FUNDAMENTO: As troponinas cardíacas são marcadores altamente sensíveis e específicos de lesão miocárdica. Esses marcadores foram detectados na insuficiência cardíaca (IC) e estão associadas com mau prognóstico. OBJETIVO: Avaliar a relação da troponina T (cTnT) e suas faixas de valores com o prognóstico na IC descompensada. MÉTODOS: Estudaram-se 70 pacientes com piora da IC crônica que necessitaram de hospitalização. Na admissão, o modelo de Cox foi utilizado para avaliar as variáveis capazes de predizer o desfecho composto por morte ou re-hospitalização em razão de piora da IC durante um ano. RESULTADOS: Durante o seguimento, ocorreram 44 mortes, 36 re-hospitalizações por IC e 56 desfechos compostos. Na análise multivariada, os preditores de eventos clínicos foram: cTnT (cTnT > 0,100 ng/ml; hazard ratio (HR) 3,95 intervalo de confiança (IC) 95%: 1,64-9,49, p = 0,002), diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDVE >70 mm; HR 1,92, IC95%: 1,06-3,47, p = 0,031) e sódio sérico (Na <135 mEq/l; HR 1,79, IC95%: 1,02-3,15, p = 0,044). Para avaliar a relação entre a elevação da cTnT e o prognóstico na IC descompensada, os pacientes foram estratificados em três grupos: cTnT-baixo (cTnT < 0,020 ng/ml, n = 22), cTnT-intermediário (cTnT > 0,020 e < 0,100 ng/ml, n = 36) e cTnT-alto (cTnT > 0,100 ng/ml, n = 12). As probabilidades de sobrevida e sobrevida livre de eventos foram: 54,2%, 31,5%, 16,7% (p = 0,020), e 36,4%, 11,5%, 8,3% (p = 0,005), respectivamente. CONCLUSÃO: A elevação da cTnT está associada com mau prognóstico na IC descompensada, e o grau dessa elevação pode facilitar a estratificação de risco.
ARTIGO ORIGINAL
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
IInstituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
IIDepartamento de Epidemiologia da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
A insuficiência cardíaca (IC) representa um importante problema de saúde pública na sociedade moderna, em razão de sua crescente incidência e prevalência, baixa sobrevida e sobrecarga econômica causada por hospitalizações prolongadas e repetidas1-3. Portanto, a identificação de pacientes com pior prognóstico é essencial para a alocação apropriada dos recursos de saúde, bem como para o planejamento de novas pesquisas e estratégias terapêuticas para melhorar os cuidados ao paciente e os resultados dessa doença maligna e debilitante.
As troponinas cardíacas são biomarcadores altamente sensíveis e específicos de lesão miocárdica, os quais são amplamente utilizados para a estratificação de risco nas síndromes coronárias agudas4. A detecção por Missov e cols.5 das troponinas nos pacientes com IC avançada tem atraído o interesse dos médicos com o propósito de avaliação prognóstica. Muitos indicadores prognósticos têm sido descritos nos pacientes com IC compensada e descompensada6-10, e vários estudos têm enfocado a relação entre a elevação das troponinas e o prognóstico na IC, os quais mostraram associação com piores resultados clínicos11-22. Embora as diretrizes atuais para o tratamento da IC descompensada recomendem a análise rotineira das troponinas nessa situação, não existem indicações de como esses marcadores deveriam ser interpretados na conduta do paciente23.
A utilização das troponinas para estratificação de risco na IC descompensada pode melhorar os cuidados do paciente pela identificação daqueles com pior prognóstico. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o valor prognóstico dos níveis de cTnT e a relação das faixas de valores desse marcador, em uma coorte de pacientes hospitalizados com IC crônica descompensada, com relação aos resultados clínicos em um ano.
Estudaram-se 70 pacientes com IC prospectivamente admitidos no departamento de emergência do Instituto do Coração (InCor-HCFMUSP), que necessitaram de hospitalização por causa da descompensação dos sintomas de IC e da classe funcional da NYHA, entre janeiro e setembro de 1999. O estudo incluiu 62 pacientes que participaram em uma publicação prévia17.
Os métodos do estudo foram previamente publicados17, entretanto, em resumo, os pacientes com IC crônica descompensada foram elegíveis para este estudo se não tivessem história recente de infarto agudo do miocárdio, angina instável ou cirurgia nos últimos 30 dias. Pacientes com doença renal crônica, infecção, hipertensão arterial não-controlada, arritmia aguda ou miocardite ativa também foram excluídos do estudo. Os pacientes incluídos no estudo tiveram amostras de sangue coletadas para avaliação laboratorial e determinação das concentrações séricas da troponina cardíaca T (cTnT) e da creatino fosfoquinase fração-MB massa (CKMB-massa). Os níveis de cTnT e CKMB-massa foram analisados no final do estudo, de forma que os pacientes receberam os cuidados convencionais para o tratamento da IC descompensada, sem que os médicos tivessem conhecimento prévio dos níveis séricos desses marcadores.
O presente estudo está de acordo com os princípios delineados pela Declaração de Helsinki. O protocolo do estudo foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa do InCor-HCFMUSP, e todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito para a participação neste estudo.
