Relatamos a rara associação entre síndrome Leopard e miocardiopatia hipertrófica em mulher de 27 anos, pouco sintomática, que veio para estratificação e prevenção de risco de morte súbita. Portadora de uma síndrome rara, que se manifesta com pequenas máculas disseminadas pelo corpo, além de alterações oculares, genitais, cardíacas e de crescimento. A associação de miocardiopatia hipertrófica com fatores de risco de morte súbita determinou a indicação do implante de cardiodesfibrilador (CDI) para prevenção primária.
Síndrome Leopard e miocardiopatia hipertrófica: uma associação relacionada à morte súbita
Instituto do Coração - InCor - FMUSP, São Paulo, SP - Brasil
Relatamos a rara associação entre síndrome Leopard e miocardiopatia hipertrófica em mulher de 27 anos, pouco sintomática, que veio para estratificação e prevenção de risco de morte súbita. Portadora de uma síndrome rara, que se manifesta com pequenas máculas disseminadas pelo corpo, além de alterações oculares, genitais, cardíacas e de crescimento. A associação de miocardiopatia hipertrófica com fatores de risco de morte súbita determinou a indicação do implante de cardiodesfibrilador (CDI) para prevenção primária.
A miocardiopatia lentiginosa é conhecida como síndrome Leopard, regra mnemônica para lesões
Os pacientes apresentam lesões lentiginosas, típicas da doença, disseminadas pelo corpo. Encontram-se também, de forma variada, hipertelorismo ocular e implantação baixa das orelhas, além de retardo no crescimento e atraso na formação dos caracteres sexuais secundários2.
As alterações cardíacas podem ser: prolongamento do intervalo PR, bloqueio de ramos e bloqueio atrioventricular completo e hipertrofia assimétrica do ventrículo esquerdo que acomete principalmente a parede anterior e septo interventricular caracterizando miocardiopatia hipertrófica (MCH)3.
Este é o primeiro relato descrito no Brasil da associação da síndrome Leopard e MCH, no qual se discute a forma de estratificação e prevenção de morte súbita cardíaca.
Paciente de 27 anos veio para consulta e avaliação de risco de morte súbita, relatando antecedente de um primo que teve morte súbita aos 23 anos.
Queixava-se de dispnéia aos esforços extra-habituais (classe funcional II NYHA), além de palpitações taquicárdicas de curta duração. Negava síncope ou dor torácica.
Portadora de doença de Von Willebrand diagnosticada aos 13 anos de idade. Com 23 anos foi internada para tratamento de endocardite infecciosa em valva mitral com antibioticoterapia endovenosa, que ocorreu após tratamento dentário.
No exame físico apresentava múltiplas lesões lentiginosas no pescoço e tronco (
O eletrocardiograma mostrou sobrecarga de câmaras esquerdas, ondas S proeminentes em V2 e ondas R em V5, alterações difusas da repolarização ventricular com infradesnivelamento do segmento ST, tipo
O holter de 24 horas mostrou 10 episódios de taquicardia ventricular não-sustentada (TVNS) com freqüência cardíaca acima de 120 bpm e, na ressonância magnética (RM) do coração, foi observada fibrose miocárdica difusa em septo e parede inferior do ventrículo esquerdo. A paciente vinha em uso de atenolol 200 mg/dia e losartan 100 mg/dia. Apesar de o último ser proscrito na MCH, especialmente na forma obstrutiva, foi mantido já que referia melhora da dispnéia com a sua introdução.
Trata-se de paciente de 27 anos, com queixa de dispnéia aos esforços extra-habituais e diagnóstico de MCH associado à síndrome de Leopard.
A MCH possui prevalência estimada em torno de 1:500 adultos (0,2%) com idade entre 25 e 35 anos. É uma doença genética, de herança autossômica dominante, causada por alterações em 10 cromossomos e mais de 400 mutações de genes que determinam proteínas sarcoméricas4. A morte súbita cardíaca (MSC) é a complicação mais temida dessa entidade, que ocorre especialmente em indivíduos jovens e assintomáticos, podendo chegar a uma incidência de 30%, quando múltiplos fatores de risco estão presentes5. Fibrilação atrial, dilatação ventricular e endocardite infecciosa (na forma obstrutiva, em que é mandatória a realização de profilaxia) são complicações comuns com a evolução da doença.
