abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil wkBCFPpdzyhG6zxDwRxfhkc 00012 S0066-782X2009000300012 S0066-782X(09)09200312 10.1590/S0066-782X2009000300012 Artigo de Revisão Marcadores inflamatórios da doença cardiovascular em idosos Ramos Adriane M. Pellanda Lucia Campos Gus Iseu Portal Vera L. Porto Alegre Fundação Universitária de Cardiologia Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde Instituto de Cardiologia Brazil 03 2009 92 3 233 240 18 12 2007 28 09 2007 07 01 2008 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

A maior parte das informações sobre o papel dos marcadores inflamatórios como preditores de doença cardiovascular envolve apenas indivíduos de meia-idade. Nesta revisão foi avaliado o papel dos marcadores inflamatórios como preditores de doença cardiovascular em idosos. Foram consultadas as bases de dados do Medline (Pubmed) e a base de dados da Cochrane, utilizando as palavras-chave. Após o acréscimo dos seguintes filtros: Limits: Aged 65+ years, Humans, Randomized Controlled Trial, Meta-Analysis, Review, Clinical Trials, foram encontrados 554 artigos. Desses, foram selecionados 120 artigos e avaliados quanto à sua força de evidência (classificação de Oxford Centre for Evidence Based Medicine). Nos pacientes com >65 anos, a interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF α) e interleucina-10 (IL-10) têm se mostrado bons preditores de desfechos cardiovasculares. Em relação à proteína C-reativa (PCR), os dados são inconsistentes e ela parece ter menor poder como preditor em idosos, quando comparada aos indivíduos de meia-idade. Níveis de fibrinogênio parecem ser preditores de mortalidade, porém de uma forma não específica, ou seja, não apenas para mortalidade cardiovascular. Além disso, os marcadores inflamatórios também são indicadores de declínio funcional e mortalidade, independentemente da presença de doença cardiovascular. As evidências atuais são insuficientes para uso rotineiro dos marcadores inflamatórios, em idosos, já que existem poucos estudos nessa faixa etária, sendo a maioria deles de curta duração e com número reduzido de marcadores inflamatórios. A solicitação desses marcadores, de rotina, deve ser considerada individualmente.

 Marcadores clínicos doenças cardiovasculares idoso 22 04 2009

ARTIGO DE REVISÃO

Marcadores inflamatórios da doença cardiovascular em idosos

Adriane M. Ramos; Lucia Campos Pellanda; Iseu Gus; Vera L. Portal

Instituto de Cardiologia/Fundação Universitária de Cardiologia; Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS - Brasil

Correspondência

RESUMO

A maior parte das informações sobre o papel dos marcadores inflamatórios como preditores de doença cardiovascular envolve apenas indivíduos de meia-idade.

Nesta revisão foi avaliado o papel dos marcadores inflamatórios como preditores de doença cardiovascular em idosos.

Foram consultadas as bases de dados do Medline (Pubmed) e a base de dados da Cochrane, utilizando as palavras-chave. Após o acréscimo dos seguintes filtros: Limits: Aged 65+ years, Humans, Randomized Controlled Trial, Meta-Analysis, Review, Clinical Trials, foram encontrados 554 artigos. Desses, foram selecionados 120 artigos e avaliados quanto à sua força de evidência (classificação de Oxford Centre for Evidence Based Medicine).

Nos pacientes com >65 anos, a interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF α) e interleucina-10 (IL-10) têm se mostrado bons preditores de desfechos cardiovasculares. Em relação à proteína C-reativa (PCR), os dados são inconsistentes e ela parece ter menor poder como preditor em idosos, quando comparada aos indivíduos de meia-idade. Níveis de fibrinogênio parecem ser preditores de mortalidade, porém de uma forma não específica, ou seja, não apenas para mortalidade cardiovascular. Além disso, os marcadores inflamatórios também são indicadores de declínio funcional e mortalidade, independentemente da presença de doença cardiovascular.

As evidências atuais são insuficientes para uso rotineiro dos marcadores inflamatórios, em idosos, já que existem poucos estudos nessa faixa etária, sendo a maioria deles de curta duração e com número reduzido de marcadores inflamatórios. A solicitação desses marcadores, de rotina, deve ser considerada individualmente.

Palavras-chave: Marcadores clínicos, doenças cardiovasculares, idoso.

Introdução

As doenças cardiovasculares são a maior causa de morbidade e mortalidade no Brasil e no mundo1. Suas manifestações clínicas geralmente ocorrem sob a forma de infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular cerebral (AVC), angina ou morte súbita entre os 50 e 60 anos em homens, e entre os 60 e 70 anos em mulheres, aumentando progressivamente com a idade2,3.

A população idosa é o segmento populacional que cresce mais rapidamente em todo o mundo. A prevalência da doença arterial coronariana (DAC) é muito elevada nesse grupo. Pelos dados americanos, 61% dos IAM ocorrem em indivíduos com mais de 65 anos e 36% naqueles com mais de 75 anos. Além disso, a mortalidade aumenta acentuadamente com o envelhecimento, chegando a 85% na fase aguda do IAM entre os indivíduos com mais de 65 anos2-6.

Estudos têm demonstrado que a inflamação participa de todas as etapas da evolução da aterosclerose7-9. Vários marcadores inflamatórios como citocinas, contagem total de leucócitos, PCR, entre outros, estão sendo avaliados. Todavia, a PCR tem sido a mais utilizada7-10. Os métodos utilizados para a dosagem de outros marcadores como as citocinas são, em geral, inadequados para o uso clínico rotineiro e essas proteínas possuem uma meia-vida muito curta. Os procedimentos laboratoriais para a avaliação do fibrinogênio não estão bem padronizados, apesar dos consistentes dados populacionais. Contagem de leucócitos totais e velocidade de sedimentação globular possuem valor questionável em relação à sua aplicabilidade clínica. Entretanto, já existem métodos bem padronizados para a dosagem de PCR ultra-sensível (PCR-us). Além disso, ela é um marcador estável que possui uma meia-vida longa (18 a 20 horas) e a sua dosagem pode ser feita tanto em plasma congelado quanto fresco, sem a exigência de cuidados especiais para coleta10,11.

Em 2002, a American Heart Association e o Centro Americano de Controle de Doenças recomendaram a solicitação de marcadores inflamatórios, especialmente a PCR, por possuir maior disponibilidade de métodos de dosagem, para melhorar a predição de eventos coronarianos entre pacientes com risco intermediário pelo Escore de Risco de Framingham12. Essa recomendação foi importante para os idosos, visto que grande parte das mulheres americanas com mais de 65 anos já teria critérios para ser classificada sob risco intermediário13. No entanto, nenhuma dessas recomendações foi baseada em pesquisas com a população idosa. A extrapolação de dados obtidos com indivíduos de meia-idade para os idosos pode ser inadequada por vários motivos. Um exemplo é o que ocorre com os níveis lipídicos e a relação com o risco de DAC. A incidência de DAC é maior na população acima de 65 anos, o mesmo ocorrendo com os índices de mortalidade. A razão de risco ou risco relativo diminui com a idade pela redução natural que ocorre nos níveis lipídicos14. No entanto, como a doença é mais prevalente nessa faixa etária, ocorre um aumento no risco atribuível ou absoluto, ou seja, observa-se um maior benefício absoluto com o tratamento da DAC, nessa população14,15.

Na década de 1990, alguns estudos observacionais questionaram a validade do colesterol total (CT) como preditor de risco cardiovascular no idoso, se a abordagem para o seu controle deveria ser a mesma de indivíduos mais jovens e se a diminuição de seus níveis abaixo de um determinado valor não seria prejudicial. O estudo observacional EPESE que avaliou 4.056 homens e mulheres, após o ajuste de fatores de risco cardiovasculares e indicadores de qualidade de saúde como ferro e albumina séricos, demonstrou que o CT foi preditor de risco de mortalidade por DAC, havendo diminuição do risco de DAC com o controle dos seus níveis (p=0,005)16.

Alguns estudos também já demonstraram redução de desfechos clínicos ou substitutos tanto em prevenção secundária quanto primária com o uso de estatinas em idosos17-21. O valor preditivo dos fatores de risco tradicionais modifica com o envelhecimento. Por exemplo, entre os idosos o CT e o LDL-C representam preditores de risco de menor força22-24. Além disso, a prevalência de doença subclínica é elevada nessa mesma faixa etária. Entre os participantes do Cardiovascular Health Study (>65 anos) sem nenhuma evidência de doença clínica, a prevalência de doença cardiovascular foi em torno de 61%24. Também não está claro se a força de associação dos fatores de risco é a mesma entre os casos de doença subclínica25. Os idosos possuem, em geral, maior número de co-morbidades e grande parte dessas já poderia estar associada com inflamação26,27.

Finalmente, a fisiopatologia das doenças cardiovasculares pode modificar com a idade. Burke e cols.28, revisando casos de morte súbita, encontraram maior proporção de trombose aguda entre jovens do que em idosos. Por tudo isso, seria incorreto generalizarmos as informações ou definirmos condutas sobre marcadores inflamatórios para idosos baseados em evidências obtidas com pacientes de meia-idade. É importante, então, avaliar as evidências sobre este assunto no que se refere aos indivíduos com >65 anos.

Proteína C-Reativa (PCR)

A PCR é sintetizada pelo fígado após um estímulo como lesão tecidual, inflamação e/ou infecção. Sua produção também ocorre nas lesões ateroscleróticas por células musculares lisas e macrófagos, rins, neurônios, alvéolos pulmonares e tecido adiposo8,29.

Como os métodos tradicionalmente utilizados para sua dosagem não possuem uma boa sensibilidade, é recomendado dosar a PCR-us para avaliação da doença aterotrombótica, que possui níveis de PCR geralmente mais baixos que os outros processos inflamatórios7,9,10,11,30.

Vários estudos prospectivos indicam que níveis de PCR discretamente elevados estão presentes entre os indivíduos com angina estável e instável em risco para IAM, idosos em risco para DAC sintomática, fumantes e homens de meia-idade, aparentemente saudáveis com risco para IAM ou AVC. Além disso, o valor preditivo da PCR-us como marcador bioquímico para risco de DAC foi superior aos dos tradicionais fatores de risco como CT, LDL-C ou a fatores de risco mais novos como lipoproteína (a), homocisteína e apoproteínas A e B8,9,23. Em mulheres, por exemplo, a PCR-us foi o preditor mais forte de risco para futuros eventos cardiovasculares31,32. Além disso, muitos estudos também demonstraram que a dosagem da PCR-us, tanto na internação quanto na alta hospitalar de pacientes com síndromes coronarianas agudas, possui valor prognóstico para complicações ou novos eventos, podendo ser um estratificador de risco isoladamente ou associada à troponina33-36.

Os níveis de PCR parecem aumentar de forma discreta com o envelhecimento em homens, mas não em mulheres. Existem poucas evidências para afirmar que seus valores aumentem após os 70 anos10,11.

Tracy e cols.37 realizaram um estudo de caso-controle a partir de uma amostra de idosos (> 65 anos) do Cardiovascular Health Study (coorte com 5.201 idosos, seguidos por 2,4 anos). Os casos (n=146) foram idosos com angina, IAM ou morte. Os níveis elevados de PCR apresentaram associação mais forte com IAM, especialmente entre mulheres com doença subclínica (razão de chances 4,5). Entretanto, essas associações devem ser consideradas com cautela, pois não sofreram ajustes para fatores de risco37.

Cushman e cols.38 avaliaram os níveis de PCR em 3.971 idosos, sem doença cardiovascular prévia. Os pacientes foram acompanhados por 10 anos. Após o ajuste para fatores de confusão, a razão de riso (RR) de DAC foi de 1,45 (IC de 95%, 1,14-1,86), quando se comparou o grupo que possuía PCR > 3 mg/L com o que possuía < 1,0 mg/L e o risco atribuível da população com níveis aumentados de PCR foi de 11%. O estudo demonstrou que a PCR foi associada com maior risco de DAC em 10 anos tanto em homens como em mulheres idosas, independente de outros fatores de risco. Uma única medida da PCR ofereceu informações adicionais de risco, especialmente para homens com pontuação intermediária e mulheres com pontuação alta no Escore de Risco de Framingham38.

Tice e cols.39 realizaram um estudo de caso-controle, selecionando idosas caucasianas que participaram do Osteoporotic Fracture Cohort (coorte de 9.704 idosas com média de seguimento de seis anos). Do total de 492 pacientes caucasianas, 150 morreram, sendo 52 por morte cardiovascular. Após o ajuste para possíveis fatores de confusão, mulheres com níveis de PCR-us > 3,0 mg/L tiveram oito vezes maior risco (95% IC: 2,2-29) de mortalidade cardiovascular, quando comparadas com as que possuíam PCR-us < 1,0 mg/L. Os níveis de PCR-us não foram associados com outras causas de mortalidade (RR= 0,92;95% IC:0,4-2,1)39.

Ridker e cols.40 avaliaram os níveis de PCR em uma amostra de 543 pacientes do Physician's Health Study (coorte que excedeu oito anos de seguimento com homens entre 40-84 anos aparentemente saudáveis). Os homens que possuíam PCR nos quartis mais elevados tiveram RR=2,9; p<0,001 para IAM e RR=1,9; p=0,02 para AVC, comparados com os homens nos quartis mais baixos. Esses achados não foram modificados após o ajuste para tabagismo e outros fatores de risco40.

Vários estudos examinaram a relação entre PCR e AVC isquêmico. Rost e cols.41 acompanharam uma amostra de 591 homens e 871 mulheres da coorte de Framingham, com média de idade de 69,7 anos, que não haviam apresentado eventos vasculares prévios. Durante 12-14 anos de seguimento, ocorreram 196 eventos (AVC e episódios isquêmicos transitórios). Independentemente da idade, homens que possuíam PCR nos quartis mais elevados tiveram risco duas vezes maior de eventos (RR=2; p=0,027) e mulheres tiveram risco quase três vezes maior (RR=2,7; p=0,0003), comparados com aqueles que possuíam níveis de PCR nos quartis mais inferiores. Após o ajuste para tabagismo, relação CT/HDL, pressão arterial sistólica e diabetes, essa associação de risco permaneceu inalterada tanto para homens (p=0,0365) quanto para mulheres (p=0,0084)41.

Cao e cols.42 estudaram a associação entre o espessamento da camada médio-intimal carotídea e PCR com AVC em uma amostra de 5.017 idosos sem doença cardiovascular do Cardiovascular Health Study. Durante 10,2 anos de seguimento, ocorreram 469 AVC isquêmicos. Após o ajuste para espessura da camada médio-intimal carotídea, houve modificação importante na associação de PCR e AVC. Tal associação se manteve presente apenas entre os indivíduos com espessura médio-intimal carotídea elevada42.

O Honolulu Heart Study é o estudo que oferece o mais longo e completo seguimento para avaliar a associação entre PCR e AVC. Foram identificados 259 homens japoneses-americanos aparentemente saudáveis que apresentaram AVC durante um seguimento de 20 anos e comparados com 1.348 controles. Nesses pacientes (48-70 anos) foram medidos os níveis de PCR. Após o ajuste para fatores de risco, os homens com 48-55 anos com PCR > 1,0 mg/L apresentaram OR=3,0; 95%, IC:1,4-6,4 para AVC tromboembólico, comparados com homens com níveis de PCR < 1,0 mg/L43. Essa associação desapareceu entre os participantes de 56-70 anos (OR=1,3; 95% IC:0,8-2,0). A mesma aparente redução na força de associação relacionada à idade foi encontrada no Quebec Cardiovascular Study. Esse estudo avaliou 105 casos de síndromes isquêmicas agudas em homens sem doença cardíaca prévia, seguidos por cinco anos. Esse estudo demonstrou que a PCR-us foi preditor independente de outros fatores de risco para síndromes isquêmicas agudas apenas entre os indivíduos com < 55 anos44.

Interleucinas

A IL-6 é um importante ativador das células imunes e pode participar da instabilização da placa aterosclerótica45-47. A IL-6 também espelha os fatores de risco cardiovasculares em um modelo semelhante ao da PCR e seus níveis aumentam com a idade45-49.

Jenny e clos.50, em um estudo caso-controle, avaliaram os níveis de IL-6 de uma amostra de idosos (média de idade de 73 anos) do Cardiovascular Health Study. Níveis de IL-6 foram mais elevados entre os idosos com doença cardiovascular subclínica50.

Volpato S e cols.51 avaliaram a associação de níveis de IL-6 com mortalidade geral em 620 idosas, acompanhadas por três anos. Após o ajuste para fatores de confusão, as idosas com doença cardiovascular e níveis de IL-6 elevados apresentaram um risco quatro vezes maior de morte (RR=4,6;95% IC:2,0-10,5), quando comparadas com aquelas nos tercis inferiores. Entre as mulheres sem doença cardiovascular, essa associação foi bem menor e sem significância estatística (RR=1,8; 95% IC: 0,7-4,2)51.

A IL-10 é uma citocina antiinflamatória que inibe a produção de uma variedade de citocinas inflamatórias, tais como a IL-2 e IFN-gama e está fortemente associada com melhor prognóstico entre aqueles pacientes com síndromes isquêmicas agudas52,53. Van Excel e cols.54 avaliaram a associação de IL-10 com AVC em 599 idosos (85 anos) da cidade de Leiden. O RR para AVC foi de 2,94 (95% IC:1,01-8,53), quando se comparou os participantes com níveis de IL-10 baixos ou intermediários com aqueles que possuíam níveis elevados54.

Fibrinogênio como marcador inflamatório

O fibrinogênio é um componente da coagulação e determinante da viscosidade sangüínea. Níveis elevados de fibrinogênio também aumentam a reatividade plaquetária55. Durante a fase aguda de inflamação, seus níveis podem aumentar de 100% a 200%. Existe uma forte interação entre o sistema inflamatório e o hemostático56,57.

Estudos prospectivos com indivíduos saudáveis demonstraram uma direta e independente associação entre os níveis de fibrinogênio plasmático e o risco de eventos coronarianos, de mortalidade total e cardiovascular58. Entre os idosos, ele parece ser um fator de risco para mortalidade geral e cardiovascular, AVC isquêmico e trombose venosa profunda59-62.

Yano e cols.63 avaliaram a relação entre fibrinogênio e mortalidade por diferentes causas em uma coorte de japoneses-americanos (71-93 anos), acompanhados por 4,4 anos. Das 728 mortes, 37% foram por doença cardiovascular e 27%, por câncer. Durante o primeiro ano de seguimento, o RR ajustado pela idade para mortalidade geral foi de 4,3 (p<0,0001), comparando-se o quintil mais elevado (>3,51 g/dL) com o quintil mais baixo (<2,57 g/dL). O RR foi reduzido para 1,7 no segundo ano, mas permaneceu aumentado nos anos subseqüentes. Após o ajuste para idade e fatores de confusão, o RR (IC de 95%) associado com o aumento de um desvio padrão do fibrinogênio (0,64 g/dL) para mortalidade geral, doença cardiovascular, câncer e outras causas de mortalidade foi de 1,3; 1,2; 1,3; 1,3, respectivamente. A presença de doenças prévias não influenciou a associação entre fibrinogênio e mortalidade63.

Outros marcadores inflamatórios

O TNF-α é um importante iniciador da resposta inflamatória. No entanto, ele tem sido pouco avaliado em estudos epidemiológicos64.

Cesari e cols.65 encontraram uma associação mais forte de TNF-α e DAC (RR=1,67, 95% IC:1,23-2,26) do que com a PCR (RR=1,33, 95% IC:0,98-1,80) em idosos (70-79 anos) sem doença cardiovascular prévia, seguidos por 3,6 anos. No entanto, não houve associação entre TNF-α e AVC (RR=1,18, 95% IC:0,69-2,03), considerando o mesmo grupo e período de seguimento65.

Elkind e cols.66 avaliaram a associação entre TNF-α e/ou receptor 1 e 2 com doença aterosclerótica carotídea em 279 indivíduos (média de idade de 67,6±8,5 anos). Após o ajuste para sexo, raça-etnia, hipertensão, diabetes, LDL colesterol, tabagismo e índice de massa corporal, houve associação para os indivíduos com < 70 anos entre receptores 1 e 2 do TNF-α e aumento da espessura médio-intimal carotídea. No entanto, tal associação não ocorreu entre os participantes com > 70 anos66.

Valor da avaliação combinada de marcadores inflamatórios

Em razão da complexidade do processo inflamatório, das inter-relações com as citocinas e da resposta de proteínas de fase aguda, provavelmente nenhum simples biomarcador possa capturar todas as informações importantes de risco62.

Cesari e cols.65 avaliaram os níveis de PCR, IL-6 e TNF-α em 2.225 idosos (70 a 79 anos), sem doença cardiovascular prévia que foram selecionados do Health, Aging, and Body Composition (coorte com sete anos de seguimento que avaliou o impacto funcional e psicológico de modificações na composição corporal e estado de saúde relacionados à idade). Os desfechos avaliados foram novos episódios de doença cardíaca, AVC e insuficiência cardíaca congestiva. O período médio de seguimento foi de 3,6 anos. Após o ajuste para fatores de confusão, a IL-6 foi associada com todos os desfechos, o TNF-α com DAC e insuficiência cardíaca e a PCR apenas com insuficiência cardíaca. A combinação dos três marcadores obteve a mais forte predição de risco para DAC (RR=2,13; 95%, IC 1,27-3,55), comparado com apenas um marcador elevado (RR=1,17;95%,IC:0,79-1,73)65.

Harris e cols.67 acompanharam durante 4,6 anos uma amostra de 1.293 idosos saudáveis do Rural Health Study. A IL-6 foi melhor preditor de mortalidade do que a PCR entre os idosos. Níveis de IL-6 > 3,19 pg/dL foram associados com risco duas vezes maior de morte (RR=1,9 95% IC: 1,2-3,1) e PCR > 2,78 mg/L também foi associada com maior risco de morte (RR=1,6 95% IC:1,0-2,6). Os idosos que possuíam níveis elevados de PCR e de IL-6 tiveram risco 2,6 vezes maior de mortalidade durante o seguimento, quando comparados com aqueles com níveis mais baixos dos dois marcadores. Os resultados foram semelhantes para mortalidade cardiovascular ou total e independentes da idade, sexo, índice de massa corporal, tabagismo, diabetes, doença cardiovascular, níveis de fibrinogênio, albumina e leucócitos. Esses autores encontraram uma sinergia entre IL-6 e PCR na predição de mortalidade em idosos saudáveis que possuíam ambos marcadores elevados67.

Heeschen e cols.53 avaliaram 547 pacientes do estudo CAPTURE (ensaio clínico com 1.265 pacientes que apresentavam síndrome isquêmica aguda). Os desfechos avaliados foram morte e IAM não-fatal durante seis meses de seguimento. A IL-10 não foi associada com os níveis de troponina, mas apresentou relação inversa com os níveis de PCR (p<0,001). Pacientes com níveis mais elevados de IL-10 (>3,5 pg/mL) tiveram menor risco de apresentarem os desfechos avaliados, comparados com os que possuíam níveis mais baixos desse marcador (razão de risco de 0,33, 95% IC:0,25-0,76; p=0,002). O valor preditivo da IL-10 foi independente da necrose miocárdica, mas interagiu de forma significativa com os níveis de PCR. Pacientes com PCR aumentada e IL-10 >3,5 pg/mL foram protegidos do maior risco cardíaco, quando comparados àqueles com PCR elevada e níveis baixos de IL-10 (RR de 0,25; 95% IC:0,10-0,63; p=0,003)53.

Em uma metanálise, Danesh e cols.68, após avaliarem 18 estudos com 4.018 casos de DAC, estimaram que o RR para DAC, entre aqueles com fibrinogênio no tercil superior de distribuição (> 350 mg/dL), foi 80% mais elevado comparado com aqueles nos tercis mais baixos (< 250 mg/dL). Essa foi uma associação mais forte do que a encontrada para PCR (razão de risco de 1,7; 95% IC:1,4-2,1)68. Existem no mínimo dois estudos que demonstraram uma diminuição da associação de PCR com eventos cardiovasculares, quando se incluíram ambos PCR e fibrinogênio no mesmo modelo de análise multivariada, indicando que o fibrinogênio poderia ser um melhor preditor para risco cardiovascular68,69.

Tracy e cols.70 acompanharam 5.888 idosos de ambos os sexos do Cardiovascular Health Study durante cinco anos. Nesses pacientes foram dosados fibrinogênio, fator VIII e fator VII. Os desfechos avaliados foram mortalidade total e novos eventos cardiovasculares. Após o ajuste para fatores de risco e doença cardiovascular subclínica, o fibrinogênio foi significativamente associado em homens com DAC (RR=2,1), AVC ou episódio isquêmico transitório (RR=1,3), também com mortalidade (RR=5,8) no período de 2,5 anos de seguimento e mortalidade tardia (RR=1,7). O fator VIII também esteve associado, significativamente em homens, com eventos coronarianos (RR=1,5) e com mortalidade (RR=1,8), e em mulheres com AVC e/ou episódio isquêmico transitório (RR=1,4). O fator VII, de uma forma geral, não foi consistentemente associado com eventos cardiovasculares nessa população70.

Yano e cols.63 encontraram uma interação entre fibrinogênio e contagem de células brancas, ao avaliarem uma amostra de 3.571 idosos (71-93 anos) japoneses-americanos. Indivíduos com elevados níveis de ambos marcadores tiveram maior probabilidade de morrer durante o seguimento63.

Jenny e cols.71 avaliaram a associação entre a combinação de PCR e fibrinogênio com mortalidade precoce (três anos) e tardia (quatro a oito anos) em 5.828 idosos. Para os homens que possuíam ambos os marcadores nos quartis mais elevados, a razão de risco para mortalidade precoce foi de 9,6 (95% IC:4,3-21,1) e para morte cardiovascular precoce foi de 13,5 (95% IC:3,2-56,5). Essas associações foram atenuadas nos anos seguintes. Para as mulheres, houve associação apenas entre PCR e mortalidade geral ou cardiovascular precoces com razão de risco de 2,3 (95% IC:1,4-3,9)71.

Penninx e cols.72, após avaliarem 2.979 idosos de ambos os sexos (70-79 anos) por 30 meses, mostraram a associação de marcadores inflamatórios com o início da limitação para mobilidade. O RR do aparecimento de imobilidade foi de 1,19 (95% IC:1,10-1,28) para IL-6, de 1,2 (95% IC: 1,12-1,29) para TNF-α e de 1,4 (95% IC:1,18-1,68) para PCR72.

Segundo os estudos citados, os marcadores avaliados em idosos representam somente uma parte do conhecimento e, provavelmente, a importância da combinação entre eles ainda não tenha sido completamente elucidada64.

Um outro aspecto a ser considerado é que embora exista grande interesse no estudo de marcadores inflamatórios como preditores de risco cardiovascular em idosos, esses marcadores são preditores de todas as causas de mortalidade tão bem ou até melhor do que com relação à primeira. Isso porque a inflamação participa do processo fisiopatológico de diversas condições crônicas como depressão, osteoporose, artrite, doença periodontal, DPOC e prejuízo cognitivo, podendo reduzir o seu impacto na predição de risco cardiovascular73-78.

Conclusão

Os marcadores inflamatórios já estão bem estabelecidos no desenvolvimento da doença aterosclerótica e são úteis na predição do elevado risco cardiovascular entre os indivíduos de meia-idade. Pesquisas incluindo apenas idosos mostraram que a PCR e o fibrinogênio podem não ser tão úteis quanto a IL-6 e o TNF-α. As evidências atuais são insuficientes, já que existem poucos estudos com idosos, sendo a maioria deles de curta duração e com número reduzido de marcadores inflamatórios. Considerando essas questões, ainda não se justifica a avaliação rotineira de marcadores inflamatórios em idosos, na prática clínica. A solicitação desses marcadores deve ser considerada individualmente. Finalmente, esses marcadores inflamatórios são, possivelmente, preditores de declínio funcional em idosos; portanto, é importante a descoberta de intervenções que tenham como alvo não só a prevenção de doença vascular, mas também a preservação da função orgânica global nessa faixa etária.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Adriane M. Ramos pelo Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Fundação Universitária de Cardiologia-IC/FUC-RS.

Tabela 1

Correspondência:

Vera Lucia Portal

Av. Princesa Isabel, 370 - Epidemiologia

90620-001, Porto Alegre, RS - Brasil

E-mail:

veraportal@via-rs.net

Artigo recebido em 28/09/07, revisado recebido em 18/12/07, aceito em 07/01/08.

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Most information on the role of inflammatory markers as cardiovascular disease predictors concerns only middle-aged individuals. This review aims at evaluating the role of inflammatory markers as cardiovascular disease predictors in the elderly. The Medline (Pubmed) and Cochrane databases were used in the search, using the key words. After adding the following filters: Limits: Aged 65+ years, Humans, Randomized Controlled Trial, Meta-Analysis, Review, Clinical Trials, 554 studies were identified. Of these, 120 were selected and evaluated regarding their power of evidence (classification of the Oxford Centre for Evidence-Based Medicine). In studies with patients older than 65 years, interleukin 6 (IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and interleukin-10 (IL-10) showed to be good predictors of cardiovascular events. Regarding C-reactive protein (CRP), the data are inconsistent, as it appears to have lower power of prediction in the elderly when compared to middle-aged individuals. Fibrinogen levels seem to be predictors of mortality, although they are non-specific predictors, i.e., not solely of cardiovascular mortality. Additionally, the inflammatory markers are also indicative of functional decline and mortality, regardless of the presence of cardiovascular disease. The current evidence is not sufficient to allow the routine use of inflammatory markers in the elderly, as there are few studies in this age range and most of them are short-term ones with a small number of inflammatory markers. The routine request for these markers must be decided on an individual basis.

 Biological markers cardiovascular diseases aged

ORIGINAL ARTICLE

Adriane M. Ramos; Lucia Campos Pellanda; Iseu Gus; Vera L. Portal

Instituto de Cardiologia/Fundação Universitária de Cardiologia; Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS - Brasil

Mailing address

SUMMARY

Most information on the role of inflammatory markers as cardiovascular disease predictors concerns only middle-aged individuals.

This review aims at evaluating the role of inflammatory markers as cardiovascular disease predictors in the elderly.

The Medline (Pubmed) and Cochrane databases were used in the search, using the key words. After adding the following filters: Limits: Aged 65+ years, Humans, Randomized Controlled Trial, Meta-Analysis, Review, Clinical Trials, 554 studies were identified. Of these, 120 were selected and evaluated regarding their power of evidence (classification of the Oxford Centre for Evidence-Based Medicine).

In studies with patients older than 65 years, interleukin 6 (IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and interleukin-10 (IL-10) showed to be good predictors of cardiovascular events. Regarding C-reactive protein (CRP), the data are inconsistent, as it appears to have lower power of prediction in the elderly when compared to middle-aged individuals. Fibrinogen levels seem to be predictors of mortality, although they are non-specific predictors, i.e., not solely of cardiovascular mortality. Additionally, the inflammatory markers are also indicative of functional decline and mortality, regardless of the presence of cardiovascular disease.

The current evidence is not sufficient to allow the routine use of inflammatory markers in the elderly, as there are few studies in this age range and most of them are short-term ones with a small number of inflammatory markers. The routine request for these markers must be decided on an individual basis.

Key words: Biological markers; cardiovascular diseases; aged.

Introduction

Cardiovascular diseases are the main cause of morbi-mortality in Brazil and in the world1. Their clinical manifestations generally occur as acute myocardial infarction (AMI), cerebral vascular accident (CVA), angina or sudden death between 50 and 60 years in men and 60 and 70 years in women, progressively increasing with age2,3.

The elderly population is the fastest increasing population segment in the world. The prevalence of coronary artery disease (CAD) is very high in this group. Considering the North-American data, 61% of the AMI occur in individuals older than 65 years and 36% in those older than 75 years. Additionally, the mortality markedly increases with age, reaching 85% in the acute phase of AMI among individuals older than 65 years2-6.

Studies have demonstrated that inflammation participates in all phases of the development of atherosclerosis7-9. Several inflammatory markers such as cytokines, total leukocyte count, C-reactive protein (CRP), among others, are being assessed. However, CRP has been the most frequently used marker7-10. The methods used to measure other markers such as cytokines are, in general, inadequate for routine clinical use and these proteins have a very short half-life. The laboratory procedures to assess fibrinogen are not well established, despite the consistent population data. Total leukocyte count and globular sedimentation rate have a questionable value regarding their clinical applicability. On the other hand, there are well-established methods to measure ultrasensitive CRP (us-CRP). Additionally, this is a stable marker that has a long half-life (18 to 20 hours) and its measurement can be performed in either frozen or fresh plasma, without the need for special collection procedures10,11.

In 2002, the American Heart Association and the US Center for Diseases Control and Prevention (CDC) recommended the request for inflammatory markers, especially CRP, as it has a higher availability of measurement methods, to improve prediction of coronary events among patients at intermediate risk at the Framingham Risk Score12. This recommendation was important for elderly patients, considering that a large number of American women older than 65 years would already present the necessary criteria to be classified as presenting intermediate risk13. However, none of these recommendations were based on studies carried out with the elderly population. The extrapolation of data obtained with middle-aged individuals for the elderly can be inadequate for several reasons. One example is what occurs with lipid levels and its association with CAD risk. The incidence of CAD is higher in the population older than 65 years and the same is true regarding mortality rates. The risk or relative risk rate decreases with age due to the natural decrease in lipid levels14. However, as the disease is more prevalent in this age range, there is an increase in the attributable or absolute risk, i.e., a higher absolute benefit is observed with CAD treatment in this population14,15. In the 90's, some observational studies questioned the validity of total cholesterol (TC) as a predictor of cardiovascular risk in the elderly, whether the approach for its control should be the same for younger individuals and if the decrease in TC levels below a certain value would not be harmful.

The observational study EPESE, which evaluated 4,056 men and women after adjusting the cardiovascular risk factors and health quality indicators such as serum iron and albumin levels, demonstrated that TC was a predictor of mortality risk due to CAD, with decrease in risk with the control of TC levels (p=0.005)16. Some studies have already demonstrated a reduction in clinical or substitute outcomes, in secondary as well as primary prevention with the use of statins in elderly individuals17-21. The predictive value of the traditional risk factors changes with age. For instance, among the elderly, TC and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels represent lower-power risk predictors22-24. Additionally, the prevalence of the subclinical disease is elevated in this same age range. Among the participants of the Cardiovascular Health Study (>65 years) with no evidence of clinical disease, the prevalence of cardiovascular disease was around 61%24. It is also not clear whether the power of association of risk factors is the same among the subclinical disease cases25. Elderly individuals have, in general, a higher number of comorbidities and many of them could already be associated with inflammation26,27.

Finally, the physiopathology of the cardiovascular diseases can change with aging. Burke et al, reviewing cases of sudden death, found a higher proportion of acute thrombosis among young individuals than among the elderly28. For all these reasons, it would be inaccurate to generalize the information or to define procedures on inflammatory markers for the elderly based on evidence obtained from middle-aged patients. Therefore, it is important to evaluate the evidence on this issue concerning individuals older than 65 years.

C-Reactive Protein

The C-reactive protein (CRP) is synthesized by the liver after a stimulus such as tissue injury, inflammation and/or infection. Its production also occurs in atherosclerotic lesions by smooth muscle cells and macrophages, kidneys, neurons, pulmonary alveoli and adipose tissue8,29.

As the methods traditionally employed to measure CRP do not have good sensitivity, it is recommended to measure us-CRP to evaluate atherothrombotic disease, which usually presents lower CRP levels than the other inflammatory processes7,9,10,11,30.

Several prospective studies have indicated that slightly elevated CRP levels are present in individuals with stable and unstable angina at risk for AMI, elderly individuals at risk for symptomatic CAD, smokers and apparently healthy middle-aged men at risk for AMI or cerebrovascular accident (CVA). Additionally, the predictive value of us-CRP as a biochemical marker for CAD risk was higher when compared to that of traditional risk factors such as TC, LDL-C or newer risk factors such as lipoprotein (a), homocysteine, and apoproteins A and B8,9,23. Among women, for instance, the us-CRP was the strongest risk predictor for future cardiovascular events31,32. Furthermore, many studies have also demonstrated that the measurement of us-CRP at hospital admission as well as at hospital discharge of patients with acute coronary syndromes has a prognostic value for complications or new events and that it can be an isolated risk stratifier or in association with troponin33-36.

The levels of CRP seem to increase slightly with aging in men, but not in women. There is little evidence to support the affirmation that its levels increase after 70 years of age10,11.

Tracy et al.37 carried out a case-control study based on a sample of elderly individuals (> 65 yrs) from the Cardiovascular Health Study (cohort with 5,201 elderly individuals, followed for 2.4 yrs). The cases (n=146) were elderly individuals with angina, AMI or who had died. The elevated CRP levels presented a stronger association with AMI, mainly among women with subclinical disease, odds ratio (OR) = 4.5 (95% CI: 0.97-20.8). However, these associations must be considered with caution, as they did not undergo adjustment for risk factors37.

Cushman et al38 evaluated the CRP levels in 3,971 elderly individuals, without previous cardiovascular disease. The patients were followed for 10 years. After adjustment for confounding factors, the RR of CAD was 1.45 (95%CI, 1.14-1.86), when the group with CRP levels > 3 mg/L was compared to the one with CRP levels < 1.0 mg/L and the attributable risk of the population with increased CRP levels was 11%. The study demonstrated that CRP was associated with a higher risk of CAD in 10 years, in both male and female elderly individuals, regardless of other risk factors. A single measurement of CRP offered additional risk information, especially for men with intermediate scores and women with high scores at the Framingham Risk Score38.

Tice et al.39 carried out a case-control study, selecting elderly Caucasian women who participated in the Osteoporotic Fracture Cohort (cohort of 9,704 elderly women with a mean follow-up of 6 years). Of the 492 Caucasian patients, 150 died, with 52 of them due to cardiovascular death. After the adjustment for confounding factors, women with us-CRP levels > 3.0 mg/L had an 8-fold higher risk (95%CI: 2.2-29) of cardiovascular mortality, when compared to those that had us-CRP levels < 1.0 mg/L. The levels of us-CRP were not associated with other causes of mortality (RR= 0.92; 95% CI: 0.4-2.1)39.

Ridker et al.40 evaluated the CRP levels in a sample of 543 patients from the Physician's Health Study (cohort of apparently healthy male individuals aged 40-84 years, followed for a period > 8 years). The men whose CRP levels were at the higher quartiles had a RR=2.9; p<0.001 for AMI and RR=1.9; p=0.02 for CVA, compared to men at the lower quartiles. These findings were not altered after adjustment for smoking and other risk factors40.

Several studies have analyzed the association between CRP and ischemic CVA. Rost et al.41 followed a sample of 591 men and 871 women from the Framingham cohort, with a mean age of 69.7 years that had not presented previous vascular events. A total of 196 events (CVA and transient ischemic episodes) occurred during 12-14 years of follow-up. Regardless of age, men with CRP levels at the higher quartiles had a 2-fold higher risk of events (RR=2; p=0.027) and women had an almost 3-fold higher risk of events (RR=2.7; p=0.0003), when compared to those with CRP levels at the lower quartiles. After the adjustment for smoking, TC/HDL ratio, systolic arterial pressure and diabetes, this risk association remained unaltered for both men (p=0.0365) and women (p=0.0084)41.

Cao et al42 studied the association between the carotid intimal-medial thickening and CRP with CVA in a sample of 5,017 elderly individuals, without cardiovascular disease, from the Cardiovascular Health Study. Durante 10.2 years of follow-up, 469 ischemic CVA occurred. After the adjustment for the carotid intimal-medial thickening, there was an important modification in the association between CRP and CVA. Such association remained only among the individuals with elevated carotid intimal-medial thickening42.

The Honolulu Heart Study is the study that offers the longest and most comprehensive follow-up to evaluate the association between CRP and CVA. A total of 259 apparently healthy Japanese-American men were identified, which presented CVA during a 20-year follow-up and compared with 1,348 controls. CRP levels were measured in these patients (aged 48-70 years). After the adjustment for risk factors, the men with 48-55 years with CRP > 1.0 mg/L presented OR=3.0; 95% CI: 1.4-6.4 for thromboembolic CVA, compared to men with CRP levels < 1.0 mg/L43. This association was not observed among the participants aged 56-70 years (OR=1.3; 95%CI: 0.8-2.0). The same apparent reduction in the age-related power of association was found in the Quebec Cardiovascular Study. This study evaluated 105 cases of acute ischemic syndromes without previous cardiac disease, which were followed for 5 years. The study demonstrated that the us-CRP was a predictor independent of other risk factors for acute ischemic syndromes only among individuals aged < 55 years44.

Interleukins

The IL-6 is an important immune cell activator and can participate in the destabilization of the atherosclerotic plaque45-47. The IL-6 also reflects the cardiovascular risk factors in a model that is similar to that of CRP and its levels increase with age45-49.

Jenny et al50, in a case-control study, evaluated the levels of IL-6 in a sample of elderly individuals (mean age of 73 years) from the Cardiovascular Health Study. IL-6 levels were more elevated among the elderly individuals with subclinical cardiovascular disease50.

Volpato S et al51, evaluated the association of IL-6 levels with general mortality in 620 elderly women that were followed for 03 years. After the adjustment for confounding factors, the elderly women with cardiovascular disease and elevated IL-6 levels presented a 4-fold higher risk of death (RR=4.6; 95%CI: 2.0-10.5), when compared to those whose levels were at the lower terciles. Among the women without cardiovascular disease, this association was much lower and had no statistical significance (RR=1.8; 95%CI: 0.7-4.2)51.

The IL-10 is an anti-inflammatory cytokine that inhibits the production of several inflammatory cytokines, such as IL-2 and IFN-gamma and is strongly associated with a better prognosis among those patients with acute ischemic syndromes52,53. Van Excel et al54 evaluated the association of IL-10 with CVA in 599 elderly individuals (85 years) from the city of Leiden. The RR for CVA was 2.94 (95%CI: 1.01-8.53), when comparing the participants with low or intermediate IL-10 levels with those with elevated levels54.

Fibrinogen as an inflammatory marker

Fibrinogen is a component of coagulation and a determinant of blood viscosity. Elevated fibrinogen levels also increase platelet reactivity55. During the acute phase of inflammation, its levels can increase 100 to 200%. There is a strong interaction between the inflammatory and the hemostatic systems56,57.

Prospective studies with healthy individuals have demonstrated a direct and independent association between the plasma fibrinogen levels and the risk of coronary events, of total and cardiovascular mortality58. Among the elderly, it also seems to be a risk factor for general and cardiovascular mortality, ischemic CVA and deep venous thrombosis59-62.

Yano et al63 evaluated the association between fibrinogen and mortality due to different causes in a cohort of Japanese-American individuals (aged 71-93 years) that were followed for 4.4 years. Of the 728 deaths, 37% were due to cardiovascular disease and 27% to cancer. During the first year of follow-up, the RR adjusted for age for general mortality was 4.3 (p<0.0001), when comparing the highest quintile (>3.51 g/dL) with the lowest one (<2.57 g/dL). The RR was reduced to 1.7 in the second year, but remained elevated in the subsequent years. After the adjustment for age and confounding factors, the RR (95% CI) associated with the increase of a standard-deviation of fibrinogen (0.64 g/dL) for general mortality, cardiovascular disease, cancer and other causes of mortality was 1.3; 1.2; 1.3 and 1.3, respectively. The presence of previous diseases did not influence the association between fibrinogen and mortality63.

Other inflammatory markers

TNF-α is an important triggering factor of the inflammatory response. However, it has been scarcely assessed in epidemiological studies64.

Cesari et al65 found a stronger association of TNF-α with CAD (RR=1.67, 95%CI: 1.23-2.26) than CRP (RR=1.33, 95%CI: 0.98-1.80) in elderly individuals (70-79 years) without previous cardiovascular disease, followed for 3.6 years. Nevertheless, there was no association between TNF-α and CVA (RR=1.18, 95%CI: 0.69-2.03), considering the same group and time of follow-up65.

Elkind et al66 evaluated the association between TNF-α and/or receptor type 1 and 2 with carotid atherosclerotic disease in 279 individuals (mean age of 67.6 ± 8.5 years). After the adjustment for gender, ethnicity, hypertension, diabetes, LDL-cholesterol, smoking and body mass index (BMI), there was an association for individuals younger than 70 years between the receptors type 1 and 2 of the TNF-α and the increase in the carotid intimal-medial thickening. However, such association was not observed with participants aged > 70 years66.

Value of the combined inflammatory marker evaluation

Due to the complexity of the inflammatory process, of the interrelations with cytokines and the response of acute-phase proteins, it is likely that no single marker can detain all the important risk information62.

Cesari et al65 evaluated the levels of CRP, IL-6 and TNF-α in 2,225 elderly individuals (70 to 79 years), without previous cardiovascular disease that were selected from the Health, Aging, and Body Composition study (cohort with 07 years of follow-up that evaluated the functional and psychological impact of age-related modifications in body composition and health status).

The evaluated outcomes were new episodes of cardiac disease, CVA and congestive heart failure. The mean period of follow-up was 3.6 years. After adjustment for confounding factors, the IL-6 was associated with all outcomes, TNF-α with CAD and heart failure and CRP only with heart failure. The combination of the 03 markers presented the strongest risk prediction for CAD (RR=2.13; 95%CI: 1.27-3.55), compared to only one elevated marker (RR=1.17; 95%CI: 0.79-1.73)65.

Harris et al67 followed for 4.6 years a sample of 1,293 healthy elderly individuals from the Rural Health Study. The IL-6 was a better predictor of mortality than CRP among the elderly. Levels of IL-6 > 3.19 pg/dL were associated with a two-fold higher risk of death (RR=1.9 95%CI: 1.2-3.1) and CRP > 2.78 mg/L was also associated with a higher risk of death (RR=1.6 95%CI: 1.0-2.6). The elderly that presented elevated CRP and IL-6 levels had a 2.6-fold higher risk of mortality during follow-up, when compared to those with lower levels of the two markers. The results were similar for cardiovascular or total mortality and independent from age, gender, BMI, smoking, diabetes, cardiovascular disease, fibrinogen, albumin and leukocyte levels. These authors observed a synergy between IL-6 and CRP in the prediction of mortality in healthy elderly individuals that presented elevated levels of both markers67.

Heeschen C et al53 evaluated 547 patients from the CAPTURE study (clinical trial with 1,265 patients that presented acute ischemic syndrome). The evaluated outcomes were death and non-fatal AMI during a six-month follow-up.

The levels of IL-10 were not associated with the levels of troponin, but presented an inverse relation with the CRP levels (p<0.001). Patients with higher levels of IL-10 (>3.5 pg/mL) had a lower risk of presenting the evaluated outcomes when compared to those who presented lower levels of this marker (RR=0.33, 95%CI: 0.25-0.76; p=0.002). The predictive value of IL-10 was independent from myocardial necrosis, but interacted significantly with the CRP levels. Patients with increased CRP levels and IL-10 >3.5 pg/mL were protected against a higher cardiac risk, when compared to those with elevated CRP and low IL-10 levels (RR= 0.25; 95%CI: 0.10-0.63; p=0.003)53.

In a meta-analysis, Danesh et al68, after evaluating 18 studies with 4,018 cases of CAD, estimated that the RR for CAD, among those presenting fibrinogen levels at the upper tercile (> 350 mg/dL) was 80% higher when compared with those at the lower terciles (< 250 mg/dL). That was a stronger association than the one observed for CRP (RR= 1.7; 95%CI: 1.4-2.1)68. There are at least two studies that demonstrated a decrease in the association of CRP with cardiovascular events when both CRP and fibrinogen were included in the same model of multivariate analysis, indicating that fibrinogen could be a better predictor for cardiovascular risk68,69.

Tracy et al70 followed 5,888 elderly individuals of both sexes from the Cardiovascular Health Study for 05 years. Fibrinogen, factor VIII and factor VII levels were measured in these patients. The evaluated outcomes were total mortality and new cardiovascular events. After adjustment for risk factors and subclinical cardiovascular disease, fibrinogen was significantly associated with men presenting CAD (RR=2.1), CVA or transient ischemic episode (RR=1.3), as well as with mortality (RR=5.8) during the 2.5-year period of follow-up and late mortality (RR=1.7). Factor VIII was also significantly associated, in men, with coronary events (RR=1.5) and mortality (RR=1.8) and in women, with CVA and/or transient ischemic episode (RR=1.4). Factor VII, in general, was not consistently associated with cardiovascular events in this population70.

Yano et al63 observed an interaction between fibrinogen and leukocyte count when evaluating a sample of 3,571 Japanese-American elderly individuals (71-93 years). Individuals with high levels of both markers had a higher probability of death during follow-up63.

Jenny et al71 evaluated the association between the combination of CRP and fibrinogen with early death (03 years) and later death (04 to 08 years) in 5,828 elderly individuals. For the men who presented both markers at the higher quartiles, the RR for early death was 9.6 (95% CI: 4.3-21.1) and 13.5 for early cardiovascular death (95% CI: 3.2-56.5). These associations were attenuated in the following years. For women, there was an association only between CRP and early general or cardiovascular death, with a RR of 2.3 (95% CI: 1.4-3.9)71.

Penninx et al72, after evaluating 2,979 elderly individuals of both sexes (70-79 years) for 30 months, showed an association of inflammatory markers with the onset of mobility limitation. The RR of the onset of mobility limitation was 1.19 (95%CI: 1.10-1.28) for IL-6, 1.2 (95%CI: 1.12-1.29) for TNF-α and 1.4 (95% CI: 1.18-1.68) for CRP72.

According to the aforementioned studies, the markers evaluated in elderly individuals represent only part of the knowledge and it is likely that the importance of their combination has yet to be fully elucidated64.

Another aspect to be considered is that, although there is great interest in the study of inflammatory markers as cardiovascular risk predictors in elderly individuals, these markers are as good as, or even better predictors of all causes of mortality in relation to the first. This is due to the fact that inflammation participates in the physiopathological process of several chronic conditions, such as depression, osteoporosis, arthritis, periodontal disease, chronic obstructive pulmonary disease and cognitive impairment, which can reduce its impact on the prediction of cardiovascular risk73-78.

Conclusion

The influence of inflammatory markers on the development of atherosclerotic disease is well-established and they are useful in the prediction of elevated cardiac risk among middle-aged individuals. Studies including only elderly individuals showed that CRP and fibrinogen may not be so useful as IL-6 and TNF-α. The current evidence is not sufficient, as there are few studies in this age range and most of them are short-term ones with a small number of inflammatory markers. Considering that, the routine assessment of inflammatory markers in the elderly cannot be justified in clinical practice. The routine request for these markers must be decided on an individual basis.

Finally, it is likely that these inflammatory markers are predictors of the functional decline in the elderly and thus, it is important to seek interventions that aim not only at the prevention of vascular disease, but also at the preservation of the general organic function in this age range.

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

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This article is part of the thesis of Master submitted by Adriane M. Ramos, from Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Fundação Universitária de Cardiologia-IC/FUC-RS.

Table 1

References

Marcadores inflamatorios de la enfermedad cardiovascular en adultos ancianos

La mayor parte de las informaciones sobre el rol de los marcadores inflamatorios como predictores de enfermedad cardiovascular implica solamente individuos de mediana edad.En esta revisión se evaluó el rol de los marcadores inflamatorios como predictores de enfermedad cardiovascular en adultos ancianos. Se consultaron las bases de datos de Medline (Pubmed) y la base de datos de Cochrane, utilizando las palabras clave. Tras la utilización de los siguientes filtros: Limits: Aged 65+ years, Humans, Randomized Controlled Trial, Meta-Analysis, Review, Clinical Trials -se encontraron 554 artículos. De esos, se seleccionaron 120 artículos y se los evaluaron en cuanto a su fuerza de evidencia (clasificación de Oxford Centre for Evidence Based Medicine). En los pacientes con edad >65 años, la interleuquina 6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF α) y la interleuquina-10 (IL-10) se han mostrado buenos predictores de desenlaces cardiovasculares. En relación a la proteína C-reactiva (PCR), los datos son inconsistentes; ella parece tener menor poder como predictor en adultos acianos, cuando comparados sus efectos en los individuos de mediana edad. Niveles de fibrinógeno parecen ser predictores de mortalidad, pero de forma no específica, o sea, no sólo para mortalidad cardiovascular. Además de ello, los marcadores inflamatorios son también indicadores de baja funcional y mortalidad, independientemente de la presencia de enfermedad cardiovascular. Las evidencias actuales son insuficientes para uso rutinario de los marcadores inflamatorios en adultos ancianos, ya que existen pocos estudios en esta franja etaria, y la mayor parte de ellos es de corta duración y con número reducido de marcadores inflamatorios. La exigencia por esos marcadores, de manera rutinaria, se debe considerarla individualmente.

 Marcadores clínicos enfermedades cardiovasculares adulto anciano

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Adriane M. Ramos; Lucia Campos Pellanda; Iseu Gus; Vera L. Portal

Instituto de Cardiologia/Fundação Universitária de Cardiologia; Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

La mayor parte de las informaciones sobre el rol de los marcadores inflamatorios como predictores de enfermedad cardiovascular implica solamente individuos de mediana edad.En esta revisión se evaluó el rol de los marcadores inflamatorios como predictores de enfermedad cardiovascular en adultos ancianos.

Se consultaron las bases de datos de Medline (Pubmed) y la base de datos de Cochrane, utilizando las palabras clave. Tras la utilización de los siguientes filtros: Limits: Aged 65+ years, Humans, Randomized Controlled Trial, Meta-Analysis, Review, Clinical Trials -se encontraron 554 artículos. De esos, se seleccionaron 120 artículos y se los evaluaron en cuanto a su fuerza de evidencia (clasificación de Oxford Centre for Evidence Based Medicine).

En los pacientes con edad >65 años, la interleuquina 6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF α) y la interleuquina-10 (IL-10) se han mostrado buenos predictores de desenlaces cardiovasculares. En relación a la proteína C-reactiva (PCR), los datos son inconsistentes; ella parece tener menor poder como predictor en adultos acianos, cuando comparados sus efectos en los individuos de mediana edad. Niveles de fibrinógeno parecen ser predictores de mortalidad, pero de forma no específica, o sea, no sólo para mortalidad cardiovascular. Además de ello, los marcadores inflamatorios son también indicadores de baja funcional y mortalidad, independientemente de la presencia de enfermedad cardiovascular.

Las evidencias actuales son insuficientes para uso rutinario de los marcadores inflamatorios en adultos ancianos, ya que existen pocos estudios en esta franja etaria, y la mayor parte de ellos es de corta duración y con número reducido de marcadores inflamatorios. La exigencia por esos marcadores, de manera rutinaria, se debe considerarla individualmente.

Palavras clave: Marcadores clínicos, enfermedades cardiovasculares, adulto anciano

Introducción

Las enfermedades cardiovasculares son la mayor causa de morbilidad y mortalidad en Brasil y el mundo1. Sus manifestaciones clínicas ocurren en general bajo la forma de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV), angina o muerte súbita en varones entre los 50 y los 60 años, y en mujeres entre los 60 y los 70 años, elevándose progresivamente con la edad2,3.

La población de adultos ancianos es el segmento poblacional que crece más rápidamente en todo el mundo. La prevalencia de la enfermedad arterial coronaria (EAC) es muy elevada en ese grupo. Según los datos norteamericanos, el 61% de los IAM ocurren en individuos con más de 65 años, siendo el 36% en aquellos con más de 75 años. Además de ello, la mortalidad aumenta de modo acentuado con el envejecimiento, alcanzando al 85% en la fase aguda del IAM entre los individuos con más de 65 años2-6.

Estudios han demostrado que la inflamación participa de todas las etapas de evolución de la aterosclerosis7-9. Varios marcadores inflamatorios —como citoquinas, conteo total de leucocitos, proteína C-reactiva (PCR), entre otros— se están evaluando. No obstante, la PCR ha sido la más utilizada7-10. Los métodos utilizados para la dosificación de otros marcadores como las citoquinas son, en general, inadecuados para el uso clínico rutinario y estas proteínas tienen un promedio de vida muy corto. Los procedimientos laboratoriales para la evaluación del fibrinógeno no están bien estandarizados, a pesar de los consistentes datos poblacionales. El conteo de leucocitos totales y la velocidad de sedimentación globular tienen valor cuestionable en relación a su aplicabilidad clínica. Por otra parte, ya existen métodos bien estandarizados para la dosificación de PCR ultrasensible (PCR-us). Además de eso, ella es un marcador estable que tiene un promedio de vida más largo (18 a 20 horas) y se puede proceder su dosificación tanto en plasma congelado como en plasma fresco, sin la exigencia de cuidados especiales para recolección10,11.

En 2002, American Heart Association y el Centro Americano de Control de Enfermedades recomendaron la solicitación de marcadores inflamatorios —específicamente la PCR, una vez que ésta dispone de más métodos de dosificación—, para mejorar la predicción de eventos coronarios entre pacientes con riesgo intermediario, según el Score de Riesgo de Framingham12. Dicha recomendación fue importante para los adultos ancianos, visto que gran parte de las mujeres estadounidenses con más de 65 años ya se enmarcaba en criterios suficientes para clasificarse bajo riesgo intermediario13. Sin embargo, ninguna de esas recomendaciones tuvo como base investigaciones con la población de adultos ancianos. La extrapolación de datos obtenidos con individuos de mediana edad para los adultos ancianos puede ser inadecuada por varios motivos. Un ejemplo de ello es lo que ocurre con los niveles lipídicos y la relación con el riesgo de enfermedad arterial coronaria (EAC). La incidencia de EAC es mayor en la población con más de 65 años; lo mismo ocurre con los índices de mortalidad. La razón de riesgo o riesgo relativo disminuye con el avance la edad en virtud de la reducción natural de los niveles lipídicos14. Sin embargo, como la enfermedad es más presente en esa franja etaria, ocurre un aumento del riesgo atribuible o absoluto, o sea, se observa mayor beneficio absoluto con el tratamiento de EAC, en esa población14,15.

En la década de 1990, algunos estudios observacionales cuestionaron la validad del colesterol total (CT) como predictor de riesgo cardiovascular en el adulto anciano, indagando no sólo si el abordaje para su control debería ser la misma de individuos más jóvenes, sino también si la reducción de sus niveles abajo de un determinado valor no sería perjudicial. El estudio observacional EPESE, que evaluó a 4.056 varones y mujeres, tras el ajuste de factores de riesgo cardiovasculares e indicadores de calidad de salud como hierro y albúmina séricos, evidenció que el CT fue predictor de riesgo de mortalidad por EAC, presentando así reducción del riesgo de EAC con el control de sus niveles (p=0,005)16.

Algunos estudios también ya evidenciaron reducción de desenlaces clínicos o sustitutos, tanto en prevención secundaria como en primaria, mediante el uso de estatinas en adultos ancianos17-21. El valor predictivo de los factores de riesgo tradicionales cambia con el envejecimiento. Por ejemplo, entre los adultos ancianos CT y LDL-C representan predictores de riesgo de menor fuerza22-24. Asimismo, la prevalencia de enfermedad subclínica es elevada en esa misma franja etaria. Entre los participantes de Cardiovascular Health Study (>65 años) sin ninguna evidencia de enfermedad clínica, la prevalencia de enfermedad cardiovascular estuvo alrededor del 61%24. Tampoco está claro si la fuerza de asociación de los factores de riesgo es equivalente entre los casos de enfermedad subclínica25. Los adultos ancianos, en general, sufren de mayor número de comorbilidades y gran parte de éstas ya podría asociarse con inflamación,27.

Por fin, la fisiopatología de las enfermedades cardiovasculares puede cambiar de acuerdo con la edad. Burke et al.28, al revisar casos de muerte súbita, encontraron mayor proporción de trombosis aguda entre jóvenes que en adultos ancianos. Por todo ello, sería incorrecto generalizar las informaciones o definir conductas sobre marcadores inflamatorios para adultos ancianos, orientadas en evidencias obtenidas con pacientes de mediana edad. Es importante, entonces, evaluar las evidencias sobre este tema en lo que se refiere a los individuos con edad >65 anos.

Proteína C-Reactiva

La PCR es sintetizada por el hígado tras estímulos como lesión tisular, inflamación y/o infección. Su producción ocurre en las lesiones ateroscleróticas, causadas por células musculares lisas y macrófagos, y también por los riñones, las neuronas, los alveolos pulmonares y el tejido adiposo8,29.

Como los métodos tradicionalmente utilizados para su dosificación no tienen suficiente sensibilidad, se recomienda dosificar la PCR-us para evaluación de la enfermedad aterotrombótica, que tiene niveles de PCR, en general, más bajos que otros procesos inflamatorios7,9,10,11,30.

Diversos estudios prospectivos indican que niveles de PCR discretamente elevados están presentes para los siguientes casos: individuos con angina estable e inestable en riesgo para IAM; adultos ancianos en riesgo para EAC sintomática; fumadores y varones de mediana edad, aparentemente sanos y con riesgo para IAM o ACV. Además de ello, el valor predictivo de la PCR-us —considerado como marcador bioquímico para riesgo de EAC— se mostró superior a los valores de los tradicionales factores de riesgo, tales como CT y LDL-C; y también ultrapasó los valores de factores de riesgo más nuevos, tales como lipoproteína (a), homocisteína y apoproteínas A y B8,9,23. En mujeres, por ejemplo, la PCR-us fue el más fuerte predictor de riesgo para futuros eventos cardiovasculares31,32. Asimismo, muchos estudios también evidenciaron que la dosificación de PCR-us, tanto en la internación como en el alta hospitalaria de pacientes con síndromes coronarios agudos, tiene valor pronóstico para complicaciones o nuevos eventos, pudiendo ser un estratificador de riesgo, aisladamente o asociada a la troponina33-36.

Los niveles de PCR parecen aumentar de forma discreta con el envejecimiento en varones, pero no en mujeres. Existen pocas evidencias para afirmar el incremento de sus valores luego de los 70 años10,11.

Tracy et al.37 realizaron un estudio de caso-control a partir de una muestra de adultos ancianos (> 65 años) de Cardiovascular Health Study (cohorte con 5.201 adultos ancianos, con seguimiento promedio de 2,4 años). Los casos (n=146) fueron adultos ancianos con angina, IAM o muerte. Los niveles elevados de PCR presentaron asociación más fuerte con IAM, sobre todo entre mujeres con enfermedad subclínica (razón de posibilidad 4,5). Sin embargo, se deben tomar en consideración dichas asociaciones, con cautela, en la medida que no se realizaron ajustes para factores de riesgo37.

Cushman et al.38 evaluaron los niveles de PCR en 3.971 adultos ancianos, sin enfermedad cardiovascular previa. Se acompañaron a los pacientes por 10 años. Tras el ajuste para factores de confusión, la razón de riesgo (RR) de EAC fue de 1,45 (IC del 95%, 1,14-1,86), cuando se comparó el grupo que tenía PCR > 3 mg/L al que tenía < 1,0 mg/L, a proporción que el riesgo atribuible de la población con niveles incrementados de PCR fue del 11%. El estudio evidenció que la PCR se asoció a un mayor riesgo de EAC en 10 años, tanto en varones como en mujeres ancianas, independientemente de otros factores de riesgo. Una única medida de la PCR ofreció informaciones adicionales de riesgo, sobre todo para varones con puntaje intermedio y mujeres con puntaje alto en el Score de Riesgo de Framingham38.

Tice et al.39 realizaron un estudio de caso-control, seleccionando adultas ancianas caucasianas que participaron del Osteoporotic Fracture Cohort (cohorte de 9.704 adultas ancianas con seguimiento promedio de seis años). Del total de 492 pacientes caucasianas, 150 murieron, de éstos, 52 por muerte cardiovascular. Tras el ajuste para posibles factores de confusión, mujeres con niveles de PCR-us > 3,0 mg/L tuvieron ocho veces más riesgo (95% IC: 2,2-29) de mortalidad cardiovascular, si comparadas a las que tenían PCR-us < 1,0 mg/L. Los niveles de PCR-us no se asociaron a otras causas de mortalidad (RR= 0,92;95% IC:0,4-2,1)39.

Ridker et al.40 evaluaron los niveles de PCR en una muestra de 543 pacientes del Physician's Health Study (cohorte que ultrapasó los ocho años de seguimiento con varones entre 40 y 84 años, aparentemente sanos). Los varones que tenían PCR en los cuartiles más elevados tuvieron RR=2,9; p<0,001 para IAM y RR=1,9; p=0,02 para ACV, si comparados a los varones en los cuartiles más bajos. Estos hallazgos no cambiaron tras el ajuste para tabaquismo y otros factores de riesgo40.

Varios estudios examinaron la relación entre PCR y ACV isquémico. Rost et al.41 acompañaron una muestra de 591 varones y 871 mujeres de la cohorte de Framingham, con promedio de edad de 69,7 años, que no habían presentado eventos vasculares previos. Durante 12-14 años de seguimiento, ocurrieron 196 eventos (ACV y episodios isquémicos transitorios). Independientemente de la edad, varones que tenían PCR en los cuartiles más elevados tuvieron riesgo dos veces mayor de eventos (RR=2; p=0,027), mientras que mujeres tuvieron riesgo casi tres veces mayor (RR=2,7; p=0,0003), si comparadas a los que tenían niveles de PCR en los cuartiles más inferiores. Tras el ajuste para tabaquismo, relación CT/HDL, presión arterial sistólica y diabetes, esa asociación de riesgo permaneció inalterada tanto para varones (p=0,0365) como para mujeres (p=0,0084)41.

Cao et al.42 en una muestra de 5.017 adultos ancianos, sin enfermedad cardiovascular, del Cardiovascular Health Study, estudiaron la asociación entre el espesor de la capa intima-media carotídeo y la PCR con el ACV. Durante 10,2 años de seguimiento, ocurrieron 469 ACV isquémicos. Tras el ajuste para espesor de la capa íntima-media carotídeo, hubo cambio importante en la asociación de PCR y ACV. Dicha asociación se mantuvo solamente entre los individuos con espesor íntima-media carotídeo elevado42.

Honolulu Heart Study es el estudio que ofrece el más largo y completo seguimiento para evaluar la asociación entre PCR y ACV. Se identificaron a 259 varones nipo-estadounidenses, aparentemente sanos, que presentaron ACV durante un seguimiento de 20 años, y se los compararon a 1.348 individuos del grupo control. En estos pacientes (48-70 años) se midieron los niveles de PCR. Tras el ajuste para factores de riesgo, los varones con 48-55 años con PCR > 1,0 mg/L presentaron OR=3,0; 95%, IC:1,4-6,4 para ACV tromboembólico, si los comparamos a varones con niveles de PCR < 1,0 mg/L43. Dicha asociación no se confirmó entre los participantes de 56-70 años (OR=1,3; 95% IC:0,8-2,0). Se encontró idéntica aparente reducción en la fuerza de asociación relacionada a la edad en Québec Cardiovascular Study. Este estudio, evaluando 105 casos de síndromes isquémicos agudos en varones sin enfermedad cardiaca previa, seguidos por cinco años, evidenció que la PCR-us fue predictor independiente de otros factores de riesgo para síndromes isquémicos agudos, sólo entre los individuos con edad < 55 años44.

Interleuquinas

La interleuquina 6 (IL-6) es un importante activador de las células inmunes y puede participar de la inestabilización de la placa aterosclerótica4547. La IL-6 también evidencia los factores de riesgo cardiovasculares en un modelo semejante al de la PCR y sus niveles aumentan con el avance de la edad4549.

Jenny et al.50, en un estudio caso-control, evaluaron los niveles de IL-6 de una muestra de adultos ancianos (promedio de edad de 73 años) del Cardiovascular Health Study. Los niveles de IL-6 fueron más elevados entre los adultos ancianos con enfermedad cardiovascular subclínica50.

Volpato S et al.51 evaluaron la asociación de niveles de IL-6 con mortalidad general en 620 adultas ancianas, seguidas por tres años. Tras el ajuste para factores de confusión, las mujeres con enfermedad cardiovascular y niveles de IL-6 elevados presentaron riesgo cuatro veces mayor de muerte (RR=4,6;95% IC:2,0-10,5), cuando comparadas a las pacientes presentes en los terciles inferiores. Entre las mujeres sin enfermedad cardiovascular, tal asociación fue bastante menor y sin significancia estadística (RR=1,8; 95% IC: 0,7-4,2)51.

La interleuquina 10 (IL-10) es una citoquina antiinflamatoria que inhibe la producción de una variedad de citoquinas inflamatorias, tales como IL-2 y IFN-gamma y está fuertemente asociada con mejor pronóstico entre los pacientes con síndromes isquémicos agudos52,53. Van Excel et al.54 examinaron la asociación de IL-10 con ACV en 599 adultos ancianos (85 años) de la ciudad de Leiden. El RR para ACV fue de 2,94 (95% IC:1,01-8,53), cuando se compararon a los participantes con niveles de IL-10 bajos o intermediarios con los que tenían niveles elevados54.

Fibrinógeno como marcador inflamatorio

El fibrinógeno es un componente de la coagulación y también un determinante de la viscosidad sanguínea. Niveles elevados de fibrinógeno aumentan también la reactividad plaquetaria55. Durante la fase aguda de inflamación, sus niveles pueden aumentar del 100% al 200%. Existe una fuerte interacción entre el sistema inflamatorio y el hemostático56,57.

Estudios prospectivos con individuos sanos evidenciaron una directa e independiente asociación entre los niveles de fibrinógeno plasmático y el riesgo tanto de eventos coronarios, como de mortalidad total y cardiovascular58. Entre los adultos ancianos, el fibrinógeno parece ser un factor de riesgo para mortalidad general y cardiovascular, ACV isquémico y trombosis venosa profunda59-62.

Yano et al.63 evaluaron la relación entre fibrinógeno y mortalidad por distintas causas en una cohorte de nipo-estadounidenses (71-93 años), seguidos por 4,4 años. Del total de 728 muertes, el 37% fueron provocadas por enfermedad cardiovascular y el 27%, por cáncer. Durante el primer año de seguimiento, el RR ajustado por la edad para mortalidad general fue de 4,3 (p<0,0001), comparándose el quintil más elevado (>3,51 g/dL) al más bajo (<2,57 g/dL). El RR se redujo para 1,7 en el segundo año, pero permaneció aumentado en los años subsiguientes. Tras el ajuste para edad y factores de confusión, el RR (IC del 95%) asociado al aumento de una desviación estándar del fibrinógeno (0,64 g/dL) para mortalidad general, así como enfermedad cardiovascular, cáncer y otras causas de mortalidad fue de 1,3; 1,2; 1,3; 1,3, respectivamente. La presencia de enfermedades previas no influenció la asociación entre fibrinógeno y mortalidad63.

Otros marcadores infamatorios

El TNF-α es un importante iniciador de la respuesta inflamatoria. Sin embargo, ha sido poco evaluado en estudios epidemiológicos64.

Cesari et al.65 encontraron una asociación más fuerte entre TNF-α y EAC (RR=1,67, 95% IC:1,23-2,26) que con a la PCR (RR=1,33, 95% IC:0,98-1,80) en adultos ancianos (70-79 años) sin enfermedad cardiovascular previa, seguidos por 3,6 años. No obstante, no hubo asociación entre TNF-α y ACV (RR=1,18, 95% IC:0,69-2,03), considerando el mismo grupo y período de seguimiento65.

Elkind et al.66 analizaron la asociación entre TNF-α y/ó receptor 1 y 2 con enfermedad aterosclerótica carotidea en 279 individuos (promedio de edad de 67,6±8,5 años). Tras el ajuste para sexo, raza-etnia, hipertensión, diabetes, LDL colesterol, tabaquismo e índice de masa corporal, hubo asociación para los individuos con edad < 70 años entre receptores 1 y 2 del TNF-α y incremento del espesor intima-media carotídeo. Sin embargo, tal asociación no ocurrió entre los participantes con edad > 70 años66.

Valor de la evaluación combinada de marcadores inflamatorios

En virtud de la complejidad del proceso inflamatorio, de las interrelaciones con las citoquinas y, igualmente, de la respuesta de proteínas de fase aguda, probablemente ningún simple biomarcador pueda capturar todas las informaciones importantes de riesgo62.

Cesari et al.65 evaluaron los niveles de PCR, IL-6 y TNF-α en 2.225 adultos ancianos (70 a 79 años), sin enfermedad cardiovascular previa, seleccionados a partir del Health, Aging, and Body Composition (cohorte con siete años de seguimiento que evaluó el impacto funcional y psicológico de cambios en la composición corporal y estado de salud relacionados a la edad). Los desenlaces evaluados fueron nuevos episodios de enfermedad cardiaca, ACV e insuficiencia cardiaca congestiva. El período promedio de seguimiento fue de 3,6 años. Tras el ajuste para factores de confusión, la IL-6 se asoció con todos los desenlaces; el TNF-α con EAC e insuficiencia cardiaca; y, por fin, la PCR se asoció con insuficiencia cardiaca. La combinación de los tres marcadores obtuvo la más fuerte predicción de riesgo para EAC (RR=2,13; 95%, IC 1,27-3,55), comparado con solamente un marcador elevado (RR=1,17;95%,IC:0,79-1,73)65.

Harris et al.67 siguieron durante 4,6 años una muestra de 1.293 adultos ancianos sanos del Rural Health Study. La IL-6 fue mejor predictor de mortalidad que la PCR entre ellos. Se asociaron niveles de IL-6 > 3,19 pg/dL con riesgo dos veces mayor de muerte (RR=1,9 95% IC: 1,2-3,1); PCR > 2,78 mg/L también se asoció a mayor riesgo de muerte (RR=1,6 95% IC:1,0-2,6). Los adultos ancianos que tenían niveles elevados de PCR y de IL-6 tuvieron riesgo 2,6 veces mayor de mortalidad durante el seguimiento, cuando comparados a los otros con niveles más bajos de los dos marcadores. Los resultados fueron semejantes para mortalidad cardiovascular o total, independientemente de edad, sexo, índice de masa corporal, tabaquismo, diabetes, enfermedad cardiovascular, niveles de fibrinógenos, albúmina y leucocitos. Estos autores encontraron una sinergia entre IL-6 y PCR en la predicción de mortalidad en adultos ancianos sanos que tenían ambos marcadores elevados67.

Heeschen et al.53 evaluaron a 547 pacientes del estudio CAPTURE (ensayo clínico con 1.265 pacientes que presentaban síndrome isquémico agudo). Los desenlaces evaluados fueron muerte e IAM no fatal, a lo largo de seis meses de seguimiento. No se asoció la IL-10 a los niveles de troponina, pero se presentó relación invertida con los niveles de PCR (p<0,001). Pacientes con niveles más elevados de IL-10 (>3,5 pg/mL) tuvieron menor riesgo de presentar los desenlaces evaluados, si comparados a los que tenían niveles más bajos de este marcador (razón de riesgo de 0,33, 95% IC:0,25-0,76; p=0,002). El valor predictivo de la IL-10 se mostró independiente de la necrosis miocárdica, pero interaccionó de forma significativa con los niveles de PCR. Se protegieron del mayor riesgo cardíaco a los pacientes con PCR elevada y IL-10 >3,5 pg/mL, cuando comparados a los pacientes con PCR elevada y niveles bajos de IL-10 (RR de 0,25; 95% IC:0,10-0,63; p=0,003)53.

En un metaanálisis, Danesh et al.68, tras evaluar 18 estudios con 4.018 casos de EAC, estimaron que el RR para EAC, entre los pacientes con fibrinógeno en el tercil superior de distribución (> 350 mg/dL), fue el 80% más elevado si lo comparamos a los otros pacientes en los terciles más bajos (< 250 mg/dL). Esa fue una asociación más fuerte si comparada a la que se encontró para PCR (razón de riesgo de 1,7; 95% IC:1,4-2,1)68. Existen por lo menos dos estudios que evidenciaron una reducción de la asociación de PCR con eventos cardiovasculares, cuando se incluyeron ambos, PCR y fibrinógeno, en el mismo modelo de análisis multivariado, indicando que el fibrinógeno podría ser un mejor predictor para riesgo cardiovascular68,69.

Tracy et al.70 siguieron a 5.888 adultos ancianos de ambos sexos del Cardiovascular Health Study durante cinco años. En esos pacientes se dosificó fibrinógeno, factor VIII y factor VII. Los desenlaces evaluados fueron mortalidad total y nuevos eventos cardiovasculares. Tras el ajuste para factores de riesgo y enfermedad cardiovascular subclínica, el fibrinógeno fue significativamente asociado en varones con EAC (RR=2,1), ACV o episodio isquémico transitorio (RR=1,3), también con mortalidad (RR=5,8) en el período de 2,5 años de seguimiento y mortalidad tardía (RR=1,7). El factor VIII también se asoció, significativamente en varones, a eventos coronarios (RR=1,5) y a mortalidad (RR=1,8); en mujeres, a su vez, con ACV y/o episodio isquémico transitorio (RR=1,4). El factor VII, de forma general, no se asoció consistentemente a eventos cardiovasculares en esta población70.

Yano et al.63 encontraron una interacción entre fibrinógeno y conteo de células blancas, evaluándose una muestra de 3.571 adultos ancianos (71-93 anos) nipo-estadounidenses. Individuos con elevados niveles de ambos marcadores tuvieron mayor probabilidad de fallecer durante el seguimiento63.

Tabla 1

Jenny et al.71 evaluaron la asociación entre la combinación de PCR y fibrinógeno con mortalidad precoz (tres años) y tardía (cuatro a ocho años) en 5.828 adultos ancianos. Para los varones que tenían ambos marcadores en los cuartiles más elevados, la razón de riesgo para mortalidad precoz fue de 9,6 (95% IC:4,3-21,1) a proporción que para muerte cardiovascular precoz fue de 13,5 (95% IC:3,2-56,5). Se atenuaron dichas asociaciones en los años siguientes. Para las mujeres, hubo asociación sólo entre PCR y mortalidad general o cardiovascular precoz con razón de riesgo de 2,3 (95% IC:1,4-3,9)71.

Penninx et al.72, tras evaluar a 2.979 adultos ancianos de ambos los sexos (70-79 años) por 30 meses, mostraron la asociación de marcadores inflamatorios al inicio de la limitación para movilidad. El RR del surgimiento de inmovilidad fue de 1,19 (95% IC:1,10-1,28) para IL-6; de 1,2 (95% IC: 1,12-1,29) para TNF-α; y, por fin, de 1,4 (95% IC:1,18-1,68) para PCR72.

Según los estudios citados, los marcadores evaluados en adultos ancianos representan solamente una parte del conocimiento y, probablemente, la importancia de la combinación no está aun completamente elucidada64.

Otro aspecto que se debe tomar en consideración en comparación al anterior es que, aunque existe gran interés en el estudio de marcadores inflamatorios como predictores de riesgo cardiovascular en adultos ancianos, estos marcadores pueden ser mejores predictores de todas las causas de mortalidad. Ello se muestra ya que la inflamación participa del proceso fisiopatológico de diversas condiciones crónicas como depresión, osteoporosis, artritis, enfermedad periodontal, EPOC y perjuicio cognitivo, pudiendo reducir su impacto en la predicción de riesgo cardiovascular73-78.

Conclusión

Los marcadores inflamatorios ya están bien establecidos en el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica y son útiles en la predicción del elevado riesgo cardiovascular entre los individuos de mediana edad. Investigaciones que incluyen solamente a adultos ancianos evidenciaron que la PCR y el fibrinógeno pueden no ser tan útiles como la IL-6 y el TNF-α. Las evidencias actuales son insuficientes, ya que existen pocos estudios con adultos ancianos, siendo que la mayor parte de ellos es de corta duración y con número reducido de marcadores inflamatorios. Tomando en consideración dichos factores, todavía no se justifica la evaluación rutinaria de marcadores inflamatorios en adultos ancianos, en la práctica clínica. La solicitación de estos marcadores se debe considerar de modo individual. Por fin, esos marcadores inflamatorios son, posiblemente, predictores de baja funcional en adultos ancianos; por tanto, es importante el desarrollo de intervenciones que tengan como blanco no sólo la prevención de enfermedad vascular, sino también la preservación de la función orgánica global en esta franja etaria.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

El presente estudio no obtuvo fuentes de financiación externas.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de tesis de Maestría de Adriane M. Ramos, por el Programa de Postgrado en Ciencias de la Salud de la Fundación Universitaria de Cardiologia-IC/ FUC-RS.

Referencias