O número de pacientes submetidos a cirurgias não-cardíacas está aumentando no mundo todo. A fim de ministrar uma assistência eficiente aos pacientes durante a cirurgia, precisamos melhorar nosso conhecimento sobre como evitar eventos cardiovasculares perioperatórios maiores durante a cirurgia não-cardíaca. Para atingir este objetivo, é necessário realizar ensaios clínicos aleatórios, os quais podem fornecer resultados conclusivos e confiáveis neste campo. Esta revisão narrativa descreve uma proposta para o delineamento, condução e gerenciamento de ensaios clínicos aleatórios de larga escala em medicina cardiovascular perioperatória.
IInstituto de Ensino e Pesquisa / Hospital do Coração - IEP/HCor, Hamilton, ON - Canada
IISão Paulo, SP; Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University, Hamilton, ON - Canada
O número de pacientes submetidos a cirurgias não-cardíacas está aumentando no mundo todo. A fim de ministrar uma assistência eficiente aos pacientes durante a cirurgia, precisamos melhorar nosso conhecimento sobre como evitar eventos cardiovasculares perioperatórios maiores durante a cirurgia não-cardíaca. Para atingir este objetivo, é necessário realizar ensaios clínicos aleatórios, os quais podem fornecer resultados conclusivos e confiáveis neste campo. Esta revisão narrativa descreve uma proposta para o delineamento, condução e gerenciamento de ensaios clínicos aleatórios de larga escala em medicina cardiovascular perioperatória.
Nas ultimas décadas, a cirurgia não-cardíaca tem feito consideráveis progressos no tratamento de doenças e na melhoria da qualidade de vida do paciente1,2. Como resultado, é estimado que, no mundo todo, 100 milhões de adultos sejam submetidos à cirurgia não-cardíaca, necessitando de internação hospitalar3. A cirurgia não-cardíaca está associada com significante morbidade e mortalidade cardíacas e seus conseqüentes custos2. Atualmente, pouco se sabe sobre como prevenir grandes eventos cardiovasculares em pacientes submetidos a cirurgias. A identificação de quais intervenções têm melhor relação risco-benefício em pacientes submetidos a cirurgia não-cardíaca, exigirá conhecimentos confiáveis derivados de ensaios clínicos aleatórios (ECAs) de larga escala.
Nesta revisão narrativa, nós discutimos alguns conceitos relacionados a ECAs de larga escala em medicina cardiovascular perioperatória, incluindo aspectos fundamentais de delineamento e gerenciamento de estudo.
Revisões sistemáticas com meta-análise são estudos nos quais os "participantes" são relatos de pesquisas originais publicadas. Revisões sistemáticas têm critérios de inclusão explícitos, buscas abrangentes na literatura, e extração de dados sem viés; meta-análises utilizam métodos estatísticos avançados para combinar resultados de estudos4. Antes de delinear o protocolo de um ECA de larga escala, a condução (ou análise crítica, se disponível) de uma revisão sistemática pode fornecer uma visão geral do estado atual do conhecimento, taxas de evento, e uma estimativa dos efeitos dos tratamentos disponíveis. Além disso, métodos formais para determinar se as evidências atuais são confiáveis e conclusivas estão disponíveis, os quais podem ajudar a determinar se há necessidade de realizar um ECA de larga escala4,5.
O avanço fundamental que tornou os estudos mais confiáveis foi a aleatorização adequada6. O principal objetivo da aleatorização é assegurar que fatores prognósticos conhecidos e desconhecidos relacionados aos resultados estejam bem balanceados entre os grupos de tratamento. Se este objetivo for atingido, então os clínicos podem atribuir qualquer diferença no resultado (desde que tenha sido mensurado sem viés) à intervenção. Outro aspecto crucial da qualidade do estudo é o sigilo da lista de alocação e isso significa que os indivíduos que estão incluindo os pacientes desconhecem para qual grupo de tratamento o próximo paciente será alocado. Conhecimento prévio da próxima alocação de tratamento pode afetar a decisão de incluir o paciente e então, os pacientes alocados em um grupo de tratamento podem diferir sistematicamente daqueles alocados em outro grupo. Dessa forma, é crucial que estratégias efetivas de sigilo da lista de alocação sejam implementadas, tais como aleatorização central (através de sistemas automatizados telefônicos ou com base na Internet) ou pacotes codificados de medicamentos preparados por uma farmácia independente7. O sigilo da lista de alocação é diferente de cegamento. Em ECAs, o termo "cegamento", refere-se a não dar conhecimento aos participantes do estudo, aos profissionais de saúde, aos coletores de dados, aos avaliadores de desfechos ou analistas de dados, sobre o tratamento que é determinado para cada grupo, a fim de assegurar que eles não sejam influenciados por tal conhecimento.
Em oposição ao cegamento, é possível obter sigilo da lista de alocação em todo estudo aleatório, mesmo em estudos que comparam cirurgia com tratamento medicamentoso. Em contraste, cegamento refere-se ao que acontece após a aleatorização, não é possível em todos os estudos e busca reduzir entre grupos o uso diferencial de co-intervenções efetivas, relato de eventos, encorajamento durante o desempenho de testes e avaliação de resultados6,8,9.
Mesmo em um ensaio clínico aleatório cego e com sigilo da lista de alocação, um viés pode ser introduzido através da exclusão pós-alocação de certos pacientes (tais como aqueles com não-aderência ao tratamento), especialmente se o prognóstico dos pacientes excluídos de um grupo de tratamento diferir daquele dos pacientes excluídos de outro. A fim de manter os grupos com prognósticos similares durante o estudo, o princípio de "intenção de tratar" (isto é, todos os pacientes são analisados nos grupos nos quais foram inicialmente alocados) deveria guiar todas as análises6,8,9.
Outra consideração metodológica importante é se o estudo deve ser interrompido devido a grande e inesperado efeito do tratamento baseado em poucos eventos. Estudos sugerem que há um risco substancial que tais estudos superestimem o efeito do tratamento ou possam sugerir um efeito quando, de fato, não há efeito. Dessa forma, estudiosos e leitores de ECAs devem estar atentos a testes interrompidos precocemente que mostram benefícios com poucos eventos10.
Várias publicações tem fornecido evidências empíricas do impacto potencial de domínios de qualidade metodológica, tais como sigilo da lista de alocação, cegamento, análise por intenção de tratar e estudos interrompidos precocemente devido a efeito benéfico nos resultados de ECAs5,6,8-11.