A MCH também pode estar associada a diferentes malformações congênitas e, de forma muito rara, à síndrome de Leopard6.
A síndrome lentiginosa múltipla, denominada por Gorlin, Anderson e Blaw, em 1969, como síndrome de Leopard, é doença genética autossômica dominante com alta penetrância e expressão variável1. É rara, com aproximadamente 100 casos descritos até o ano de 2006, acometendo igualmente ambos os sexos, e sua patogênese ainda é desconhecida1.
A possível explicação da patogênese dessa síndrome é uma alteração das células da crista neural, que dão origem às células de gânglios autonômicos e células de Schwann de nervos periféricos, e das terminações nervosas do sistema simpático nos ventrículos cardíacos. Essas células podem também aumentar os melanócitos o que poderia explicar a associação com lentiginose. O defeito genético associado ao desenvolvimento da síndrome tem sido localizado no cromossomo 12 (12q24.1) e mutações do mesmo gene podem determinar outras doenças genéticas com defeitos cardíacos, como síndrome de Noonan, cardiomiopatia lentiginosa e síndrome Leopard7.
Na paciente em questão, pouco sintomática, com miocardiopatia hipertrófica importante, o ponto fundamental consiste em estratificar o risco de morte súbita e determinar qual a melhor opção terapêutica.
As diretrizes da ACC/AHA/ESC de 2006 para MSC determinam cinco fatores de risco maiores8:
1) história familiar de morte súbita (abaixo dos 45 anos de idade);
2) síncope inexplicada;
3) espessura septal
4) TVNS no holter (FC > 120 bpm) e
5) resposta anormal da pressão arterial no exercício (não elevação ou queda da pressão sistólica > 20 mmHg no exercício)8. Pacientes com dois ou mais fatores apresentam risco de 5% ao ano de MSC, ao passo que, quando nenhum dos fatores é encontrado, apresentam risco de apenas 1% ao ano5.
Outros achados também devem ser considerados na avaliação do paciente: idade no momento do aparecimento da doença, presença de gradiente na via de saída do VE > 30 mmHg, genótipo com mutações particularmente malignas (gene da troponina T e cadeia pesada de beta miosina)8. A RM do coração com a presença do realce tardio, evidenciando áreas de fibrose, apresenta valor prognóstico. O padrão difuso, da distribuição da fibrose, foi relacionado com pior prognóstico para MSC e dilatação do ventrículo esquerdo9.
Estudos prévios não conseguiram demonstrar o benefício de medicações antiarrítmicas para prevenção de morte súbita. A amiodarona mostrou ser capaz de suprimir as arritmias ventriculares complexas, porém não protege contra a MSC. Seu uso estaria limitado aos pacientes em que o implante de CDI não é factível e apresentem algum dos fatores de risco maiores para MSC ou mesmo história de TV sustentada/FV8,10.
Para pacientes considerados de alto risco, com dois ou mais fatores, está indicado o implante do CDI, para a prevenção primária de MSC, com incidência de 5% ao ano de choques apropriados7.
A paciente, portadora de uma síndrome rara associada à MCH, foi considerada de alto risco para morte súbita pelos seguintes fatores: história familiar de morte súbita, hipertrofia miocárdica > 30 mm, TVNS observada no holter e fibrose miocárdica na RM; sendo indicado o implante de CDI para prevenção primária.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Murillo de Oliveira Antunes Unidade Clínica de Miocardiopatias Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 - Cerqueira César 05403-000 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 20/02/08; revisado recebido em 19/05/08, aceito em 02/07/08.
Relatamos la rara asociación entre síndrome Leopard y miocardiopatía hipertrófica en una mujer de 27 años, poco sintomática, que vino para estratificación y prevención de riesgo de muerte súbita. Portadora de un síndrome raro, que se manifiesta con pequeñas manchas diseminadas por el cuerpo, además de alteraciones oculares, genitales, cardíacas y de crecimiento. La asociación de miocardiopatía hipertrófica con factores de riesgo de muerte súbita determinó la indicación del implante de cardiodesfibrilador (CDI) para prevención primaria.