O desfecho primário deste estudo foi um desfecho composto por morte ou necessidade de re-hospitalização em razão de um novo episódio de descompensação da IC durante um ano de seguimento (evento clínico). A população estudada foi acompanhada com contatos a cada 3 meses para determinação do estado vital dos pacientes. O modo de morte foi classificado como morte por falência de bomba, infarto do miocárdio ou morte súbita.
As amostras de sangue para determinação dos níveis de cTnT e CK-MB massa foram obtidas na admissão hospitalar (mediana: 3 dias; interquartil: de 2 a 4 dias). A cTnT foi quantificada com um imunoensaio de terceira geração (Elecsys® Troponin T STAT Immunoassay, Roche Diagnostics, Germany). O limite inferior de detecção é de 0,010 ng/ml, e níveis de cTnT abaixo desse limite de detecção foram considerados como zero. Os níveis séricos de CK-MB massa foram analisados por um outro imunoensaio (Elecsys® CK-MB STAT Immunoassay, Roche Diagnostics, Germany). Esse ensaio tem um limite de detecção de 0,1 ng/ml, com variação de referência de 0 a 5,0 ng/ml.
As comparações entre as variáveis contínuas foram analisadas pelo teste U de Mann-Whitney. O teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher foram utilizados para avaliar as variáveis categóricas.
Para estimar a probabilidade de eventos clínicos em relação às faixas de elevação da cTnT, durante o período de um ano de seguimento (desfecho primário), os pacientes foram retrospectivamente estratificados em grupos baseados nos níveis de cTnT. O grupo cTnT-baixo foi definido com base no valor do ponto de corte abaixo do nível determinado pela curva ROC (
As análises de regressão univariada e multivariada para os preditores do desfecho primário foram realizadas pelo método dos riscos oroporcionais de Cox. As variáveis com p < 0,200 na análise univariada foram selecionadas para o modelo multivariado. O modelo final foi construído com o procedimento
As características basais da população estudada estão apresentadas na
Níveis elevados de cTnT (> 0,010 ng/ml) foram detectados em 58 pacientes (82,9%) com IC descompensada, e 12 (17,1%) apresentaram níveis de cTnT
Para avaliar a relação entre as faixas de elevação da cTnT e o seu valor prognóstico, a população estudada foi retrospectivamente estratificada em três grupos baseados nos níveis de cTnT previamente descritos. Observou-se uma progressiva e significativa diminuição na sobrevida e sobrevida livre de eventos (
Na análise mutivariada (
Na comparação das características clínicas entre os três grupos de pacientes em relação aos níveis de cTnT (
Este estudo mostrou que a cTnT foi detectada em aproximadamente 83% dos pacientes com IC crônica descompensada e foi um preditor independente para eventos clínicos a longo prazo. Também foi possível demonstrar que o grau de elevação da cTnT foi útil na estratificação do prognóstico em um ano destes pacientes, em três grupos de risco, baseados nos níveis de cTnT: baixo (cTnT
As troponinas são biomarcadores confiáveis e amplamente utilizados para detecção de lesão miocárdica; além disso, vários estudos11-22 têm associado a presença desses marcadores com resultados adversos na IC. Neste estudo, a lesão celular miocárdica mínima, detectada por meio da liberação da cTnT, foi associada com mau prognóstico na IC. Além do mais, foi possível observar um aumento progressivo no risco de morte e eventos clínicos com a elevação dos níveis da cTnT. Essa relação já tinha sido previamente relatada para a troponina cardíaca I22.
Outros autores têm descrito diferentes pontos de corte para predição de eventos adversos para as troponinas na IC, variando de 0,02 a 0,1 ng/ml para a troponina T11,13-15,18-21, e de 0,04 a 0,5 ng/ml para a troponina I12,16,22. Em três publicações13,18,19, foi descrito o mesmo ponto de corte observado no presente estudo.
O mecanismo pelo qual as troponinas são liberadas na IC não é completamente compreendido, entretanto existem vários fatores que podem explicar a detecção desses biomarcadores nessa situação clínica. O processo fisiopatológico responsável pela destruição do aparelho contrátil na progressão da IC para o estágio terminal pode ser responsável pela liberação das troponinas24, a saber: remodelação ventricular, apoptose, disfunção endotelial, alterações na microcirculação coronária, episódios recorrentes de isquemia ou infarto. Além disso, o aumento da pré-carga e o encurtamento do tempo de perfusão diastólica, os quais são comumente observados nos pacientes com IC descompensada, facilitam a degradação da troponina I, e esse achado provavelmente também pode ser válido para a cTnT. O estiramento dos cardiomiócitos, pelo aumento da pré-carga, e a ativação de proteases endógenas levando à degradação da troponina I parecem estar relacionados com a isquemia das camadas mais internas da parede do miocárdio25,26. Observamos a presença de níveis aumentados de cTnT (> 0,01 ng/ml) em 16 dos 19 pacientes com IC de etiologia chagásica (84,2%), e 3 apresentaram níveis de cTnT > 0,100 ng/ml. Essa elevação pode ser decorrente de um processo inflamatório crônico na cardiopatia chagásica, levando à lesão miocárdica; como resultado, há a liberação das troponinas. Assim, a detecção das troponinas na IC parece indicar a destruição contínua dos cardiomiócitos, com progressão da IC para o seu estágio final, o que conseqüentemente sinaliza um mau prognóstico.
Níveis elevados de troponinas foram detectados nos pacientes com insuficiência renal, na ausência de isquemia miocárdica aguda. Apesar das incertezas nos mecanismos de aumento das troponinas séricas na redução da função renal, a detecção desses marcadores parece refletir a necrose miocárdica27. Existem evidências indicando que a função renal contribui para a eliminação das troponinas cardíacas28. Entretanto, nas síndromes coronarianas agudas, os níveis de cTnT foram fortemente preditores do prognóstico a curto prazo, mesmo quando a diminuição da função renal estava presente29. No presente estudo, os mecanismos de lesão miocárdica na IC descompensada associados com a diminuição do
O pior prognóstico associado com a administração de dobutamina deve ser interpretado com cautela, pois o seu uso provavelmente reflete doença mais avançada e conseqüentemente um mau prognóstico, em vez de um efeito direto dessa medicação nos resultados clínicos.
O tamanho da amostra desta coorte foi relativamente pequeno; entretanto, em razão das altas taxas de resultados clínicos adversos nessa população com doença avançada, foi possível demonstrar a relação entre a cTnT e o prognóstico desses pacientes. Além do mais, este estudo somente incluiu pacientes com disfunção sistólica. Portanto, o valor prognóstico da cTnT na IC com função sistólica preservada é desconhecido. Também não analisamos os níveis séricos de outros marcadores prognósticos na IC, como o peptídeo natriurético do tipo B (BNP ou NT-ProBNP), pois esses marcadores não estavam disponíveis em nosso país na ocasião em que este estudo foi realizado. Entretanto, em dois estudos14,21, demonstrou-se que a combinação dos níveis da cTnT e do BNP foi capaz de estratificar o prognóstico de pacientes hospitalizados com IC descompensada. Em uma publicação prévia30 do nosso grupo, pudemos observar que níveis elevados de NT-proBNP estiveram associados com um risco 3,6 vezes maior de morte em 90 dias nos pacientes com IC descompensada.
Outra limitação potencial deste estudo foi a de que a angiografia coronária não foi rotineiramente realizada nesses pacientes. Assim, a doença arterial coronária não-diagnosticada e a presença de microinfartos são explicações possíveis para a elevação dos níveis da cTnT. De fato, a associação entre a IC de etiologia isquêmica e infartos prévios do miocárdio nos pacientes no grupo cTnT-alto (
Este estudo fornece evidências que confirmam que elevações nos níveis de cTnT são associadas com menor sobrevida e sobrevida livre de eventos na IC descompensada. Além disso, este estudo demonstrou que não somente a elevação da cTnT, mas também o grau de elevação desse marcador, permite a estratificação dos pacientes com IC descompensada em grupos de risco para resultados clínicos adversos. Em uma era de contenção de despesas, a utilização de marcadores bioquímicos e outros indicadores prognósticos para a identificação dos pacientes com IC com alto risco de morte ou eventos adversos pode otimizar a alocação de recursos e estimular o desenvolvimento de estratégias terapêuticas custo-efetivas para melhora dos resultados.
Tendo-se observado que a troponina T foi detectada nos pacientes com cardiopatia chagásica, esse marcador poderia ser utilizado no seguimento desses pacientes, ao lado de outros biomarcadores, tais como o BNP ou NT-ProBNP. Além disso, nos pacientes com a forma indeterminada da doença de Chagas, a detecção das troponinas poderia indicar aqueles em risco para o desenvolvimento de cardiopatia. Entretanto, essas hipóteses necessitam de novos estudos para sua comprovação.
A utilização de biomarcadores de lesão miocárdica pode auxiliar os médicos a aprimorarem o julgamento clínico nas decisões individuais sobre condutas terapêuticas no paciente com IC descompensada. Até que mais dados estejam disponíveis, os pacientes com descompensação da IC e elevação dos níveis de cTnT devem ser submetidos a investigação intensiva e otimização terapêutica da IC, sempre com base em evidências.
Agradecemos a Roche Diagnostics por terem gentilmente fornecidos os reagentes e a instrumentação necessários para a realização dos ensaios de troponina cardíaca T e CK-MB massa.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Carlos Henrique Del Carlo pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Correspondência: Carlos Henrique Del Carlo Rua Prof. Lourival Gomes Machado, 101 Santana - 02021-050 São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 29/01/08; revisado recebido em 07/03/08; aceito em 01/04/08.
BACKGROUND: The cardiac troponins are highly sensitive and specific markers of myocardial injury. They have been detected in heart failure (HF) and are associated with a bad prognosis. OBJECTIVE: To evaluate the association of cardiac troponin T (cTnT) and its ranges with prognosis in decompensated HF. METHODS: A total of 70 patients with chronic HF worsening that needed hospitalization were studied. Cox model was used to evaluate the variables at admission capable of predicting the combined outcome that consisted of death or re-hospitalization due to HF worsening during a 1-year follow-up. RESULTS: During the follow-up, there were 44 deaths, 36 re-hospitalizations due to HF and 56 combined outcomes. At the multivariate analysis, the predictors of clinical events were the cTnT (cTnT >0.100 ng/mL; hazard ratio [HR] 3.95 95% confidence interval [CI]: 1.64-9.49, p = 0.002), left ventricular end diastolic diameter (LVDD >70 mm; HR 1.92, 95%CI: 1.06-3.47, p = 0.031) and serum sodium (Na <135 mEq/L; HR 1.79, 95%CI: 1.02-3.15, p = 0.044). To evaluate the association between the cTnT increase and the prognosis in decompensated HF, the patients were stratified in three groups: low-cTnT (cTnT <0.020 ng/ml, n = 22), intermediate-cTnT (cTnT >0.020 and <0.100 ng/ml, n = 36), and high-cTnT (cTnT >0.100 ng/ml, n = 12).The probabilities of survival and event-free survival were 54.2%, 31.5%, 16.7% (p = 0.020) and 36.4%, 11.5%, 8.3% (p = 0.005), respectively. CONCLUSION: The increase in cTnT is associated with a bad prognosis in decompensated HF and the degree of this increase can help the risk stratification.
IInstituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, SP - Brazil
IIDepartamento de Epidemiologia da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil
Maling address
Heart failure (HF) represents an important public health problem in modern society, due to its increasing incidence and prevalence, low survival and economic overload caused by prolonged and repeated hospitalizations1-3. Thus, the identification of patients with a worse prognosis is essential for the appropriate allocation of health resources, as well as the planning of new researches and therapeutic strategies to improve patient care and the outcome of this life-threatening and debilitating disease.
The cardiac troponins are highly sensitive and specific biomarkers of myocardial injury, which are broadly used for risk stratification in acute coronary syndromes4. The detection of troponins in patients with advanced HF by Missov et al5, has attracted the interest of physicians aiming at prognostic assessment.
Many prognostic indicators have been described in patients with compensated and decompensated HF6-10, with several studies focusing on the association between an increase in troponin levels and the HF prognosis, which showed an association of troponin increase with worse clinical outcome11-22.
Although the current guidelines for the treatment of decompensated HF recommend the routine assessment of troponins in this situation, there are no indications of how these markers should be interpreted regarding patient management23. The use of troponins in the risk stratification for decompensated HF can help improve patient care by identifying those with a worse prognosis. Thus, the objective of this study was to evaluate the prognostic value of cTnT levels and the association between its ranges in a cohort of patients that had been hospitalized with chronic decompensated HF and the clinical outcomes after a one-year follow-up.
The studied population consisted of 70 patients with HF that were prospectively admitted at the Emergency Department (ER) of Instituto do Coraçao - The Heart Institute (InCor) - HCFMUSP, Sao Paulo - SP, Brazil and needed to be hospitalized due to decompensated symptoms of HF and NYHA functional class, between January and September 1999. The study included 62 patients that had participated in a previously published study17.
The study methods had been previously published17; however, in summary, the patients with chronic decompensated HF were eligible for this study if they did not have a recent history of acute myocardial infarction, unstable angina or surgery in the previous 30 days. Patients with chronic renal disease, non-controlled arterial hypertension or active myocarditis were also excluded from the study. The patients included in the study had blood samples collected for laboratory assessment and measurement of serum cardiac troponin T (cTnT) and creatine-phosphokinase fraction -MB mass (CKMB-mass) levels. The levels of cTnT and CKMB-mass were analyzed at the end of the study, so that the patients would receive the conventional treatment for decompensated HF, while the physicians were blinded to the serum levels of these markers.
The present study is according to the principles stated in the Declaration of Helsinki. The study protocol was approved by the Ethics Committee in Research of InCor-HCFMUSP and all patients signed the informed consent form prior to the study participation.
The primary outcome of the present study was a combined outcome, consisting of death or the need for re-hospitalization due to a new episode of HF decompensation during the 1-year follow-up (clinical event). The studied population was followed through contacts every three months to determine the vital status of the patients. The type of death was classified as death by pump failure, myocardial infarction or sudden death.
The blood samples for the measurement of cTnT and CK-MB levels were obtained at the hospital admission (median: 3 days; interquartiles: 2 to 4 days). cTnT was quantified by a third-generation immunoassay (Elecsys® Troponin T STAT Immunoassay, Roche Diagnostics, Germany). The lower range of detection is 0.010 ng/mL, and cTnT levels that are below this detection threshold were considered as zero. The serum levels of CK-MB mass were analyzed through another immunoassay (Elecsys® CK-MB STAT Immunoassay, Roche Diagnostics, Germany). This assay has a detection threshold of 0.1 ng/mL, with a reference range of 0 a 5.0 ng/mL.
The comparisons between the continuous variables were carried out by the Mann-Whitney U-test. The Chi-square test or Fisher's exact test were used to evaluate the categorical variables.
To estimate the probability of clinical events in relation to the ranges of cTnT increase during the 1-year follow-up period (primary outcome), the patients were retrospectively stratified in groups based on the cTnT levels. The low-cTnT group was defined based on the cutoff value below the level determined by the ROC (receiver operating characteristic) curve. The cTnT level
The analysis of univariate and multivariate regression for the primary outcome predictors were carried out by Cox Proportional Hazard method. The variables with p<0.200 at the univariate analysis were selected for the multivariate model. The final model was constructed with the stepwise-forward procedure and included only the variables with p<0.050. All the statistical analyses were carried out with the SPSS software and a p value < 0.050 was considered statistically significant.
The basal characteristics of the studied population are shown in
Elevated levels of cTnT (>0.010 ng/mL) were detected in 58 patients (82.9%) with decompensated HF and 12 patients (17.1%) presented cTnT
To evaluate the association between the ranges of cTnT increase and their prognostic value, the studied population was retrospectively stratified in the groups based on the previously described cTnT levels. A progressive and significant decrease in survival and event-free survival (
At the multivariate analysis (
The comparison of the clinical characteristics among the three groups of patients in relation to cTnT levels (
This study showed that the cTnT was detected in approximately 83% of the patients with decompensated chronic HF and was a long-term independent predictor for clinical events. It was also possible to demonstrate that the degree of cTnT elevation was useful in the one-year prognostic stratification of these patients in three risk groups, based on the cTnT levels: low (cTnT
The troponins are reliable markers that are broadly used to detect myocardial injury; additionally, several studies11-22 have associated the presence of these markers with adverse outcomes in HF. In the present study, the minimal myocardial cell injury, detected through the cTnT release, was associated with a bad prognosis in HF. Additionally, it was possible to observe a progressive increase in death and clinical event risk with the increase in cTnT levels. This association had been previously reported for cardiac troponin I22.
Other authors have described different cutoffs to predict adverse events for troponins in HF, ranging from 0.02 to 0.1 ng/mL for troponin T11,13-15,18-21 and from 0.04 to 0.5 ng/mL for troponin I12,16,22. Three studies13,18,19 described the same cutoff observed in the present study.
The mechanism through which the troponins are released in HF is not completely understood; however, there are several factors that can explain the detection of these biomarkers in this clinical situation. The physiopathological process responsible for the destruction of the contractile apparatus in the HF progression to the terminal stage can be responsible for the release of troponins24, as follows: ventricular remodeling, apoptosis, endothelial dysfunction, alterations in the coronary microcirculation, recurrent ischemia episodes or infarction.
Additionally, the increase in the pre-load and the decrease in the diastolic perfusion time, which are commonly observed in patients with decompensated HF, facilitate the degradation of troponin I and this finding can also probably be valid for cTnT. The stretching of cardiomyocytes through the pre-load increase and the activation of endogenous proteases leading to the degradation of troponin I seem to be related to the ischemia of the inner layers of the myocardial wall25,26. We observed the presence of increased cTnT levels (>0.01 ng/mL) in 16 of the 19 patients with HF due to Chagasic etiology (84,2%), with 3 patients presenting cTnT levels >0.100 ng/mL. This increase can be the consequence of a chronic inflammatory process in Chagasic cardiopathy, leading to myocardial injury and resulting in troponin release.
Thus, the detection of troponins in HF seems to indicate the continuous destruction of cardiomyocytes, with the HF progression to its final stage, which consequently indicates a bad prognosis.
Elevated troponin levels were detected in patients with renal failure in the absence of acute myocardial ischemia. In spite of the uncertainties regarding the mechanisms of serum troponin increase in renal function decrease, the detection of these markers seems to reflect the myocardial necrosis27. There is evidence to indicate that the renal function contributes to the elimination of cardiac troponins28. However, in acute coronary syndromes, the cTnT levels were strong short-term prognostic predictors, even when the decrease in renal function was present29. In the present study, the mechanisms of myocardial injury in decompensated HF associated with the decrease in the cTnT clearance due to renal dysfunction can explain the increased concentrations of this marker in the high-cTnT group.
The worst prognosis associated with the administration of dobutamine must be interpreted with care, as its use probably reflects more advanced disease and consequently, a bad prognosis, instead of a direct effect of this medication on the clinical results.
The sample size of this cohort was relatively small; however, due to the high rates of adverse clinical outcomes in this population with advanced disease, it was possible to demonstrate the association between cTnT levels and prognosis in these patients. Furthermore, this study only included patients with systolic dysfunction and therefore, the prognostic value of the cTnT in HF with preserved systolic function is unknown. Additionally, we did not analyze the serum levels of other prognostic markers in HF, such as the brain natriuretic peptide (BNP or NT-ProBNP), as these markers were not available in our country when the present study was carried out.
However, two studies14,21 demonstrated that the combination of the levels of cTnT and BNP were capable of stratifying the prognosis of hospitalized patients with decompensated HF. A previous study30 by our group showed that elevated levels of NT-proBNP were associated with a 3.6-fold higher risk of death within 90 days in patients with decompensated HF.
Another potential limitation of this study was that the coronary angiography was not routinely carried out in these patients. Thus, the undiagnosed coronary artery disease and the presence of micro-infarctions are possible explanations for the increase in cTnT levels. Indeed, the association between the HF of ischemic etiology and previous myocardial infarctions in patients from the high-cTnT group (
The present study provides evidence confirming that increases in the cTnT levels are associated with lower survival and event-free survival rates in decompensated HF. Additionally, this study demonstrated that not only the cTnT increase, but also the degree of this marker increase allowed the stratification of the patients with decompensated HF in risk groups for adverse clinical outcomes.
At an age of frugality, the use of biochemical markers and other prognostic indicators for the identification of patients with HF and high risk of death or adverse events can optimize the allocation of resources and stimulate the development of cost-effective therapeutic strategies to improve the outcomes.
Having observed that troponin-T was detected in patients with Chagasic cardiopathy, we concluded that this marker could be used in the follow-up of these patients together with other biomarkers, such as BNP or NT-ProBNP. Additionally, in the patients with the undetermined form of Chagas' disease, the detection of troponins could indicate those at risk for the development of cardiopathy. However, these hypotheses need further studies to be confirmed.
The use of biomarkers of myocardial injury can help the physicians to perfect the clinical decision-making in individual decisions on therapeutic procedures for patients with decompensated HF. Until more data are available, patients with decompensated HF and increased cTnT levels must be submitted to an intensive evidence-based investigation of the HF.
We thank Roche Diagnostics for kindly providing the reagents and tools necessary to perform the cardiac troponin and CK-MB assays.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Carlos Henrique Del Carlo, from Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
FUNDAMENTO: Las troponinas cardíacas son marcadores altamente sensibles y específicos de lesión miocárdica. Se las detectaron en la insuficiencia cardiaca (IC) y están asociadas con mal pronóstico. OBJETIVO: Evaluar la relación de la troponina T (cTnT) y sus franjas de valores con el pronóstico en la IC descompensada. MÉTODOS: Se estudiaron a 70 pacientes con empeoramiento de la IC crónica que necesitaron hospitalización. Al ingreso, se empleó el modelo de Cox para evaluar las variables capaces de predecir el desenlace conformado por muerte o rehospitalización en razón de empeoramiento de la IC durante un año. RESULTADOS: Durante el seguimiento, ocurrieron 44 muertes, 36 rehospitalizaciones por IC y 56 desenlaces compuestos. En el análisis multivariado, los predictores de eventos clínicos fueron: cTnT (cTnT > 0,100 ng/ml; hazard ratio (HR) 3,95 intervalo de confianza (IC) 95%: 1,64-9,49, p = 0,002), diámetro diastólico final del ventrículo izquierdo (DDVI >70 mm; HR 1,92, IC95%: 1,06-3,47, p = 0,031) y sodio sérico (Na <135 mEq/l; HR 1,79, IC95%: 1,02-3,15, p = 0,044). Para avaluar la relación entre la elevación de la cTnT y el pronóstico en la IC descompensada, se dividieron a los pacientes en tres grupos: cTnT-bajo (cTnT < 0,020 ng/ml, n = 22), cTnT-intermediario (cTnT > 0,020 y < 0,100 ng/ml, n = 36) y cTnT-alto (cTnT > 0,100 ng/ml, n = 12). Las probabilidades de sobrevida y sobrevida libre de eventos fueron: 54,2%, 31,5%, 16,7% (p = 0,020), y 36,4%, 11,5%, 8,3% (p = 0,005), respectivamente. CONCLUSÃO: La elevación de la cTnT está asociada con mal pronóstico en la IC descompensada, y el grado de esa elevación puede facilitar la estratificación de riesgo.
IInstituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
IIDepartamento de Epidemiologia da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
La insuficiencia cardiaca (IC) representa un importante problema de salud pública en la sociedad moderna, en razón de su creciente incidencia y prevalencia, la baja sobrevida y la sobrecarga económica causada por hospitalizaciones prolongadas y repetidas1-3. Por lo tanto, identificar pacientes con peor pronóstico es esencial para que se destine apropiadamente los recursos de salud, así como también se planifique nuevas investigaciones y estrategias terapéuticas a fin de mejorar los cuidados al paciente y los resultados de esa enfermedad maligna y debilitante.
Las troponinas cardiacas son biomarcadores altamente sensibles y específicos de lesión miocárdica, los cuales se utilizan ampliamente para la estratificación de riesgo en los síndromes coronarios agudos4. Missov et al.5 detectaron las troponinas en los pacientes con IC avanzada, lo que ha atraído el interés de los médicos con el propósito de evaluación pronóstica. Muchos indicadores pronósticos han sido descritos en los pacientes con IC compensada y descompensada6-10, y diversos estudios suelen enfocar la relación entre la elevación de las troponinas y el pronóstico en la IC, los cuales muestran asociación con peores resultados clínicos11-22. Aunque las directrices actuales para el tratamiento de la IC descompensada recomienden el análisis rutinario de las troponinas en esa situación, no existen indicaciones de como se deberían interpretar dichos marcadores en la conducta del paciente23.
La utilización de las troponinas para estratificación de riesgo en la IC descompensada puede mejorar los cuidados del paciente por la identificación de aquellos con peor pronóstico. De esa manera, el objetivo de este estudio fue evaluar el valor pronóstico de los niveles de cTnT y la relación de las franjas de valores de ese marcador, en una cohorte de pacientes hospitalizados con IC crónica descompensada, con relación a los resultados clínicos en un año.
Se estudiaron a 70 pacientes con IC prospectivamente admitidos en el departamento de emergencia del Instituto do Coração (InCor-HCFMUSP), que necesitaron de hospitalización a causa de la descompensación de los síntomas de IC y de la clase funcional de la NYHA, entre enero y septiembre de 1999. El estudio incluyó a 62 pacientes que participaron en una publicación previa17.
Los métodos del estudio fueron previamente publicados17, sin embargo, en resumen, los pacientes con IC crónica descompensada fueron elegibles para este estudio si no tuvieran historia reciente de infarto agudo del miocardio, angina inestable o cirugía en los últimos 30 días. También se excluyeron del estudio a pacientes con enfermedad renal crónica, infección, hipertensión arterial no-controlada, arritmia aguda o miocarditis activa. Se colectaron muestras de sangre de los pacientes incluidos en el estudio para evaluación laboratorial y determinación de las concentraciones séricas de la troponina cardiaca T (cTnT) y de la creatina quinasa fracción MB masa (CK-MB masa). Se analizaron los niveles de cTnT y CKMB-masa al final del estudio, y los pacientes recibieron los cuidados convencionales para el tratamiento de la IC descompensada, sin que los médicos supieran previamente de los niveles séricos de esos marcadores.
El presente estudio está de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki. La Comisión de Ética en Investigación del InCor-HCFMUSP aprobó el protocolo del estudio, y todos los pacientes firmaron el formulario de consentimiento libre para participar en este estudio.
El desenlace primario de este estudio estaba compuesto por muerte o necesidad de rehospitalización en razón de un nuevo episodio de descompensación de la IC durante un año de seguimiento (evento clínico). Se siguió la población estudiada con contactos a cada 3 meses para determinación del estado vital de los pacientes. El modo de muerte se clasificó como muerte por falla de bomba, infarto de miocardio o muerte súbita.
Las muestras de sangre para determinarse los niveles de cTnT y CK-MB masa se obtuvieron al ingreso hospitalario (mediana: 3 días; intercuartil: de 2 a 4 días). Se cuantificó la cTnT con un inmunoensayo de tercera generación (Elecsys® Troponin T STAT Immunoassay, Roche Diagnostics, Germany). El límite inferior de detección es de 0,010 ng/ml, y se consideraron como cero los niveles de cTnT inferiores a ese límite de detección. Se analizaron los niveles séricos de CK-MB masa por medio de un otro inmunoensayo (Elecsys® CK-MB STAT Immunoassay, Roche Diagnostics, Germany). Ese ensayo tiene un límite de detección de 0,1 ng/ml, con variación de referencia de 0 a 5,0 ng/ml.
Las comparaciones entre las variables continuas se analizaron con la prueba U de Mann-Whitney. La prueba Chi-cuadrado o el test exacto de Fisher se llevaron a cabo para evaluar las variables categóricas.
Para estimar la probabilidad de eventos clínicos en cuanto a las franjas de elevación de la cTnT, durante el período de un año de seguimiento (desenlace primario), se dividieron retrospectivamente a los pacientes en grupos basados en los niveles de cTnT. El grupo cTnT-bajo se definió con base en el valor del punto de corte inferior al nivel determinado por la curva ROC (
Los análisis de regresión univariada y multivariada para los predictores del desenlace primario se realizaron por medio del método de los riesgos proporcionales de Cox. Las variables con p < 0,200 en el análisis univariado se las seleccionaron para el modelo multivariado. El modelo final se construyó con el procedimiento
Las características basales de la población estudiada están presentadas en la
Se detectaron niveles elevados de cTnT (> 0,010 ng/ml) en 58 pacientes (82,9%) con IC descompensada, y 12 individuos (17,1%) presentaron niveles de cTnT
Para evaluar la relación entre las franjas de elevación de la cTnT y su valor pronóstico, se dividió de modo retrospectivo a la población estudiada en tres grupos basados en los niveles de cTnT previamente descritos. Se observó una progresiva y significativa disminución en la sobrevida y sobrevida libre de eventos (
En el análisis multivariado (
En la comparación de las características clínicas entre los tres grupos de pacientes en relación con los niveles de cTnT (
Este estudio evidenció que se detectó la cTnT en aproximadamente el 83% de los pacientes con IC crónica descompensada y fue un predictor independiente para eventos clínicos a largo plazo. También fue posible revelar que el grado de elevación de la cTnT fue útil en la estratificação del pronóstico en un año de estes pacientes, en tres grupos de riesgo, basados en los niveles de cTnT: bajo (cTnT
Las troponinas son biomarcadores confiables y ampliamente utilizados para detección de lesión miocárdica; además de ello, diversos estudios11-22 han asociado la presencia de esos marcadores con resultados adversos en la IC. En este estudio, la lesión celular miocárdica mínima, detectada por medio de la liberación de la cTnT, estaba asociada con mal pronóstico en la IC. Todavía fue posible observar un aumento progresivo en el riesgo de muerte y eventos clínicos con la elevación de los niveles de la cTnT. Ya se había relatado esa relación para la troponina cardiaca I22.
Otros autores han descrito diferentes puntos de corte para predicción de eventos adversos para las troponinas en la IC, variando de 0,02 a 0,1 ng/ml para la troponina T11,13-15,18-21, y de 0,04 a 0,5 ng/ml para la troponina I12,16,22. En tres publicaciones13,18,19, fue descrito el mismo punto de corte observado en el presente estudio.
El mecanismo por el cual se liberan las troponinas en IC no está completamente comprendido, sin embargo existen diversos factores que pueden explicar la detecção de esos biomarcadores en esa situación clínica. El proceso fisiopatológico responsable de la destrución del aparato contráctil en la progresión de la IC para el estádio terminal puede ser responsable de la liberación de las troponinas24, a saber: remodelación ventricular, apoptosis, disfunción endotelial, alteraciones en la microcirculación coronaria, episódios recurrentes de isquemia o infarto. Además de ello, el aumento de la precarga y el acortamiento del tiempo de perfusión diastólica, los cuales son comúnmente observados en los pacientes con IC descompensada, facilitan la degradación de la troponina I, y ese achado probablemente también puede ser válido para la cTnT. El estiramiento de los cardiomiocitos, por el aumento de la precarga, y la activación de proteasas endógenas conllevando a la degradación de la troponina I parecen estar relacionados con la isquemia de las capas más internas de la pared del miocardio25,26. Observamos la presencia de niveles aumentados de cTnT (> 0,01 ng/ml) en 16 de los 19 pacientes con IC de etiología chagásica (84,2%), y 3 presentaron niveles de cTnT > 0,100 ng/ml. Esa elevación puede resultar de un proceso inflamatorio crónico en la cardiopatía chagásica, conllevando a la lesión miocárdica; tras ello hay la lideración de las troponinas. De ese modo, la detección de las troponinas en la IC parece señalar la destruición continua de los cardiomiocitos, con progresión de la IC para su estádio final, lo que consecuentemente indica un mal pronóstico.
Se detectaron niveles elevados de troponinas en los pacientes con insuficiencia renal, en la ausencia de isquemia miocárdica aguda. Pese a las incertidumbres en los mecanismos de aumento de las troponinas séricas en la reducción de la función renal, la detección de esos marcadores parece reflejar la necrosis miocárdica27. Existen evidencias indicando que la función renal contribuye a la eliminación de las troponinas cardiacas28. Sin embargo, en los síndromes coronarios agudos, los niveles de cTnT fueron fuertes predictores del pronóstico a corto plazo, aun cuando la disminución de la función renal estaba presente29. En el presente estudio, los mecanismos de lesión miocárdica en la IC descompensada asociados a la reducción del
El peor pronóstico asociado a la administración de dobutamina se debe interpretarlo con cautela, ya que su empleo probablemente refleja enfermedad más avanzada y consecuentemente un mal pronóstico, en vez de un efecto directo de esa medicación en los resultados clínicos.
El tamaño de la muestra de esta cohorte fue relativamente pequeño; sin embargo, en razón de las altas tasas de resultados clínicos adversos en esa población con enfermedad avanzada, fue posible evidenciar la relación entre la cTnT y el pronóstico de esos pacientes. Además de ello, este estudio solamente incluyó a pacientes con disfunción sistólica. Por lo tanto, se desconoce el valor pronóstico de la cTnT en la IC con función sistólica preservada. No analizamos asimismo los niveles séricos de otros marcadores pronósticos en la IC, como el péptido natriurético de tipo B (BNP o NT-ProBNP), ya que al realizarse este estudio esos marcadores no estaban disponibles en nuestro país. No obstante, en dos otros estudios14,21, se ha revelado la combinación de los niveles de la cTnT y del BNP fue capaz de estratificar el pronóstico de pacientes hospitalizados con IC descompensada. En una publicación anterior30 de nuestro grupo, observamos que niveles elevados de NT-proBNP estuvieron asociados con un riesgo 3,6 veces mayor de muerte en 90 días en los pacientes con IC descompensada.
Otra limitación potencial de este estudio fue que no se llevó a cabo, de modo rutinario, la angiografía coronaria en esos pacientes. De esa manera, la enfermedad arterial coronaria no diagnosticada así como la presencia de microinfartos son justificativas posibles para la elevación de los niveles de la cTnT. De hecho, la asociación entre la IC de etiología isquémica e infartos previos del miocardio en los pacientes en el grupo cTnT-alto (
Este estudio suministra evidencias que confirman que elevaciones en los niveles de cTnT están asociadas con menor sobrevida y sobrevida libre de eventos en la IC descompensada. Además de ello, este estudio demostró que no solamente la elevación de la cTnT, sino también el grado de elevación de ese marcador, permiten la estratificación de los pacientes con IC descompensada en grupos de riesgo para resultados clínicos adversos. En una época de contención de gastos, el empleo de marcadores bioquímicos y otros indicadores pronósticos para identificar a los pacientes con IC con alto riesgo de muerte o eventos adversos puede optimizar el modo de destinar recursos además de estimular el desarrollo de estrategias terapéuticas costo-efectivas para la mejora de los resultados.
Teniendo en cuenta que se detectó la troponina T en los pacientes con cardiopatía chagásica, se podría utilizar ese marcador en el seguimiento de esos pacientes, al lado de otros biomarcadores, tales como el BNP o NT-ProBNP. Además de ello, en los pacientes con la forma indeterminada de la enfermedad de chagas, la detección de las troponinas podría indicar aquellos en riesgo para el desarrollo de cardiopatía. Sin embargo, esas hipótesis necesitan nuevos estudios para comprobarse.
El empleo de biomarcadores de lesión miocárdica puede auxiliar los médicos a aprimorar el juicio clínico en las decisiones individuales sobre conductas terapéuticas en el paciente con IC descompensada. Hasta que se disponga más datos, se deben someter a los pacientes con descompensación de la IC y elevación de los niveles de cTnT a investigación intensiva y optimización terapéutica de la IC, siempre con base en evidencias.
Agradecemos a Roche Diagnostics por haber suministrado gentilmente los reactivos y la instrumentación necesarios para llevarse a cabo los ensayos de troponina cardiaca T y CK-MB masa.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Carlos Henrique Del Carlo, por la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo.