FUNDAMENTO: Ensaios clínicos demonstraram os benefícios dos inibidores da ECA (IECA) na atividade neuro-hormonal e na capacidade funcional de pacientes com insuficiência cardíaca (IC), com a magnitude desses efeitos sendo proporcional à dose desses agentes. Entretanto, a sistemática exclusão dos idosos, observada na maioria desses estudos, tem questionado a validação e incorporação de tais resultados na população geriátrica. OBJETIVO: Avaliar os efeitos de diferentes doses de quinapril, um IECA com meia vida biológica >24 horas, nas concentrações plasmáticas do PNB, nas distâncias percorridas no teste da caminhada de 6 minutos (TC-6 min) e na incidência de reações adversas, em idosos com IC sistólica. MÉTODOS: Foram avaliados 30 pacientes (76,1 ± 5,3 anos; 15 mulheres), IC II-III (NYHA), FE ventricular esquerda < 40% (33,5 ± 4,5%), em uso de diuréticos (30), digoxina (24) e nitratos (13). As avaliações foram realizadas no momento da inclusão (basal) e a cada dois meses, com a adição de 10, 20, 30 e 40 mg de quinapril. RESULTADOS: Completados oito meses, as concentrações do PNB foram 67,4% menores e as distâncias percorridas no TC-6 min 64,9% maiores em relação à condição basal. Hipotensão arterial com sintomas de baixo débito cerebral e/ou disfunção renal não foram observadas, possibilitando o emprego da dose máxima de quinapril em todos os pacientes. CONCLUSÃO: Os resultados demonstraram os benefícios dos IECA no perfil neuro-hormonal e na capacidade funcional de idosos com IC sistólica, bem como a relação positiva entre a dose e o efeito desses fármacos.
ARTIGO ORIGINAL
CARDIOGERIATRIA
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brasil
OBJETIVO: Avaliar os efeitos de diferentes doses de quinapril, um IECA com meia vida biológica >24 horas, nas concentrações plasmáticas do PNB, nas distâncias percorridas no teste da caminhada de 6 minutos (TC-6 min) e na incidência de reações adversas, em idosos com IC sistólica.
A insuficiência cardíaca (IC) afeta mais de 22 milhões de pessoas em todo o mundo1, com aproximadamente seis milhões na Europa2, cinco milhões nos Estados Unidos3 e dois milhões no Brasil4. Desse total, 17,6 milhões (80%) correspondem a indivíduos com idade
No modelo fisiopatológico atual, a IC caracteriza-se por uma constante estimulação dos diversos sistemas neuro-humorais, capazes de restaurar o débito cardíaco nas fases iniciais do processo, mas, no longo prazo, tornam-se ineficazes, nocivos e responsáveis pela progressão da disfunção miocárdica10,11. Assim, a eficácia da terapêutica farmacológica em bloquear, ou mesmo atenuar, a atividade desses sistemas, tem sido sugerida como uma nova estratégia para o tratamento da IC. Dentre tais sistemas, os peptídeos natriuréticos, por apresentarem boa correlação com a gravidade da disfunção ventricular e metodologia consistente de suas análises, têm sido os mais recomendados.
O objetivo principal deste estudo foi avaliar os efeitos do bloqueio do sistema renina-angiotensina, com diferentes doses de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA), nas concentrações plasmáticas do peptídeo natriurético do tipo B, em idosos com IC sistólica. Secundariamente, foram avaliados os efeitos dessas doses em variáveis hemodinâmicas, nos níveis séricos de uréia e creatinina, no teste da caminhada de seis minutos e na incidência de reações adversas. O cloridrato de quinapril é um inibidor da ECA com posologia equiparada ao enalapril, com a vantagem de ser empregado em dose única diária.
O estudo envolveu o delineamento de um ensaio clínico, aberto, não randomizado, prospectivo, com casuística constituída de pacientes idosos com diagnóstico de IC, definido pelos princípios estabelecidos pela Sociedade Européia de Cardiologia11. Foram incluídos pacientes com idade
Entre julho de 1999 e agosto de 2001, dentre os pacientes oriundos da rede pública de saúde que não estavam em uso de inibidores da ECA há pelo menos quatro semanas, foram selecionados 54 pacientes com suspeita clínica de IC. Desses, foram incluídos 30 pacientes com disfunção sistólica do ventrículo esquerdo confirmada pelo exame ecocardiográfico. Eram 15 homens e 15 mulheres, com idade entre 70 e 91 anos, média de 76,2 ± 5,3 anos, e FE do ventrículo esquerdo entre 25% e 39%, média de 33,5 ± 4,5%. As medicações previamente prescritas foram mantidas nas mesmas doses: diuréticos de alça em todos os pacientes, digoxina em 24 deles e nitratos em 12. As características dos pacientes, os valores das frações de ejeção, a classe funcional (NYHA) e as prováveis etiologias da IC encontram-se expostas na
O ecocardiograma foi realizado com equipamento Hewllet Packard (MS, USA), com as imagens obtidas com o paciente em decúbito lateral esquerdo. A FE do ventrículo esquerdo (VE) foi calculada pelo método de Simpson. Imediatamente após o exame ecocardiográfico, os pacientes realizaram eletrocardiograma em repouso e radiografia do tórax nas posições póstero-anterior e lateral esquerda. Após a inclusão, os pacientes eram orientados a retornarem na manhã seguinte, em jejum, para a coleta de amostras de sangue venoso e, após refeição frugal, submetiam-se ao exame clínico e ao teste da caminhada. Ao término dessa fase, iniciava-se a terapêutica com 10 mg de quinapril, em dose única diária, sempre pela manhã, durante dois meses, ao final dos quais, após repetirem-se as avaliações, aumentava-se a dose em 10 mg. Tal procedimento foi repetido a cada dois meses, até ser atingida a dose de 40 mg/dia. Assim, os pacientes foram avaliados em cinco diferentes condições: basal e com 10, 20, 30 e 40 mg de quinapril.
Na avaliação clínica, eram registrados os sintomas e os sinais clínicos associados à IC, assim como as eventuais reações adversas relacionadas ao inibidor da ECA. A pressão arterial e a frequência cardíaca eram verificadas na posição supina, após repouso de cinco minutos. No final da consulta, a aderência ao tratamento era aferida pelo número de comprimidos de quinapril devolvidos pelos pacientes.
Os níveis séricos de uréia foram analisados pelo método automatizado da urease, com valores de referência entre 10 e 50 mg/dl, e os de creatinina pelo método automatizado enzímico-colorimétrico, com valores de referência inferiores a 1,4 mg/dl. As concentrações plasmáticas do peptídeo natriurético B foram analisadas por imunoensaio fluorescente, utilizando-se equipamento
O teste da caminhada de seis minutos (TC-6min) foi realizado ao longo de um corredor previamente conhecido, pouco transitável, com 50 metros de extensão, demarcado a cada dois metros, com sinalizadores nas extremidades. Os pacientes foram orientados a caminhar na maior velocidade possível, durante seis minutos e, caso houvesse necessidade, poderiam diminuir a velocidade ou mesmo interromper a caminhada. Os testes foram realizados no período da manhã, ao menos duas horas após a ingestão do quinapril, pelo mesmo operador, que caminhava ao lado do paciente, estimulando-o a cada minuto. Ao final do teste, a distância percorrida era registrada (metros).