Instituto do Coração - InCor - FMUSP, São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
Relatamos la rara asociación entre síndrome Leopard y miocardiopatía hipertrófica en una mujer de 27 años, poco sintomática, que vino para estratificación y prevención de riesgo de muerte súbita. Portadora de un síndrome raro, que se manifiesta con pequeñas manchas diseminadas por el cuerpo, además de alteraciones oculares, genitales, cardíacas y de crecimiento. La asociación de miocardiopatía hipertrófica con factores de riesgo de muerte súbita determinó la indicación del implante de cardiodesfibrilador (CDI) para prevención primaria.
La miocardiopatía lentiginosa se conoce como síndrome Leopard, regla mnemotécnica para lesiones lentiginosas múltiples, alteraciones de electrocardiograma, hipertelorismo ocular, estenosis pulmonar, anormalidades genitales y reproductivas, retardo del crecimiento y disminución de la audición1.
Los pacientes presentan lesiones lentiginosas, típicas de la enfermedad, diseminadas por el cuerpo. Se encuentran también, de forma variada, hipertelorismo ocular e implantación baja de las orejas, además de retardo en el crecimiento y atraso en la formación de los caracteres sexuales secundarios2.
Las alteraciones cardíacas pueden ser: prolongación del intervalo PR, bloqueo de ramas y bloqueo atrioventricular completo e hipertrofia asimétrica del ventrículo izquierdo que afecta principalmente la pared anterior y el septo interventricular caracterizando miocardiopatía hipertrófica (MCH)3.
Éste es el primer relato descrito en Brasil de la asociación del síndrome Leopard y MCH, en el cual se discute la forma de estratificación y prevención de muerte súbita cardíaca.
Paciente de 27 años vino para consulta y evaluación de riesgo de muerte súbita, relatando antecedente de un primo que tuvo muerte súbita a los 23 años.
Se quejaba de disnea a los esfuerzos extra habituales (clase funcional II NYHA), además de palpitaciones taquicárdicas de corta duración. Negaba síncope o dolor torácico.
Portadora de enfermedad de Von Willebrand diagnosticada a los 13 años de edad. Con 23 años fue internada para tratamiento de endocarditis infecciosa en válvula mitral con antibioticoterapia endovenosa, que ocurrió después de tratamiento dental.
Presentaba al examen físico múltiples lesiones lentiginosas en cuello y tronco (
El electrocardiograma mostró sobrecarga de cámaras izquierdas, ondas S prominentes en V2 y ondas R en V5, alteraciones difusas de la repolarización ventricular con infradesnivel del segmento ST, tipo
El Holter de 24 horas mostró 10 episodios de taquicardia ventricular no sostenida (TVNS) con frecuencia cardíaca superior a 120 lpm, y en la resonancia magnética (RM) del corazón se observó fibrosis miocárdica difusa en septo y pared inferior del ventrículo izquierdo. La paciente venía haciendo uso de atenolol 200 mg/día y losartan 100 mg/día. A pesar del último ser proscripto en la MCH, especialmente en la forma obstructiva, se mantuvo ya que refería mejora de la disnea con su introducción.
Se trata de paciente de 27 años, con queja de disnea a los esfuerzos extra habituales y diagnóstico de MCH asociado al síndrome de Leopard.
La MCH tiene prevalencia estimada en torno de 1:500 adultos (0,2%) con edad entre 25 y 35 años. Es una enfermedad genética, de herencia autosómica dominante, causada por alteraciones en 10 cromosomas y más de 400 mutaciones de genes que codifican proteínas sarcoméricas4. La muerte súbita cardíaca (MSC) es la complicación más temida de esta entidad, que ocurre especialmente en individuos jóvenes y asintomáticos, pudiendo llegar a una incidencia del 30%, cuando múltiples factores de riesgo están presentes5. Fibrilación atrial, dilatación ventricular y endocarditis infecciosa (en la forma obstructiva, en que es obligatoria la realización de profilaxis) son complicaciones comunes con la evolución de la enfermedad.
La MCH también puede estar asociada a diferentes malformaciones congénitas y, de forma muy rara, al síndrome de Leopard6.
El síndrome lentiginosos múltiple, denominado por Gorlin, Anderson y Blaw en 1969 como síndrome Leopard, en una enfermedad genética autosómica dominante con alta penetración y expresión variable1. Es rara, con aproximadamente 100 casos descritos hasta el año 2006, afectando igualmente a ambos sexos, y su patogénesis aun es desconocida1.
