FUNDAMENTO: Poucos estudos compararam a atividade inflamatória entre pacientes diabéticos e não-diabéticos com síndrome coronariana aguda, e ainda não foi publicado nenhum somente com portadores de angina instável (AI). OBJETIVO: Este estudo teve dois objetivos. Em primeiro lugar, comparar os níveis séricos de proteína C reativa (PCR) e interleucina - 6 (IL-6) em pacientes diabéticos e não-diabéticos com angina instável (AI) para determinar se a diferença na atividade inflamatória justifica o pior prognóstico nos pacientes diabéticos. Em segundo, avaliar a correlação entre os marcadores inflamatórios e o perfil metabólico em pacientes diabéticos e entre a resposta inflamatória e os desfechos hospitalares, como morte, infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva e tempo de hospitalização. MÉTODOS: Estudo de coorte prospectivo de 90 pacientes consecutivos admitidos na Unidade de Dor Torácica com angina instável. Os pacientes foram divididos em dois grupos: diabéticos e não-diabéticos. Os níveis séricos de PCR e IL-6, o perfil metabólico e a contagem de leucócitos foram obtidos na chegada ao hospital. RESULTADOS: Dos pacientes analisados, 42 (47%) eram diabéticos (idade 62 ± 9) e 48 (53%) não eram diabéticos (idade 63 ± 12). Não foram encontradas diferenças entre a mediana da PCR (1,78 vs. 2,23 mg/l, p = 0,74) e da IL-6 (0 vs. 0 pg/ml, p = 0,31) entre os dois grupos. Houve uma correlação positiva entre PCR e colesterol total (rs = 0, 21, p = 0, 05), PCR e colesterol LDL (r s = 0,22, p = 0,04) e PCR e contagem de leucócitos (r s = 0,32, p = 0,02) nos dois grupos. Nenhuma associação foi encontrada entre os marcadores inflamatórios e os desfechos hospitalares. CONCLUSÃO: Não encontramos diferença na atividade inflamatória entre os pacientes diabéticos e não-diabéticos com AI, o que indica que esse quadro clínico pode equilibrar a atividade inflamatória entre os dois grupos e aumentar a concentração de marcadores inflamatórios de fase aguda, independentemente do estado metabólico.
ARTIGO ORIGINAL
CORONARIOPATIA AGUDA
Comparação de biomarcadores inflamatórios entre pacientes diabéticos e não-diabéticos com angina instável
IDivisão de Cardiologia - Hospital Santa Izabel, Salvador - Brasil
IIFundação Baiana Para o Desenvolvimento das Ciências, Salvador - Brasil
IIIFundação Osvaldo Cruz, Salvador - Brasil
IVFaculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia, Salvador - Brasil
A aterosclerose é a responsável por 80% de todas as mortes em pacientes diabéticos1. Como as estimativas mostram que a prevalência de diabetes dobrará até o ano de 2025, a incidência de doença cardiovascular associada com diabetes aumentará substancialmente2.
Comparados aos indivíduos não-diabéticos, os pacientes diabéticos têm um risco de duas a quatro vezes maior de desenvolver doença coronariana3, um risco duas vezes maior de mortalidade em curto prazo após infarto agudo do miocárdio4,5 e piores resultados quando submetidos à angioplastia, com maior risco de reestenose. A atividade inflamatória é aumentada nos pacientes com diabetes tipo 16 e tipo 2, além de ser fortemente associada ao risco de aterotrombose7.
A proteína C reativa (PCR) é o principal mediador da resposta da fase aguda. Essa proteína, derivada principalmente da biossíntese hepática dependente da IL-6, há muito é considerada bastante estável8. Os níveis de PCR aumentam rapidamente em reação a trauma, inflamação e infecção, diminuindo da mesma forma quando esses problemas desaparecem9. Por esse motivo, a dosagem de PCR é comumente usada para o monitoramento de vários estados inflamatórios. A síntese de PCR é controlada principalmente pela IL-610, que, por sua vez, é secretada por leucócitos ativados, adipócitos e células endoteliais11.
O aumento nos níveis de proteína C reativa (PCR) e interleucina 6 (IL-6) está associado com uma maior incidência de eventos cardíacos adversos em pacientes com síndromes coronarianas agudas, assim como em pacientes submetidos a implante de
Poucos estudos publicados até hoje compararam a atividade inflamatória entre portadores de síndrome coronariana aguda diabéticos e não-diabéticos, e nenhum deles incluiu apenas pacientes com angina instável. Este estudo tem como objetivo comparar os níveis de proteína C reativa ultra-sensível (PCR-us), IL-6 e a contagem de leucócitos entre os pacientes diabéticos e não-diabéticos para determinar se a existência de diferenças na atividade inflamatória pode explicar a pior evolução clínica ou os resultados de procedimentos em pacientes diabéticos com síndrome coronariana aguda.
Este estudo observacional e de corte transversal, com comparação entre grupos, foi realizado na Unidade de Dor Torácica do Hospital Santa Izabel entre fevereiro e outubro de 2005. O estudo incluiu 90 pacientes consecutivos com angina instável, independentemente de idade ou sexo, que foram classificados em dois grupos: diabéticos e não-diabéticos. À admissão, todos os pacientes foram imediatamente examinados por um cardiologista, que mediu a freqüência cardíaca, a pressão arterial e a oximetria de pulso. Todos receberam 200 mg de aspirina e foram submetidos a um eletrocardiograma de 12 derivações. Além disso, foram coletadas amostras de sangue para análise laboratorial no pronto-socorro, com um retardo máximo de 15 minutos.
Os critérios de inclusão no estudo foram: idade acima de 30 anos, indivíduos de ambos os sexos, angina instável e tempo entre início da dor torácica e internação de no máximo 12 horas.
A angina instável foi definida de acordo com a classificação de Braunwald14, e apenas os pacientes com classe IIIB foram incluídos no estudo.
Foram excluídos os pacientes com infarto do miocárdio recente (menos de quatro semanas), cardiomiopatia dilatada ou chagásica, fibrilação atrial, valvopatia, níveis séricos elevados de marcadores de necrose miocárdica até 12 horas após a internação (troponina T > 0,1 µg/ml e
Os pacientes foram classificados de acordo com idade, sexo, dor precordial no momento da internação, escore de risco TIMI, duração do diabetes, hipertensão, tabagismo, doença arterial coronariana prévia, angioplastia coronariana transluminal percutânea (ACTP), cirurgia de revascularização miocárdica (CRM), infarto do miocárdio prévio, dislipidemia, duração da dor torácica, tempo transcorrido entre o início da dor torácica e a internação (delta T em minutos), consumo de álcool, história familiar de doença arterial coronariana precoce e índice de massa corporal, calculado por meio do peso e da altura declarados pelos pacientes. Foram ainda registrados o tratamento realizado antes da inclusão no estudo e o tratamento hospitalar, realizado de acordo com o protocolo de rotina da Unidade de Dor Torácica.