Foram efetuadas as análises descritiva, quantitativa e comparativa. As análises comparativas entre as médias foram realizadas pelo modelo de análise de variância (ANOVA), com medidas repetidas com um fator (dose) em cinco níveis (basal, 10, 20, 30 e 40 mg), e pelo método das comparações múltiplas de Bonferroni. Para avaliar a correlação entre as médias das concentrações plasmáticas do PNB e das distâncias percorridas no TC-6 min., foi aplicado o teste de correlação linear de Pearson. Todos os testes foram bi-caudais, e os valores de p<0,05 foram considerados estatisticamente significantes. Os cálculos foram efetuados por programa SPSS para Windows, versão 10.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL).
O estudo foi conduzido de acordo com a "Declaração de Helsinque", e aprovado pelas Comissões de Ética do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia e do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), com todos os pacientes recebendo as informações necessárias sobre o estudo e autorizando por escrito suas participações.
O estudo foi concluído por todos os pacientes avaliados nas cinco diferentes condições. Os valores da pressão arterial sistólica variaram de 105 a 180 mmHg (141,2 ± 19,7) na condição basal; 100 a 160 mmHg (133,2 ± 17,1) com a dose de 10 mg; 100 a 160 mmHg (130,2 ±19,2) com 20 mg; 105 a 162 mmHg (128,5 ±17,6) com 30mg; e 100 a 156 mmHg (127,3 ±16,1) com 40 mg. Nas comparações entre as cinco fases, foram observadas diferenças estatisticamente significantes somente quando comparadas a fase inicial com a de 10mg de quinapril. Uma queda superior a 20 mmHg nos níveis sistólicos foi observada em dois pacientes, com as doses de 10 mg e 40 mg. Ambos eram assintomáticos e em nenhum deles a pressão sistólica foi inferior a 100 mmHg.
Os valores médios da pressão arterial diastólica variaram de 50 a 93 mmHg (78,6 ± 10,3) na condição basal; de 50 a 90 mmHg (73,0 ± 11,4) com 10 mg; de 50 a 90 mmHg (73,1±11,2) com 20 mg; de 50 a 93 mmHg (10,7±17,6) com 30 mg; e de 52 a 90 mmHg (70,8±9,4) com 40 mg. Nas comparações entre as diferentes condições, foi observada uma diferença estatisticamente significante somente quando comparadas as condições inicial e 10 mg de quinapril. Uma queda superior a 10 mmHg nos níveis diastólicos ocorreu em sete pacientes, todos assintomáticos, quatro com 10 mg e um em cada uma das outras fases. No entanto, em nenhum deles a pressão diastólica foi inferior a 50 mmHg.
Os valores da frequência cardíaca variaram de 65 a 112 bpm (90,7 ±11,7) na condição basal; de 64 a 120 bpm (86,2±11,0) com 10 mg; de 72 a 106 bpm (84,5 ± 9,4) com 20 mg; de 70 a 108 bpm (84,7±8,4) com 30 mg; e de 72 a 105 bpm (86,8 ±7,8) com 40 mg. Nota-se que, tanto a administração do agente farmacológico quanto os sucessivos aumentos nas doses não foram associadas a modificações estatisticamente significantes na frequência cardíaca média.
Os níveis séricos de uréia variaram de 36 a 82 mg/dl (56,6± 11,4) na condição basal; de 34 a 86 mg/dl (55,8±12,3) com 10 mg; de 37 a 81 mg/dl (54,4±11,1) com 20 mg; de 38 a 88 mg/dl (56,1±10,3) com 30 mg; e de 38 a 88 mg/dl (57,4 ±12,6) com 40 mg. Já os níveis séricos de creatinina variaram de 0,8 a 2,2 mg/dl (1,23± 0,29) na condição basal; de 0,9 a 1,9 mg/dl (1,24±0,30) com 10 mg; de 0,8 a 2,1 mg/dl(1,26±0,26) com 20 mg; de 0,9 a 2,2 mg/dl (1,28±0,28) com 30 mg; e de 1,0 a 2,1 mg/dl (1,28±0,28) com 40 mg. Na análise comparativa das diferentes condições, os níveis séricos de uréia e creatinina não apresentaram diferenças estatisticamente significantes. Os valores das pressões sistólica e diastólica, da frequência cardíaca, e dos níveis séricos de uréia e de creatinina nas cinco condições encontram-se na
As concentrações plasmáticas do PNB variaram de 165 a
No início do estudo e dois meses após a administração de 10 mg de quinapril, todos os pacientes apresentavam concentrações plasmáticas acima dos valores de referência (> 100 pg/ml). Ao longo do estudo, a normalização dessas concentrações ocorreu em 15 pacientes: nove com a dose de 20 mg de quinapril e três em cada uma das doses subseqüentes.
As distâncias médias percorridas durante o teste da caminhada variaram de 200 a 400 metros (285,0± 75,6) na condição basal; de 200 a 500 metros (350,0±89,0) com 10 mg; de 200 a 550 metros (396,7±93,7) com 20 mg; de 200 a 600 metros (445,0 ± 110,1) com 30 mg; e de 200 a 700 metros (470,0 ±125,0) com 40 mg. Nas comparações entre as diferentes condições, tais distâncias aumentaram, na média e progressivamente: 65 metros com 10 mg (22,8%); 46,7 metros com 20 mg (13,3%); 48,3 metros com 30 mg (12,2%); e 25 metros com 40 mg (5,6%). Na análise comparativa, as diferenças entre as várias condições foram significantes (p<0,05), com resposta do tipo dose-dependente (
Na
Todos os pacientes concluíram o estudo, recebendo as quatro diferentes doses de quinapril. Dentre as reações adversas associadas ao emprego do inibidor da ECA, tosse não produtiva foi referida por três pacientes, logo com a primeira dose do quinapril, permanecendo com pouca intensidade apesar do aumento da dose.
Reduções significantes das concentrações plasmáticas do PNB associam-se ao uso de agentes terapêuticos reconhecidamente eficazes no tratamento da IC, incluindo os inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina, betabloqueadores e espironolactona12-14. Os inibidores da ECA, agentes com ações vasodilatadora e diurética, reduzem o volume plasmático intravascular, a pressão de enchimento ventricular e, consequentemente, as concentrações plasmáticas do PNB. No tratamento da IC, reduções nas concentrações plasmáticas do PNB, quando detectadas por análises seqüenciais no mesmo paciente, se correlacionam com melhora dos sintomas, aumento da capacidade funcional, redução da taxa de desfechos clínicos e melhor prognóstico. Por outro lado, concentrações plasmáticas do PNB persistentemente elevadas, apesar da terapêutica, identificam os pacientes com pior prognóstico15,16.
Os resultados deste estudo mostraram os efeitos da inibição crônica da enzima conversora da angiotensina nas concentrações plasmáticas do PNB em pacientes idosos com IC sistólica, bem como a relação positiva entre a dose e o efeito dos inibidores da ECA. Além disso, a tolerância ao esforço físico, avaliada pela distância percorrida no TC-6 min, aumentou significativamente com a intervenção farmacológica e com os sucessivos aumentos nas doses de quinapril. Outrossim, todos os pacientes toleraram as quatro diferentes doses de quinapril, incluindo dois octogenários e dois nonagenários. Assim, completados oito meses de tratamento com quinapril, as concentrações plasmáticas do PNB foram 67,4% menores em relação à condição basal, com reduções estatisticamente significantes em todas as comparações. Considerando-se que nenhum paciente fazia uso de outros inibidores da ECA, betabloqueadores, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou antagonistas da aldosterona nas quatro últimas semanas que precederam o estudo, e que o tempo da terapêutica com cada dose de quinapril foi relativamente longo (oito semanas), é possível admitir que tais resultados correspondam aos efeitos crônicos da inibição da ECA.
