiólogos también tienen un compromiso con otros aspectos de la salud de sus pacientes. La incidencia duplicada de eventos tromboembólicos venosos y el aumento del 26% en la incidencia de carcinoma de mama invasivo en las pacientes tratadas con TRH en el estudio WHI13 son otras razones sustancialrs para que se evite el uso prolongado de la TRH. Hubo beneficio en cuanto a la prevención de fracturas y cáncer colorrectal, pero fueron ampliamente superadas en números absolutos por los efectos adversos indicados. En otros análisis del estudio WHI15,16, se verificó que la TRH, con estrógenos aislados o asociados a progestágeno, no tiene ningún beneficio en la función cognitiva ni en la prevención de demencia de pacientes en el climaterio, siendo ambos enfoques probablemente nocivos.
Independientemente de otros efectos deletéreos y benéficos de la TRH, sociedades científicas de diversos países se han posicionado predominantemente en contra de la indicación de la TRH con miras a la prevención de ECV. El documento más robusto es ciertamente el elaborado y suscrito por 36 sociedades científicas u órganos oficiales en los Estados Unidos, que concluyó, en 2007, que esta terapia está contraindicada para prevención primaria o secundaria de enfermedad cardiovascular en mujeres, clasificándola como intervención de clase III (ineficaz y posiblemente deletérea), en base al nivel de evidencia A17. Hay diversas sociedades de ginecología y de menopausia entre las entidades que elaboraron o suscribieron el documento.
La directriz brasileña que dio origen a este comentario1, indicando la TRH para la prevención de ECV en la llamada "ventana de oportunidad", se antepone completamente a las evidencias comentadas y a la posición de sociedades científicas de otros países. Los autores de la Directriz brasileña justifican su posición afirmando que los estudios comentados fueron realizados con estrógenos conjugados equinos, extraídos de la orina de yeguas preñadas, el clásico y mundialmente conocido Premarin®, y no con estradiol, hoy empleado por vía transdérmica. También cuestionan el progestágeno empleado, sugiriendo que otras opciones, típicamente en la línea de comercialización actual de grandes corporaciones farmacéuticas, puedan tener efecto diverso. Las hormonas más nuevas, con todo, no fueron probadas en ensayos clínicos randomizados con miras a demostrar su eficacia en la prevención de ECV. Como reproducen la actividad biológica principal de los agentes más antiguos, es difícil suponer que tengan efectos absolutamente divergentes en ese contexto. La idea de la "ventana de oportunidad " es defendida también en base al hecho de que las pacientes de los estudios WHI y HERS eran en promedio, ancianas. El promedio de edad de las pacientes del estudio WHI era de 63 años, pero un tercio tenía entre 50 y 59 años. No hubo interacción entre edad y efectos del tratamiento, demostrando que éste no fue diferente en las pacientes más jóvenes, muchas de ellas en la considerada "ventana de oportunidad".
Por fin, en el alegato con que defienden el uso de la TRH con miras a la prevención de ECV, los autores de la Directriz afirman que el juicio clínico no debe tomar en cuenta solamente las evidencias recogidas en los ensayos clínicos aleatorios controlados por placebo, sino el conjunto de las variables clínicas y de factores de riesgo presentados por la paciente. Esta posición sofista no puede obviamente anteponerse al peso de la evidencia de buena calidad y a la ausencia de cualquier evidencia concreta que le dé sustento.
Las consideraciones presentadas son suficientemente fuertes para cuestionar la indicación de la TRH para la prevención de ECV realizada por la I Directriz Brasileña. Mientras los cardiólogos brasileños no reconsideren su indicación oficial, entiendo prudente seguir las Directrices de la American Heart Association y sus más de 30 asociadas para reducir el riesgo cardiovascular en mujeres en el climaterio.