O diabetes foi definido por glicemia ocasional
A dislipidemia foi definida por níveis lipídicos elevados de acordo com o
Morte; infarto agudo do miocárdio (IAM), caracterizado por níveis de troponina-T
O Comitê de Bioética local do nosso centro aprovou o protocolo do estudo, e todos os pacientes forneceram um termo de consentimento livre e esclarecido.
No momento da internação, amostras de sangue venoso foram obtidas antes da administração intravenosa de qualquer medicamento (exceto aspirina, de acordo com o protocolo da Unidade de Dor Torácica), com uma demora de no máximo 15 minutos. Amostras de plasma identificadas foram armazenadas a -85 ºC. A PCR foi dosada por meio de ensaio imunonefelométrico hipersensível com partículas de látex, em um analisador BN II (
A concentração plasmática de IL-6 foi determinada por meio de ensaio imunoenzimático (Quantikine human IL-6, R&D Systems, Minneapolis, MN) na Fundação Osvaldo Cruz (FioCruz). O limite inferior de detecção da interleucina-6 foi menos de 0,9 pg/ml. O coeficiente de variação entre ensaios foi de 6,4%, e o coeficiente intra-ensaio, 4,2%.
Os níveis plasmáticos de glicose, triglicérides, colesterol total e colesterol HDL foram determinados por meio de ensaios enzimáticos colorimétricos (reagentes da
Os níveis de HbA1c foram determinados por imunoensaio imunoturbidimétrico (
O estudo foi delineado para ter um poder estatístico de 80% na detecção de uma diferença duas vezes maior no valor da proteína C reativa entre os dois grupos. Para obter essa diferença foram usados o valor médio de 2,8 mg/L e um desvio-padrão de 4,48 mg/L17. Levando-se em consideração um erro tipo I de 0,05 e um erro tipo II de 0,20, foram necessários 80 pacientes.
As concentrações de proteína C reativa e IL-6 foram apresentadas como mediana e intervalo interquartílico. As características basais foram comparadas pelo teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher para variáveis categóricas e pelo teste da soma dos postos de Wilcoxon ou teste
Os dados foram analisados com auxílio do programa estatístico SPSS (versão 10.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA).
De fevereiro a outubro de 2005, 117 pacientes consecutivos foram internados em um hospital cardiológico de nível terciário. Foram excluídos 24 pacientes que apresentaram elevação dos marcadores séricos cardíacos até 12 horas após a internação, um paciente com cardiomiopatia chagásica, um paciente com dor torácica após ingestão de bebida alcoólica e um paciente com doença renal crônica. Três dos 24 pacientes excluídos eram diabéticos. Noventa indivíduos que preenchiam os critérios de inclusão foram estudados. A média de idade dos pacientes era 62 ± 9 (34 a 87), 42 eram diabéticos e 48 não eram diabéticos.
A
O tempo transcorrido entre a última refeição e a coleta das amostras de sangue também foi semelhante nos dois grupos (4,9 ± 3,1
Na população do estudo como um todo, a mediana da PCR-
A
Não foi observada nenhuma diferença entre os grupos quando eles foram analisados de acordo com três faixas de PCR (< 1 mg/L, 1 a 3 mg/L e > 3 mg/L): < 1 mg/L (16%
Quando os níveis de IL-6 foram analisados como variáveis categóricas (0 pg/mL = não e > 0 pg/mL = sim), os resultados positivos foram semelhantes nos dois grupos (17%
Em toda a população do estudo, os níveis de proteína C reativa foram positivamente correlacionados com os níveis de colesterol total (rs = 0,21,
A média do tempo de hospitalização foi de 12 dias, com mediana de 7 dias (2 a 125 dias).
Durante o período de internação, não houve diferenças entre os pacientes diabéticos e não-diabéticos no que diz respeito à ocorrência de insuficiência cardíaca congestiva (5%
Quando os indivíduos que tiveram eventos hospitalares foram comparados com os que não tiveram eventos, a mediana de PCR-us foi semelhante em ambos os grupos para ICC (8,1 mg/L
Não houve correlação entre o tempo de hospitalização e os níveis de PCR-us (rs = 0,02,
Poucos estudos clínicos compararam os marcadores inflamatórios entre pacientes diabéticos e não-diabéticos com síndrome coronariana aguda, mas nenhum deles foi realizado exclusivamente com portadores de angina instável.
Moreno e cols.18 constataram que o tecido coronariano dos pacientes diabéticos tem maior quantidade de ateroma rico em lipídios, infiltração de macrófagos e trombose subseqüente do que o tecido de pacientes não-diabéticos, o que indica que portadores de diabetes melito são mais vulneráveis à ruptura da placa e trombose. Os mesmos autores analisaram a patogênese da aterosclerose diabética19 e acreditam que os portadores de diabetes melito têm maior atividade inflamatória do que a população em geral com aterosclerose.
No entanto, neste estudo não foram observadas diferenças nas concentrações de PCR-us e IL-6 entre pacientes com angina instável diabéticos e não-diabéticos.
Aggarwal e cols.13 avaliaram a atividade inflamatória medindo os níveis de PCR-us em 75 pacientes diabéticos e não-diabéticos com síndrome coronariana aguda antes, durante e depois da colocação de
A análise dos níveis de PCR entre os dois grupos mostrou que, antes da colocação de
O papel da agressão endotelial aguda como estímulo a uma reação inflamatória intensa também pode estar presente na angina instável, justificando os nossos achados e reforçando, assim, os nossos resultados.
É interessante observar que, em nosso estudo, usamos uma metodologia bastante cuidadosa para incluir pacientes com angina instável. Todos os indivíduos foram rigorosamente classificados por meio de critérios validados, como angina instável, para evitar a interferência do fator necrose como uma variável de confusão, sendo internados no pronto-socorro cardíaco indivíduos com dor típica e idade média superior a 60 anos com uma probabilidade pós-teste acima de 80 % para SCA. Além disso, no final do estudo a presença de doença coronariana aterosclerótica foi confirmada em 94% dos pacientes por meio de cineangiocoronariografia. Por fim, a homogeneidade entre os grupos foi demonstrada pela ausência de diferenças estatisticamente significantes nas características clínicas iniciais.
Nossos achados com diferenças estatisticamente significantes (PAS e FC) podem ser explicados pela tendência de uma maior prevalência de dor torácica a admissão no grupo de pacientes diabéticos contrariando o conceito original22 que aliás tem sido atualmente bastante questionado23.