Com exceção dos diuréticos, os fármacos recomendados no tratamento da insuficiência cardíaca devem ser utilizados com as doses empregadas nos grandes ensaios clínicos, de acordo com a tolerância individual, independentemente da resposta clínica ou das concentrações neuro-hormonais17-19. Entretanto, a sistemática exclusão dos idosos da grande maioria dos ensaios clínicos pode questionar a validação e incorporação dessas recomendações na população geriátrica. O envelhecimento associa-se a importantes modificações nas propriedades farmacológicas dos medicamentos que, ao interagirem com processos patológicos e seus respectivos tratamentos, aumentam a probabilidade de interações medicamentosas e reduzem a tolerância às doses-padrão, sobretudo às doses máximas recomendadas pelos grandes ensaios clínicos8. Neste estudo, os efeitos imediatos do quinapril foram observados quando comparados os valores médios das pressões sistólica e diastólica, antes da intervenção terapêutica e após oito semanas com 10 mg de quinapril. Quedas acentuadas da pressão arterial foram observadas em nove pacientes, cinco com a dose de 10 mg, todos assintomáticos. Em relação à função renal, nenhum paciente apresentou elevações significantes dos níveis séricos de uréia ou de creatinina durante o estudo. Assim, a ausência de reações adversas graves, como hipotensão arterial associada a sintomas de baixo débito cerebral e/ou disfunção renal, possibilitou o emprego da dose máxima de quinapril (40 mg/dia) em todos os pacientes, incluindo-se dois octogenários e dois nonagenários.Entre as possíveis razões da ausência dessas reações adversas estão a não inclusão de pacientes com níveis basais da pressão sistólica inferiores a 100 mmHg, a manutenção da dose prévia de diuréticos, o aumento progressivo da dose do inibidor da ECA e a não associação de outros agentes anti-hipertensivos.
De acordo com os resultados do estudo
No tratamento farmacológico da insuficiência cardíaca, análises quantitativas e seqüenciais das concentrações plasmáticas do PNB têm sido utilizadas para orientar a terapêutica, com a supressão máxima desse sistema hormonal representando um de seus objetivos. Diversos estudos demonstraram a superioridade do tratamento farmacológico da insuficiência cardíaca orientado pelas concentrações plasmáticas do PNB em comparação ao orientado por critérios clínicos, com maior supressão neuro-hormonal e maiores reduções nas taxas de mortalidade e hospitalização por insuficiência cardíaca21-23.No entanto, apesar de tais evidências, a magnitude dessas reduções e os valores a serem atingidos ainda não são conhecidos. No estudo STARS-BNP23 -
O PNB é um hormônio secretado por pulsos com intervalos de aproximadamente 48 minutos, cujas concentrações plasmáticas variam de acordo com a ritmicidade circadiana da pressão arterial e da frequência cardíaca, com valores máximos detectados entre as 8 e 10 horas24. Bruins e cols.24 observaram, em pacientes com insuficiência cardíaca estabilizada, variações consideráveis entre amostras analisadas em intervalos de duas horas, um dia e uma semana; respectivamente 8,2%, 25% e 40%. Estudos recentes demonstraram variações biológicas intraindividuais das concentrações plasmáticas do PNB entre 30% e 50%, apesar do quadro clínico estável, sugerindo que somente variações superiores a 30% teriam relevância clínica25. Clerico e cols.26 sugerem a avaliação clinica como critério para analisar a relevância fisiopatológica das variações das concentrações plasmáticas do PNB, independentemente de sua magnitude. Em nosso estudo, reduções superiores a 30% das concentrações plasmáticas do PNB foram observadas somente nas comparações entre a condição basal e as diferentes doses de quinapril. No entanto, em todas as comparações, tais reduções foram associadas a substanciais aumentos nas distâncias percorridas no TC-6 min, mesmo quando inferiores a 30%.
Em relação ao valor a ser atingido, alguns autores sugerem concentrações plasmáticas do PNB ligeiramente superiores a 100 pg/ml como mais apropriadas, em especial nos pacientes idosos. De acordo com os investigadores do estudo
A correlação entre as concentrações plasmáticas do PNB e a distância percorrida no TC-6 min foi descrita por diversos autores em diferentes estudos26. Em nosso estudo, houve uma forte correlação negativa entre as médias das concentrações plasmáticas do PNB e as das distâncias percorridas no TC-6 min (p=0,003, r=-0,983).
Uma das possíveis limitações deste estudo é o número pequeno de pacientes. Todavia, diferentemente dos grandes ensaios clínicos, as características dos pacientes incluídos neste estudo refletem a prática clínica. Além disso, as reconhecidas dificuldades na inclusão de idosos nos ensaios clínicos são responsáveis pela admissão de apenas 10% entre os idosos especificamente selecionados. Em nosso estudo, foram incluídos 55% dos pacientes selecionados. O poder da amostra em detectar diferenças de 67,4% entre as concentrações médias do PNB na condição basal e na dose 40 mg foi de 99,5%. Como a magnitude das diferenças entre concentrações plasmáticas do PNB, obtidas em análises seqüenciais, associada à relevância clínica ainda não é reconhecida, nossa opção foi estabelecer a diferença estatística.
A ausência de um grupo controle poderia representar outra limitação do estudo. A comparação com um grupo de pacientes mais jovens poderia elucidar as possíveis interferências do processo de envelhecimento nos efeitos da inibição crônica da ECA.
Os resultados deste estudo comprovaram os benefícios de regimes terapêuticos com altas doses de inibidores da ECA no perfil neuro-hormonal e na capacidade funcional de idosos com insuficiência cardíaca. Assim, o emprego dos inibidores da ECA com doses progressivamente aumentadas, até atingir as recomendadas pelos grandes ensaios clínicos, pode promover importantes
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Felicio Savioli Neto pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Correspondência Felicio Savioli Neto Avenida Doutor Dante Pazzanese, 500 Vila Mariana 04012-909, São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 27/03/08; revisado recebido em 07/10/08; aceito em 10/11/08.
BACKGROUND: Clinical trials have demonstrated the benefits of ACE inhibitors (ACEI) in the neurohormonal activity and in the functional capacity of patients with heart failure (HF), and also that these effects are dose dependent. However, since elderly individuals have been systematically excluded from the majority of these studies, the validation and incorporation of these results in the geriatric population has been questioned. OBJECTIVE: To evaluate the effects of different doses of quinapril, an ACEI with a > 24-hour biological half-life, on plasma BNP levels, on the distance walked in the 6-minute walk test (6MWT) and on the incidence of adverse reactions in elderly individuals with systolic HF. METHODS: A total of 30 patients (76.1 ± 5.3 years; 15 women), in NYHA functional class II-III HF, with left ventricular EF < 40% (33.5 ± 4.5%), on diuretics (30), digoxin (24) and nitrates (13) were included. The patients were assessed at baseline and every two months, with escalating doses of quinapril of 10, 20, 30 and 40 mg. RESULTS: After eight months, BNP levels were 67.4% lower and the distance walked in the 6MWT was 64.9% longer in relation to baseline. Arterial hypotension with symptoms of low cerebral blood flow and/or renal dysfunction was not observed, so that the maximum quinapril dose could be used in all patients. CONCLUSION: The results demonstrated the benefits of ACEI on the neurohormonal profile and functional capacity of elderly individuals with systolic HF, as well as the positive relationship between dose and effect of these drugs.
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brazil
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Heart failure (HF) affects more than 22 million people worldwide1, with approximately six million in Europe2, five million in the United States3, and two million in Brazil4. Of this total, 17.6 million (80%) are individuals older than 65 years of age5. This syndrome is uncommon among younger individuals, and its prevalence and incidence increase exponentially from the fifth decade of life, affecting mainly the elderly. Important peculiarities distinguish HF in the geriatric population: a higher proportion of women; hypertension as the most common cause; atypical clinical manifestations; frequent comorbidities; changes in the pharmacological properties of the drugs; and a higher proportion of HF with preserved systolic function6,7. Additionally, the natural aging process is associated with cardiovascular changes that can interfere with the pathophysiology of HF, thus hindering the clinical diagnosis and complicating therapy8. Nonetheless, mortality, hospitalizations, and the combined risk of both are substantially higher among elderly patients with HF in comparison to younger patients9.
In the current pathophysiological model, HF is characterized by a constant stimulation of several neurohormonal systems, which are able to restore the cardiac output in early phases of the process, but become inefficient, harmful and responsible for the progression of the myocardial dysfunction in the long term10,11. Thus, the efficacy of drug therapy in blocking or even attenuating the activity of these systems has been suggested as a new strategy for the treatment of HF. Among these systems, the natriuretic peptides have been the most frequently recommended, given their good correlation with the severity of ventricular dysfunction and the consistent methodology for their analyses.
The primary objective of this study was to evaluate the effects of the renin-angiotensin system blockade with different doses of an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) on plasma concentrations of B-type natriuretic peptide among elderly patients with systolic HF. Secondarily, the effects of these doses on hemodynamic variables, on serum BUN and creatinine levels, on the six-minute walk test, and on the incidence of adverse reactions were evaluated. Quinalapril hydrochloride is an ACE inhibitor whose dose and administration is similar to that of enalapril, with the advantage of being used in a single daily dose.
This is a non-randomized, prospective, open clinical trial comprising elderly patients diagnosed with HF, as defined by the guidelines of the European Society of Cardiology11. Patients with age
Between July 1999 and August 2001, 54 patients with clinically suspected HF were selected among patients from the public health system who were not receiving ACE inhibitors for at least four weeks. Of these, 30 patients with echocardiographically confirmed left ventricular systolic dysfunction were included. Fifteen were men and 15 were women, with ages between 70 and 91 years, mean of 76.2 ± 5.3 years, and left ventricular EF between 25% and 39%, mean of 33.5 ± 4.5%. The medications previously prescribed were maintained at the usual doses: loop diuretics in all patients, digoxin in 24 of them, and nitrates in 12. The patient characteristics, ejection fraction values, functional class (NYHA) and probable causes of HF are shown in
Echocardiography was performed in a Hewlett Packard equipment (MS, USA), and the images acquired with the patient in the left lateral position. Left ventricular (LV) EF was calculated using the Simpson's rule. Immediately after echocardiography, the patients underwent resting electrocardiography and chest radiography in the posteroanterior and left lateral views. After inclusion, the patients were advised to return fasted the next morning for venous blood sample collection. After a light meal, they would undergo clinical examination and the walk test. At the end of this phase, treatment with quinapril 10 mg was started at single daily doses, always taken in the morning, for two months. After that, the tests were repeated and the medication dose was increased by 10mg. This procedure was repeated every two months, until the 40mg/day dose was reached. Thus, the patients were evaluated in five different time points: at baseline and on 10, 20, 30 and 40 mg of quinapril.
In the clinical assessment, symptoms and clinical signs associated with HF, as well as occasional adverse reactions related to the ACE inhibitors were recorded. Blood pressure and heart rate were measured with the patient in the supine position, after a five-minute rest. At the end of the visit, treatment compliance was estimated by the number of quinapril pills returned by the patients.
Serum BUN levels were analyzed using the automated urease method, with reference values between 10 and 50 mg/dL; serum creatinine levels were analyzed using the automated enzyme-colorimetric method with reference values lower than 1.4 mg/dl. Plasma B-natriuretic peptide concentrations were analyzed using fluorescent imunnoassay, with the Biosite Diagnostic equipment (Triage BNP Test - Biosite, San Diego, CA, USA), able to quantify concentrations between 5 and 1300 pg/mL, with reference values < 100 pg/ml. Levels higher than 1300 pg/ml were recorded as
The 6-minute walk test (6MWT) was performed along a previously known traffic-free 50m long hallway marked every two meters, with signals at the turnaround points. The patients were advised to walk at the highest possible speed for six minutes, and, if necessary, they could reduce the speed or even stop walking. The tests were performed in the morning, at least two hours after administration of quinalapril, by the same operator who walked alongside the patients, encouraging them every minute. By the end of the test, the distant walked was recorded (meters).
Descriptive, quantitative and comparative analyses were carried out. Comparative analyses between the means were carried out using the analysis of variance model (ANOVA), with repeated measures with one factor (dose) at five levels (baseline, 10, 20, 30, and 40 mg), and also using Bonferroni's multiple comparison test. Pearson linear correlation was used to evaluate the correlation between mean plasma BNP levels and the distance walked in the 6MWT. All tests were two-tailed, and p values < 0.05 were considered statistically significant. Calculations were made using the SPSS for the Windows version 10.0 software program (SPSS, Inc., Chicago, IL).
The study was conducted according to the "Declaration of Helsinki", and was approved by the Ethics Committees of
All patients assessed at the five different time points completed the study. Systolic blood pressure values ranged from 105 to 180 mmHg (141.2 ± 19.7) at baseline; from 100 to 160 mmHg (133.2 ± 17.1) at the 10mg dose; from 100 to 160 mmHg (130.2 ± 19.2) at 20 mg; from 105 to 162 mmHg (128.5 ± 17.6) at 30mg; and from 100 to 156 mmHg (127.3 ± 16.1) at 40 mg. The comparison of the five time points showed statistically significant differences only between baseline and the 10mg quinalapril time point. Systolic levels decreased by more than 20 mmHg in two patients at the 10mg and 40mg doses. Both were asymptomatic and none of them had systolic blood pressure lower than 100 mmHg.
Mean diastolic blood pressure levels ranged from 50 to 93 mmHg (78.6 ± 10.3) at baseline; from 50 to 90 mmHg (73.0 ± 11.4) at 10 mg; from 50 to 90 mmHg (73.1 ± 11.2) at 20 mg; from 50 to 93 mmHg (10.7 ± 17.6) at 30 mg; and from 52 to 90 mmHg (70.8 ± 9.4) at 40 mg. The comparison between the different time points showed a statistically significant difference only between baseline and the 10mg quinalapril time point. A higher than 10 mmHg decrease in diastolic blood pressure levels was observed in seven patients, all asymptomatic, four at 10 mg and one at each of the other time points. However, in none of them was diastolic blood pressure lower than 50 mmHg.
