Relatamos um caso de paciente com Síndrome do Olho de Gato (Cat Eye Syndrome-CES) e interrupção do arco aórtico tipo B, um achado típico na síndrome da deleção 22q11.2. A análise cromossômica e a técnica de hibridização fluorescente in situ (FISH) mostraram um cromossomo marcador isodicêntrico supranumerário com bi-satélite derivado do cromossomo 22. O segmento de 22pter a 22q11.2 no cromossomo supranumerário encontrado em nosso paciente não estava em sobreposição com a região deletada em pacientes com a síndrome da deleção 22q11.2. Entretanto, o achado de interrupção do arco aórtico tipo B não é usual na CES, mas é um defeito cardíaco freqüente na síndrome da deleção 22q11.
IUniversidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
IIChildren´s Hospital of Philadelphia (University of Pennsylvania), Filadélfia, Pensilvânia - Estados Unidos
Relatamos um caso de paciente com Síndrome do Olho de Gato (Cat Eye Syndrome-CES) e interrupção do arco aórtico tipo B, um achado típico na síndrome da deleção 22q11.2. A análise cromossômica e a técnica de hibridização fluorescente in situ (FISH) mostraram um cromossomo marcador isodicêntrico supranumerário com bi-satélite derivado do cromossomo 22. O segmento de 22pter a 22q11.2 no cromossomo supranumerário encontrado em nosso paciente não estava em sobreposição com a região deletada em pacientes com a síndrome da deleção 22q11.2. Entretanto, o achado de interrupção do arco aórtico tipo B não é usual na CES, mas é um defeito cardíaco freqüente na síndrome da deleção 22q11.
A Síndrome do Olho de Gato (Cat Eye Syndrome - CES; OMIM #115470) é uma síndrome rara clinicamente caracterizada por fissuras palpebrais oblíquas direcionadas para baixo, coloboma ocular, malformações anorretais, cardíacas e renais, depressões ou pregas pré-auriculares e retardo mental1,2. A CES é freqüentemente associada com variabilidade fenotípica significante, variando de pacientes com fenótipo quase normal àqueles com anormalidades graves1. Nenhuma das características está presente de forma consistente. Apenas 41% dos pacientes com CES apresentam uma combinação clássica de coloboma de íris, anomalias anais e anomalias pré-auriculares1. Dessa forma, muitos pacientes não podem ser identificados como portadores de CES somente através do fenótipo. O diagnóstico é baseado na presença de um cromossomo marcador supranumerário, derivado do cromossomo 22. Esse cromossomo marcador é usualmente isodicêntrico, contem um único centrômero ativo, e freqüentemente exibe satélites em ambas as extremidades. Assim, os pacientes apresentam tetrassomia parcial de 22-pter a 22q11.23. Os pontos de quebra moleculares que originam o cromossomo da CES (CEC) usualmente estão em clusters em dois intervalos. O ponto de quebra proximal é o mais comum e corresponde ao intervalo do ponto de quebra de deleção proximal encontrado para a deleção 22q11.
O ponto de quebra mais distal se sobrepõe ao ponto de quebra de deleção distal comum da deleção de 3 Mb visto na síndrome de deleção 22q114. Assim, com base na localização dos dois pontos de quebra, o CEC pode ser classificado em três tipos: eles podem ser isodicêntricos com ambos os pontos de quebra proximais ou ambos distais, resultando em um cromossomo menor, ou um cromossomo simétrico maior, respectivamente. O CEC também pode ser originado através de um ponto de quebra proximal e um distal, resultando em um CEC assimétrico. Nesse último caso, há uma cópia adicional da região cromossômica DiGeorge (DGCR), enquanto no CEC maior isodicêntrico há duas, e no CEC menor não há uma cópia extra da DGCR.