Ao contrário do nosso estudo, Sanchez e cols.24 observaram que os pacientes diabéticos com síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST apresentavam maior atividade inflamatória do que os não-diabéticos. No entanto, a contagem de leucócitos dos pacientes diabéticos foi mais elevada do que a dos não-diabéticos, e os autores não incluíram nenhum instrumento para detectar processos infecciosos assintomáticos, principalmente em mulheres diabéticas25. Em nosso estudo, todos os pacientes foram submetidos a exames de urina e exploração das vias aéreas, inclusive o conduto auditivo, para a exclusão de infecções assintomáticas. Além disso, não houve diferença na contagem de leucócitos obtida no momento da internação entre pacientes diabéticos e não-diabéticos, o que indica não haver diferenças no quadro inflamatório prévio em decorrência de um processo infeccioso sistêmico. Sanchez também não descreveu a glicemia no momento da internação, a glicemia em jejum e o perfil lipídico em seu estudo.
É importante ressaltar que o estado metabólico do diabetes caracterizado por hiperglicemia e dislipidemia está associado com lesão endotelial e, conseqüentemente, aumento nos níveis dos marcadores inflamatórios19,26,27.
No que diz respeito à correlação positiva entre as concentrações de PCR-us e a contagem de leucócitos, Danesh e cols.28 descreveram uma forte associação entre a contagem de leucócitos e o desenvolvimento de doença arterial coronariana. Stewart e cols.29 observaram uma maior redução da mortalidade associada ao uso de pravastatina nos pacientes que apresentaram valores mais elevados de contagem de leucócitos no momento da internação.
Neste estudo, quando analisamos todos os pacientes com angina instável, observamos uma fraca correlação entre PCR-us e colesterol total e colesterol LDL, porém superior à relatada por estudos anteriores30,31 que não incluíram pacientes com síndrome coronariana aguda.
Não observamos maior incidência de desfechos hospitalares entre pacientes diabéticos e não-diabéticos, apesar dos dados relatados na literatura32, provavelmente em conseqüência do menor período de acompanhamento (mediana de 8 dias) e do pequeno número de pacientes (amostra pequena) para encontrar mais desfechos hospitalares, como ICC, IAM e morte (poder reduzido) em pacientes com angina instável.
Outra limitação do nosso estudo foi o fato de que o tempo médio entre o início da dor torácica e a internação no pronto-socorro (4 horas) até a coleta das amostras de sangue para medir os níveis de PCR-us pode ter sido insuficiente para a detecção de processo inflamatório em andamento. Entretanto, isso não explicaria os resultados semelhantes de PCR-us entre os dois grupos.
Nossos achados indicam que os eventos envolvidos em um quadro de síndrome coronariana aguda, como angina instável, propiciam uma resposta inflamatória importante, porém semelhante, entre diabéticos e não-diabéticos. Isso nos leva a crer que a resposta inflamatória resultante de uma síndrome coronariana aguda é mais intensa e aguda do que a resposta inflamatória resultante do diabetes, em que o processo é mais lento e contínuo e a agressão endotelial é duradoura. Outra possibilidade é de que o uso de estatina (que no nosso estudo foi semelhante em pacientes diabéticos e não-diabéticos) pode ser mais eficaz em pacientes diabéticos, já que foi descrito um efeito antiinflamatório mais intenso em indivíduos com maior atividade inflamatória29. É importante frisar que os nossos pacientes diabéticos foram bem controlados (HbA1c média = 6,3%) e que esse achado pode diminuir o impacto da hiperglicemia na agressão endotelial.
Em relação a todos os pontos que discutimos em nosso estudo, algumas questões têm de ser respondidas. Por exemplo, as características inflamatórias observadas no diabetes e na síndrome coronariana aguda são diferentes? Existe algum modo de avaliar isso? A estatina é mais eficaz em pacientes diabéticos do que em não-diabéticos? Essa maior eficácia poderia explicar a igualdade da atividade inflamatória entre os grupos com síndrome coronariana aguda incluídos no estudo? A reação inflamatória na síndrome coronariana aguda é tão intensa que poderia equilibrar a atividade inflamatória dos pacientes diabéticos e não-diabéticos?
Nossos achados nos permitem concluir que a atividade inflamatória é semelhante em pacientes diabéticos e não-diabéticos com angina instável. Nesses pacientes, a PCR-us apresentou uma correlação positiva com o colesterol total e LDL, bem como com a contagem de leucócitos. Esses achados ainda ressaltam a importância da PCR como um marcador de agressão endotelial na síndrome coronariana aguda, assim como o aspecto multifatorial do processo de aterotrombose.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi parcialmente financiado pela Fundação de Amparo a Pesquisa do estado da Bahia (FAPESB).
Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Marçal de Oliveira Huoya pela Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública-FBDC.
Correspondência: Dr. Marçal de Oliveira Huoya Praça Almeida Couto, 500 - 40.000-000 Salvador, BA - Brasil. E-mail:
Artigo recebido em 06/10/07; revisado recebido em 17/01/08; aceito em 28/01/08.
BACKGROUND: Studies comparing inflammatory activity between diabetic and non-diabetic individuals with acute coronary syndrome are scarce, and none including only patients with unstable angina (UA) has been published to date. OBJECTIVE: We compared serum C-reactive protein (CRP), and interleukin-6(IL-6) between diabetic and non-diabetic patients with unstable angina (UA) to determine if difference in inflammatory activity is responsible for a worse prognosis in diabetic patients. We also evaluated the correlation between inflammatory markers and the metabolic profile in diabetic patients and the correlation between inflammatory response and in-hospital outcomes: death, acute myocardial infarction, congestive heart failure, and length of stay in hospital. METHODS: A prospective cohort study of 90 consecutive patients admitted to a chest pain unit with UA and divided into two groups, diabetic and non-diabetic. Serum CRP, IL-6, metabolic profile and leukocyte count were measured at hospital arrival. RESULTS: Forty-two patients (47%) were diabetic (age 62±9) vs. 48 (53%) non-diabetic (age 63±12). No differences between median C-reactive protein (1.78 vs. 2.23mg/l,p=0.74) and interleukin-6 (0 vs. 0pg/ml,p=0.31) were found between the two groups. There was a positive correlation between CRP and total cholesterol (rs = 0.21,p = 0.05), CRP and LDL-cholesterol (rs=0.22,p=0.04) and between CRP and leukocyte count (rs = 0.32, p = 0.02) in both groups. No associations were found between inflammatory markers and in-hospital outcomes. CONCLUSION: We found no difference in inflammatory activity between diabetic and non-diabetic patients with UA, suggesting that this clinical condition may result in balanced inflammatory activity between the two groups and increase acute-phase proteins independently of metabolic state.