Heart rate ranged from 65 to 112 bpm (90.7 ± 11.7) at baseline; from 64 to 120 bpm (86.2 ± 11.0) at 10 mg; from 72 to 106 bpm (84.5 ± 9.4) at 20 mg; from 70 to 108 bpm (84.7 ± 8.4) at 30 mg; and from 72 to 105 bpm (86.8 ± 7.8) at 40 mg. We can observe that neither the administration of the pharmacologic agent nor the successive increases in their doses were associated with statistically significant changes in the mean heart rate.
Serum BUN levels ranged from 36 to 82 mg/dl (56.6 ± 11.4) at baseline; from 34 to 86 mg/dl (55.8 ± 12.3) at 10 mg; from 37 to 81 mg/dl (54.4 ± 11.1) at 20 mg; from 38 to 88 mg/dl (56.1 ± 10.3) at 30 mg; and from 38 to 88 mg/dl (57.4 ± 12.6) at 40 mg. Serum creatinine levels, in turn, ranged from 0.8 to 2.2 mg/dl (1.23 ± 0.29) at baseline; from 0.9 to 1.9 mg/dl (1.24 ± 0.30) at 10 mg; from 0.8 to 2.1 mg/dl (1.26 ± 0.26) at 20 mg; from 0.9 to 2.2 mg/dl (1.28 ± 0.28) at 30 mg; and from 1.0 to 2.1 mg/dl (1.28 ± 0.28) at 40 mg. In the comparative analysis of the different time points, serum BUN and creatinine levels did not show statistically significant differences. Values of systolic and diastolic blood pressure, heart rate, serum BUN and creatinine levels at the five time points are shown in
Plasma BNP levels ranged from 165 to
At the beginning of the study and two months after the administration of quinalapril 10mg, all patients presented plasma levels above the reference values (> 100 pg/mL). Throughout the study, these levels returned to normal in 15 patients: nine with the quinalapril 20mg dose and three with each of the subsequent doses.
The mean distances walked during the walk test ranged from 200 to 400 meters (285.0 ± 75.6) at baseline; from 200 to 500 meters (350.0 ± 89.0) at 10 mg; from 200 to 550 meters (396.7 ± 93.7) at 20 mg; from 200 to 600 meters (445.0 ± 110.1) at 30 mg; and from 200 to 700 meters (470.0 ± 125.0) at 40 mg. In the comparisons between the different time points, the distances increased, on average and progressively: 65 meters at 10 mg (22.8%); 46.7 meters at 20 mg (13.3%); 48.3 meters at 30 mg (12.2%); and 25 meters at 40 mg (5.6%). In the comparative analysis, the differences between the different time points were significant (p<0.05), with a dose-dependent response (
The significant linear correlation (p=0.003) between mean plasma PNB concentrations and mean distances walked in the 6MWT are shown in
All patients completed the study, having received the four different quinapril doses. Among the adverse reactions associated with the use of ACE inhibitors, dry cough was reported by three patients soon after the first quinapril dose, and persisted at a mild intensity despite the increased dose.
Significant reductions in plasma BNP levels are associated with the use of therapeutic agents known to be efficient in the treatment of HF, including ACE inhibitors, angiotensin-receptor blockers, beta blockers, and spironolactone12-14. ACE inhibitors - agents with vasodilator and diuretic actions - reduce intravascular plasma volume, ventricular filling pressure, and, consequently, plasma BNP levels. In the treatment of HF, reductions in plasma BNP concentrations, when detected by sequential analyses of the same patient, are correlated with improved symptoms, increased functional capacity, reduced rate of clinical endpoints and better prognosis. On the other hand, persistently elevated plasma BNP levels despite treatment identify patients with worse prognosis15,16.
Our results showed the effects of the chronic inhibition of angiotensin converting enzyme on plasma BNP levels in elderly patients with systolic HF, as well as the positive relationship between dose and effect of ACE inhibitors. Additionally, exercise tolerance, as assessed by the distance walked in the 6MWT, significantly increased with the pharmacological intervention and with the escalating quinapril doses. Likewise, all patients, including two octogenarians and two nonagenarians, tolerated the four different quinalapril doses. Thus, by the end of eight months of treatment with quinapril, plasma BNP levels were 67.4% lower in relation to baseline, with statistically significant reductions in all comparisons. Considering that none of the patients used other ACE inhibitors, beta blockers, angiotensin II-receptor blockers, or aldosterone antagonists in the four weeks preceding the study, and that the treatment time with each quinapril dose was relatively long (eight weeks), it can possibly be assumed that these results correspond to the chronic effects of ACE inhibition.
Except for diuretics, the drugs recommended for the treatment of heart failure should be administered at the doses used in the major clinical trials, according to the individual tolerance, regardless of the clinical response or of neurohormonal concentrations17-19. However, the systematic exclusion of elderly individuals from most of the clinical trials may affect the validation and incorporation of these recommendations in the geriatric population. Aging is associated with important changes in the pharmacological properties of drugs which, by interacting with the disease processes and their respective treatments, increase the likelihood of drug interactions and reduce tolerance to standard doses, especially to the maximum doses recommended by the major clinical trials8. In this study, immediate effects of quinapril were observed when the mean systolic and diastolic blood pressure levels were compared before the therapeutic intervention and after eight weeks with quinapril 10mg. Significant blood pressure reductions were observed in nine patients, five with the 10 mg dose, all asymptomatic. In relation to renal function, no patient presented significant elevations of serum BUN or creatinine levels during the study. Thus, the absence of severe adverse reactions, such as low blood pressure associated with symptoms of low cerebral blood flow and /or renal dysfunction, permitted the use of the maximum quinapril dose (40 mg/day) in all patients, including two octogenarians and two nonagenarians. The absence of adverse reactions may have resulted from the fact that no patients with baseline systolic blood pressure lower than 100 mmHg were included, previous diuretic doses were maintained, escalating doses of ACE inhibitor were used, and no other antihypertensive agents were combined.
According to the results of the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT)20, plasma BNP levels had a direct correlation with the severity of heart failure and with the end-diastolic LV internal diameter, and inversely with LVEF. Thus, the findings of the present study can suggest a favorable result of the therapeutic intervention on the ventricular remodeling process after two months of treatment. Considering normal values those < 100 pg/mL, treatment with quinapril 20 mg may have attenuated the ventricular remodeling process in nine patients (30%); in 11 patients (36%) with 30 mg; and in 15 patients (50%) with 40 mg. However, despite treatment with full quinalapril doses, neurohormonal activation remained high in half of the patients. In these cases, the increased RAAS hyperactivity probably exceeds the suppressive effects of the treatment with full doses of ACE inhibitors. Additionally, in severe heart failure, angiotensin II is mainly synthesized by alternative pathways which do not depend on ACE20.
In the pharmacological treatment of heart failure, quantitative and sequential analyses of plasma BNP levels have been used to guide therapy, with maximum suppression of this hormonal system as one of the goals. Several studies have demonstrated the superiority of the BNP-guided pharmacological treatment of heart failure in comparison to that guided by clinical criteria, with higher neurohormonal suppression and higher reductions in mortality rates and hospitalization for heart failure21-23. However, despite these evidences, the magnitude of these reductions and the values to be reached remain unknown. In the STARS-BNP study23 - Systolic Heart Failure Treatment Supported by BNP, plasma BNP levels returned to normal (< 100 pg/mL) in only 40% of the patients. Similar results were found in the present study, with plasma BNP concentrations lower than 100 pg/mL in 50% of the patients after eight months of treatment with quinapril.
BNP is a hormone secreted by pulses at approximately 48-minute intervals, and its plasma levels follow the circadian rhythmicity of blood pressure and heart rate, with maximum values detected between 8 and 10 a.m.24. Bruins et al24 studied patients with stable heart failure and observed considerable variations of 8.2%, 25% and 40%, between samples analyzed at intervals of two hours, one day and one week, respectively. Recent studies have demonstrated intraindividual biological variations of plasma BNP levels between 30% and 50%, despite a stable clinical condition, thus suggesting that only variations higher than 30% would be clinically relevant25. Clerico et al26 suggest clinical evaluation as a criterion for the analysis of the pathophysiologic relevance of variations in plasma BNP levels, regardless of their magnitude. In our study, higher than 30% reductions in plasma BNP levels were observed only in the comparisons between baseline and the different quinapril doses. However, in all comparisons, these reductions were associated with substantial increases in the distances walked in the 6MWT, even when lower than 30%.
Regarding the value to be reached, some authors suggest plasma BNP levels slightly higher than 100 pg/mL as adequate levels, especially in elderly patients. According to the STARS-BNP study investigators, the benefits of the treatment of heart failure, aimed at reaching plasma BPN levels lower than 100 pg/mL, were reduced by the higher rate of hospitalizations for non-cardiovascular causes23. Among these are hypovolemia, renal failure and falls, probably due to the aggressiveness of the treatment regimen. Thus, plasma BNP concentrations slightly higher than 100 pg/mL would be more appropriate, especially among elderly patients.
The correlation between plasma BNP concentrations and the distance walked in the 6MWT has been described by several authors in different studies26. In our study, a strong negative correlation was observed between mean plasma BNP levels and the mean distance walked in the 6MWT (p=0.003, r=-0.983).
One of the possible limitations of this study is its small number of patients. However, unlike in the large clinical trials, the characteristics of the patients included in this study reflect the clinical practice. Additionally, the known difficulties for the inclusion of elderly individuals in clinical trials account for the admission of only 10% of the elderly specifically selected. In our study, 55% of the patients selected were included. The power of the sample to detect differences of 67.4% between mean BNP concentrations at baseline and at 40 mg was 99.5%. Since the association between the magnitude of the differences in plasma BNP levels obtained in sequential analyses and clinical relevance is not yet recognized, we chose to establish the statistical difference.
The absence of a control group could represent another study limitation. The comparison with a group of younger patients could clarify the possible interferences of the aging process in the effects of chronic ACE inhibition.
The results of this study confirmed the benefits of treatment regimens with high doses of ACE inhibitors on the neurohormonal profile and functional capacity of elderly individuals with heart failure. Thus, the use of ACE inhibitors with escalating doses up to those recommended by the large clinical trials may bring significant additional benefits without increasing the incidence of adverse reactions, even among the oldest elderly.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Felicio Savioli Neto from Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
FUNDAMENTO: Ensayos clínicos revelaron los beneficios de los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) en la actividad neurohormonal y en la capacidad funcional de pacientes con insuficiencia cardiaca (IC). La magnitud de esos efectos fue proporcional a la dosificación de esos agentes. Sin embargo, la sistemática exclusión de las personas adultas mayores, observada en la mayoría de esos estudios, ha conllevado al cuestionamiento de la validación e incorporación de dichos resultados en la población geriátrica. OBJETIVO: Evaluar los efectos de diferentes dosis de quinapril, un IECA con vida media biológica >24 horas, en las concentraciones plasmáticas del péptido natriurético de tipo B (PNB), en las distancias recorridas en el test de marcha de 6 minutos (TM6m) y en la incidencia de reacciones adversas, en personas adultas mayores con IC sistólica. MÉTODOS: Se evaluaron a 30 pacientes (76,1 ± 5,3 años; 15 mujeres), IC II-III (NYHA), fracción de eyección (FE) ventricular izquierda < 40% (33,5 ± 4,5%), en uso de diuréticos (30), digoxina (24) y nitratos (13). Las evaluaciones se realizaron a la inclusión (basal) y a cada dos meses, con la adición de 10, 20, 30 y 40 mg de quinapril. RESULTADOS: Completados ocho meses, las concentraciones del PNB fueron de un 67,4% menor y las distancias recorridas en el TM6m de un 64,9% mayor con relación a la condición basal. No se observaron hipotensión arterial con síntomas de bajo débito cerebral y/o disfunción renal, posibilitando así el empleo de la dosificación máxima de quinapril en todos los pacientes. CONCLUSIÓN: Los resultados revelaron los beneficios de los IECA en el perfil neurohormonal y en la capacidad funcional de personas adultas mayores con IC sistólica, así como la relación positiva entre la dosificación y el efecto de esos fármacos.
Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
La insuficiencia cardiaca (IC) afecta a más de 22 millones de personas en todo el mundo1, con aproximadamente 6 millones en la Europa2, 5 millones en los Estados Unidos3 y 2 millones en el Brasil4. De ese total, 17,6 millones (80%) corresponden a individuos con edad
En el modelo fisiopatológico actual, la IC se caracteriza por una constante estimulación de los diversos sistemas neurohumorales, capaces de restaurar el gasto cardiaco en las fases iniciales del proceso. Sin embargo, a largo plazo, se vuelven ineficaces, nocivos y responsables de la progresión de la disfunción miocárdica10,11. De esa manera, se sugiere la eficacia de la terapéutica farmacológica en bloquear -o aun atenuar- la actividad de esos sistemas como una nueva estrategia para el tratamiento de la IC. Entre dichos sistemas, los péptidos natriuréticos, por presentar buena correlación con la severidad de la disfunción ventricular y metodología consistente de sus análisis, han sido los más recomendados.
Este estudio tuvo por objeto principal evaluar los efectos del bloqueo del sistema renina-angiotensina, con diferentes dosificaciones de un Inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), en las concentraciones plasmáticas del péptido natriurético de tipo B, en personas adultas mayores con IC sistólica. Secundariamente, se evaluaron los efectos de esas dosificaciones en variables hemodinámicas, en los niveles séricos de urea y creatinina, en el test de marcha de 6 minutos y en la incidencia de reacciones adversas. El clorhidrato de quinapril es un inhibidor de la ECA con posología que se iguala al enalapril, con la ventaja de emplearse en dosis única diaria.
El estudio involucró el diseño de un ensayo clínico, abierto, no randomizado, prospectivo, con casuística constituida de pacientes adultos mayores con diagnóstico de IC, definido por los principios establecidos por la Sociedad Europea de Cardiología11. Se incluyeron a pacientes con edad
En julio de 1999 y agosto de 2001, de los pacientes oriundos da red pública de salud que no estaban en uso de inhibidores de la ECA hace cuatro semanas por lo menos, se seleccionaron a 54 pacientes con sospecha clínica de IC. Desde esa cantidad, se incluyeron a 30 pacientes con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo confirmada por el examen ecocardiográfico. Eran 15 varones y 15 mujeres, con edad entre 70 y 91 años, promedio de 76,2
El ecocardiograma se realizó con equipo Hewllet Packard (MS, USA), y se obtuvieron las imágenes con el paciente en decúbito lateral izquierdo. La FE del ventrículo izquierdo (VI) se calculó por medio del método de Simpson. Inmediatamente tras el examen ecocardiográfico, los pacientes realizaron un electrocardiograma en reposo y una radiografía del tórax en las posiciones postero-anterior y lateral izquierda. Tras la inclusión, se orientaban a los pacientes a volver por la mañana siguiente: en ayuno, para la colecta de muestras de sangre venosa; y tras una comida frugal, se les sometían a un examen clínico y al test de marcha. Al término de esa fase, se iniciaba la terapéutica con 10 mg de quinapril, en dosis única diaria, siempre por la mañana, durante dos meses, al final de los cuales, luego de repetirse las evaluaciones, se incrementaba la dosis en 10 mg. Se repitió dicho procedimiento a cada dos meses, hasta alcanzarse la dosis de 40 mg/día. De ese modo, se evaluaron a los pacientes en cinco diferentes condiciones: basal y con 10, 20, 30 y 40 mg de quinapril.
En la evaluación clínica, se registraron los síntomas y las señales clínicas asociados a la IC, así como también las eventuales reacciones adversas relacionadas al inhibidor de la ECA. La presión arterial y la frecuencia cardiaca se verificaron en la posición supina, tras reposo de cinco minutos. Al final de la consulta, la adherencia al tratamiento era apurada por el número de comprimidos de quinapril devueltos por los pacientes.
Se analizaron los niveles séricos de urea mediante el método automatizado de la ureasa, con valores de referencia entre 10 y 50 mg/dl, y los de creatinina con el método automatizado enzimático colorimétrico, con valores de referencia inferiores a 1,4mg/dl. Las concentraciones plasmáticas del péptido natriurético B se analizaron con inmunoensayo fluorescente, utilizándose equipo Biosite Diagnostic (Triage BNP Test - Biosite, San Diego, CA, EE.UU.), capaz de cuantificar concentraciones entre 5 y 1300 pg/ml, con valores de referencia < 100pg/ml. Concentraciones superiores a 1300 pg/ml, por no cuantificarse con este método, se registraron como
Se realizó el test de marcha de 6 minutos (TM6m) al largo de un pasillo previamente conocido, poco transitable, con 50 metros de extensión, demarcado a cada dos metros, con señalizador en las extremidades. Los pacientes recibieron como orientación que caminaran en la mayor velocidad posible, durante 6 minutos y, caso hubiera la necesidad, podrían disminuir la velocidad o aun interrumpir la marcha. Las pruebas se realizaron en el período de la mañana con dos horas tras la ingestión del quinapril como mínimo, por el mismo operador, que caminaba al lado del paciente y le estimulaba a cada minuto. Al final de la prueba, se registraba la distancia recorrida (metros).
Se efectuaron los análisis descriptivo, cuantitativo y comparativo. Los análisis comparativos entre los promedios se llevaron a cabo mediante el modelo de análisis de varianza (ANOVA), con mediciones repetidas con un factor (dosis) en cinco niveles (basal, 10, 20, 30 y 40mg), y por el método de las comparaciones múltiples de Bonferroni. Para evaluar la correlación entre los promedios de las concentraciones plasmáticas del PNB y de las distancias recorridas en el TM6m, se aplicó el test de correlación lineal de Pearson. Todas las pruebas fueron a dos colas, y se consideraron los valores de p<0,05 como estadísticamente significantes. Se efectuaron los cálculos por programa SPSS para Windows, versión 10.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL).
Se condujo el estudio de acuerdo a la "Declaración de Helsinki", y las Comisiones de Ética del Instituto Dante Pazzanese de Cardiología y del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FMUSP) se lo aprobaron. Todos los pacientes recibieron las informaciones necesarias acerca del estudio y autorizaron por escrito sus concurrencias.
Todos los pacientes evaluados en las cinco distintas condiciones concluyeron el estudio. Los valores de la presión arterial sistólica variaron de 105 a 180 mmHg (141,2
Los valores promedios de la presión arterial diastólica variaron de 50 a 93 mmHg (78,6
Los valores de la frecuencia cardiaca variaron de 65 a 112 bpm (90,7
Los niveles séricos de urea variaron de 36 a 82 mg/dl (56,6±11,4) en la condición basal; de 34 a 86 mg/dl (55,8±12,3) con 10 mg; de 37 a 81 mg/dl (54,4±11,1) con 20 mg; de 38 a 88 mg/dl (56,1±10,3) con 30 mg; y de 38 a 88 mg/dl (57,4 ±12,6) con 40 mg. Ya los niveles séricos de creatinina variaron de 0,8 a 2,2 mg/dl (1,23±0,29) en la condición basal; de 0,9 a 1,9 mg/dl (1,24±0,30) con 10 mg; de 0,8 a 2,1 mg/dl (1,26±0,26) con 20 mg; de 0,9 a 2,2 mg/dl (1,28±0,28) con 30 mg; y de 1,0 a 2,1 mg/dl (1,28±0,28) con 40 mg. En el análisis comparativo de las distintas condiciones, los niveles séricos de urea y creatinina no presentaron diferencias estadísticamente significantes. Los valores de las presiones sistólica y diastólica, de la frecuencia cardiaca, y de los niveles séricos de urea y de creatinina en las cinco condiciones están detallados en la
Las concentraciones plasmáticas del PNB variaron de 165
Al principio del estudio y tras dos meses de la administración de 10 mg de quinapril, todos los pacientes presentaban concentraciones plasmáticas arriba de los valores de referencia (> 100 pg/ml). A lo largo del estudio, la normalización de esas concentraciones ocurrió en 15 pacientes: 9 con la dosis de 20 mg de quinapril y 3 en cada una de las dosis subsiguientes.
Las distancias promedios recorridas durante el test de marcha variaron de 200 a 400 metros (285,0±75,6) en la condición basal; de 200 a 500 metros (350,0±89,0) con 10 mg; de 200 a 550 metros (396,7±93,7) con 20 mg; de 200 a 600 metros (445,0±110,1) con 30 mg; y de 200 a 700 metros (470,0±125,0) con 40 mg. En las comparaciones entre las distintas condiciones, dichas distancias aumentaron, en el promedio y progresivamente: 65 metros con 10 mg (22,8%); 46,7 metros con 20 mg (13,3%); 48,3 metros con 30 mg (12,2%); y 25 metros con 40 mg (5,6%). En el análisis comparativo, las diferencias entre las diversas condiciones fueron significantes (p<0,05), con respuesta del tipo dosis-dependiente (
En la
Todos los pacientes concluyeron el estudio y recibieron las cuatro diferentes dosis de quinapril. Entre las reacciones adversas asociadas al empleo del inhibidor de la ECA, tres pacientes refirieron tos no productiva, tras la primera dosis del quinapril, permaneciendo con poca intensidad a pesar del aumento de la dosis.
Reducciones significantes de las concentraciones plasmáticas del PNB se asocian al uso de agentes terapéuticos reconocidamente eficaces en el tratamiento de la IC, incluyendo los inhibidores de la ECA, bloqueantes de los receptores de la angiotensina, betabloqueantes y espironolactona12-14. Los inhibidores de la ECA, agentes con acciones vasodilatadora y diurética, reducen el volumen plasmático intravascular, la presión de relleno ventricular y, consecuentemente, las concentraciones plasmáticas del PNB. En el tratamiento de la IC, reducciones en las concentraciones plasmáticas del PNB, cuando detectadas por análisis secuenciales en el mismo paciente, se correlacionan con mejora de los síntomas, aumento de la capacidad funcional, reducción de la tasa de desenlaces clínicos y mejor pronóstico. Por otro lado, concentraciones plasmáticas del PNB persistentemente elevadas, a pesar de la terapéutica, identifican los pacientes con peor pronóstico15,16.