Cirurgia é como um teste de estresse cardiovascular, devido a vários fatores tais como trauma cirúrgico, anestesia e analgesia, intubação e extubação, dor, hipotermia, sangramento, anemia e jejum12-15. Esses fatores podem dar início a estados inflamatórios, hipercoagulantes, de estresse e de hipóxia, os quais estão associados com aumentos perioperatórios em níveis de troponina e trombose arterial, que finalmente resultam em infarto do miocárdio (IM) e mortalidade16-19.
Esses múltiplos fatores desencadeantes e estados dão ensejo a uma variedade de intervenções profiláticas potenciais, tais como beta-bloqueadores, acido acetilsalicílico (AAS), bloqueadores de canal de cálcio, bloqueadores alfa-adrenérgicos, agonistas alfa-adrenérgicos e estatinas2,20-23. Intervenções não-farmacológicas, tais como controle adequado de temperatura, otimização de níveis de hemoglobina, tipo de anestesia e controle rigoroso de níveis de glicose no sangue são alvos em potencial de intervenções profiláticas13-15,24. Atualmente, as evidências disponíveis de revisões sistemáticas e ECAs não são adequadas em termos de validade e tamanho para corroborar o uso rotineiro de qualquer dessas intervenções quando da cirurgia não-cardíaca23. Assim, essas intervenções requerem teste controlado por placebo ou, em caso de tratamento não-farmacológico, teste controlado pelo manejo usual.
Os estudos devem enfocar desfechos importantes para os pacientes25,26. Os estudos devem sempre mensurar todas as causas de mortalidade. Eventos cardiovasculares maiores não-fatais, tais como IM, AVC e parada cardíaca também são relevantes. O acompanhamento deveria ser feito por pelo menos 30 dias pós-operatórios e talvez por mais tempo (por ex., 6-12 meses)21. Atualmente, não há critérios diagnósticos padrão para a maioria desses eventos em pacientes submetidos a cirurgia não-cardíaca. Os critérios propostos por
O uso de desfechos compostos aumentará o poder estatístico, mas os investigadores devem certificar-se que os eventos representem de forma similar resultados importantes para os pacientes. Algumas vezes os componentes de desfechos compostos são parte de um mesmo mecanismo patogênico (por ex., mortalidade cardiovascular, ou IM não-fatal ou AVC não-fatal). Em outros ECAs, os componentes individuais do desfecho composto podem combinar eficácia e medidas de segurança (por ex. tromboembolismo venoso ou hemorragia importante)25. De maneira ideal, um comitê "cego" para a adjudicação do evento deveria avaliar os eventos, especialmente em um estudo no qual os participantes, profissionais de saúde ou coletores de dados não foram "cegados". As análises estatísticas deveriam utilizar as decisões dos adjudicadores de desfechos em relação à presença de eventos26.
Embora haja alguns poucos exemplos admiráveis de tratamentos de doenças, que funcionam realmente bem (por exemplo, a eficácia da penicilina, a terapia com warfarina na fibrilação atrial), a maioria dos efeitos muito amplos reportados revelam-se errôneos27. Para doenças graves mais comuns, tudo o que os médicos podem realisticamente esperar são efeitos de tratamentos moderados (por ex., redução de risco relativo entre 15 e 30%). Uma razão central para tal fato é que a maioria das doenças é de etiologia multifatorial. Sendo assim, mesmo quando uma intervenção efetivamente bloqueia um ou mais mecanismos patogênicos, haverá um número remanescente de mecanismos patogênicos não-afetados; assim, grandes efeitos de tratamento são improváveis11,28. Para um problema médico comum e potencialmente fatal, se um simples, não-tóxico e amplamente factível tratamento se mostrar confiável na redução de eventos importantes para o paciente, mesmo moderadamente, o benefício potencial na população mundial seria substancial (dezenas de milhares de grandes eventos evitados ou adiados a cada ano)11.
A única forma de estudar tais efeitos moderados de tratamento de forma confiável é obter grandes quantidades de informação (as quais, em geral, exigem um grande número de pacientes e, especialmente, um grande número de eventos). Por exemplo, mesmo considerando uma alta taxa de eventos cardiovasculares perioperatórios de 10%, os estudos precisam de pelo menos 350 e, idealmente, 650 eventos para demonstrar de maneira convincente uma redução de risco relativo de 25% (
Os investigadores podem maximizar as taxas de eventos através da inclusão seletiva de indivíduos com risco moderado e alto. Exemplos de indivíduos de alto risco são: pacientes com uma ou mais manifestações de doença aterotrombótica (doença cardíaca coronariana, AVC isquêmico, doença arterial periférica), pacientes idosos com múltiplos fatores de risco cardiovascular, e cirurgias de emergência. A fim de assegurar taxas de recrutamento factíveis, rápidas e altas, são necessários critérios de entrada amplos e simples, similares à prática clínica diária27. Os investigadores podem recrutar esses pacientes através de múltiplos mecanismos, incluindo clínicas de avaliação preoperatória, clínicas cardiológicas, ambulatórios de medicina interna, pronto-socorros, e hospitais (setores médico e cirúrgico).
Para tornar o recrutamento de larga escala factível, os investigadores devem organizar os procedimentos de forma a impor um mínimo de trabalho extra aos clínicos participantes, além daquele relacionado ao tratamento de seus pacientes. Formulários de relato de caso (FRCs) devem ser concisos, incluindo apenas variáveis que sejam realmente relevantes à prática clínica e vital ao gerenciamento do estudo. Exemplos de dados essenciais são a identificação do centro participante, identificação dos pacientes (e como manter contato com eles), confirmação de critérios de elegibilidade, variáveis-chave basais e intervenções concomitantes que possam influenciar os resultados, eventos do estudo e aderência. Relatos de efeitos adversos também deveriam ser limitados a questões críticas (sangramento maior no caso de AAS, edema pulmonar, hipotensão e bradicardia que necessitem de tratamento no caso de beta-bloqueadores, etc.)11.
Em um grande estudo multicêntrico, a coordenação do projeto é primariamente responsável pelo desenvolvimento do protocolo de estudo, o manual de operações do estudo, os formulários de coleta de dados, a organização da logística do estudo, o desenvolvimento do esquema de aleatorização, o banco de dados do estudo, as verificações de consistência interna de dados, análise de dados, coordenação dos centros de estudo, emissão regular de boletins informativos, e lidar com dúvidas e questões que possam surgir em hospitais participantes individuais. Como observado por Chen e cols.11, a coordenação do projeto deve ser fácil de contatar, amigável, prestativa, informada, confiável e eficiente. A equipe do estudo que trabalha na coordenação do projeto geralmente é composta pelos investigadores principais, os gerenciadores do projeto, os estatísticos do projeto, os gerenciadores de dados e secretários, os farmacêuticos e às vezes, um programador do estudo7,11,30.
Para tornar um estudo de larga escala factível, é necessária uma rede de investigadores e sítios de pesquisa. Centros colaborativos podem ser identificados de várias formas, incluindo a partir de estudos prévios, contatos pessoais dos investigadores principais, encontros científicos, e diretórios de hospitais regionais7. Os investigadores podem ser originários de diferentes áreas médicas, tais como cardiologia, clínica médica, cirurgia (diferentes especialidades) e anestesiologia.
Se o delineamento do estudo for simples e a coleta de dados for aperfeiçoada, então os centros de estudo devem incluir não apenas hospitais universitários ou especializados, mas também muitos hospitais gerais relativamente não-especializados ou não-universitários.
Enquanto especialistas em hospitais universitários têm maior probabilidade de terem suas próprias agendas de pesquisa ou de estarem envolvidos em outros estudos similares, hospitais gerais não-especializados podem não ter outra forma de participar de pesquisas médicas e o fato de estar envolvido ensaios clínicos aleatórios de larga escala, organizados por especialistas na área, é freqüentemente educacional, portanto, eles são colaboradores bastante efetivos. A menos que o recrutamento de pacientes possa ser completado rapidamente, geralmente após um ou dois anos, o recrutamento do estudo pode diminuir em alguns centros. É, portanto, muito importante manter os colaboradores motivados durante todo o curso do estudo. Boletins informativos devem ser preparados regularmente. Esses boletins podem incluir as taxas de recrutamento (total, por país e por centro), atualizações regulares sobre os procedimentos do estudo e evidências recentes na área de medicina cardiovascular perioperatória. Além disso, os hospitais que estão recrutando excepcionalmente bem deveriam receber o reconhecimento disso de várias formas11.
Os encontros dos investigadores podem reunir potenciais colaboradores para discutir e revisar o protocolo de estudo, responder questões freqüentemente perguntadas e questões práticas acerca do estudo, e ajudar a aumentar ou manter o recrutamento. É sensato organizar encontros nacionais ou regionais se houver um grande número de centros amplamente dispersos. Estabelecer uma ligação entre os encontros relacionados ao estudo e outras conferências nacionais ou simpósios especiais onde os colaboradores provavelmente estarão presentes é outra forma efetiva, e possivelmente menos onerosa, de promover o encontro dos colaboradores de forma regular7,11.
A burocratização da condução de estudos clínicos tem tornado a execução e o custo de grandes e importantes estudos acadêmicos questões desafiadoras7. Processos extensos de monitoria local, por exemplo, foram criados em resposta à rara ocorrência de fraude, mas nunca foi demonstrado empiricamente que tais processos realmente reduzam tal ocorrência ou melhorem a confiabilidade e qualidade metodológica dos estudos.
De fato, "estudos com coleta vasta e minuciosa de dados" podem ser não apenas um desperdício, mas podem interferir ao desviar esforços e recursos financeiros daqueles aspectos do estudo que realmente importam, tais como a qualidade metodológica, número adequado de pacientes, e desfechos importantes para os pacientes.
Um estudo recente realizado por Eisenstein e cols.31 simulou duas situações sobre grandes estudos clínicos em síndromes coronarianas agudas e insuficiência cardíaca. Os resultados sugeriram que as despesas relatadas (incluindo o gerenciamento e pagamentos) representavam mais de 65% do total de custos para ambos os estudos. Ao fazer a análise de sensibilidade, os autores também concluíram que o custo total seria reduzido em 40% pela diminuição simultânea de páginas de formulários de coleta de dados, visitas de monitoria e pagamentos locais, mas mantendo os números de pacientes e locais de estudo. Esses achados sugerem que a forma mais eficiente de reduzir os custos do estudo e ainda assim atingir os objetivos científicos do mesmo é reduzir a complexidade desnecessária de gerenciamento31.
O sucesso de qualquer estudo depende inteiramente da dedicada colaboração e comprometimento com o objetivo de um grande número de investigadores e coordenadores de pesquisa em vários locais. Por essa razão, o crédito principal pelos achados do estudo deve ser dado não aos organizadores do estudo, mas a todos aqueles que colaboraram com o mesmo. A publicação final dos resultados principais deve ser feita em nome do grupo colaborativo como um todo11.
Os ECAs atuais são muito pequenos para fornecer inferências sólidas referentes ao impacto das intervenções perioperatórias na morte cardiovascular perioperatória, infarto do miocárdio não-fatal, ou parada cardíaca em pacientes com risco moderado e alto submetidos a cirurgia não-cardíaca.
O primeiro grande estudo nesta área, o estudo POISE, oferece esperança de que uma grande mudança em relação ao porte dos estudos ocorrerá nessa área. Intervenções que deveriam ser testadas usando esse modelo, incluem, entre outras: AAS, bloqueadores de canal de cálcio, agonistas alfa-adrenérgicos, estatinas, controle de temperatura, tipo de anestesia e controle da hiperglicemia. Esses estudos devem incluir procedimentos simples com metodologia adequada (sigilo da lista de alocação, cegamento e análise por intenção de tratar). Se esses estudos forem grandes e os resultados forem estatisticamente confiáveis e clinicamente relevantes, eles podem influenciar o gerenciamento de milhares ou talvez até milhões de futuros pacientes submetidos a cirurgia não-cardíaca. Esperamos que os pesquisadores interessados na prevenção e tratamento eventos cardiovasculares perioperatórios maiores encontrem nessa revisão narrativa um estímulo para delinear, conduzir e participar de grandes estudos, nessa área de conhecimento instigante e em desenvolvimento.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Erica Aranha Suzumura Rua Abílio Soares, 250 - 12º andar - Paraíso 04005-000 São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 17/10/07; revisado recebido em 30/11/07; aceito em 10/12/07.
The number of patients undergoing noncardiac surgery is growing worldwide. To optimally assist patients during the perioperative period, we must improve our knowledge of how to prevent major perioperative cardiovascular events around the time of noncardiac surgery. To achieve this goal there is a need for large randomized controlled trials that can provide reliable and conclusive results in this field. This narrative review describes a proposal for the design, conduct and management of large controlled trials in perioperative cardiovascular medicine.
IInstituto de Ensino e Pesquisa / Hospital do Coração - IEP/HCor, São Paulo, SP
IIDepartment of Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University, Hamilton, ON - Canada
Mailing address
The number of patients undergoing noncardiac surgery is growing worldwide. To optimally assist patients during the perioperative period, we must improve our knowledge of how to prevent major perioperative cardiovascular events around the time of noncardiac surgery. To achieve this goal there is a need for large randomized controlled trials that can provide reliable and conclusive results in this field. This narrative review describes a proposal for the design, conduct and management of large controlled trials in perioperative cardiovascular medicine.
In the last few decades, noncardiac surgery has made substantial advances in the treatment of diseases and improving patients' quality of life1,2. As a result, it is estimated that 100 million adults undergo noncardiac surgery worldwide, requiring hospital admission3. Noncardiac surgery is associated with significant cardiac morbidity, mortality, and consequent costs2. Currently, little is known about how to prevent major cardiovascular events in patients undergoing surgery. The identification of which interventions have a better risk-benefit ratio in patients submitted to non-cardiac surgery will require reliable knowledge derived from large-scale random clinical trials (RCTs).
In this narrative review, we discuss some concepts related to large RCTs in perioperative cardiovascular medicine, including fundamental aspects of trial design and management.
Systematic reviews with meta-analysis are studies in which the "participants" are original published research reports. Systematic reviews have explicit inclusion criteria, comprehensive literature searches, and unbiased data extraction; meta-analyses utilize advanced statistical methods to combine studies results4. Before designing a large RCT protocol, conducting (or reviewing if available) a systematic review can provide an overview of the current state of knowledge, event rates, and an estimate of the treatment effect. Additionally, formal methods to determine if the current evidence is reliable and conclusive are available, which can help to determine if there is a need for undertaking a large RCT4,5.
The most fundamental advance that has made studies more reliable is adequate randomization6. The main objective of randomization is to ensure that known and unknown prognostic factors related to the outcomes are well balanced between the treatment groups. If this goal is achieved, then clinicians can attribute any difference in outcomes (provided it was measured in an unbiased way) to the intervention. Another crucial aspect of trial quality is concealment of randomization and this means that individuals randomizing patients are unaware of which treatment group the next patient will be allocated to. Foreknowledge of the next treatment allocation could affect the decision to enter the patient and those allocated to one treatment might then differ systematically from those allocated to another. Thus, it is crucial to implement effective allocation concealment strategies such as central randomization (by automated telephone or internet-based systems) or coded drug packs prepared by an independent pharmacy.7 Allocation concealment is different from blinding. In RCTs, the term blinding refers to keeping study participants, health care providers, data collectors, outcome adjudicators, or data analysts unaware of the assigned treatment, to ensure that they are not influenced by such knowledge. As opposed to blinding, it is possible to conceal the randomization in every randomized trial, even in a trials comparing surgery with medical therapy. In contrast, blinding relates to what happens after randomization; it is not possible in all trials and seeks to reduce, between groups, differential use of effective cointerventions, reporting of events, encouragement during performance testing, and outcome assessment6,8,9.
Even in a concealed and blinded RCT, a bias can be introduced by the post-randomization exclusion of certain patients (such as those who are noncompliant with study treatment), especially if the prognosis of those excluded from one treatment group differs from that of those excluded from another. In order to keep the groups with similar prognosis throughout the trial, the intention-to-treat principle (i.e., all patients are analyzed in the groups to which they were randomized) should guide all analyses6,8,9.
Another important methodological consideration is whether a trial is interrupted early due to an unexpected large treatment effect based upon a few events. Studies suggest there is substantial risk that such trials overestimate the treatment effect or may suggest an effect when, in fact, there is no effect. As such, trialists and readers of RCTs should beware of trials interrupted early due to benefit with few events10.
Several publications have provided empirical evidence of the potential impact of methodological quality domains such as allocation concealment, blinding, intention-to-treat analysis, and trials interrupted early due to beneficial results of RCTs5,6,8-11.
Surgery is the ultimate cardiovascular stress test, due to several factors such as surgical trauma, anesthesia and analgesia, intubation and extubation, pain, hypothermia, bleeding, anemia, and fasting12-15. These factors can initiate inflammatory, hypercoagulable, stress and hypoxic states, which are associated with perioperative elevations in troponin levels and arterial thrombosis, finally resulting in myocardial infarction (MI) and mortality16-19. These multiple triggers and states open the possibility for a variety of potential prophylactic interventions, such as beta-blockers, acetylsalicylic acid (ASA), calcium-channel blockers, alpha-adrenergic blockers, alpha-adrenergic agonists, and statins2,20-23. Non-pharmacological intervention such as adequate control of temperature, optimization of hemoglobin levels, type of anesthesia, and strict control of blood glucose levels are potential targets for prophylactic interventions13-15,24. Currently, the available evidence from systematic reviews and RCTs are not adequate in terms of validity and size to support the routine use of any of these interventions around the time of noncardiac surgery23. Thus, these interventions require testing
Trials should focus on patient-important outcomes25,26. Trials should always measure all-cause mortality. Non-fatal major cardiovascular events such as MI, stroke and cardiac arrest are also relevant. Follow-up should be carried out for at least 30 postoperative days and perhaps even longer (i.e., 6-12 months)21. Currently, there are no standard diagnostic criteria for most of these events in patients undergoing noncardiac surgery. The criteria proposed by
Use of composite outcomes will enhance statistical power, but investigators should ascertain that the events similarly represent patient-important outcomes. Sometimes the components of composite outcomes are part of the same pathogenic mechanism (e.g., cardiovascular mortality, or non-fatal MI, or non-fatal stroke). In other RCTs, the individual components of the composite outcome may combine efficacy and safety measures (e.g., venous thromboembolism or major bleeding)25.
Ideally, a blinded event-adjudication committee should evaluate the events, especially in a trial in which the participants, health care providers, or data collectors have not been blinded. The statistical analyses should use the decisions from the outcome adjudicators regarding the presence of events26.
Although there are a few striking examples of treatments for serious disease which really do work extremely well (i.e., the efficacy of penicillin, warfarin therapy in atrial fibrillation) most claims of large treatment effects turn out to be erroneous27. For most common serious diseases, all that clinicians can realistically expect are moderate treatment effects (i.e., relative risk reductions between 15 and 30%). A central reason for this is that most disease states are multifactorial in their etiology. Therefore, even when an intervention effectively blocks one or more pathogenic mechanisms, a number of unaffected pathogenic mechanisms will remain; thus, large treatment effects are improbable11,28. For a common and potentially fatal medical problem, if a simple, nontoxic, and widely practicable treatment can be shown to reliably reduce patient-important outcomes even if moderately, the potential benefit to the population would be substantial (tens of thousands of major events avoided or delayed each year)11.
The only way to reliably study such moderate treatment effects is to obtain large amounts of information (which, in general, requires large numbers of patients and, especially, a large number of events). For instance, even by assuming a high rate of perioperative cardiovascular events of 10%, trials need at least 350, and ideally 650, events to convincingly demonstrate a 25% relative risk reduction (
Investigators can maximize event rates through selective enrollment of moderate and high-risk individuals. Examples of high-risk individuals are: patients with one or more manifestations of atherothrombotic disease (coronary heart disease, ischemic stroke, peripheral artery disease), elderly patients with multiple cardiovascular risk factors, and emergency surgeries. In order to ensure feasible, rapid and large recruitment rates, broad and simple entry criteria, similar to daily clinical practice are required27. Investigators can recruit these patients through multiple mechanisms including preoperative assessment clinics, cardiology clinics, internal medicine clinics, emergency rooms, and hospital wards (medical and surgical).
To make large-scale recruitment feasible, investigators should streamline trial procedures to impose almost no extra workload on participating clinicians, beyond that required to treat their patients. Case report forms (CRFs) should be brief, including only variables that are really relevant to clinical practice and vital to the trial management. Examples of essential data are center identification, patient identification (and how to keep track of them), confirmation of eligibility criteria, key baseline variables and concomitant interventions that could influence outcomes, the trial events, and compliance. Adverse event reporting should also be limited to critical issues (major and minor bleeding in the case of ASA, pulmonary edema, hypotension and bradycardia requiring treatment in case of beta-blockers, etc.)11.
In a large multicentric trial, the project office is primarily responsible for the development of the trial protocol, the trial manual of operations, the CRFs, organization of the study logistics, development of the randomization scheme, the study database, data internal consistency checks, data analysis, coordination of the study centers, dispatching regular newsletters, and dealing with inquiries and questions that might arise from individual participating hospitals. As noted by Chen et al11 the project office must be easy to contact, friendly, helpful, knowledgeable, reliable, and efficient. The trial team that works at the project office is usually composed by the principal investigators, the project manager, the trial statisticians, the data managers and data clerks, the trial pharmacists, and, sometimes a trial programmer7,11,30.
To make a large trial feasible, a network of investigators and research sites are required. Collaborative centers can be identified in various ways, including from previous trials, from personal contacts of principal investigators, from scientific meetings, and from regional hospital directories7. Investigators could have different medical backgrounds such as cardiology, internal medicine, surgery (different specialties), and anesthesiology. If the trial design is simple and the data collection is "streamlined", then the study centers should include not only specialized or university hospitals, but also many relatively nonspecialized and non-university general hospitals. While specialists in university hospitals are more likely to have their own research agenda or be involved in other similar studies, nonspecialized general hospitals may have no other way of taking part in medical research, and being involved in large randomized trials organized by specialists in the field is often educational, thus making them very effective collaborators. Unless patient recruitment can be completed fairly rapidly, usually after one or two years, trial recruitment may fall off in some centers. It is, therefore, very important to keep collaborators motivated throughout the whole course of the trial. Newsletters should be prepared regularly. These newsletters can include recruitment rates (total, per country, and per center), regular updates on study procedures, and recent evidence on the area of perioperative cardiovascular medicine. Additionally, hospitals that are recruiting exceptionally well should be acknowledged in various ways11.
Investigators' meetings can bring together potential collaborators to discuss and revise the trial protocol, to address frequently asked questions and practical concerns about the trial, and to help speed up or maintain recruitment. It would be sensible to organize national or regional meetings if there are a large number of widely dispersed centers. Linking trial meetings to other national conferences or special symposia to which collaborators are likely to be going anyway is another effective, and possibly cheaper, way to bring together the collaborators regularly7,11.
The bureaucratization of the conduct of clinical trials has made the conduct and expense of large and important academic trials very challenging7. Extensive on-site monitoring processes, for example, were created in response to the rare instance of fraud, but have never been empirically shown to really reduce fraud or improve the reliability and methodological quality of trials. In fact, "data-intensive studies" may not only be wasteful, but might interfere by diverting efforts and financial resources from those aspects of the trial that really matter, such as methodological quality, adequate number of patients, and patient-important outcomes. A recent study by
The success of any trial depends entirely on the wholehearted collaboration and coal-commitment of a large number of investigators, co-investigators, and research coordinators in several sites. For this reason, chief credit for the main study findings should be given not to the trial organizers, but to all those who have collaborated in the study. The final publication of the main results should be in the name of the whole collaborative group11.
Current RCTs are too small to provide strong inferences regarding the impact of perioperative interventions on perioperative cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, or cardiac arrest in moderate and high-risk patients undergoing noncardiac surgery. The first large trial in this area, the POISE study, offers hope that a major shift in trial size in this area will occur. Interventions that should be tested using this model include, among others: ASA, calcium-channel blockers, alpha-adrenergic agonists, statins control of temperature, type of anesthesia, and hyperglycemia control. . These trials should include simple procedures with adequate methodology (concealed allocation, blinding, and intention-to-treat analysis). If such trials are large, and the results are both statistically reliable and medically convincing, they may well influence the management of many thousands, or even perhaps millions, of future patients undergoing noncardiac surgery. We hope that researchers interested in the prevention and treatment of major perioperative cardiovascular events find in this narrative review a stimulus to design, conduct, and participate in large trials in this exciting and developing area of knowledge.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any graduation program.
El número de pacientes sometidos a cirugías no-cardiacas está aumentando en todo el mundo. A fin de impartir una asistencia eficiente a los pacientes durante la cirugía, necesitamos mejorar nuestro conocimiento sobre como evitar eventos cardiovasculares perioperatorios mayores durante la cirugía no-cardiaca. Para alcanzar este objetivo, es necesario realizar ensayos clínicos aleatorios que pueden proveer resultados conclusivos y confiables en este campo. Esta revisión narrativa describe una propuesta para el delineamiento, la conducción y la gestión de ensayos clínicos aleatorios y a larga escala en medicina cardiovascular perioperatoria.
IInstituto de Ensino e Pesquisa / Hospital do Coração - IEP/HCor, São Paulo, SP
IIDepartment of Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University, Hamilton, ON - Canada
Correspondencia
El número de pacientes sometidos a cirugías no-cardiacas está aumentando en todo el mundo. A fin de impartir una asistencia eficiente a los pacientes durante la cirugía, necesitamos mejorar nuestro conocimiento sobre como evitar eventos cardiovasculares perioperatorios mayores durante la cirugía no-cardiaca. Para alcanzar este objetivo, es necesario realizar ensayos clínicos aleatorios que pueden proveer resultados conclusivos y confiables en este campo. Esta revisión narrativa describe una propuesta para el delineamiento, la conducción y la gestión de ensayos clínicos aleatorios y a larga escala en medicina cardiovascular perioperatoria.
En las ultimas décadas, la cirugía no-cardiaca ha hecho considerables progresos con relación al tratamiento de enfermedades y en la mejora de la calidad de vida del paciente1,2. Como resultado, se estima que, en todo el mundo, 100 millones de adultos se sometan a la cirugía no-cardiaca, necesitando internación hospitalaria3. La cirugía no-cardiaca está asociada a significante morbilidad y mortalidad cardiacas y sus consecuentes costes2. Actualmente, poco se sabe sobre como prevenir grandes eventos cardiovasculares en pacientes sometidos a cirugías. La identificación de cuales intervenciones tienen mejor relación riesgo-beneficio en pacientes sometidos a cirugía no-cardiaca, exigirá conocimientos confiables derivados de ensayos clínicos aleatorios (ECAs) y a larga escala.
En esta revisión narrativa, discutimos algunos conceptos relacionados a ECAs a larga escala en medicina cardiovascular perioperatoria, incluyendo aspectos fundamentales de delineamento y gestión de estudio.
Revisiones sistemáticas con metaanálisis son estudios cuyos "participantes" son relatos de investigaciones originales publicadas. Las revisiones sistemáticas tienen criterios de inclusión explícitos, amplias búsquedas en la literatura, y extracción de datos sin sesgo. Los metaanálisis utilizan métodos estadísticos avanzados para combinar resultados de estudios4. Antes de delinear el protocolo de un ECA a larga escala, la conducción (o análisis crítico, si disponible) de una revisión sistemática puede ofrecer una visión general del estado actual del conocimiento, tasas de evento, y una estimativa de los efectos de los tratamientos disponibles. Además de ello, métodos formales para determinar si las evidencias actuales son confiables y conclusivas están disponibles, y ellos pueden ayudar a determinar si hay necesidad de realizar un ECA a larga escala4,5.
El avance fundamental que convirtió los estudios en más confiables fue la aleatorización adecuada6. El principal objetivo de la aleatorización es asegurar que factores pronósticos conocidos y desconocidos relacionados a los resultados estén bien balanceados entre los grupos de tratamiento. Si se alcanza este objetivo, los clínicos pueden atribuir cualquier diferencia en el resultado (desde que haya sido cuantificado sin sesgo) a la intervención. Otro aspecto crucial de la calidad del estudio es la ocultación de la lista de asignación, lo que significa que los individuos que incluyen a los pacientes desconocen a que grupo de tratamiento se asignará el próximo paciente. El conocimiento previo de la próxima asignación de tratamiento puede afectar la decisión de incluir al paciente y entonces, los pacientes asignados a un grupo de tratamiento pueden diferir sistemáticamente de aquellos asignados a un otro grupo. De esa forma, es crucial que se implementen estrategias efectivas de ocultación de la lista de asignación, tales como aleatorización central (a través de sistemas automatizados telefónicos o con base en la Internet) o paquetes codificados de medicamentos preparados por una farmacia independiente7. Ocultar la asignación es distinto del cegamiento. En ECAs, el término "cegamiento", se refiere a no dar a conocer a los participantes del estudio, a los profesionales de salud, a los profesionales recolectores de datos, a los evaluadores de desenlaces o analistas de datos, sobre el tratamiento que se determina para cada grupo, a fin de asegurar que ellos no se influencien por dicho conocimiento.
En oposición al cegamiento, es posible ocultar la asignación en todo estudio aleatorio, aun en estudios que comparan cirugía con tratamiento medicamentoso. En contraste, el cegamiento se refiere al que ocurre tras la aleatorización, no es posible en todos los estudios y procura reducir entre grupos el empleo diferencial de cointervenciones efectivas, de relato de eventos e incentivo durante el desempeño de pruebas y evaluación de resultados6,8,9.
Aun en un ensayo clínico aleatorio ciego y con ocultación de la lista de asignación, se puede introducir un sesgo a través de la exclusión postasignación de ciertos pacientes (tales como aquellos con no-adherencia al tratamiento), especialmente si el pronóstico de los pacientes excluidos de un grupo de tratamiento diferir de aquel de los pacientes excluidos de otro. A fin de mantener los grupos con pronósticos similares durante el estudio, el principio de "intención de tratar" (es decir, se analizan a todos los pacientes en los grupos en los que se les asignaron inicialmente) debería guiar todos los análisis6,8,9.
Otra consideración metodológica importante es si se debe interrumpir el estudio en razón del grande e inesperado efecto del tratamiento basado en pocos eventos. Estudios sugieren que hay un riesgo substancial que dichos estudios superestiman el efecto del tratamiento o puedan sugerir un efecto cuando, de hecho, no hay efecto. De esa forma, estudiosos y lectores de ECAs deben estar atentos a pruebas interrumpidas precozmente que presentan beneficios con pocos eventos10.
Diversas publicaciones han proveído evidencias empíricas del impacto potencial de dominios de calidad metodológica, dichas como la ocultación de la lista de asignación, el cegamiento, el análisis por intención de tratar y estudios interrumpidos precozmente debido a efecto benéfico en los resultados de ECAs5,6,8-11.
La cirugía es como una prueba de estrés cardiovascular, debido a diversos factores tales como trauma quirúrgico, anestesia y analgesia, intubación y extubación, dolor, hipotermia, sangrado, anemia y ayuno12-15. Esos factores pueden dar inicio a estados inflamatorios, hipercoagulantes, de estrés y de hipoxia, los que están asociados con aumentos perioperatorios en niveles de troponina y trombosis arterial, que finalmente resultan en infarto de miocardio (IM) y mortalidade16-19.
Esos múltiples estados y factores desencadenantes favorecen una variedad de intervenciones profilácticas potenciales, tales como betabloqueantes, ácido acetilsalicílico (AAS), bloqueantes de canal de calcio, bloqueantes alfa-adrenergicos, agonistas alfa-adrenergicos y estatinas2,20-23. Intervenciones no-farmacológicas, tales como control adecuado de temperatura, optimización de niveles de hemoglobina, tipo de anestesia y control riguroso de niveles de glucosa en la sangre son blancos en potencial de intervenciones profilácticas13-15,24. Actualmente, las evidencias disponibles de revisiones sistemáticas y ECAs no son adecuadas en términos de validad y tamaño para corroborar el empleo rutinario de cualquier de esas intervenciones cuando de la cirugía no-cardiaca23. Así, esas intervenciones requieren prueba controlada por placebo o, en caso de tratamiento no-farmacológico, prueba controlada por manejo usual.
Los estudios deben enfocar desenlaces importantes para los pacientes25,26. Los estudios deben siempre determinar todas las causas de mortalidad. Eventos cardiovasculares mayores no-fatales, tales como IM, ACV y parada cardiaca también son relevantes. El seguimiento se debería llevar a cabo por al menos 30 días postoperatorios y quizá por más tiempo (por ej., 6-12 meses)21. Actualmente, no hay criterios diagnósticos estándares para la mayoría de esos eventos en pacientes sometidos a cirugía no-cardiaca. Los criterios propuestos por
El uso de desenlaces compuestos aumentará el poder estadístico, pero los investigadores deben certificarse que los eventos representen de forma semejante resultados importantes para los pacientes. Algunas veces los componentes de desenlaces compuestos forman parte de un mismo mecanismo patogénico (por ej., mortalidad cardiovascular, o IM no-fatal o ACV no-fatal). E otros ECAs, los componentes individuales del desenlace compuesto pueden combinar eficacia y medidas de seguridad (por ej. tromboembolismo venoso o hemorragia importante)25. De manera ideal, un comité "ciego" para la adjudicación del evento debería evaluar los eventos, especialmente en un estudio cuyos participantes, profesionales de salud o recolectores de datos no fueron ciegos. Los análisis estadísticos deberían utilizar las decisiones de los adjudicadores de desenlaces con respecto a la presencia de eventos26.
Aunque existan algunos pocos ejemplos admirables de tratamientos de enfermedades, que funcionan realmente bien (por ejemplo, la eficacia de la penicilina, la terapia con warfarina en la fibrilación atrial), la mayoría de los efectos muy amplios reportados se revelan erróneos27. Para enfermedades severas más habituales, todo que los médicos pueden realísticamente esperar son efectos de tratamientos moderados (por ej., reducción de riesgo relativo entre el 15% y 30%). Una razón central para tal hecho es que la mayoría de las enfermedades es de etiología multifactorial. De ese modo, aun cuando una intervención efectivamente bloquea uno o más mecanismos patogénicos, habrá un número remanente de mecanismos patogénicos no-afectados; así, grandes efectos de tratamiento son improbables11,28. Para un problema médico común y potencialmente fatal, si un sencillo, no-tóxico y ampliamente factible tratamiento resultar confiable en la reducción de eventos importantes para el paciente, aun moderadamente, el beneficio potencial en la población mundial seria substancial (decenas de miles de grandes eventos evitados o postergados a cada año)11.
La única forma de estudiar dichos efectos moderados de tratamiento de forma confiable es obtener grandes cantidades de información (las cuales, en general, exigen un gran número de pacientes y, especialmente, un gran número de eventos). Por ejemplo, aun teniendo en cuenta un alta tasa de eventos cardiovasculares perioperatorios del 10%, los estudios necesitan al menos 350 y, idealmente, 650 eventos para demostrar de manera convincente una reducción de riesgo relativo del 25% (
Los investigadores pueden maximizar las tasas de eventos a través de la inclusión selectiva de individuos con riesgo moderado y alto. Ejemplos de individuos de alto riesgo son: pacientes con una o más manifestaciones de enfermedad aterotrombótica (enfermedad cardiaca coronaria, ACV isquémico, enfermedad arterial periférica), pacientes adultos mayores con múltiples factores de riesgo cardiovascular, y cirugías de emergencia. A fin de asegurar tasas de reclutamiento factibles, rápidas y altas, son necesarios criterios de entrada amplios y sencillos, semejantes a la práctica clínica diária27. Los investigadores pueden reclutar esos pacientes mediante múltiples mecanismos, incluyendo clínicas de evaluación preoperatoria, clínicas cardiológicas, ambulatorios de medicina interna, atención de urgencia/emergencia y hospitales (sectores medico y quirúrgico).
Para volver el reclutamiento a larga escala factible, los investigadores deben organizar los procedimientos de modo a imponer un mínimo de trabajo extra a los clínicos participantes, además de aquel relacionado al tratamiento de sus pacientes. Los formularios de presentación de caso clínico (FCCs) deben ser concisos, incluyendo solamente variables que sean realmente relevantes a la práctica clínica y vital a la gestión del estudio. Ejemplos de datos esenciales son la identificación del centro participante, identificación de los pacientes (y como mantener contacto con ellos), confirmación de criterios de elegibilidad, variables-clave basales y intervenciones concomitantes que puedan influenciar en los resultados, eventos del estudio y en la adherencia. Relatos de efectos adversos también deberían limitarse a cuestiones críticas (sangrado mayor en el caso de AAS, edema pulmonar, hipotensión y bradicardia que necesiten tratamiento en el caso de betabloqueantes, etc.)11.
En un gran estudio multicéntrico, la coordinación del proyecto es primariamente responsable del desarrollo del protocolo de estudio, el manual de operaciones del estudio, los formularios de recolección de datos, la organización de logística del estudio, el desarrollo del esquema de aleatorización, el banco de datos del estudio, las verificaciones de consistencia interna de datos, análisis de datos, coordinación de los centros de estudio, emisión regular de boletines informativos, y lidiar con dudas y cuestiones que puedan surgir en hospitales participantes individuales. Como observado por Chen et al.11, la coordinación del proyecto debe ser fácil de contactar, amigable, servicial, informada, confiable y eficiente. El equipo del estudio que trabaja en la coordinación del proyecto generalmente es compuesto por los investigadores principales, los gerentes del proyecto, los estadísticos del proyecto, los administradores de datos y secretarios, los farmacéuticos y a veces, un programador del estudio7,11,30.
Para volver un estudio a larga escala factible, es necesaria una red de investigadores y sitios de investigación. Centros colaborativos pueden ser identificados de diversas formas, incluyendo desde estudios previos, contactos personales de los investigadores principales, encuentros científicos, hasta directorios de hospitales regionales7. Los investigadores pueden ser originarios de diferentes áreas médicas, tales como cardiología, clínica médica, cirugía (diferentes especialidades) y anestesiología.
Si el delineamiento del estudio resultar sencillo y la recolección de datos perfeccionada, los centros de estudio deben incluir no solamente hospitales universitarios o especializados, sino también muchos hospitales generales relativamente no-especializados o no-universitarios.
Mientras que, en hospitales universitarios, los expertos tienen una mayor probabilidad de tener sus propias agendas de investigaciones o de estar implicados en otros estudios semejantes; en los hospitales generales no-especializados ellos pueden no tener otra forma de participar de investigaciones médicas y el hecho de estar involucrados en ensayos clínicos aleatorios y a larga escala, organizados por expertos en el área, es frecuentemente educacional, por lo tanto, ellos son colaboradores bastante efectivos. A menos que el reclutamiento de pacientes se pueda completar rápidamente, en general luego de uno o dos años, el reclutamiento del estudio puede disminuir en algunos centros. Es, por lo tanto, muy importante que se mantenga los colaboradores motivados durante todo el curso del estudio. Se deben preparar boletines informativos regularmente. Esos boletines pueden incluir las tasas de reclutamiento (total, por país y por centro), actualizaciones regulares sobre los procedimientos del estudio y evidencias recientes en el área de medicina cardiovascular perioperatoria. Además, los hospitales que reclutan excepcionalmente bien deberían recibir su reconocimiento de diversas formas11.
Los encuentros de los investigadores pueden reunir potenciales colaboradores para discutir y revisar el protocolo de estudio, responder cuestiones frecuentemente preguntadas y cuestiones prácticas acerca del estudio, y ayudar a aumentar o mantener el reclutamiento. Es sensato organizar encuentros nacionales o regionales en el caso de un gran número de centros ampliamente dispersos. Establecer una conexión entre los encuentros relacionados al estudio y otras conferencias nacionales o simposios especiales donde los colaboradores probablemente estarán presentes es otra forma efectiva, y posiblemente menos onerosa, de promover el encuentro de los colaboradores de forma regular7,11.
La burocratización de la conducción de estudios clínicos ha convertido la ejecución y el coste de grandes e importantes estudios académicos en cuestiones desafiadoras7. Procesos extensos de monitoria local, por ejemplo, se crearon en respuesta a la rara ocurrencia de fraude. Sin embargo nunca se ha demostrado empíricamente que dichos procesos realmente reduzcan tal ocurrencia o mejoren la confiabilidad y calidad metodológica de los estudios.
De hecho, "estudios con recolección vasta y minuciosa de datos" pueden ser no solamente un desperdicio, sino también pueden interferir al desviar esfuerzos y recursos financieros de aquellos aspectos del estudios que realmente importan, tales como la calidad metodológica, número adecuado de pacientes, y desenlaces importantes para los pacientes.
Un estudio reciente realizado por Eisenstein et al.31 simuló dos situaciones sobre grandes estudios clínicos en síndromes coronarios agudos e insuficiencia cardiaca. Los resultados sugirieron que los gastos relatados (incluyendo la gestión y pagos) representaban más del 65% del total de costes para ambos estudios. Al llevar a cabo el análisis de sensibilidad, los autores también concluyeron que el coste total se reduciría en el 40% por la disminución simultánea de páginas de formularios de recolección de datos, visitas de monitoria y pagos locales, pero manteniendo los números de pacientes y locales de estudio. Esos hallazgos sugieren que la forma más eficiente de reducir los costes del estudio y todavía así alcanzar los objetivos científicos del mismo es reducir la complejidad desnecesaria de gestión31.
El éxito de cualquier estudio depende completamente de la dedicada colaboración y compromiso con el objetivo de un gran número de investigadores y coordinadores de investigación en diversos locales. Por esa razón, el crédito principal por los hallazgos del estudio es debido no a los organizadores del estudio, sino a todos aquellos que colaboraron con el mismo. La publicación final de los resultados principales se debe llevar a cabo en nombre del grupo de colaboradores como un todo11.
Los ECAs actuales son muy pequeños para proveer inferencias sólidas referentes al impacto de las intervenciones perioperatorias en la muerte cardiovascular perioperatoria, infarto de miocardio no-fatal, o parada cardiaca en pacientes con riesgo moderado y alto sometidos a cirugía no-cardiaca.
El primer gran estudio en esta área, el estudio POISE, ofrece la esperanza de que un gran cambio respecto al porte de los estudios ocurra en esa área. Intervenciones que deberían ser probadas usando ese modelo, incluyen, entre otras: AAS, bloqueantes de canal de calcio, agonistas alfa-adrenérgico estatinas, control de temperatura, tipo de anestesia y control de la hiperglicemia. Esos estudios deben incluir procedimientos sencillos con metodología adecuada (ocultación de la lista de asignación, cegamiento y análisis por intención de tratar). Si esos estudios son grandes y los resultados estadísticamente confiables y clínicamente relevantes, ellos pueden influenciar la gestión de millares o quizá hasta millones de futuros pacientes sometidos a cirugía no-cardiaca. Esperamos que los investigadores interesados en la prevención y tratamiento de eventos cardiovasculares perioperatorios mayores encuentren en esa revisión narrativa un estímulo para delinear, conducir y participar de grandes estudios, en esa área de conocimiento tan interesante y en desarrollo.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.