A fronteira distal da região cromossômica da CES é proximal à DGCR5. Ela cobre aproximadamente 2 Mb de 22q11.2 com sua fronteira distal. Não foi encontrada nenhuma correlação óbvia entre a gravidade do fenótipo associado e o tamanho da região duplicada na CES4,5. No presente estudo, descrevemos um paciente com um cromossomo marcador supranumerário, síndrome do olho de gato e interrupção do arco aórtico tipo B.
O Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) aprovou esse estudo e os pais do paciente deram seu consentimento informado. O paciente era do sexo feminino e a primeira filha de pais jovens (mãe 22 e pai 26 anos). O parto foi cesáreo com 39 semanas de gestação. O peso ao nascer foi 2760 g, comprimento 47 cm, e circunferência cefálica, 34 cm. A mãe observou que a criança parecia cansada após alimentar-se. Aos três meses de idade, um ecocardiograma foi realizado e mostrou comunicação interventricular (CIV), hipoplasia moderada do anel e válvula aórticos, dilatação moderada do tronco pulmonar, arco aórtico voltada para a esquerda, presença de interrupção do arco aórtico tipo B e presença de um canal arterial de bom calibre com shunt arterial aórtico-pulmonar.Esses achados foram posteriormente confirmados por outros ecocardiogramas. Aos 4 meses de idade (
A análise cromossômica revelou um cromossomo marcador supranumerário com bi-satélite em todas as metáfases analisadas. Os cariótipos dos pais foram normais. A técnica de FISH usando a sonda centromérica 14,22 (D14Z1/D22Z1) (Vysis®) foi positiva no cromossomo marcador. A hibridização com a sonda DiGeorge/VCFS-Tuple1 (Cytocell®) mostrou ausência da região cromossômica DGS/VCFS no cromossomo marcador. A técnica FISH com sondas cosmid mostrou que o cromossomo marcador hibridizava com a sonda c106E4 (proximal), mas não com a c103A2 (distal). Esse fato identificou o marcador como um cromossomo 22 isodicêntrico com ponto de quebra na região de baixa repetição de cópia A (LCR A) (
Considerando o fenótipo da criança e que aproximadamente 50% dos casos com interrupção do arco aórtico tipo B estão associados com a microdeleção de 22q11.2, o diagnóstico inicial da paciente foi a síndrome da deleção de 22q11.26-8. Entretanto, a paciente apresentava um cariótipo com um cromossomo supranumerário e foi diagnosticada como sendo portadora de CES. Uma revisão de 74 pacientes com CES mostrou a presença de defeitos cardíacos em 37, dos quais 16 tinham um retorno venoso pulmonar anômalo total e três tinham Tetralogia de Fallot. Outras anomalias cardíacas incluíam defeito do septo atrial, hipoplasia da válvula mitral, átrio ou ventrículo, monoventrículo e persistência da veia cava superior esquerda1.
Outro estudo relatou que 51 pacientes com CES tinham defeitos cardíacos congênitos2. Dezoito deles tinham defeito do septo ventricular, 15 tinham conexão venosa-pulmonar anômala, 16 tinham defeito do septo, 7 tinham Tetralogia de Fallot, 8 pacientes tinham persistência do canal arterial, 5 tinham malformações aórticas, 5 tinham estenose pulmonar, 3 tinham atresia de tricúspide e 3 tinham síndrome do coração esquerdo hipoplásico.
Nossa paciente apresentou um cromossomo CES simétrico que não continha a região deletada em pacientes com a síndrome da deleção 22q11.2. Estudos anteriores indicaram que a maioria (6/9) das duplicações cromossômicas da CES não se estendiam à região comumente deletada de pacientes com a síndrome da deleção 22q11.25. Entretanto, nossa paciente apresentava interrupção do arco aórtico tipo B, um defeito cardíaco freqüente na síndrome da deleção 22q11.2, mas ainda não descrita na CES. Assim, embora a etiologia para essa lesão cardíaca seja provavelmente o resultado de uma anormalidade cromossômica, outras etiologias potenciais, como as outras regiões genômicas envolvidas, etiologias ou interações ambientais em ter fatores genéticos e ambientais deverão ser exploradas.