La posible explicación de la patogenia este síndrome es una alteración de las células de la cresta neural, que dan origen a las células de los ganglios autonómicos y células de Schwann de nervios periféricos, y de las terminaciones nerviosas del sistema simpático en los ventrículos cardíacos. Estas células pueden también aumentar los melanocitos y podrían explicar la asociación con la lentiginosis. El defecto genético asociado al desarrollo del síndrome fue localizado en el cromosoma 12 (12q24.1), y mutaciones del mismo gen pueden determinar otras enfermedades genéticas con defectos cardíacos, como síndrome de Noonan, cardiomiopatía lentiginosa y síndrome Leopard7.
En la paciente en cuestión, poco sintomática con miocardiopatía hipertrófica importante, el punto fundamental consiste en estratificar el riesgo de muerte súbita y determinar cuál es la mejor opción terapéutica.
Las directrices de la ACC/AHA/ESC de 2006 para MSC determinan cinco factores de riesgo mayores8: 1. historia familiar de muerte súbita (menor de 45 años de edad); 2. síncope inexplicado; 3. grosor septal
También deben considerarse otros hallazgos en la evaluación del paciente: edad al momento de la aparición de la enfermedad, presencia de gradiente en la vía de salida del VI > 30 mmHg, genotipo con mutaciones particularmente malignas (gen de la troponina T y cadena pesada de beta miosina)8. La RM del corazón con la presencia del realce tardío, evidenciando áreas de fibrosis, presentando valor pronóstico. El patrón difuso, de la distribución de la fibrosis, se relacionó con peor pronóstico para MSC y dilatación del ventrículo izquierdo9.
Estudios previos no pudieron demostrar el beneficio de medicaciones antiarrítmicas para la prevención de la muerte súbita. La amiodarona mostró ser capaz de suprimir las arritmias ventriculares complejas, sin embargo no protege contra la MSC. Su uso estaría limitado a paciente en que el implante de CDI no es factible y presenten alguno de los factores de riesgo mayor para MSC o incluso historia de TV sostenida/FV8,10.
Para pacientes considerados de alto riesgo, con dos o más factores, se indica el implante de CDI, para la prevención primaria de MSC, con incidencia del 5% al año de choques apropriados7.
La paciente, portadora de un síndrome raro asociado a la MCH, fue considerada de alto riesgo para muerte súbita por los siguientes factores: historia familiar de muerte súbita, hipertrofia miocárdica > 30 mm, TVNS observada en holter y fibrosis miocárdica en la RM; siendo indicado el implante de CDI para prevención primaria.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.
No hay vínculo de este estudio a programas de post grado.
We describe an uncommon association between Leopard syndrome and hypertrophic cardiomyopathy in a 27-year-old woman, who was little symptomatic and came for sudden death risk stratification and prevention. She has a rare syndrome, whose symptoms are maculae over the body and abnormalities in eyes, genital organs, heart and in growth. Association of hypertrophic cardiomyopathy with sudden death risk factors determined the implantation of cardioverter-defibrillator (ICD) for primary prevention.
Instituto do Coração - InCor - FMUSP, São Paulo, SP - Brazil
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We describe an uncommon association between Leopard syndrome and hypertrophic cardiomyopathy in a 27-year-old woman, who was little symptomatic and came for sudden death risk stratification and prevention. She has a rare syndrome, whose symptoms are maculae over the body and abnormalities in eyes, genital organs, heart and in growth. Association of hypertrophic cardiomyopathy with sudden death risk factors determined the implantation of cardioverter-defibrillator (ICD) for primary prevention.
Cardiomyopathy lentiginosis is known as Leopard syndrome, which is a mnemonic rule for multiple
Patients have lentigines injuries over the body, which are a typical symptom of this disease. They may also present with other symptoms, such as ocular hypertelorism, low-set ears, retarded growth and delay of formation of secondary sexual characters2.
There are cardiac abnormalities such as: prolongation of PR interval; bundle-branch blocks, complete atrioventricular block and asymmetrical hypertrophy of left ventricle. This last problem mainly affects the anterior wall and interventricular septum, which characterizes hypertrophic cardiomyopathy (HCM)3.
This is the first report of Leopard syndrome related to HCM in Brazil, in which we discuss the form of stratification and prevention of sudden cardiac death.
A 27-year-old patient came for a sudden death risk consultation and assessment and reported a history of a cousin who had sudden death when he was 23 years old.
She complained about dyspnea during more-than-ordinary activities (New York Heart Association [NYHA] functional class II) and short-term tachycardia. She did not complain about syncope or chest pain.
She has Von Willebrand disease, which was diagnosed when she was 13 years old. When she was 23 years old, she was admitted to the hospital for an intravenous antibiotic treatment due to an infective endocarditis in the mitral valve. This infection occurred after a dental treatment.
On physical examination, she had multiple lentigines on the neck and torso (
Electrocardiogram showed: left ventricular overload; prominent S waves in V2; R waves in V5; diffuse abnormalities of ventricles repolarization with ST-segment depression; strain type in precordial leads; and left atrial overload (
24-hour holter showed ten episodes of non-sustained ventricular tachycardia (NSVT) and heart rate above 120 bpm. Magnetic resonance imaging (MRI) of the heart showed a diffuse myocardial fibrosis on inferior wall and septum of left ventricle. The patient was using atenolol 200 mg/day and losartan 100 mg/day. Although losartan had been proscribed in HCM treatment, especially in obstructive form, it was retained because the patient reported an improvement in dyspnea.
A 27-year-old patient complains about dyspnea during more-than-ordinary activities and has HCM associated with Leopard syndrome.
HCM estimated prevalence is approximately 1:500 individuals (0.2%) aged 25 to 35 years. It is a genetic disease with dominant autosomal inheritance, which is caused by abnormalities in ten chromosomes and more than 400 mutations in genes encoding sarcomeric proteins4. Sudden cardiac death (SCD) is the most feared complication and occurs mainly in young and asymptomatic individuals. It can also reach an incidence of 30% when multiple risk factors are present5. Atrial fibrillation, ventricular dilatation and infective endocarditis (in the obstructive form when prophylaxis is mandatory) are common complications as disease develops.
HCM may also be related to different congenital malformations and rarely to Leopard syndrome6.
Multiple lentigines syndrome was named as Leopard syndrome by Gorlin, Anderson and Blaw in 1969. It is a dominant autosomal genetic disease and has high penetrance and variable expression1. It is a rare disease (100 cases approximately were reported as of 2006) and affects equally males and females. Its pathogenesis is still unknown1.
A possible explanation of pathogenesis of this syndrome is an abnormality in neural crest cells – from which autonomic ganglia cells and Schwann cells of peripheral nerves originate – and an abnormality in nerve endings of the parasympathetic nervous
Regarding our patient, who was little symptomatic and has important hypertrophic cardiomyopathy, the key-point is to stratify sudden death risk and determine the best treatment option.
The ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for SCD determine five major risk factors8:
1) family history of sudden death (under 45 years old);
2) unexplained syncope;
3) septal thickness
4) NSVT on holter (HR > 120 bpm);
5) abnormal blood pressure response during activity (non-elevation or drop in systolic pressure > 20 mmHg during activity)8. There is a 5% risk for SCD per annum if patients have two or more risk factors, and there is only 1% when none of these factors is found5.
Other factors should also be considered in patient assessment: age when disease was diagnosed; left ventricular outflow tract gradient > 30 mmHg; mainly genetic malignant mutations (troponin T gene and beta-myosin heavy chain)8. If MRI of heart shows late enhancement and fibrosis areas, it has prognostic value. Diffuse fibrosis distribution was related to worse SCD prognosis and left ventricle hypertrophy9.
Previous studies failed to show the benefit of antiarrhythmic drugs, which were used for sudden death prevention. Amiodarone can eliminate complex ventricular arrhythmias, but it does not protect against SCD. It would be used only in patients in whom ICD implantation is not feasible and in patients with SCD risk factors or even history of non-
Regarding high-risk patients who have two or more risk factors, ICD implantation is recommended for primary SCD prevention, with a 5% annual incidence of appropriate shocks7.
Our patient has a rare syndrome related to HMC and has a high sudden death risk due to: family history of sudden death; myocardial hypertrophy > 30 mm; NSVT on holter; and myocardial fibrosis which was observed in MRI. In this case, ICD implantation was recommended for primary prevention.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.