IDivisão de Cardiologia - Hospital Santa Izabel, Salvador - Brazil
IIFundação Baiana Para o Desenvolvimento das Ciências, Salvador - Brazil
IIIFundação Osvaldo Cruz, Salvador - Brazil
IVFaculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia, Salvador - Brazil
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Atherosclerosis is responsible for 80% of all deaths in diabetic patients1. As the prevalence of diabetes is estimated to double by the year 2025, the burden of cardiovascular disease with this condition will dramatically increase2.
Compared with non-diabetic individuals, diabetic patients have a two- to four-fold increased risk of coronary heart disease3, two fold-higher risk of short-term mortality after acute myocardial infarction4, and poorer results when submitted to angioplasty with increased risk of restenosis5. Inflammatory activity is increased in individuals with type 16 and type 2 diabetes and strongly associated with risk of atherothrombosis7.
C-reactive protein (CRP) is the principal downstream mediator of acute phase response and is primarily derived via IL-6 dependent hepatic biosynthesis and has long been recognized as a very stable protein8. Levels of CRP increase very rapidly in response to trauma, inflammation, and infection and decrease just as rapidly with the resolution of the condition9. Thus, measurement of CRP is widely used to monitor various inflammatory states. The synthesis of CRP is predominantly under the control of IL-610, which in turn has been assumed to originate from activated leukocytes, adipocytes, and endothelial cells11.
Increased levels of C-reactive protein (CRP) and interleukin-6 (IL-6) are associated with higher incidence of adverse cardiac events in patients with acute coronary syndromes, as well as in patients undergoing coronary stenting12. Aggarwal et al13 found increased CRP levels (two fold) in diabetic than in non-diabetic subjects with acute coronary syndrome before and after coronary stenting.
Studies comparing inflammatory activity between diabetic and non-diabetic individuals with acute coronary syndrome are scarce, and none including only patients with unstable angina (UA) has been published to date. The aim of this study was to compare high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), interleukin-6 and leukocyte count levels between diabetic and non-diabetic patients to determine if differences in inflammatory activity could explain the worsened clinical or procedure results in diabetic patients with acute coronary syndrome.
In this observational, cross-sectional study with a comparison group, performed at the chest pain unit of the Santa Izabel Hospital from February to October of 2005, 90 patients with unstable angina pectoris were consecutively included, irrespective of age and gender. Patients were classified into two groups: diabetic and non-diabetic subjects. At admission, all patients were immediately examined by a cardiologist who measured their heart rate, blood pressure and pulse oximetry. All patients received 200 mg of aspirin and underwent 12-lead electrocardiograms. Blood samples for laboratory evaluation were drawn within 15 minutes of admission.
Inclusion criteria were age > 30 years old, both sexes, unstable angina and time from onset of chest pain to admission not superior to 12 hours.
Unstable angina was defined according to Braunwald14, and only patients with class IIIB were included in the study.
Patients with recent myocardial infarction (less than four weeks), dilated cardiomyopathy or Chagas heart disease, atrial fibrillation, valvular heart disease, raised levels of myocardial necrosis markers within 12 hours of admission (troponin T > 0.1 μg/ml and creatine kinase-MB mass > 4.94 μg/ml with a characteristic rise and fall curve), thromboembolism, surgery, PTCA in the last four weeks, inflammatory or neoplastic disease, chronic renal failure and fever in the previous week were excluded.
Patients were classified according to: age, sex, precordial pain at admission, TIMI risk score, diabetes duration, hypertension, smoking, previous coronary artery disease, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), coronary artery bypass grafting (CABG), previous myocardial infarction, dyslipidemia, chest pain duration, time from onset of chest pain to admission (delta T in minutes), alcohol intake, family history of premature coronary artery disease and body mass index calculated from self-reported height and weight. Previous treatment used before inclusion in this study and also in-hospital treatment according to the chest pain unit routine protocol were recorded.
Diabetes was defined by occasional blood glucose
Dyslipidemia was defined by high lipid levels according to the Third National Cholesterol Education Program16 or by use of lipid-lowering drugs.
Death, acute myocardial infarction (AMI) characterized by troponin T levels
The local Bioethics Committee of our center approved the protocol study and all patients provided informed consent.
On admission, blood venous samples were obtained before intravenous administration of any drug (except for aspirin according to chest pain unit protocol), with a delay not superior to 15 minutes. Coded plasma samples were stored at -85ºC. CRP was measured via a high-sensitivity latex enhanced immunonephelometric assay on a BN II analyzer (Dade Bering, Newark, Del) at a Clinical Analyses Laboratory (LPC). The detection limit of C-reactive protein was 1.3 mg/l. The interassay coefficient of variation was 2.2%, and the intra-assay coefficient was 2.9%.
Plasma concentration of IL-6 was measured by a commercially available enzyme-linked immunosorbent assay (Quantikine human IL-6, R&D Systems, Minneapolis, MN) at Osvaldo Cruz Foundation (FioCruz). The lower detection limit of interleukin-6 was under 0.9 pg/ml. The interassay coefficient of variation was 6.4% and the intra-assay coefficient was 4.2%.
Plasma glucose, triglyceride, total cholesterol, and HDL-cholesterol were determined using enzymatic colorimetric assays (reagents obtained from Boehringer Manhein Diagnostics, Mannheim, Germany). In subjects who had plasma triglyceride levels < 400 mg/dl, LDL-cholesterol was calculated according to the Friedewald formula. When triglyceride levels were > 400 mg/dl, LDL-cholesterol was measured by the enzymatic method on a Hitachi 902 automatic analyzer (Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany).
HbA1c levels were determined by a immunoturbidimetric immunoassay (Roche Diagnostics GmbH, D-68298 Manhein) with a normal range of 4.5-6, %.
The study was designed with 80% power to detect a two-fold C-reactive protein value difference between two groups. To obtain this difference, a mean value of 2.8 mg/L and a standard deviation of 4.48 mg/L were used17. Considering a type I error of 0.05, and a type II error of 0.20, 80 patients were required.
C-reactive protein and IL-6 concentrations are presented as median and interquartile range. Baseline characteristics were compared by chi-square test or Fisher's exact test for categorical variables and Wilcoxon's rank-sum or Student's
SPSS statistical software (version 10.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) was used for data analysis.
A total of 117 consecutive patients were admitted from February to October 2005 in a reference cardiologic tertiary hospital. We excluded 24 patients who had serum cardiac markers elevation within 12 hours after admission, as well as 1 patient with Chagas heart disease, 1 patient with chest pain after alcohol libation and 1 patient with chronic renal disease. Three out of the 24 patients had diabetes. Ninety subjects who fulfilled the inclusion criteria were studied. Mean age was 62 ±9 (range 34-87) years; 42 were diabetic and 48 non-diabetic.
Time since last meal until blood samples were drawn was also similar between groups (4.9± 3.1
In the entire population, median hs-CRP, IL-6 and leukocyte count was respectively 2 mg/L (interquartile range 0.8 - 4.7 mg/L), 0 pg/ml (interquartile range 0 - 0 pg/ml) and 7900 l/mm3 (interquartile range 6327- 9895 l/mm3).
Median hs-CRP (1.78 mg/L
No difference was observed between groups when analyzed in accordance with three CRP ranges (<1mg/L, 1 to 3mg/L and >3mg/L): < 1mg/L (16%
When IL-6 levels were analyzed as a categorical variable (0 pg/mL = no and > 0 pg/mL = yes), positive results were similar in both groups, (17%
In the entire population, C-reactive protein levels were positively correlated with total cholesterol levels, (rs = 0.21 p=0.05), LDL cholesterol levels (rs = 0.22, p=0.04) and leukocytes count (rs = 0.32, p = 0.02).
The overall mean hospital stay was 12 days, with a median of 7 days (range 2-125 days).
During the in-hospital period there were no differences between diabetic and non-diabetic subjects with respect to occurrence of congestive heart failure (5%
When subjects who had in-hospital events were compared with those without events, median hs-CRP was similar in both groups for CHF (8.1mg/L
There was no correlation between length of stay in hospital and hs-CRP levels (rs=0.02, p=0.86), IL-6 (rs=0.09, p=0.44) or leukocyte count (rs=0.21, p=0.85).
There are few clinical studies comparing inflammation markers between diabetic and non-diabetic subjects with acute coronary syndrome, especially involving exclusively patients with unstable angina.
Moreno et al18 found that, in diabetic patients, coronary tissue exhibits a larger content of lipid-rich atheroma, macrophage infiltration, and subsequent thrombosis than tissue from patients without diabetes, suggesting that there is an increased vulnerability for plaque disruption and thrombosis in patients with diabetes mellitus. The same author reviewed the pathogenesis of diabetes atherosclerosis19 and supported the idea that patients with diabetes mellitus have more inflammatory activity than the general population with atherosclerosis.
However, in this study no differences were observed in hs-CRP and IL-6 concentrations between diabetic and non-diabetic patients with unstable angina.
Aggarwal et al13, evaluating inflammatory activity measuring hs-CRP levels in 75 patients with acute coronary syndrome before, during and after coronary stenting in diabetic and non-diabetic individuals, concluded that diabetic patients with acute coronary syndrome had increased inflammatory activity before the procedure but after 24 hours there were no differences between diabetic and non-diabetic patients. Nevertheless the authors in their methodology did not describe fundamental information to conclude that in fact they had studied a population with acute coronary syndrome. Data on the time from onset of chest pain to admission or even the stenting procedure (first blood sample) was not informed. Moreover the author included patients with stable angina and non-ST elevation acute myocardial infarction when the necrosis factor could act as a confounding variable20 and differently from our study, which used validated criteria to define diabetes, the authors did not even describe glucose levels.
Analyzing the CRP levels between the two groups, we observed before stenting procedure that diabetic patients had two-fold inflammatory activity than non-diabetic patients but after coronary stenting (endothelial aggression) there were no differences in hs-CRP concentrations between the two groups. Gottsauner et al21 found that the persistence of elevated C-reactive protein plasma levels 96 h after stent implantation might reflect a prolonged inflammatory reaction to coronary stent implantation.
The role of acute endothelial aggression as a stimulus to an intense inflammatory response could be also present in unstable angina and would justify our findings and enhance the significance of our results.
It is interesting to note that in our study, we used a very careful methodology to include UA patients. All subjects were rigorously labeled by validated criteria as unstable angina to avoid interference of the necrosis factor as a confounding variable. Were admitted in a reference emergence unit to cardiologic patients which the pos-test probability is higher than 80% to patients with typical chest pain and age equal or superior to 60 years. Moreover, at the end of the study 94% of the patients had the atherosclerotic disease confirmed by coronary angiography. Lastly, the homogeneity between groups was demonstrated by the lack of statistically significant differences in baseline characteristics.
Our findings with statistically significant differences (SBP and HR) may be explained by the trend towards more severe chest pain at admission in the diabetic group, contrary to the original concept22 that is currently being highly questioned23.
Contrary to our study, Sanchez et al24 observed that diabetic patients with non-ST elevation acute coronary syndrome showed higher inflammatory activity than non- diabetic ones. Nevertheless, diabetic patients had a higher leukocyte count than non-diabetic subjects, and the authors included no instrument in their methodology to detect silent infectious process, especially in diabetic women25. In our study, we conducted urinalysis in all the patients and explored the upper airways, including the auditory canal, to exclude silent infections. Moreover, there were no differences in leukocyte count measured at admission between diabetic and non-diabetic patients, suggesting no differences in previous inflammatory condition due to systemic infectious process.
Moreover, Sanchez did not describe admission and fasting blood glucose and lipid profile. It is important to underscore that the metabolic state of diabetes is characterized by hyperglycemia and dyslipidemia and is associated to endothelial lesion and consequently to increased inflammation markers19,26,27.
Regarding the positive correlation between hs-CRP concentrations and leukocyte count, Danesh et al28 described a strong association between leukocyte count and coronary artery disease development and Stewart et al29 observed higher mortality reduction associated to the use of pravastatin in those patients who showed increased leukocyte count values at admission.
In this study, upon analyzing all included patients with unstable angina, a weak correlation was observed between hs-CRP and total and LDL cholesterol, but superior to that found in previous studies30,31 that did not include patients with acute coronary syndrome.
In our study, we did not observe higher in-hospital outcomes between diabetic and non-diabetic patients despite literature findings32, probably because of the reduced follow-up period (median 8 days) and few patients included (small sample), to find more in-hospital outcomes such as CHF, AMI and death (reduced power) in patients with unstable angina.
Another limitation was the fact that the mean time from onset of chest pain to admission in the emergency room (4 h) until collection of blood samples to measure hs-CRP may have been insufficient to find the inflammatory process in course. However, this occurrence would not explain the similar hs-CRP results between two groups.
Our findings suggest that events involved in an acute coronary screening, such as unstable angina, propitiate an important, yet similar, inflammatory response between diabetic and non-diabetic patients, suggesting that inflammation response resulting from an acute coronary syndrome is more intense and acute than the inflammation response resulting from diabetes where the process is more continuous and slower and endothelial aggression is lasting. Another possibility is that the use of statin (in our study similar in both diabetic and non-diabetic patients) may be more effective in diabetic patients, since more intense anti-inflammatory effect was described in individuals with enhanced inflammatory activity29. It is important to underscore that our diabetic patients were well controlled (mean Hba1c=6.3%) and this finding may have decreased hyperglycemia impact on endothelial aggression.
Regarding everything we discussed in our study, some questions must be answered: Are the inflammation characteristics observed in diabetes different from those in acute coronary syndrome? Is there any way to evaluate this? Is the statin effect higher among diabetic than among non-diabetic patients? Could this superior effect explain the equality of inflammation activity between groups when they were admitted in the study with acute coronary syndrome? Is the inflammatory response in an acute coronary syndrome so intense that it could equilibrate inflammation activity between diabetic and non-diabetic patients?
Our findings allow us to conclude in this group of patients that inflammation activity is similar between diabetic and non-diabetic patients with unstable angina and in these patients hs-CRP showed a positive correlation with total and LDL cholesterol as well as with leukocyte count. These findings also underscore the importance of CRP as an endothelial aggression marker in acute coronary syndrome, as well as of the multifactorial aspect of the atherothrombosis process.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was partially funded by Fundação de Amparo a Pesquisa do estado da Bahia (FAPESB).
This article is part of the thesis of master submitted by Marçal de Oliveira Huoya, from Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública
FUNDAMENTO: Pocos estudios compararon la actividad inflamatoria entre pacientes diabéticos y no-diabéticos con síndrome coronario agudo, y todavía no se publicó ninguno que investigara solamente a los portadores de angina inestable (AI). OBJETIVO: Este estudio tuvo dos objetivos. En primer lugar, comparar los niveles séricos de proteína C reactiva (PCR) y interleuquina-6 (IL-6) en pacientes diabéticos y no-diabéticos con angina inestable (AI) para determinar si la diferencia en la actividad inflamatoria justifica el empeoramiento pronóstico en los pacientes diabéticos. En segundo, evaluar la correlación entre los marcadores inflamatorios y el perfil metabólico en pacientes diabéticos y entre la respuesta inflamatoria y los desenlaces hospitalarios, como muerte, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva y tiempo de hospitalización. MÉTODOS: Estudio de cohorte prospectiva de 90 pacientes consecutivos, ingresados a la Unidad de Dolor Torácico con angina inestable. Se dividieron a los pacientes en dos grupos: diabéticos y no-diabéticos. Los niveles séricos de PCR e IL-6, el perfil metabólico y el conteo de leucocitos se obtuvieron al ingreso al hospital. RESULTADOS: De todos los pacientes analizados, 42 (47%) eran diabéticos (edad 62 ± 9) y 48 (53%) no eran diabéticos (edad 63 ± 12). No se encontraron diferencias entre la mediana de la PCR (1,78 vs. 2,23 mg/l, p = 0,74) y de la IL-6 (0 vs. 0 pg/ml, p = 0,31) entre los dos grupos. Hubo una correlación positiva entre la PCR y el colesterol total (rs = 0, 21, p = 0, 05), la PCR y el colesterol LDL (rs = 0,22, p = 0,04) y la PCR y el conteo de leucocitos (rs = 0,32, p = 0,02) en los dos grupos. No se encontró ninguna asociación entre los marcadores inflamatorios y los desenlaces hospitalarios. CONCLUSIÓN: No encontramos diferencia en la actividad inflamatoria entre los pacientes diabéticos y no-diabéticos con AI, lo que indica que ese cuadro clínico puede equilibrar la actividad inflamatoria entre los dos grupos y aumentar la concentración de marcadores inflamatorios de fase aguda, independientemente del estado metabólico.
IDivisão de Cardiologia - Hospital Santa Izabel, Salvador - Brasil
IIFundação Baiana Para o Desenvolvimento das Ciências, Salvador - Brasil
IIIFundação Osvaldo Cruz, Salvador - Brasil
IVFaculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia, Salvador - Brasil
Correspondencia
La aterosclerosis es la responsable del 80% de todas las muertes en pacientes diabéticos1. Como las estimaciones revelan que la prevalencia de diabetes se duplicará hasta el año 2025, la incidencia de enfermedad cardiovascular asociada a diabetes aumentará substancialmente2.
Comparados a los individuos no-diabéticos, los pacientes diabéticos tienen un riesgo de dos a cuatro veces mayor de desarrollar enfermedad coronaria3; un riesgo dos veces mayor de mortalidad, en un corto plazo tras infarto agudo de miocárdio4,5 y resultados peores cuando sometidos a la angioplastia, con mayor riesgo de reestenosis. La actividad inflamatoria es elevada en los pacientes con diabetes tipo 16 y tipo 2, además de estar fuertemente asociada al riesgo de aterotrombosis7.
La proteína C reactiva (PCR) es el principal mediador de la respuesta de la fase aguda. Desde hace mucho tiempo, se considera bastante estable8 esa proteína, derivada principalmente de la biosíntesis hepática dependiente de la IL-6. Los niveles de PCR aumentan rápidamente en reacción a trauma, inflamación e infección. Cuando del desaparecimiento de esos problemas, los mismos niveles se reducen9. Por ese motivo, la dosificación de PCR es comúnmente usada para el monitoreo de varios estados inflamatorios. La síntesis de PCR es controlada principalmente por la IL-610, que, a su vez, es secretada por leucocitos activados, adipocitos y células endoteliais11.
El aumento en los niveles de proteína C reactiva (PCR) e interleuquina- 6 (IL-6) está asociado a una mayor incidencia de eventos cardiacos adversos en pacientes con síndromes coronarios agudos, así como en pacientes sometidos a implante de
Pocos estudios publicados hasta hoy han comparado la actividad inflamatoria entre portadores de síndrome coronario agudo diabéticos y no-diabéticos, y ningún de ellos incluyó sólo a pacientes con angina inestable. Este estudio tiene por objeto comparar los niveles de proteína C reactiva ultrasensible (PCR-us), IL-6 y el conteo de leucocitos entre los pacientes diabéticos y no-diabéticos para determinar si la existencia de diferencias en la actividad inflamatoria puede explicar la peor evolución clínica o los resultados de procedimientos en pacientes diabéticos con síndrome coronario agudo.
Este estudio observacional y de corte transversal, con comparación entre grupos, se realizó en la Unidad de Dolor Torácico del Hospital Santa Isabel, entre febrero y octubre de 2005. El estudio incluyó a 90 pacientes consecutivos con angina inestable, independientemente de edad o sexo, que se clasificaron en dos grupos: diabéticos y no-diabéticos. Al ingreso, todos los pacientes fueron examinados inmediatamente por un cardiólogo, que midió la frecuencia cardiaca, la presión arterial y la oximetría de pulso. Todos los individuos recibieron 200 mg de aspirina y fueron sometidos a un electrocardiograma de 12 derivaciones. Además de ello, se colectaron muestras de sangre para análisis laboratorial en la atención de emergencia, con un retardo máximo de 15 minutos.
Los criterios de inclusión en el estudio fueron: edad superior a 30 años, individuos de ambos sexos, angina inestable y tiempo entre el inicio del dolor torácico e internación de un máximo de 12 horas.
La angina inestable se definió de acuerdo con la clasificación de Braunwald14, y se incluyeron en el estudio solamente a los pacientes con clase IIIB.
Se excluyeron a los pacientes con infarto de miocardio reciente (menos de cuatro semanas); cardiomiopatía dilatada o chagásica; fibrilación atrial; valvulopatía; niveles séricos elevados de marcadores de necrosis miocárdica hasta 12 horas tras la internación (troponina T > 0,1 µg/ml y fracción MB de la creatinofosfokinasa > 4,94 µg/ml con curva característica de elevación y descenso); tromboembolia; cirugía; angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) en las cuatro semanas anteriores; enfermedad inflamatoria o neoplásica; insuficiencia renal crónica y fiebre en la última semana.
A los pacientes se les clasificaron de acuerdo con los factores que siguen a continuación: edad; sexo; dolor precordial al momento de la internación; score de riesgo TIMI; duración de diabetes; hipertensión; tabaquismo; enfermedad arterial coronaria previa; angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP); cirugía de revascularización miocárdica (CRM); infarto de miocardio previo; dislipidemia; duración del dolor torácico; tiempo transcurrido entre el inicio del dolor torácico y la internación (delta T en minutos); consumo de alcohol; historia familiar de enfermedad arterial coronaria precoz e índice de masa corporal calculado por medio del valor de peso y altura declarados por los pacientes. Todavía se registraron el tratamiento realizado antes de la inclusión en el estudio y el tratamiento hospitalario, realizado de conformidad al protocolo de rutina de la Unidad de Dolor Torácico.
Se definió la diabetes por glicemia ocasional
Se definió la dislipidemia por niveles lipídicos elevados, de acuerdo con el
Se consideraron como desenlaces hospitalarios muerte; infarto agudo de miocardio (IAM), caracterizado por niveles de troponina-T
El Comité de Bioética local de nuestro centro aprobó el protocolo del estudio, y todos los pacientes firmaron un formulario de consentimiento informado.
A la internación, se colectaron muestras de sangre venosa antes de la administración intravenosa de cualquier fármaco (a excepción de aspirina, de conformidad al protocolo de la Unidad de Dolor Torácico), con una demora de un máximo de 15 minutos. Muestras de plasma identificadas se almacenaron a -85 ºC. La PCR se dosificó por medio de ensayo de inmunonefelometría hipersensible con partículas de látex, en un analizador BN II (
La concentración plasmática de IL-6 se determinó por medio de ensayo inmunoenzimático (
Los niveles plasmáticos de glucosa, triglicéridos, colesterol total y colesterol HDL se determinaron por medio de ensayos enzimáticos calorimétricos (reactivos de
Se determinaron los niveles de HbA1c mediante inmunoensayo inmunoturbidimétrico (
El estudio se diseñó para que tuviera un poder estadístico del 80% en la detección de una diferencia dos veces mayor en el valor de la proteína C reactiva entre los dos grupos. Para que se obtuviera esa diferencia se utilizaron un valor promedio de 2,8 mg/L y una desviación estándar de 4,48 mg/L17. Tomándose en consideración un error tipo I de 0,05 y otro tipo II de 0,20, fueron necesarios 80 pacientes.
Las concentraciones de proteína C reactiva e IL-6 se presentaron como mediana e intervalo intercuartílico. Se compararon las características basales con la prueba Chi-cuadrado o el test exacto de Fisher, para variables categóricas; y la prueba de Wilcoxon o la prueba
Se analizaron los datos con la ayuda del software estadístico SPSS (versión 10.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois, EUA).
De febrero a octubre del 2005, se internaron a 117 pacientes consecutivos en un hospital cardiológico de nivel terciario. Se excluyeron a 24 pacientes que presentaron elevación de los marcadores séricos cardiacos hasta 12 horas luego de la internación; un paciente con cardiomiopatía chagásica; un paciente con dolor torácico tras ingestión de bebida alcohólica; un paciente con enfermedad renal crónica. Tres de los 24 pacientes excluidos eran diabéticos. Se estudió al total de 90 individuos que respondieron a los criterios de inclusión. El promedio de edad de los pacientes era 62 ± 9 (34 a 87 años), 42 eran diabéticos y 48 no eran diabéticos.
La
El tiempo transcurrido entre la última comidan y la colecta de muestras de sangre también fue semejante en los dos grupos (4,9 ± 3,1
Al considerarse el total de la población del estudio, la mediana de la PCR-us, de la IL-6 y del conteo de leucocitos fue, respectivamente, 2 mg/L (intervalo intercuartílico 0,8 - 4,7 mg/L), 0 pg/ml (intervalo intercuartílico 0 - 0 pg/ml) y 7.900/mm3 (intervalo intercuartílico 6327 - 9895 l/mm3).
La mediana de las concentraciones de PCR-us (1,78 mg/L
No se observó ninguna diferencia entre los grupos cuando se les analizaron de acuerdo con tres franjas de PCR (< 1 mg/L, 1 a 3 mg/L y > 3 mg/L): < 1 mg/L (16%
Cuando se analizaron los niveles de IL-6 como variables categóricas (0 pg/mL = no y > 0 pg/mL = sí), los resultados positivos fueron semejantes en los dos grupos (17%
En toda población del estudio, los niveles de proteína C reactiva fueron positivamente correlacionados con los niveles de colesterol total (rs = 0,21,
El promedio del tiempo de hospitalización fue de 12 días, con mediana de 7 días (2 a 125 días).
Durante el período de internación, no hubo diferencias entre los pacientes diabéticos y no-diabéticos con relación a la ocurrencia de insuficiencia cardiaca congestiva (5%
Cuando a los individuos que tuvieron eventos hospitalarios se les compararon a los que no tuvieron eventos, la mediana de PCR-us fue semejante en ambos los grupos para ICC (8,1 mg/L
No hubo correlación entre el tiempo de hospitalización y los niveles de PCR-us (rs = 0,02,
Pocos estudios clínicos han comparado los marcadores inflamatorios entre pacientes diabéticos y no-diabéticos con síndrome coronario agudo, pero ninguno de ellos había realizado un estudio exclusivamente con portadores de angina inestable.
Moreno et al.18 constataron que el tejido coronario de los pacientes diabéticos tiene mayor cantidad de ateroma rico en lípidos, infiltración de macrófagos y trombosis subsiguiente comparado al tejido de pacientes no-diabéticos. Esto indica que portadores de diabetes mellitus son más vulnerables a la ruptura de la placa y trombosis. Los mismos autores analizaron la patogénesis de la aterosclerosis diabética19 y creen que los portadores de diabetes mellitus tienen mayor actividad inflamatoria que la población en general con aterosclerosis.
Sin embargo, en este estudio no se observaron diferencias en las concentraciones de PCR-us e IL-6 entre pacientes con angina inestable diabéticos y no-diabéticos.
Aggarwal et al.13 evaluaron la actividad inflamatoria midiéndose los niveles de PCR-us en 75 pacientes diabéticos y no-diabéticos con síndrome coronario agudo antes, durante y tras la colocación de
El análisis de los niveles de PCR entre los dos grupos reveló que, antes de la colocación de
El rol de la agresión endotelial aguda como estímulo a una reacción inflamatoria intensa también puede estar presente en la angina inestable, justificando los nuestros hallazgos y reforzando, de esa manera, nuestros resultados.
Es interesante observar que, en nuestra investigación, utilizamos una metodología bastante atenta para incluir pacientes con angina inestable. Se clasificaron a todos los individuos, de modo riguroso, mediante criterios validados -como angina inestable-, para evitarse la interferencia del factor necrosis como una variable de confusión. De ese modo, se internaron en la atención de emergencia cardiaca a los individuos con dolor típico y edad promedio superior a los 60 años, con una probabilidad posprueba superior al 80 % para SCA. Además de ello, al final del estudio, se confirmó la presencia de enfermedad coronaria aterosclerótica en el 94% de los pacientes por medio de cineangiocoronariografía. Por fin, la homogeneidad entre los grupos se reveló con ausencia de diferencias estadísticamente significantes, en las características clínicas iniciales.
Nuestros hallazgos con diferencias estadísticamente significantes (PAS y FC) se pueden explicar por la tendencia de una mayor prevalencia de dolor torácico al ingreso en el grupo de pacientes diabéticos, lo que contraría el concepto original22 que, además, es bastante cuestionado actualmente23.
Sanchez et al.24, de lo contrario, observaron que los pacientes diabéticos con síndrome coronario agudo sin supradesnivelación del segmento ST presentaban mayor actividad inflamatoria que los no-diabéticos. Sin embargo, el conteo de leucocitos de los pacientes diabéticos fue más elevado que el de los no-diabéticos, y los autores no incluyeron ningún instrumento para detectar procesos infecciosos asintomáticos, principalmente en mujeres diabéticas25. En el presente estudio, todos los pacientes fueron sometidos a exámenes de orina y exploración de las vías aéreas, inclusive el conducto auditivo, para la exclusión de infecciones asintomáticas. Además de ello, no hubo diferencia en el conteo de leucocitos obtenido a la internación entre pacientes diabéticos y no-diabéticos, lo que indica no haber diferencias en el cuadro inflamatorio previo en consecuencia de un proceso infeccioso sistémico. Sanchez también no describió la glucemia al momento de la internación, la glucemia en ayuno y el perfil lipídico en su estudio.
Es importante resaltar que el estado metabólico de diabetes, caracterizado por hiperglucemia y dislipidemia, está asociado a lesión endotelial y, consecuentemente, al aumento en los niveles de los marcadores inflamatorios19,26,27.
Respecto a la correlación positiva entre las concentraciones de PCR-us y el conteo de leucocitos, Danesh et al.28 describieron una fuerte asociación entre el conteo de leucocitos y el desarrollo de enfermedad arterial coronaria. Stewart et al.29 observaron una mayor reducción de la mortalidad asociada a la utilización de pravastatina en los pacientes que presentaron valores más elevados de conteo de leucocitos a la internación.
En este estudio, cuando analizamos a todos los pacientes con angina inestable, observamos una correlación débil entre la PCR-us y el colesterol total y el colesterol LDL, superior, sin embargo, a la relatada por estudios anteriores30,31 que no incluyeron a pacientes con síndrome coronario agudo.
No observamos mayor incidencia de desenlaces hospitalarios entre pacientes diabéticos y no-diabéticos, a pesar de los datos relatados en la literatura32, probablemente en consecuencia del menor período de seguimiento (mediana de 8 días) y del pequeño número de pacientes (muestra pequeña) para encontrar más desenlaces hospitalarios, como ICC, IAM y muerte (poder reducido) en pacientes con angina inestable.
Otra limitación de nuestro estudio fue el hecho de que el tiempo promedio entre el inicio del dolor torácico y la internación en la atención de emergencia (4 horas), hasta la colecta de las muestras de sangre para medir los niveles de PCR-us, puede haber sido insuficiente para la detección de proceso inflamatorio en marcha. Sin embargo, eso no explicaría los resultados semejantes de PCR-us entre los dos grupos.
Nuestros hallazgos indican que los eventos involucrados en un cuadro de síndrome coronario agudo, como angina inestable, propician una respuesta inflamatoria importante, sin embargo semejante, entre diabéticos y no-diabéticos. Eso nos hace creer que la respuesta inflamatoria resultante de un síndrome coronario agudo es más intensa y aguda que la respuesta inflamatoria resultante de diabetes, cuyo proceso es más lento y continuo y la agresión endotelial es duradera. Otra posibilidad es que la utilización de estatina (que en nuestra investigación se mostró semejante en pacientes diabéticos y no-diabéticos) puede ser más eficaz en pacientes diabéticos, ya que se describió un efecto antiinflamatorio más intenso en individuos con mayor actividad inflamatória29. Es importante destacar que nuestros pacientes diabéticos fueron controlados (HbA1c promedio = 6,3%) y que ese hallazgo puede disminuir el impacto de hiperglucemia en la agresión endotelial.
Con relación a todos los puntos que discutimos en nuestros estudio, logramos contestar a algunas de la preguntas planteadas al principio. Por ejemplo, ¿ son distintas las características inflamatorias observadas en el diabetes y en el síndrome coronario agudo?¿Hay algún modo de evaluarse eso?¿La estatina es más eficaz en pacientes diabéticos que en los no-diabéticos?¿Esa mayor eficacia podría explicar la igualdad de la actividad inflamatoria entre los grupos con síndrome coronario agudo incluidos en el estudio?¿Es la reacción inflamatoria en el síndrome coronario agudo tan intensa que podría equilibrar la actividad inflamatoria de los pacientes diabéticos y no-diabéticos?
Nuestros hallazgos nos permiten concluir que la actividad inflamatoria es semejante en pacientes diabéticos y no-diabéticos con angina inestable. En esos pacientes, la PCR-us presentó una correlación positiva con el colesterol total y LDL, así como con el conteo de leucocitos. Esos hallazgos resaltan aún la importancia de la PCR como un marcador de agresión endotelial en el síndrome coronario agudo, así como el aspecto multifactorial del proceso de aterotrombosis.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio fue parcialmente financiado por la Fundación de Amparo a la Investigación del Estado de Bahia (FAPESB).
Este artículo forma parte de disertación de Maestría de Marçal de Oliveira Huoya, por la Escuela Bahiana de Medicina y Salud Pública-FBDC.