Esse trabalho recebeu apoio financeiro do CNPq e CAPES, Brasil e fundos DC02027, CA39926 do NIH (BSE) e de Charles E.H. Upham endowed chair (BSE).
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado por CNPq, CAPES e DC02027, CA39926 (Grants) de NIH (BSE) e de Charles E. H. Uphan endowed chair.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Sintia Iole Nogueira Belangero pela Universidade Federal de São Paulo.
Sintia Iole Nogueira Belangero Rua Botucatu, 740 - Vila Clementino 04023-900 - São Paulo, SP, Brasil E-mail:
Artigo recebido em 21/09/07, revisado recebido em 05/12/07; aceito em 12/02/08.
Informamos un caso de paciente con Síndrome de Ojo de Gato (Cat Eye Syndrome-CES) e Interrupción del Arco Aórtico tipo B, un hallazgo típico en el síndrome de la deleción 22q11.2. El análisis cromosómico y la técnica de hibridación in situ fluorescente (FISH) mostraron un cromosoma marcador isodicéntrico supernumerario bisatelitado derivado del cromosoma 22. El segmento de 22pter a 22q11.2 en el cromosoma supernumerario encontrado en nuestro paciente no estaba en sobreposición con la región deletada en pacientes con el síndrome de la deleción 22q11.2. Con todo, el hallazgo de interrupción del arco aórtico tipo B no es usual en el CES, sino que es un defecto cardíaco frecuente en el síndrome de deleción 22q11.
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Correspondencia
Informamos un caso de paciente con Síndrome de Ojo de Gato (Cat Eye Syndrome-CES) e Interrupción del Arco Aórtico tipo B, un hallazgo típico en el síndrome de la deleción 22q11.2. El análisis cromosómico y la técnica de hibridación
El Síndrome de Ojo de Gato (Cat Eye Syndrome - CES; OMIM #115470) es un síndrome raro clínicamente caracterizado por fisuras palpebrales oblicuas hacia abajo, coloboma ocular, malformaciones anorrectales, cardíacas y renales, depresiones o pliegues preauriculares y retardo mental1,2. El CES está frecuentemente asociado con variabilidad fenotípica significativa, variando en pacientes con fenotipo casi normal a aquellos con anormalidades graves1. Ninguna de las características está presente de forma consistente. Sólo un 41% de los pacientes con CES presentan una combinación clásica de coloboma de iris, anomalías anales y anomalías preauriculares1. Siendo así, muchos pacientes no pueden ser identificados como portadores de CES, sólo a través del fenotipo. El diagnóstico se basa en la presencia de un cromosoma marcador supernumerario, derivado del cromosoma 22. Ese cromosoma marcador es usualmente isodicéntrico, contiene un único centrómero activo, y frecuentemente exhibe satélites en ambas extremidades. Así, los pacientes presentan tetrasomía parcial de 22-pter a 22q11.23.Los puntos de ruptura molecular que originan el cromosoma de la CES (CEC) usualmente están en clusters en dos intervalos.23.Los puntos de ruptura menor CES (CEC) usualmente están en clusters en dos intervalos. El punto de ruptura proximal es el más común y corresponde al intervalo del punto de ruptura de deleción proximal encontrado para la deleción 22q11.
El punto de ruptura más distal se sobrepone al punto de ruptura de deleción distal común de la deleción de 3 Mb visto en el síndrome de deleción 22q114. De esta forma, en base a la localización de dos puntos de ruptura, el CED puede ser clasificado en tres tipos: Éstos pueden ser idodicéntricos con ambos puntos de ruptura proximales o ambos distales, resultando en un cromosoma menor, o un cromosoma simétrico mayor, respectivamente. El CED también puede originarse a través de un punto de ruptura proximal y uno distal, resultando en un CEC asimétrico. En este último caso, hay una copia adicional de la región cromosómica DiGeorge (DGCR), mientras que en el CED mayor isodicéntrico hay dos, y en el CEC menor no hay una copia extra de la DGCR.
La frontera distal de la región cromosómica de la CES es proximal a la DGCR5. Ésta cubre aproximadamente 2 Mb de 22q11.2 con su frontera distal. No se encontró ninguna correlación obvia entre la gravedad del fenotipo asociado y el tamaño de la región duplicada en el CES4,5. En el presente estudio, describimos un paciente con un cromosoma marcador supernumerario, síndrome de ojo de gato e interrupción del arco aórtico tipo B.
El Comité de Ética en Investigación de la Universidad Federal de São Paulo (UNIFESP) aprobó este estudio y los padres del paciente dieron su consentimiento informado. El paciente era del sexo femenino y la primera hija de padres jóvenes (madre 22 y padre 26 años). El parto fue por cesárea con 39 semanas de gestación. El peso al nacer era de 2760 g, longitud 47 cm y perímetro cefálico, 34 cm. La madre observó que la niña parecía cansada después de alimentarse. A los tres meses de edad se realizó un ecocardiograma y mostró comunicación interventricular (CIV), hipoplasia moderada del anillo y válvula aórticos, dilatación moderada del tronco pulmonar, arco aórtico hacia la izquierda, presencia de interrupción del arco aórtico tipo B y presencia de un canal arterial de buen calibre con shunt arterial aórtico pulmonar..Estos hallazgos fueron posteriormente confirmados por otros ecocardiogramas. A los 4 meses de edad (
El análisis cromosómico reveló un cromosoma marcador supernumerario bisatelitado en todas las metafases analizadas. Los cariotipos de los padres eran normales. La técnica de FISH usando la sonda centromérica 14,22 (D14Z1/D22Z1) (Vysis®) fue positiva en el cromosoma marcador. La hibridación con la sonda DiGeorge/VCFS-Tuple1 (Cytocelλ®) mostró ausencia de la región cromosómica DGS/VCFS en el cromosoma marcador. La técnica FISH con sondas cósmidas mostró que el cromosoma marcador hibridaba con la sonda c106E4 (proximal), pero no con la c103A2 (distal). Este hecho identificó el marcador como un cromosoma 22 isodicéntrico con punto de ruptura en la región de baja repetición de copia A (LCR A) (
Considerando el fenotipo de la niña y que aproximadamente el 50% de los casos con interrupción del arco aórtico tipo B están asociados con la microdeleción de 22q11.2, el diagnóstico inicial de la paciente fue el síndrome de la deleción de 22q11.26-8. No obstante, la paciente presentaba un cariotipo con un cromosoma supernumerario y fue diagnosticada como siendo portadora de CES. Una revisión de 74 pacientes con CES mostró la presencia de defectos cardíacos en 37, de los cuales 16 tenían un retorno venoso pulmonar anómalo total y tres tenían Tetralogía de Fallot. Otras anomalías cardíacas incluían defecto del septo atrial, hipoplasia de la válvula mitral, atrio o ventrículo, monoventrículo y persistencia de la vena cava superior izquierda1.
Otro estudio relató que 51 pacientes con CES tenían defectos cardíacos congénitos2. Dieciocho de ellos presentaban defecto del septo ventricular, 15 tenían conexión venosa pulmonar anómala, 16 tenían defecto de septo, 7 tenían Tetralogía de Fallot, 8 pacientes tenían persistencia del canal arterial, 5 tenían malformaciones aórticas, 5 tenían estenosis pulmonar, 3 tenían atresia tricúspide y 3 tenían síndrome del corazón izquierdo hipoplásico.
Nuestra paciente presentó un cromosoma CES simétrico que no contenía la región deletada en pacientes con el síndrome de la deleción 22q11.2. Estudios anteriores indicaron que la mayoría (6/9) de las duplicaciones cromosómicas de la CES no se extendían a la región comúnmente deletada de pacientes con el síndrome de la deleción 22q11.25. Sin embargo, nuestra paciente presentaba interrupción del arco aórtico tipo B, un defecto cardíaco frecuente en el síndrome de la deleción 22q11.2, pero todavía no descrita en el CES. De esta forma, aunque la etiología para esta lesión cardíaca sea probablemente el resultado de una anormalidad cromosómica, otras etiologías potenciales, como las otras regiones genómicas involucradas, etiologías o interacciones ambientales en tener factores genéticos y ambientales deberán ser exploradas.
Este trabajo recibió apoyo financiero del CNPq y CAPES, Brasil y fondos DC02027, CA39926 del NIH (BSE) y de Charles E.H. Upham endowed chair (BSE).
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio fue financiado por CNPq, CAPES y DC02027, CA39926 (Grants) de NIH (BSE) y de Charles E. H. Uphan endowed chair.
Este artículo es parte de la tesis de Doctorado de Sintia Iole Nogueira Belangero en la Universidad Federal de São Paulo.
We report a patient with cat eye syndrome and interrupted aortic arch type B, a typical finding in the 22q11.2 deletion syndrome. Chromosomal analysis and fluorescent in situ hybridization (FISH) showed a supernumerary bisatellited isodicentric marker chromosome derived from chromosome 22. The segment from 22pter to 22q11.2 in the supernumerary chromosome found in our patient does not overlap with the region deleted in patients with the 22q11.2 deletion syndrome. However, the finding of an interrupted aortic arch type B is unusual in CES, although it is a frequent heart defect in the 22q11 deletion syndrome.
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We report a patient with cat eye syndrome and interrupted aortic arch type B, a typical finding in the 22q11.2 deletion syndrome. Chromosomal analysis and fluorescent in situ hybridization (FISH) showed a supernumerary bisatellited isodicentric marker chromosome derived from chromosome 22. The segment from 22pter to 22q11.2 in the supernumerary chromosome found in our patient does not overlap with the region deleted in patients with the 22q11.2 deletion syndrome. However, the finding of an interrupted aortic arch type B is unusual in CES, although it is a frequent heart defect in the 22q11 deletion syndrome.
Cat eye syndrome (CES; OMIM #115470) is a rare syndrome, clinically characterized by downslanting palpebral fissures, ocular coloboma, anorectal, heart and renal malformations, ears with preauricular tags and/or pits and mental retardation1,2. CES is often associated with significant phenotypic variability, ranging from patients with almost normal phenotype to those with severe abnormalities1. None of the features is consistently present. Only 41% of CES patients have the classical combination of iris coloboma, anal anomalies and pre-auricular anomalies1. Thus, many patients cannot be identified as having CES by phenotype alone. The diagnosis is based on the presence of a supernumerary marker chromosome derived from chromosome 22. This marker chromosome is usually isodicentric, contains a single active centromere and often exhibits satellites on both ends. Therefore, patients have partial tetrasomy from 22 pter to 22q11.23. The molecular breakpoints that originate the CES chromosome (CEC) are usually clustered in two intervals. The proximal one is the most common breakpoint and corresponds to the proximal deletion breakpoint interval found for the 22q11 deletion. The more distal breakpoint overlaps with the common distal deletion breakpoint of the 3 Mb deletion seen in the 22q11 deletion syndrome4. Thus, based on the location of the two breakpoints, CEC can be classified into three types. They can be isodicentric with both proximal or both distal breakpoints, resulting in a smaller or a larger symmetric chromosome, respectively. CEC can also be originated by one proximal and one distal breakpoint, resulting in an asymmetric CEC. In the latter case, there is one additional copy of the DiGeorge chromosomal region (DGCR), whereas in the larger isodicentric CEC there are two, and there is no extra DGCR copy in the smaller CEC. The distal boundary of the CES chromosomal region is proximal to the DGCR5. It covers approximately 2 Mb of 22q11.2 with its distal boundary. No obvious correlation between the severity of the associated phenotype and the size of the duplicated region has been found in CES4,5. In the present study, a patient with a supernumerary marker chromosome, cat eye syndrome and interrupted aortic arch type B is described.
The Research Ethics Committee of UNIFESP approved this study, and informed consent was obtained from the patient's parents. The proband was female, and the first child born to young parents (mother 22 yrs, father 26 yrs). The birth was by Caesarian section at 39 weeks of gestation. The birth weight was 2760 g, birth length was 47 cm, and cephalic circumference was 34 cm. The mother observed that the child looked tired after feeding. At 3 months of age an echocardiogram was performed and revealed interventricular communication (IVC), moderate hypoplasia of the aortic valve and ring, moderate dilation of the pulmonary trunk, left-turning aortic arch, presence of a B-type interruption of the aortic arch, and presence of a good-caliber arterial channel with aorta-pulmonary artery shunt. These findings were subsequently confirmed by other echocardiograms. At 4 months of age (
Chromosomal analysis revealed a supernumerary bisatellited marker chromosome in all metaphase spreads studied. Parental karyotypes were normal. FISH using the centromeric 14,22 (D14Z1/D22Z1) probe (Vysis®) was positive in the marker chromosome. Hybridization with DiGeorge/VCFS-Tuple1 probe (Cytocell®) showed absence of DGS/VCFS chromosomal region in the marker chromosome. FISH with cosmid probes revealed that the marker chromosome hybridized with the c106E4 (proximal), but not with the c103A2 probe (distal). This fact identified the marker as an isodicentric chromosome 22 with breakpoint in the region of the low copy repeat A (LCR A) (
Considering the child's phenotype and that approximately 50% of cases with interrupted aortic arch type B are associated with a microdeletion of 22q11.2, the initial diagnosis for the patient was the 22q11.2 deletion syndrome6-8. Nonetheless, the patient presented a karyotype with a supernumerary chromosome and was diagnosed as having CES. A review of 74 patients with CES showed heart defects in 37, of which 16 had a total anomalous pulmonary venous return and three had Tetralogy of Fallot. Other heart anomalies were atrial septal defect, hypoplasia of the mitral valve, atrium or ventricle, monoventricle and persistence of the left superior vena cava1. In another study, 51 patients with CES were referred as having congenital heart defects2. Eighteen of them had ventricular septal defect, 15 total anomalous pulmonary venous connection, 16 atrial septal defect, seven Tetralogy of Fallot, eight patent ductus arteriosus, five aortic malformations, five pulmonary stenosis, three tricuspid atresia and three hypoplastic left heart syndrome. Our patient presented a symmetric CES chromosome that did not contain the region deleted in patients with the 22q11.2 deletion syndrome. Previous studies indicated that the majority (6/9) of CES chromosome duplications did not extend to the commonly deleted region of patients with 22q11.2 deletion syndrome5. Nonetheless, our patient presented interrupted aortic arch type B, a frequent heart defect in the 22q11.2 deletion syndrome, but which had not been described in CES. Thus, although the etiology for this heart lesion is likely the result of chromosomal abnormality, other potential etiologies, such as other involved genomic regions, environmental etiologies or interactions between genetic and environmental factors will have to be explored.
This work was supported by CNPq and CAPES, Brazil and grants DC02027, CA39926 from the NIH (BSE) and funds from the Charles E.H. Upham endowed chair (BSE).
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by CNPq, CAPES e DC02027, CA39926 (Grants) de NIH (BSE) e de Charles E. H. Uphan endowed chair.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Sintia Iole Nogueira Belangero, from Universidade Federal de São Paulo.