Los resultados de este estudio revelaron los efectos de la inhibición crónica de la enzima conversora de la angiotensina en las concentraciones plasmáticas del PNB en pacientes adultos mayores con IC sistólica, así como también la relación positiva entre la dosis y el efecto de los inhibidores de la ECA. Además de ello, la tolerancia al esfuerzo físico, que se evaluó mediante la distancia recorrida en el TM6m, aumentó significativamente con la intervención farmacológica y con los sucesivos aumentos en las dosis de quinapril. De igual manera, todos los pacientes toleraron las cuatro diferentes dosis de quinapril, incluso dos octogenarios y dos nonagenarios. De ese modo, completados 8 meses de tratamiento con quinapril, las concentraciones plasmáticas del PNB fueron un 67,4% menor en relación con la condición basal, con reducciones estadísticamente significantes en todas las comparaciones. Tomando en consideración que ningún paciente utilizaba otros inhibidores de la ECA, betabloqueantes, bloqueantes de los receptores de angiotensina II o antagonistas de la aldosterona en las cuatro últimas semanas que precedieron el estudio, y que el tiempo de la terapéutica con cada dosis de quinapril fue relativamente largo (8 semanas), es posible admitir que dichos resultados correspondan a los efectos crónicos de la inhibición de la ECA.
A excepción de los diuréticos, los fármacos recomendados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca se deben utilizar con las dosis empleadas en los grandes ensayos clínicos, de acuerdo con la tolerancia individual, independientemente de la respuesta clínica o de las concentraciones neurohormonales17-19. Sin embargo, la sistemática exclusión de las personas adultas mayores de la gran mayoría de los ensayos clínicos puede conllevar al cuestionamiento de la validación e incorporación de esas recomendaciones en la población geriátrica. El envejecimiento está asociado a importantes modificaciones en las propiedades farmacológicas de los medicamentos que, al interaccionar con procesos patológicos y sus respectivos tratamientos, aumentan la probabilidad de interacciones medicamentosas y reducen la tolerancia a las dosis-estándar, sobre todo a las dosis máximas recomendadas por los grandes ensayos clínicos8. En este estudio, se observaron los efectos inmediatos del quinapril cuando comparados los valores promedios de las presiones sistólica y diastólica, antes de la intervención terapéutica y tras 8 semanas con 10 mg de quinapril. Se observaron descensos acentuados de la presión arterial en 9 pacientes, 5 con la dosis de 10 mg, todos asintomáticos. Respecto a la función renal, ningún paciente presentó elevaciones significantes de los niveles séricos de urea o de creatinina durante el estudio. De esa manera, la ausencia de reacciones adversas severas, como hipotensión arterial asociada a síntomas de bajo débito cerebral y/o disfunción renal, posibilitó el empleo de la dosis máxima de quinapril (40 mg/día) en todos los pacientes, incluso dos octogenarios y dos nonagenarios. Entre las posibles razones de la ausencia de esas reacciones adversas están la no inclusión de pacientes con niveles basales da presión sistólica inferiores a 100 mmHg, el mantenimiento de la dosis previa de diuréticos, el aumento progresivo de la dosis del inhibidor de la ECA y la no asociación de otros agentes antihipertensivos.
Según los resultados del estudio
En el tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardiaca, análisis cuantitativos y secuenciales de las concentraciones plasmáticas del PNB han sido utilizados para orientar la terapéutica, con la supresión máxima de ese sistema hormonal representando uno de sus objetivos. Diversos estudios evidenciaron la superioridad del tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardiaca orientado por las concentraciones plasmáticas del PNB en comparación al orientado por criterios clínicos, con mayor supresión neurohormonal y mayores reducciones en las tasas de mortalidad y hospitalización por insuficiencia cardiaca21-23. Sin embargo, a pesar de dichas evidencias, la magnitud de esas reducciones y los valores a alcanzarse todavía no se conocen. En el estudio STARS-BNP23 -
El PNB es una hormona secretada por pulsos con intervalos de aproximadamente 48 minutos, cuyas concentraciones plasmáticas varían de acuerdo con la ritmicidad circadiana de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca, con valores máximos detectados entre las 8 y 10 horas24. Bruins et al.24 observaron, en pacientes con insuficiencia cardiaca estabilizada, variaciones considerables entre muestras analizadas en intervalos de dos horas, un día y una semana; respectivamente un 8,2%, el 25% y el 40%. Estudios recientes revelaron variaciones biológicas intraindividuales de las concentraciones plasmáticas del PNB entre el 30% y el 50%, a pesar del cuadro clínico estable, sugiriendo que solamente variaciones superiores al 30% tendrían relevancia clínica25. Clerico et al.26 sugieren la evaluación clínica como criterio para analizar la relevancia fisiopatológica de las variaciones de las concentraciones plasmáticas del PNB, independientemente de su magnitud. En nuestro estudio, se observaron reducciones superiores al 30% de las concentraciones plasmáticas del PNB sólo en las comparaciones entre la condición basal y las diferentes dosis de quinapril. No obstante, en todas las comparaciones, dichas reducciones estaban asociadas a substanciales aumentos en las distancias recorridas en el TM6m, aun cuando inferiores al 30%.
Respecto al valor a alcanzarse, algunos autores sugieren como más adecuadas las concentraciones plasmáticas del PNB que son un poco superiores a 100 pg/ml, sobre todo en las personas adultas mayores. Según los investigadores del estudio
Diversos autores en diferentes estudios26 han descrito la correlación entre las concentraciones plasmáticas del PNB y la distancia recorrida en el TM6m. En la presente investigación, hubo una fuerte correlación negativa entre los promedios de las concentraciones plasmáticas del PNB y las de las distancias recorridas en el TM6m (p=0,003, r=-0,983).
Una de las posibles limitaciones de este estudio es el pequeño número de pacientes. Sin embargo, diferentemente de los grandes ensayos clínicos, las características de los pacientes incluidos en este estudio reflejan la práctica clínica. Además de ello, las reconocidas dificultades en la inclusión de personas adultas mayores en los ensayos clínicos son responsables del ingreso de sólo el 10% entre los adultos mayores específicamente seleccionados. En nuestro estudio, se incluyó el 55% de los pacientes seleccionados. El poder de la muestra en detectar diferencias de un 67,4% entre las concentraciones promedios del PNB en la condición basal, y en la dosis 40mg fue de un 99,5%. Como todavía no se reconoce la magnitud de las diferencias entre concentraciones plasmáticas del PNB, obtenidas en análisis secuenciales, asociada a la relevancia clínica, nuestra opción fue establecer la diferencia estadística.
La ausencia de un grupo control podría representar otra limitación del estudio. La comparación con un grupo de pacientes más jóvenes podría elucidar las posibles interferencias del proceso de envejecimiento en los efectos de la inhibición crónica de la ECA.
Los resultados de este estudio comprobaron los beneficios de regímenes terapéuticos con altas dosis de inhibidores de la ECA en el perfil neurohormonal y en la capacidad funcional de personas adultas mayores con insuficiencia cardiaca. Por lo tanto, el empleo de los inhibidores de la ECA con dosis progresivamente aumentadas, hasta alcanzar las recomendadas por los grandes ensayos clínicos, puede promover importantes beneficios adicionales sin aumentar la incidencia de reacciones adversas, aun en los pacientes adultos mayores en edad avanzada.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Felicio Savioli Neto, por la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo.