abcArquivos Brasileiros de CardiologiaArq. Bras. Cardiol.0066-782X1678-4170Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBCSão Paulo, SP, BrazilXZXgyfgg7QLr8nGbM37dVNF00008S0066-782X2009000300008S0066-782X(09)0920030810.1590/S0066-782X2009000300008Artigos OriginaisFatores genéticos na agregação familiar da pressão arterial de famílias nucleares portuguesasFerminoRogério CésarSeabraAndréGargantaRuiMaiaJosé António RibeiroPortoUniversidade do PortoFaculdade de Desporto Laboratório de Cineantropometria e Gabinete de Estatística AplicadaPortugal032009923209215050620080506200805122007This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
FUNDAMENTO: Apesar da elevada prevalência de hipertensão arterial em Portugal, a importância relativa que os genes possam exercer na manifestação final dos valores da pressão arterial (PA) parece pouco estudada. OBJETIVOS: Verificar a presença, indireta, de transmissão vertical de fatores genéticos entre progenitores e descendentes nos valores da PA, e estimar a contribuição dos fatores genéticos responsáveis pela variação dos valores de PA em termos populacionais. MÉTODOS: A amostra foi constituída por 367 indivíduos (164 progenitores e 203 descendentes) pertencentes a 107 famílias nucleares provenientes de diferentes regiões do norte de Portugal, participantes do projeto "Famílias Activas". A PA foi medida com um aparelho digital da marca Omron®, modelo M6 (HEM-7001-E). Foram utilizados os softwares estatísticos SPSS 15.0 para a análise exploratória de dados e o cálculo das estatísticas descritivas, e o PEDSTATS para analisar o comportamento genérico das variáveis entre os diferentes membros da família. O cálculo das correlações entre familiares e as estimativas de heritabilidade foram realizados nos módulos FCOR e ASSOC do software de epidemiologia genética S.A.G.E., versão 5.3. RESULTADOS: Para a PA sistólica (PAS), os valores das correlações entre os graus de parentesco foram de baixos a moderados (0,21< r <0,35). Para a PA diastólica (PAD), os valores encontrados foram moderados (0,24< r <0,50). Os fatores genéticos explicaram cerca de 43 e 49% da variação total da PAS e da PAD, respectivamente. CONCLUSÃO: Os resultados evidenciaram que uma quantidade moderada da PAS e da PAD é imputada a fatores genéticos.
Fatores genéticos na agregação familiar da pressão arterial de famílias nucleares portuguesas
Rogério César Fermino; André Seabra; Rui Garganta; José António Ribeiro Maia
Laboratório de Cineantropometria e Gabinete de Estatística Aplicada - Faculdade de Desporto, Universidade do Porto, Porto - Portugal
Correspondência
RESUMO
FUNDAMENTO: Apesar da elevada prevalência de hipertensão arterial em Portugal, a importância relativa que os genes possam exercer na manifestação final dos valores da pressão arterial (PA) parece pouco estudada.
OBJETIVOS: Verificar a presença, indireta, de transmissão vertical de fatores genéticos entre progenitores e descendentes nos valores da PA, e estimar a contribuição dos fatores genéticos responsáveis pela variação dos valores de PA em termos populacionais.
MÉTODOS: A amostra foi constituída por 367 indivíduos (164 progenitores e 203 descendentes) pertencentes a 107 famílias nucleares provenientes de diferentes regiões do norte de Portugal, participantes do projeto "Famílias Activas". A PA foi medida com um aparelho digital da marca Omron®, modelo M6 (HEM-7001-E). Foram utilizados os softwares estatísticos SPSS 15.0 para a análise exploratória de dados e o cálculo das estatísticas descritivas, e o PEDSTATS para analisar o comportamento genérico das variáveis entre os diferentes membros da família. O cálculo das correlações entre familiares e as estimativas de heritabilidade foram realizados nos módulos FCOR e ASSOC do software de epidemiologia genética S.A.G.E., versão 5.3.
RESULTADOS: Para a PA sistólica (PAS), os valores das correlações entre os graus de parentesco foram de baixos a moderados (0,21< r <0,35). Para a PA diastólica (PAD), os valores encontrados foram moderados (0,24< r <0,50). Os fatores genéticos explicaram cerca de 43 e 49% da variação total da PAS e da PAD, respectivamente.
CONCLUSÃO: Os resultados evidenciaram que uma quantidade moderada da PAS e da PAD é imputada a fatores genéticos.
A relação entre os valores de pressão arterial (PA) e o risco de eventos cardiovasculares é contínua e independente de outros fatores de risco1. O aumento da PA representa um importante fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, enfarte do miocárdio e doença arterial coronariana1,2.
A hipertensão arterial (HA) é um dos principais problemas de saúde pública em vários países, atinge grandes contingentes populacionais e apresenta uma prevalência superior a 20% na população em geral3. Nos Estados Unidos, 29% da população adulta é classificada como hipertensa4. Um estudo realizado em seis países da Europa sugeriu uma prevalência de HA ainda maior, isto é, cerca de 44%5. Em Portugal, a prevalência é de 42,1%6.
Dentre as causas determinantes para a elevação dos valores da PA, sabe-se que tanto os fatores genéticos quanto os ambientais desempenham um importante papel7. Dessa maneira, a HA envolve componentes ambientais e hereditários8, sendo classificada como uma doença complexa e multifatorial, resultado da interação entre esses fatores7.
Existe forte evidência proveniente de investigação em epidemiologia genética acerca da importância familiar nos valores da PA8-13. Essa influência é resultante da partilha de genes e ambiente comum dos membros da mesma família11. Estima-se que 2512 a 58%9 das variabilidades da PA podem ser determinadas geneticamente. Robinson e cols.14 sugerem que os efeitos aditivos dos genes podem ser ainda maiores na HA (cerca de 80%). Fuentes e cols.2 verificaram que, quando um progenitor é hipertenso, o descendente possui até ≈ 3,5 vezes mais chances de desenvolver HA quando comparado com um descendente cujos pais são normotensos.
Em razão da reconhecida importância do controle da PA em termos de saúde pública, da eventual alteração induzida por comportamentos salutogênicos partilhados no seio da família e da escassez de informação disponível no espaço lusófono, acerca dos aspectos de agregação familiar (AgF) nos valores da PA, estabelecemos os seguintes propósitos para esta investigação preliminar:
1) Verificar a presença indireta de transmissão vertical de fatores genéticos entre progenitores e descendentes nos valores da PA e
2) Estimar a contribuição dos fatores genéticos responsáveis pela variação nos valores da PA em termos populacionais.
Métodos
Amostra
O projeto "Famílias Activas" tem, numa primeira instância, o propósito de estudar e referenciar aspectos genéticos e ambientais na atividade física, aptidão física, componentes da síndrome metabólica, hábitos nutricionais e fatores comportamentais de risco em famílias nucleares. Na segunda etapa, lidará com aconselhamento e intervenção junto das famílias com o propósito de alterar comportamentos e hábitos de risco. A amostragem desse projeto está dividida por diferentes locais com base no voluntariado de crianças e jovens que desejam envolver a sua família nessa pesquisa, desde que tenham pelo menos um irmão ou irmã com mais de sete anos de idade. Os dados utilizados referem-se ao estudo-piloto da primeira fase do projeto. Para esse fim, contatamos as escolas onde tivemos maior facilidade de acesso em alguns distritos na Região Norte do país a fim de verificar a possível adesão ao projeto.
Nos locais de melhor receptividade, enviamos uma comunicação escrita a cada família convidando-a a participar na pesquisa. De acordo com os aspectos éticos referidos na Declaração de Helsínki, no texto enviado havia explicações acerca do propósito do estudo, bem como informação relativa ao consentimento de participação. Após obtenção do consentimento informado devidamente assinado, foi enviada outra comunicação às famílias explicando detalhadamente os procedimentos necessários para a realização da coleta dos dados, bem como o agendamento de data, horário e local. Pelo fato de serem coletados os dados de outros componentes da síndrome metabólica (glicemia, triglicerídios e colesterol), os indivíduos foram avaliados no período matutino e em jejum. Excluíram-se os seguintes casos: 1) pais e/ou mães não-biológicos (um pai) e 2) indivíduos sob utilização de medicação anti-hipertensiva (dois casos).
A amostra foi constituída por 367 indivíduos (164 progenitores - 41±4,6 anos e 203 descendentes - 13,2±3 anos) pertencentes a 107 famílias nucleares de diferentes regiões do norte de Portugal.
Medição da pressão arterial
Para avaliar a PA, utilizou-se um aparelho digital automático da marca Omron®, modelo M6 (HEM-7001-E), validado de acordo com o The International Protocol of the European Society of Hypertension15.
O protocolo de medições seguiu as recomendações sugeridas na literatura16,17, e, no início, todos os procedimentos foram explicados aos indivíduos:
• Indivíduos - Os avaliados permaneceram sentados com as pernas descruzadas, pés apoiados no chão com o dorso recostado na cadeira e relaxado. O membro superior direito foi posicionado apoiado no nível do coração, com a palma da mão voltada para cima e o cotovelo ligeiramente fletido.
• Medições - Foram realizadas três medições. A primeira após cinco minutos de repouso e as demais respeitando aproximadamente três minutos de intervalo entre elas, a fim de permitir a estabilização da circulação sanguínea. Durante os intervalos, foram tomados os cuidados possíveis para minimizar a ansiedade. Solicitou-se ainda que não conversassem durante a medição.
• Tamanho das braçadeiras - Optou-se por um critério simplificado e prático de seleção das braçadeiras, tanto para crianças e jovens quanto para adultos, que melhor atendesse aos requisitos principais:
1) Utilizar a braçadeira com largura suficiente para abranger 40% da circunferência do braço no ponto médio entre o acrômio e o olécrano, e
2) O seu comprimento deveria abranger de 80% a 100% da circunferência do braço, com o mínimo de superposição. A braçadeira foi ajustada firmemente cerca de 2 a 3 cm acima da fossa antecubital, de maneira que fosse centralizada sobre a artéria braquial e que houvesse um perfeito contato com a pele; porém, deveria permitir a introdução sem dificuldade do dedo indicador entre a braçadeira e a pele.
O valor considerado da PA foi a média obtida entre as três medições. Os indivíduos foram classificados como normotensos, pré-hipertensos e hipertensos, de acordo com as classificações sugeridas pelo Joint National Committee on Prevention, and Treatment of High Blood Pressure1 e National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents17, para os adultos e crianças e jovens, respectivamente.
Medidas antropométricas
A estatura foi medida com um antropômetro portátil da marca Siber Hegner® com precisão de 0,1 cm. O instrumento foi fixado numa base de madeira confeccionada para tal finalidade. O indivíduo descalço posicionava-se de pé, com os calcanhares apoiados na referida base, glúteos e o dorso apoiados no antropômetro e cabeça posicionada no plano de Frankfurt. A estatura foi medida entre o vértex e o plano de referência da base de madeira18.
A massa corporal foi medida numa balança da marca Tanita®, modelo BC-418MA (Tanita Corp., Tokyo, Japan), com precisão de 0,1 kg. O indivíduo deveria estar na posição antropométrica de referência18, descalço e vestindo roupas leves.
O índice de massa corporal (IMC) foi calculado dividindo-se a massa corporal (kg) pela estatura (m) ao quadrado, com o propósito de obter um valor final expresso em kg/m2. Com base no valor de IMC, os sujeitos foram classificados em três grupos: normoponderais, com sobrepeso e obesos. Para os adultos, utilizamos a classificação sugerida pela Organização Mundial da Saúde19, e para as crianças e jovens, os pontos de corte propostos por Cole e cols.20.
Análise estatística
O software SPSS 15.0 foi utilizado na análise exploratória de dados a fim de verificar possíveis erros de entrada das informações, a presença de outliers e a normalidade das distribuições, bem como para calcular a média, o desvio padrão e a amplitude das variáveis. O t-teste de medidas independentes foi aplicado para verificar possíveis diferenças nas médias das variáveis entre os grupos. Para o cálculo dos intervalos de confiança das prevalências entre os grupos, de acordo com a classificação da PA e do IMC, foi utilizado o software PEPI. O software PEDSTATS foi utilizado para verificar a estrutura de cada família e analisar o comportamento genérico das variáveis entre os diferentes membros da família. Os cálculos das correlações entre familiares e as estimativas de heritabilidade (h2) foram realizados nos módulos FCOR e ASSOC do software de epidemiologia genética S.A.G.E. 5. A PAS foi ajustada às covariáveis idade, sexo, idade2, idade x sexo, idade2x sexo, IMC, e a PAD às covariáveis idade2, idade x sexo, idade2x sexo e IMC. Adotou-se o nível de significância de 0,05.
Resultados
A tabela 1 apresenta os aspectos descritivos fundamentais dos elementos da amostra. Os progenitores apresentaram valores semelhantes de IMC, na medida em que evidenciam níveis de sobrepeso (> 25 kg/m2). Os pais apresentaram valores médios de PA superiores, sendo a maior diferença verificada na PAS, contudo não foi estatisticamente significativa. Entre os descendentes, com exceção da PAS, as meninas evidenciaram valores de IMC e PAD mais elevados que os meninos. Todavia, esses resultados não foram significativos.
Entre os progenitores, verificou-se uma maior prevalência de HA nos pais (≈ 1/3 vs. 1/5). Para o IMC, a maior prevalência de obesidade foi apresentada pelas mães (23% vs. 15,6%). É importante salientarmos a elevada prevalência de sobrepeso/obesidade em ambos os sexos (♂: 78,1% e ♀: 75%). Entre os descendentes, tanto para a HA quanto para a obesidade, observou-se maior prevalência nos meninos. Entretanto, apenas na obesidade essa diferença foi estatisticamente significativa. Se somarmos sobrepeso e obesidade, a maior prevalência é apresentada pelas meninas (32% vs. 27,2%) (tab. 2).
Os valores dos coeficientes de correlação (r) entre familiares e as estimativas de h2 (±erro padrão) para a PAS e a PAD são apresentados na tabela 3. Para a PAS, os valores de r entre os graus de parentesco no seio da família nuclear são baixos a moderados (0,21<r<0,35), exceto na relação mãe-filho (r = 0,01). Para a PAD, os valores encontrados são moderados (0,24<r<0,50). As estimativas de h2 apresentadas foram moderadas e estatisticamente significativas (p < 0,001). Os fatores genéticos explicaram cerca de 43% e 49% da variação total da PAS e da PAD, respectivamente.
Discussão
De maneira geral, os dados de um importante e recente estudo epidemiológico, realizado por Macedo e cols.6, apresentaram cerca de 42% de HA na população adulta portuguesa. No presente estudo, a prevalência entre os adultos foi de 26%, e os homens apresentaram uma prevalência 7,5% mais elevada. No estudo supracitado, essa diferença foi ainda maior (10,6%) e também, quando comparado aos resultados encontrados, a prevalência foi mais elevada em ambos os sexos (♂: 49,5% e ♀: 38,9% vs ♂: 29,7% e ♀: 22,2%). Para os descendentes, a prevalência entre os meninos foi superior a das meninas (22,5% vs. 10,8%). Sorof e cols.21 encontraram resultados semelhantes nos meninos e superiores nas meninas (♂: 23% e ♀: 16%).
As pesquisas de AgF têm o propósito de quantificar a contribuição dos fatores genéticos que são responsáveis pela variação dos valores da PA no seio da família. Uma das maneiras de interpretar essa contribuição resulta no cálculo das estimativas de h2. Os valores encontrados no presente estudo evidenciaram que os fatores genéticos explicaram de maneira significativa, 43 e 49% dos valores da PAS e PAD, respectivamente. Esses resultados indicam que uma parte substancial de ambas as componentes da PA possuem um forte caráter hereditário.
Na população portuguesa6, identificou-se um conjunto de fatores que pode condicionar os valores da PA em termos populacionais. Entre eles, destacamos as informações mais relevantes para nossa pesquisa:
1) há uma elevação da PA com o aumento da idade;
2) há diferença nos valores médios da PA entre os sexos, e os homens possuem a PAS e PAD mais elevadas;
3) o IMC foi significativamente superior em indivíduos com a PA elevada. Para crianças e jovens, esse comportamento tende a ser semelhante, uma vez que a classificação da PA para essa população é realizada de acordo com a idade, o sexo e o percentil de estatura para a idade17.
Essas informações reforçam e justificam o fato de as covariáveis (e algumas interações) terem mostrado o seu impacto significativo em nossos resultados.
Apesar da importância da PA em termos epidemiológicos, os aspectos da AgF parecem pouco estudadas em Portugal. O único trabalho a que tivemos acesso foi realizado por Campos e cols.11, em que se encontraram estimativas de h2 inferiores, 34% e 17% para PAS e PAD, respectivamente. Quando comparada com a presente amostra, a amostra proveniente dos Açores era constituída somente por 66 famílias nucleares e composta exclusivamente por trios (pai, mãe e filho/filha). É importante salientarmos que no presente estudo ≈87% das famílias apresentavam quatro ou cinco indivíduos (3,94 ± 0,45). As ilhas dos Açores possuem um aspecto ambiental distinto do continente. Pode inferir-se que, pelo fato de as ilhas apresentarem basicamente a orografia com uma nuança de relevo muito acidentada, é possível que os indivíduos que lá residem possuam níveis de atividade física superiores aos do continente. Apesar de os autores referirem que ≈60% dos indivíduos são insuficientemente ativos (<10.000 passos/dia), as médias das PA são inferiores quando comparadas aos indivíduos do presente estudo. Uma vez que a h2 representa uma estimativa populacional da magnitude do efeito dos fatores genéticos, há que ter algum cuidado na comparação direta com outros estudos, sobretudo se estes apresentarem características distintas, tais como: dimensão da amostra, composição das famílias, idade, nível socioeconômico e aspectos étnicos e culturais. É plausível que as diferenças ambientais inerentes a ambos os casos possam ter sido também responsáveis pela diferença nas estimativas de h2 encontradas.
A fim de exemplificarmos como os fatores supracitados podem influenciar as estimativas de h2, referenciamos o estudo de Gu e cols.13. O objetivo dos autores era verificar a AgF na PA de famílias nucleares sedentárias de diferentes raças. Foram selecionados 434 indivíduos pertencentes a 86 famílias de origem caucasiana (85 pais, 85 mães, 127 filhos e 137 filhas) e 193 indivíduos de 74 famílias negras (22 pais, 37 mães, 50 filhos e 84 filhas), participantes do The Heritage Family Study. Independentemente do sexo e da condição de ser progenitor ou descendente, os indivíduos negros apresentaram valores médios de PAS e PAD superiores aos caucasianos. Verificou-se que os fatores genéticos tiveram uma maior contribuição na PA dos indivíduos negros quando comparados aos caucasianos (PAS: 68% vs. 43% e PAD: 56% vs. 24%).
Evidências recentes, providenciadas por estudos em epidemiologia genética realizados em populações de diversos países, sustentam a afirmação de que os fatores genéticos possuem uma importante influência sobre os valores da PA8,10,13,22-25. Alguns estudos recorreram a famílias nucleares13,22,25 e outros a pedigrees extensos8,10,23,24. Os resultados encontrados evidenciaram valores situados entre 1624-68%13 e 622-62%10 da responsabilidade dos valores da PAS e PAD, respectivamente, e podem ser imputados aos fatores genéticos.
Rice e cols.26 realizaram uma pesquisa que evidencia a importância do exercício aeróbio nas estimativas de h2 para PA. Recorrendo a uma amostra de 529 indivíduos sedentários pertencentes a 99 famílias nucleares do The Heritage Family Study, os autores calcularam a h2 para a PAS e PAD, pré e pós um programa de intervenção de 20 semanas de treinamento aeróbio. Os resultados demonstraram que no início do estudo as estimativas de h2 foram moderadas (PAS h2 = 0,51 e PAD h2 = 0,42)25. Contudo, com o efeito induzido pelo exercício, os valores reduziram, sendo a maior magnitude apresentada pela PAS (PAS h2 = 0,18 e PAD h2 = 0,14)26. Esses resultados são interessantes, pois evidenciam que ambas as componentes da PA são condicionadas por uma forte influência do exercício aeróbio.
Uma forma complementar de interpretar as estimativas de h2 é a verificação da AgF com base nos valores de r. Os resultados encontrados na presente pesquisa foram baixos a moderados (0,21 - 0,50), nas oito correlações calculadas entre os graus de parentesco, em ambas as componentes da PA. Apesar de se verificar um padrão distinto de semelhança entre os pares de indivíduos aparentados (progenitores-descendentes: 0,24<r<0,32 e irmãos: 0,21<r<0,50) quando comparados a indivíduos não-aparentados (cônjujes r ≈0,25), esses valores sugerem a presença de AgF nos valores da PA. Entre indivíduos aparentados, essa semelhança pode ser atribuída aos fatores genéticos. Entretanto, a semelhança encontrada entre cônjuges expressa uma importante influência do ambiente comum. A única correlação díspar foi encontrada na relação mãe-filho para a PAS. Esse fato sugere que apenas nesse componente os descendentes do sexo masculino não se assemelham às suas mães.
Resultados similares foram encontrados no estudo de Campos e cols.11. Os autores encontraram valores de r entre -0,08 e 0,38, para a PAD (pai-filho) e PAS (mãe-filha), respectivamente. Na relação entre progenitores-descendentes, os valores situaram-se entre -0,05<r<0,38 e -0,08<r<0,27 para a PAS e PAD, respectivamente. Entre cônjuges, a semelhança foi de 0,34 para a PAS e de 0,14 para a PAD. Tal como nos resultados da presente pesquisa, a semelhança entre mãe-filho na PAS foi baixa (r = 0,09). Num contexto geral, apesar de as correlações encontradas serem semelhantes às do presente estudo (0,27<r<0,38), os resultados evidenciaram valores negativos. Outras pesquisas realizadas em famílias nucleares2,22,27 e em pedigrees extensos23 verificaram um padrão semelhante de AgF na PA entre membros da família. Os valores encontrados variaram entre 0,0323 a 0,5122 e 0,062,22 a 0,3322 para a PAS e PAD, respectivamente.
Os resultados de AgF salientam, de maneira clara, a magnitude da responsabilidade dos fatores genéticos sobre os valores da PA. Esses resultados são de elevada importância para a realização de estudos subsequentes, na área da genética molecular com base no genome wide scan, a fim de identificar possíveis regiões em diferentes cromossomas que possam albergar os genes e mutações responsáveis pela variabilidade dos valores da PA. Algumas pesquisas têm salientado linkage significativo apenas para a PAS nos cromossomas 2 (D2S1788/2p22.1-2p21), 5 (D5S1471/5q33.3-5q34), 6 (D6S1009-D6S1003/6q23.1-6q24.1), 15 (D15S652/15q25.1-15q26.1)28 e 17 (D17S1299 e ATC6A06)8, onde possivelmente poderão alojar-se os genes responsáveis pelo controle dessa componente da PA. Um estudo recentemente publicado29 salientou alguns SNP´s na proximidade de genes cujas mutações podem influenciar os valores da PA.
Conclusões
Os resultados evidenciaram uma forte AgF em ambas as componentes da PA, sendo que uma quantia moderada da variação deste fenótipo complexo é imputado a fatores genéticos.
Potencial Conflito de Interesses
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
Fontes de Financiamento
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Vinculação Acadêmica
Este artigo é parte da Dissertação de Mestrado de Rogério César Fermino pela Faculdade de Desporto da Universidade do Porto - Portugal.
Correspondência:
José António Ribeiro Maia
Faculdade de Desporto - Universidade do Porto
Laboratório de Cineantropometria e Gabinete de Estatística Aplicada
Rua Dr. Plácido Costa, 91 - 4200-450
Porto - Portugal
E-mail:
jmaia@fade.up.pt
Artigo recebido em 05/12/07; revisado recebido em 05/06/08; aceito em 05/06/08.
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FUNDAMENTO: A pesar de la elevada prevalencia de hipertensión arterial en Portugal, la importancia relativa que los genes pueden ejercer en la manifestación final de los valores de la presión arterial (PA) nos parece poco estudiada. OBJETIVOS:Verificar la presencia, indirecta, de transmisión vertical de factores genéticos entre progenitores y descendientes en los valores de la PA, y estimar el aporte de los factores genéticos responsables de la variación de los valores de PA en términos poblacionales. MÉTODOS: La muestra estaba conformada por 367 individuos (164 progenitores y 203 descendientes) pertenecientes a 107 familias nucleares provenientes de diferentes regiones del norte de Portugal, participantes del proyecto "Familias Activas". La PA se midió con un aparato digital de la marca Omron®, modelo M6 (HEM-7001-E). Se utilizaron los softwares estadísticos SPSS 15.0 para el análisis exploratorio de datos y el cálculo de las estadísticas descriptivas, y el PEDSTATS para analizar el comportamiento genérico de las variables entre los diferentes miembros de la familia. El cálculo de las correlaciones entre familiares y las estimativas de heritabilidad se realizaron en los módulos FCOR y ASSOC del software de epidemiología genética S.A.G.E., versión 5.3. RESULTADOS: Para la PA sistólica (PAS), los valores de las correlaciones entre los grados de parentesco se mostraron bajos a moderados (0,21< r <0,35). Para la PA diastólica (PAD), los valores encontrados fueron moderados (0,24< r <0,50). Los factores genéticos explicaron cerca del 43 y el 49% de la variación total de la PAS y de la PAD, respectivamente. CONCLUSIÓN: Los resultados evidenciaron que se atribuye una cantidad moderada de la PAS y de la PAD a factores genéticos.
Rogério César Fermino; André Seabra; Rui Garganta; José António Ribeiro Maia
Laboratório de Cineantropometria e Gabinete de Estatística Aplicada - Faculdade de Desporto, Universidade do Porto, Porto - Portugal
Correspondencia
RESUMEN
FUNDAMENTO: A pesar de la elevada prevalencia de hipertensión arterial en Portugal, la importancia relativa que los genes pueden ejercer en la manifestación final de los valores de la presión arterial (PA) nos parece poco estudiada.
OBJETIVOS: Verificar la presencia, indirecta, de transmisión vertical de factores genéticos entre progenitores y descendientes en los valores de la PA, y estimar el aporte de los factores genéticos responsables de la variación de los valores de PA en términos poblacionales.
MÉTODOS: La muestra estaba conformada por 367 individuos (164 progenitores y 203 descendientes) pertenecientes a 107 familias nucleares provenientes de diferentes regiones del norte de Portugal, participantes del proyecto "Familias Activas". La PA se midió con un aparato digital de la marca Omron®, modelo M6 (HEM-7001-E). Se utilizaron los softwares estadísticos SPSS 15.0 para el análisis exploratorio de datos y el cálculo de las estadísticas descriptivas, y el PEDSTATS para analizar el comportamiento genérico de las variables entre los diferentes miembros de la familia. El cálculo de las correlaciones entre familiares y las estimativas de heritabilidad se realizaron en los módulos FCOR y ASSOC del software de epidemiología genética S.A.G.E., versión 5.3.
RESULTADOS: Para la PA sistólica (PAS), los valores de las correlaciones entre los grados de parentesco se mostraron bajos a moderados (0,21< r <0,35). Para la PA diastólica (PAD), los valores encontrados fueron moderados (0,24< r <0,50). Los factores genéticos explicaron cerca del 43 y el 49% de la variación total de la PAS y de la PAD, respectivamente.
CONCLUSIÓN: Los resultados evidenciaron que se atribuye una cantidad moderada de la PAS y de la PAD a factores genéticos.
La relación entre los valores de presión arterial (PA) y el riesgo de eventos cardiovasculares es continua e independiente de otros factores de riesgo1. El aumento de la PA representa un importante factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, infarte de miocardio y enfermedad arterial coronaria1,2.
La hipertensión arterial (HA) es uno de los principales problemas de salud pública en varios países, afecta grandes contingentes poblacionales y presenta una prevalencia superior al 20% en la población en general3. En los Estados Unidos, se clasifica el 29% de la población adulta como hipertensa4. Un estudio realizado en seis países de Europa sugirió una prevalencia de HA todavía mayor, es decir, alrededor del 44%5. En Portugal, la prevalencia es del 42,1%6.
Entre las causas determinantes para el incremento de los valores de la PA, se sabe que tanto los factores genéticos como los ambientales desempeñan un importante rol7. De esa manera, la HA implica componentes ambientales y hereditários8, lo que la clasifica como una enfermedad compleja y multifactorial, resultado de la interacción entre esos factores7.
Existe una fuerte evidencia, proveniente de investigación en epidemiología genética, acerca de la importancia familiar en los valores de la PA8-13. Esa influencia resulta del comparto de genes y ambiente común a los miembros de la misma familia11. Se estima que es posible determinar genéticamente del 25%12 al 58%9 de las variabilidades de la PA. Robinson et al.14 sugieren que los efectos aditivos de los genes pueden ser aún mayores en la HA (alrededor del 80%). Fuentes et al.2 verificaron que, cuando un progenitor es hipertenso, el descendiente es hasta ≈ 3,5 veces más probable de desarrollar HA cuando comparado a un descendiente cuyos padres son normotensos.
En razón de la reconocida importancia del control de la PA en términos de salud pública, así como de la eventual alteración inducida por comportamientos salutogénicos compartidos en el seno de la familia y también de la escasez de información disponible en el espacio lusófono, establecemos los siguientes propósitos para esta investigación preliminar, acerca de los aspectos de agregación familiar (AgF) en los valores de la PA:
1) Verificar la presencia, indirecta, de transmisión vertical de factores genéticos entre progenitores y descendientes en los valores de la PA.
2) Estimar el aporte de los factores genéticos responsables de la variación de los valores de PA en términos poblacionales.
Métodos
Muestra
El proyecto "Famílias Activas" tiene, en un primer plano, el propósito de estudiar y referenciar aspectos genéticos y ambientales en la actividad física, la aptitud física, los componentes del síndrome metabólico, los hábitos nutricionales y en los factores comportamentales de riesgo en familias nucleares. En la segunda etapa, el proyecto tendrá como objeto el aconsejamiento e intervención junto a las familias, con el propósito de cambiar los comportamientos y hábitos de riesgo. El muestreo de ese proyecto está esparcido por distintas regiones, con base en el voluntariado de niños y jóvenes que desearan implicar su familia en esa investigación, desde que tuvieran al menos un hermano o hermana con más de siete años de edad. Los datos utilizados se refieren al estudio-piloto de la primera etapa del proyecto. Para ese fin, contactamos las escuelas donde había una mayor facilidad de acceso, en algunos distritos de la Región Norte del país, a fin de verificarse la posible adhesión al proyecto.
En los locales de mejor receptividad, enviamos una comunicación escrita a cada familia, invitándoles a participar en la investigación. De acuerdo con los aspectos éticos referidos en la Declaración de Helsínki, el texto enviado constaba de explicaciones acerca del propósito del estudio, así como de información relativa al consentimiento de participación. Tras la obtención del formulario de consentimiento informado debidamente firmado, se envió otra comunicación a las familias que explicaba detalladamente los procedimientos necesarios a la realización de la recolección de los datos y como concretarse fecha, horario y local de la entrevista. A causa del hecho de recolectarse datos de otros componentes del síndrome metabólico (glucemia, triglicéridos y colesterol), se evaluaron a los individuos en el periodo matutino y en ayuno. Se excluyeron a los casos de padres y/o madres no-biológicos (un padre) y de individuos que estaban bajo utilización de medicación antihipertensiva (dos casos).
La muestra estaba conformada de 367 individuos (164 progenitores: 41±4,6 años; y 203 descendientes: 13,2±3 años) pertenecientes a 107 familias nucleares de distintas regiones del norte de Portugal.
Medición de la presión arterial
Para evaluarse la PA, se utilizó un aparato digital automático de la marca Omron®, modelo M6 (HEM-7001-E), validado de acuerdo con The International Protocol of the European Society of Hypertension15.
El protocolo de mediciones siguió las recomendaciones sugeridas en la literatura16,17, y, al principio, todos los procedimientos fueron explicados a los individuos:
• Individuos: los evaluados permanecieron sentados con las piernas descruzadas, pies apoyados en el suelo, recostados en la silla y relajados. El miembro superior derecho se lo posicionó apoyado en el nivel del corazón, con la palma de la mano hacia arriba y el codo un poco flexionado.
• Mediciones: se realizaron tres mediciones. La primera, tras cinco minutos de reposo, y las demás respetándose aproximadamente tres minutos de intervalo entre ellas, a fin de permitirse la estabilización de la circulación sanguínea. Durante los intervalos, se tomaron los cuidados posibles para minimizarse la ansiedad. Se solicitó aún que no charlasen durante la medición.
• Tamaño de los brazaletes: se optó un criterio simplificado y práctico de selección de los brazaletes, tanto para niños y jóvenes como para adultos, que mejor atendiera a los requisitos principales: 1. utilizar el brazalete con anchura suficiente para abarcar el 40% de la circunferencia del brazo en el punto medio entre el acromio y el olécranon; y 2. su longitud debería abarcar del 80% al 100% de la circunferencia del brazo, con el mínimo de superposición. Se ajustó el brazalete, firmemente, alrededor de 2cm a 3cm arriba de la fosa antecubital, de manera a centralizárselo sobre la arteria braquial, a fin de tenerse un perfecto contacto con la piel. Sin embargo, debería permitirse la fácil introducción del dedo indicador entre el brazalete y la piel.
El valor de la PA que se tomó en cuenta fue el promedio obtenido entre las tres mediciones. Se clasificaron a los individuos como normotensos, prehipertensos y hipertensos, de acuerdo con las clasificaciones sugeridas por el Joint National Committee on Prevention, and Treatment of High Blood Pressure1 y National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents17, para los adultos y niños y jóvenes, respectivamente.
Mediciones antropométricas
La estatura se midió con un antropómetro portátil de la marca Siber Hegner® con precisión de 0,1 cm. El instrumento se fijó en una base de madera confeccionada para esta finalidad. El individuo descalzo quedaba de pie, con los talones apoyados en la referida base, glúteos y el torso apoyados en el antropómetro y la cabeza posicionada en el plano de Frankfurt. Se midió la estatura entre el vértex y el plan de referencia de la base de madera18.
La masa corporal se la calculó en una balanza de la marca Tanita®, modelo BC-418MA (Tanita Corp., Tokyo, Japan), con precisión de 0,1 kg. El individuo debería estar en la posición antropométrica de referencia18, descalzo y llevando ropas ligeras.
Se calculó el índice de masa corporal (IMC) dividiéndose la masa corporal (kg) por la estatura (m) al cuadrado, con el propósito de obtenerse un valor final expreso en kg/m2. Con base en el valor de IMC, se clasificó a los individuos en tres grupos: normoponderales, con sobrepeso y obesos. Para los adultos, utilizamos la clasificación sugerida por la Organización Mundial de Salud19, y para los niños y jóvenes, los puntos de corte propuestos por Cole et al.20.
Análisis estadístico
Se utilizó el software SPSS 15.0 en el análisis exploratorio de datos a fin de verificarse posibles errores de entrada de las informaciones, la presencia de outliers y la normalidad de las distribuciones, así como para calcularse el promedio, la desviación estándar y la amplitud de las variables. La prueba T de Student se aplicó para verificarse posibles diferencias en los promedios de las variables entre los grupos. Para el cálculo de los intervalos de confianza de las prevalencias entre los grupos, de acuerdo con la clasificación de la PA y del IMC, se utilizó el software PEPI. Se utilizó el software PEDSTATS para verificar la estructura de cada familia y analizar el comportamiento genérico de las variables entre los diferentes miembros de la familia. Los cálculos de las correlaciones entre familiares y las estimativas de heritabilidad (h2) se realizaron en los módulos FCOR y ASSOC del software de epidemiología genética S.A.G.E. 5. Se ajustó la PAS a las covariables edad, sexo, edad2, edad vs. sexo, edad2vs. sexo, IMC; y la PAD se ajustó a las covariables edad2, edad vs. sexo, edad2vs. sexo e IMC. Se adoptó el nivel de significancia de 0,05.
Resultados
La Tabla 1 presenta los aspectos descriptivos fundamentales de los elementos de la muestra. Los progenitores presentaron valores de IMC semejantes, en la medida en que evidenciaron niveles de sobrepeso (> 25 kg/m2). Los padres presentaron valores promedios de PA superiores, lo que se constituyó como la mayor diferencia verificada en la PAS, pero no se mostró estadísticamente significativa. Entre los descendientes, a excepción de la PAS, las niñas evidenciaron valores de IMC y PAD más elevados que los niños. No obstante, esos resultados no se mostraron significativos.
Entre los progenitores, se verificó una mayor prevalencia de HA en los padres (≈ 1/3 vs. 1/5). Para el IMC, la mayor prevalencia de obesidad fue presentada por las madres (23% vs. 15,6%). Es importante destacarse la elevada prevalencia de sobrepeso/obesidad en ambos sexos (♂: 78,1% y ♀: 75%). Entre los descendientes, tanto para la HA como para la obesidad, se evidenció una mayor prevalencia en los niños. Sin embargo, solamente en la obesidad esa diferencia fue estadísticamente significativa. Al sumarse el sobrepeso con la obesidad, la mayor prevalencia está presentada por las niñas (32% vs. 27,2%) (tab. 2).
Los valores de los coeficientes de correlación (r) entre familiares y las estimativas de h2 (±error estándar) para PAS y PAD están detallados en la Tabla 3. Para PAS, los valores de r entre los grados de parentesco en el seno de la familia nuclear son bajos a moderados (0,21<r<0,35), a excepción de la relación madre-hijo (r = 0,01). Para PAD, se encontraron valores moderados (0,24<r<0,50). Se presentaron estimaciones de h2 moderadas y estadísticamente significativas (p < 0,001). Los factores genéticos explicaron cerca del 43% y el 49% de la variación total de PAS y PAD, respectivamente.
Discusión
De manera general, los datos de un importante y recién estudio epidemiológico, realizado por Macedo et al.6, presentaron alrededor del 42% de HA en la población adulta portuguesa. En el presente estudio, la prevalencia entre los adultos fue del 26%, y los varones presentaron una prevalencia el 7,5% más elevada. Aún en el mismo estudio, esa diferencia fue todavía mayor (10,6%) y también, cuando comparado a los resultados encontrados, la prevalencia fue más elevada en ambos los sexos (♂: 49,5% y ♀: 38,9% vs. ♂: 29,7% y ♀: 22,2%). Para los descendientes, la prevalencia entre los niños fue superior a la prevalencia de las niñas (22,5% vs. 10,8%). Sorof et al.21 encontraron resultados semejantes en los niños y superiores en las niñas (♂: 23% y ♀: 16%).
Las investigaciones de AgF tienen el propósito de cuantificar la contribución de los factores genéticos que son responsables de la variación de los valores de la PA en el seno de la familia. Una de las maneras de interpretar ese aporte es el cálculo de las estimaciones de h2. Los valores encontrados en el presente estudio evidenciaron que los factores genéticos explicaron de manera significativa, el 43% y el 49% de los valores de PAS y PAD, respectivamente. Esos resultados indican que una parte substancial de ambos componentes de la PA poseen un fuerte carácter hereditario.
En la población portuguesa6, se identificó un conjunto de factores que puede condicionar los valores de la PA en términos poblacionales. Entre ellos, destacamos las informaciones más relevantes para nuestra investigación: 1. hay una elevación de la PA con el avance de la edad; 2. hay diferencia en los valores promedios de la PA entre los sexos, y los varones poseen la PAS y la PAD más elevadas; 3. el IMC fue significativamente superior en individuos con PA elevada. Para niños y jóvenes ese comportamiento tiende a ser semejante, una vez que la clasificación de la PA para esa población se realiza de acuerdo con la edad, el sexo y el percentil de estatura para la edad17. Esas informaciones refuerzan y justifican el hecho de las covariables (y algunas interacciones) haber mostrado su impacto significativo en nuestros resultados.
Pese a la importancia de la PA en términos epidemiológicos, los aspectos de la AgF parecen poco estudiadas en Portugal. El único trabajo a que hemos tenido acceso fue el realizado por Campos et al.11, en que se encontraron el 34% y el 17% de estimaciones de h2 inferiores, para PAS y PAD, respectivamente. Cuando comparada a la presente muestra, la muestra proveniente de las Azores estaba conformada de sólo 66 familias nucleares, compuestas exclusivamente por triades (padre, madre y hijo/hija). Es importante destacarse que en el presente estudio ≈87% de las familias presentaban cuatro o cinco individuos (3,94 ± 0,45).
Las Islas Azores tienen un aspecto ambiental distinto del continente. Se puede inferir que, debido al hecho de que las Islas presentan básicamente la orografía con un poco de relevo muy accidentado, es posible que los individuos que residen allá presenten niveles de actividad física superiores a los del continente. A pesar de los autores evidenciaren que el ≈60% de los individuos son insuficientemente activos (<10.000 pasos/día), los promedios de las PA se mostraron inferiores cuando comparados a los individuos del presente estudio.
Una vez que la h2 representa una estimación poblacional de la magnitud del efecto de los factores genéticos, hay que cuidar al comparárselo directamente con otros estudios, sobre todo si estos presentan características distintas, tales como: dimensión de la muestra, composición de las familias, edad, nivel socioeconómico y aspectos étnicos y culturales. Es plausible que las diferencias ambientales inherentes a ambos los casos puedan haber sido también responsables de la diferencia en las estimaciones de h2 encontradas.
A fin de ejemplificarse como los factores mencionados anteriormente pueden influenciar las estimaciones de h2, se puede citar el estudio de Gu et al.13, cuyo objetivo de los autores era verificar la AgF en la PA de familias nucleares sedentarias de diferentes razas. Se seleccionaron a 434 individuos pertenecientes a 86 familias de origen caucasiana (85 padres, 85 madres, 127 hijos y 137 hijas), así como a 193 individuos de 74 familias negras (22 padres, 37 madres, 50 hijos y 84 hijas), ambos grupos participantes del The Heritage Family Study. Independientemente del sexo y de la condición de ser progenitor o descendiente, los individuos negros presentaron valores promedios de PAS y PAD superiores a los caucasianos. Se verificó que los factores genéticos tuvieron una mayor contribución en la PA de los individuos negros cuando comparados a los caucasianos (PAS: 68% vs. 43% y PAD: 56% vs. 24%).
Evidencias recientes, reveladas por estudios en epidemiología genética realizados en poblaciones de diversos países, sostienen la afirmación de que los factores genéticos poseen una importante influencia sobre los valores de la PA8,10,13,22-25. Algunos estudios recorrieron a familias nucleares13,22,25 y otros a pedigrees extensos8,10,23,24. Los resultados encontrados evidenciaron valores situados entre el 1624-68%13 y el 622-62%10 de la responsabilidad de los valores de PAS y PAD, respectivamente, y se pueden atribuir a los factores genéticos.
Rice el al.26 realizaron una investigación que evidencia la importancia del ejercicio aerobio en las estimaciones de h2 para PA. Al elegir una muestra de 529 individuos sedentarios pertenecientes a 99 familias nucleares de The Heritage Family Study, los autores calcularon la h2 para PAS y PAD, pre y post programa de intervención de 20 semanas de entrenamiento aerobio. Los resultados demostraron que al inicio del estudio las estimaciones de h2 resultaron moderadas (PAS h2 = 0,51 y PAD h2 = 0,42)25. Sin embargo, con el efecto inducido por el ejercicio, los valores redujeron, lo que constituyó la mayor magnitud presentada por la PAS (PAS h2 = 0,18 y PAD h2 = 0,14)26. Esos resultados son interesantes, ya que evidencian que ambos componentes de la PA son condicionados por una fuerte influencia del ejercicio aerobio.
Una forma complementaria de interpretarse las estimaciones de h2 es la verificación de la AgF con base en los valores de r. Los resultados encontrados en la presente investigación resultaron bajos a moderados (0,21 - 0,50), en las ocho correlaciones calculadas entre los grados de parentesco, en ambos componentes de la PA. A pesar de verificarse un estándar distinto de semejanza entre las duplas de individuos parientes (progenitores-descendientes: 0,24< r <0,32 y hermanos: 0,21< r <0,50) cuando comparados a individuos no-parientes (cónyuges r ≈0,25), esos valores sugieren la presencia de AgF en los valores de la PA. Entre individuos parientes, se puede atribuir esa semejanza a los factores genéticos. Sin embargo, la semejanza encontrada entre cónyuges expresa una importante influencia del ambiente común. La única correlación dispar se la encontró en la relación madre-hijo para PAS. Dicho hecho sugiere que sólo en ese componente los descendientes del sexo masculino no se asemejan a sus madres.
Se evidenciaron resultados similares en el estudio de Campos et al.11. Los autores revelaron valores de r entre -0,08 y 0,38, para PAD (padre-hijo) y PAS (madre-hija), respectivamente. En la relación entre progenitores-descendientes, los valores estaban ubicados entre -0,05< r <0,38 y -0,08< r <0,27 para PAS y PAD, respectivamente. Entre cónyuges, la semejanza fue de 0,34 para PAS y de 0,14 para PAD. Así como en los resultados de este trabajo, la semejanza entre madre-hijo en la PAS fue baja (r = 0,09). En un marco general, a pesar de las correlaciones encontradas asemejarse a las de nuestro estudio (0,27< r <0,38), los resultados evidenciaron valores negativos. Otras investigaciones realizadas en familias nucleares2,22,27 y en pedigrees extensos23 verificaron un estándar semejante de AgF en la PA entre miembros de la familia. Los valores encontrados variaron de 0,0323 a 0,5122 y de 0,062,22 a 0,3322 para PAS y PAD, respectivamente.
Los resultados de AgF destacan, de manera clara, la magnitud de la responsabilidad de los factores genéticos sobre los valores de la PA. Esos resultados son de elevada importancia para la realización de estudios subsiguientes, en el área de la genética molecular con base en el genome wide scan, a fin de identificar posibles regiones en diferentes cromosomas que puedan albergar los genes y mutaciones responsables de la variabilidad de los valores de PA. Algunas investigaciones han destacado linkage significativo solamente para PAS en los cromosomas 2 (D2S1788/2p22.1-2p21), 5 (D5S1471/5q33.3-5q34), 6 (D6S1009-D6S1003/6q23.1-6q24.1), 15 (D15S652/15q25.1-15q26.1)28 y 17 (D17S1299 y ATC6A06)8, donde posiblemente podrán alojarse los genes responsables del control de esa componente de la PA. Un estudio recientemente publicado29 ha destacado algunos SNP´s en la proximidad de genes cuyas mutaciones pueden influenciar los valores de la PA.
Conclusión
Los resultados evidenciaron una fuerte AgF en ambos componentes de la PA, siendo que se atribuye una cuantía moderada de la variación de este fenotipo complejo a factores genéticos.
Potencial Conflicto de Intereses
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
Fuentes de Financiación
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
Vinculación Académica
Este artículo forma parte de la Disertación de Maestría de Rogério César Fermino, por la Facultad de Deporte de la Universidad de Porto - Portugal.
Referencias
Original ArticlesGenetic factors in familial aggregation of blood pressure of portuguese nuclear families
BACKGROUND: Despite of the increase in the prevalence of hypertension in Portugal, the importance of genetic factors in blood pressure (BP) has not been studied extensively in our country. OBJECTIVES: To verify the indirect presence of vertical transmission of genetic factors between parents and children in BP values, and to estimate the magnitude of genetic factors contributing for variation in BP values in the population. METHODS: Sample size comprises 367 individuals (164 parents and 203 children) pertaining the 107 nuclear families participating in "Familias Activas" project, proceeding from different regions of North Portugal. The BP was measured with Omron® model M6 (HEM-7001-E) digital device. SPSS 15.0 was used for data analysis; PEDSTATS was used to verify the structure of each family data. Familial correlations and heritability estimates were computed in FCOR and ASSOC modules of S.A.G.E. version 5.3. RESULTS: For systolic BP (SBP), correlation values were low to moderate (0,21< r <0,35); for diastolic BP (DBP) values were found to be moderate (0,24< r <0,50). Genetic factors explain 43 and 49% of the total variation in SBP and DBP, respectively. CONCLUSION: A moderate amount of the SBP and the DBP is accounted for by genetic factors.
HereditygeneticsPortugalquantitative genetics
ORIGINAL ARTICLE
Rogério César Fermino; André Seabra; Rui Garganta; José António Ribeiro Maia
Laboratório de Cineantropometria e Gabinete de Estatística Aplicada - Faculdade de Desporto, Universidade do Porto, Porto - Portugal
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SUMMARY
BACKGROUND: Despite of the increase in the prevalence of hypertension in Portugal, the importance of genetic factors in blood pressure (BP) has not been studied extensively in our country.
OBJECTIVES: To verify the indirect presence of vertical transmission of genetic factors between parents and children in BP values, and to estimate the magnitude of genetic factors contributing for variation in BP values in the population.
METHODS: Sample size comprises 367 individuals (164 parents and 203 children) pertaining the 107 nuclear families participating in "Familias Activas" project, proceeding from different regions of North Portugal. The BP was measured with Omron® model M6 (HEM-7001-E) digital device. SPSS 15.0 was used for data analysis; PEDSTATS was used to verify the structure of each family data. Familial correlations and heritability estimates were computed in FCOR and ASSOC modules of S.A.G.E. version 5.3.
RESULTS: For systolic BP (SBP), correlation values were low to moderate (0,21< r <0,35); for diastolic BP (DBP) values were found to be moderate (0,24< r <0,50). Genetic factors explain 43 and 49% of the total variation in SBP and DBP, respectively.
CONCLUSION: A moderate amount of the SBP and the DBP is accounted for by genetic factors.
The association between Blood Pressure (BP) levels and the risk of cardiovascular events is continuous and independent from other risk factors1. The increase in BP represents an important risk factor for the development of cardiovascular diseases, myocardial infarction and coronary artery disease1,2.
Systemic arterial hypertension (SAH) is one of the main Public Health problems in several countries, affects large populations and its prevalence is higher than 20% in the general population3. In the United States, 29% of the adult population is classified as hypertensive4. A study carried out in six countries of Europe suggested an even higher prevalence of SAH, i.e., of around 44%5. In Portugal, the prevalence of SAH is 42.1%6.
Among the determinant causes for the elevation in BP levels, it is known that genetic as well as environmental factors play an important role7. Thus, SAH involves environmental and hereditary8 components, being classified as a complex and multifactorial disease, the result of the interaction between these factors7.
There is strong evidence, from investigations in Genetic Epidemiology, about the importance of the family history in BP values8-13. This influence is the result of the sharing of genes and a common environment of the members of the same family11. It is estimated that 2512 to 58%9 of the BP variability can be determined genetically. Robinson et al14 have suggested that the additional effects of the genes can be even higher in SAH (approximately 80%). Fuentes et al2 verified that when a parent is hypertensive, the descendant has up to approximately 3.5-fold more chances of developing SAH when compared to a descendant whose parents are normotensive.
Due to the fact of the acknowledged importance of BP control in terms of Public Health, the eventual alteration induced by the salutogenic behavior shared by the family members and the scarcity of information available in the Portuguese language about the aspects of family aggregation in BP values, we established the following objectives for this preliminary investigation:
1) to verify the indirect presence of the vertical transmission of genetic factors between parents and offspring in BP values and
2) to estimate the contribution of genetic factors responsible for the variation of BP values in population terms.
Methods
Sample
The "Famílias Activas" (Active Families) project has, initially, the objective of studying and referencing the genetic and environmental aspects in physical activity, physical fitness, metabolic syndrome (MS) components, dietary habits and behavioral risk factors in nuclear families. The second phase will deal with counseling and intervention in families with the purpose of altering risk behaviors and habits. The sampling of this project is divided in different places, based on the volunteer work of children and adolescents that wish to have their families involved in this research, as long as they have at least one brother or sister older than 7 years.
The data used in the present study refer to the pilot study of the first phase of the project. In order to do that we contacted the schools that were more easily accessible in some districts of the North region of the country in order to verify the possible enrollment in the project.
In places with higher accessibility, we sent a written information to each one of the families inviting them to participate in the study. According to the ethical aspects present in the Declaration of Helsinki, the written communication disclosed information about the purpose of the study, as well as the information related to the participation consent. After the informed consent form was duly signed, another communication was sent to the families explaining in details the necessary procedures for data collection, as well as the scheduling of date, time and place.
Due to the fact that other MS data were collected (glycemia, triglycerides and cholesterol), the individuals were evaluated in the morning and in fasting condition. The following cases were excluded: 1) non-biological father and/or mother (one father) and 2) individuals undergoing treatment with antihypertensive drugs (two cases).
The sample contained 367 individuals (164 parents - 41±4.6 years and 203 descendants - 13.2±3 years) belonging to 107 nuclear families from different regions of Northern Portugal.
Measurement of blood pressure
To evaluate BP, an automatic digital Omron® equipment model M6 (HEM-7001-E) was used, validated according to The International Protocol of the European Society of Hypertension15.
The measurement protocol followed the recommendations suggested in the literature16,17 and in the beginning, all procedures were explained to the individuals.
• Individuals: the assessed individuals remained sitting with the legs uncrossed, feet flat on the floor, the back against the chair and relaxed. The right upper limb was positioned with support at the heart level, with palm turned upwards and the elbow slightly flexed.
• Measurements: three measurements were carried out. The first after five minutes of rest and the others after an interval of approximately 3 minutes between them, in order to allow the stabilization of the blood flow. During the intervals, all possible care was taken to minimize anxiety. Individuals were also requested to remain silent during the measurement.
•Blood pressure cuff size: we chose a simplified and practical criterion for the cuff selection, for children and adolescents as well as for the adults, that would better attend to the main requirements:
1) to use the cuff that was large enough to cover 40% of the arm circumference midpoint between the acromion and the olecranon and
2) its length should cover 80 to 100% of the arm circumference, with minimal overlap. The cuff was adjusted firmly around 2 to 3 cm above the antecubital fossa, so it would be centralized over the brachial artery, with perfect contact with the skin; however, it should allow the introduction, without difficulty, of the forefinger between the cuff and the skin.
The BP value considered was the mean obtained from the three measurements. The individuals were classified as normotensive, pre-hypertensive or hypertensive, according to the classifications suggested by the Joint National Committee on Prevention, and Treatment of High Blood Pressure1 and the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents17, for adults and children and adolescents, respectively.
Anthropometric measurements
Height was measured with a portable Siber Hegner®anthropometer with a precision of 0.1 cm. The equipment was fixed to a wooden base manufactured for this purpose. The barefoot individuals stood, with the heels lying flat on the aforementioned base, with gluteus and back against the anthropometer and the head positioned in the Frankfurt plane. Height was measured between the vertex and the reference plane of the wooden base18. Body mass was measured in a Tanita® scale model BC-418MA (Tanita Corp., Tokyo, Japan) with a precision of 0.1 kg. The individuals were in the anthropometric position of reference18, barefoot and wearing light clothes.
Body mass index (BMI) was calculated by dividing the body mass (kg) by the square height (m), obtaining a final value expressed in kg/m2. Based on the BMI value, individuals were classified as normal weight, overweight or obese. For the adults, we used the classification suggested by the World Health Organization19 and for children and adolescents, the cutoffs proposed by Cole et al20.
Statistical analysis
The software SPSS 15.0 was used in the exploratory analysis of data to verify possible data entry errors, the presence of outliers and the normality of the distributions, as well as to calculate the means, standard deviations (SD) and the range of the observations. An independent t-test was applied to verify possible differences in the means of the variables among the groups. To calculate the confidence intervals of the prevalence among the groups, according to the classification of BP and BMI, the PEPI software was used. The PEDSTATS software was used to verify the structure of each family and to analyze the generic behavior of the variables among the different members of the family. The calculations of the correlations among family members and the heritability (h2) estimates were carried out with modules FCOR and ASSOC of the S.A.G.E. 5 Genetic Epidemiology software. The Systolic Blood Pressure (SBP) was adjusted to such covariates as age, sex, age2, age x sex, age2 x sex, BMI and diastolic blood pressure (DBP) was adjusted to age2, age x sex, age2 x sex and BMI. The level of significance was set at 0.05.
Results
Table 1 shows the main descriptive aspects of the elements of the sample. Parents presented similar BMI values, as they demonstrated overweight levels (> 25 kg/m2). The parents presented higher mean BP levels, with the highest difference in SBP, however, not statistically significant. Among the offspring, with the exception of SBP, the girls presented higher BMI and DBP values when compared to boys. However, these results were not significant.
A higher prevalence of SAH was observed among the parents (≈ 1/3 vs. 1/5). Regarding BMI, the highest prevalence of obesity was observed in mothers (23 vs. 15.6%). It is important to emphasize the high prevalence of overweight/obesity in both sexes (♂: 78.1% and ♀: 75%). Among the offspring, for SAH as well as for obesity, we observed a higher prevalence in boys. However, this difference was statistically significant only for obesity. If we add overweight and obesity, the highest prevalence is presented in girls (32% vs. 27.2%) (Table 2).
Correlation coefficient (r) values among family members and the estimates of h2 (± standard error) for SBP and DBP are shown in Table 3. For SBP, the r values among the degrees of family relationship in the nuclear family are low to moderate (0.21<r<0.35), except in the mother-son relationship (r=0.01). For DBP, the observed values were moderate (0.24<r<0.50). The h2 estimates were moderate and statistically significant (p<0.001). The genetic factors explained around 43% and 49% of the total variation of SBP and DBP, respectively.
Discussion
In general, data of an important and recent epidemiological study carried out by Macedo et al6 showed around 42% of SAH in the adult Portuguese population. In the present study, the prevalence among the adults was 26%, with men presenting a 7.5% more elevated prevalence. In the aforementioned study, this difference was even higher (10.6%) and also, when compared to the results obtained, the prevalence was more elevated in both sexes (♂: 49.5% and ♀: 38.9% vs. ♂: 29.7% and ♀: 22.2%). For the offspring, the prevalence among boys was higher than among the girls (22.5% vs. 10.8%). Sorof et al21 found similar results in boys and higher values in girls (♂: 23% and ♀: 16%).
Familial aggregation designs aim at quantifying the contribution of genetic factors that are responsible for the variation of the BP values within the family. One way to interpret this contribution across families at the population level results in the calculations of the h2 estimates. The values obtained in the present study showed that the genetic factors significantly explained 43 and 49% of the SBP and DBP values, respectively. These results indicate that a significant part of both BP components have a strong genetic component.
A set of factors have been identified in the Portuguese population6, which can condition the BP values in population terms. Among them, we emphasize the most relevant information for our research:
1) BP increases with age;
2) there is a difference in the mean BP values between the sexes, with men presenting more elevated SBP and DBP; and
3) the BMI was significantly higher in individuals with elevated BP.
For children and adolescents, this behavior tends to be similar, as the BP classification for this population is carried out according to age, sex and the height percentile for age17. These data reinforce and justify the fact that the covariates (and some interactions) showed their significant impact in our results.
Despite the importance of the BP in epidemiological terms, the family aggregation aspects seem to be scarcely studied in Portugal. The only study we had access to was the one carried out by Campos et al11, in which lower h2 estimates, of 34% and 17% for SBP and DBP, respectively, were found. When compared to the present sample, the sample from the Azores consisted of only 66 nuclear families and almost exclusively by three-member families (father, mother and son or daughter). It is important to emphasize that, in the present study, approximately 87% of the families had four or five members (3.94±0.45). The Azores Islands have an environmental aspect that is distinct from the mainland. It can be inferred that, due to the fact that the Islands consist basically of mountainous landscape, it is possible that the inhabitants present a higher level of physical activity when compared to the mainland dwellers.
Although the authors referred that approximately 60% of the individuals are insufficiently active (< 10,000 steps/day), the BP means are lower when compared to the individuals in the present sample. Considering that the h2 represents a population estimate of the magnitude of the genetic factors' effect, one must be careful when directly comparing it with other studies, especially if the latter presents different characteristics regarding: sample size, family composition, age, socioeconomic level and ethnic and cultural aspects.
It is likely that the environmental differences, inherent to both cases, might have been responsible for the differences found in the h2 estimates.
In order to exemplify how the abovementioned factors can influence the h2 estimates, we mention the study by Gu et al13. The purpose of their study was to verify family aggregation in the BP of sedentary nuclear families of different ethnicities. A total of 434 individuals from 86 families of Caucasian origin (85 fathers, 85 mothers, 127 sons and 137 daughters) and 193 individuals from 74 families of Black origin (22 fathers, 37 mothers, 50 sons and 84 daughters) participated in The HERITAGE Family Study. Regardless of gender and the condition of being a parent or a descendant, the Black individuals presented higher mean SBP and DBP values when compared to Caucasian individuals. It was observed that the genetic factors had a higher contribution in BP among Black individuals than among those of Caucasian origin (SBP: 68% vs 43% and DBP: 56% vs 24%).
Recent evidence provided by studies in Genetic Epidemiology carried out in populations from several countries supports the assertion that the genetic factors have an important influence on BP values8,10,13,22-25. Some studies analyzed nuclear families13,22,25, whereas others assessed extensive pedigrees8,10,23,24. The results found showed values between 1624-68%13 and 622-62%10 of the accountability of the SBP and DBP values, respectively, which can be attributed to genetic factors.
Rice et al26 carried out a study that shows the importance of aerobic exercise in the estimates of h2 for BP. Using a sample of 529 sedentary individuals belonging to 99 nuclear families from The HERITAGE Family Study, the authors calculated h2 for SBP and DBP, before and after an intervention program of 20 weeks of aerobic training. The results demonstrated that, at the start of the study, the h2 estimates were moderate (SBP h2=0.51 and DBP h2=0.42)25. However, after the exercise-induced effect, the values decreased, especially for SBP (SBP h2=0.18 and DBP h2=0.14)26. These results are interesting, as they demonstrate that both BP components are strongly influenced by the aerobic exercise.
A complementary form to interpret the h2 estimates is the verification of family aggregation based on r values. The results found in the present study were low to moderate (0.21 - 0.50), in the 8 correlations calculated between the degrees of family relationship in both BP components. Although a distinct pattern of similarity between the pairs of related individuals (parents-descendants: 0.24<r<0.32 and siblings: 0.21<r<0.50) was verified when compared to unrelated individuals (spouses: r ≈0.25), these values suggest the presence of family aggregation in BP values. Among related individuals, this similarity can be attributed to genetic factors. However, the similarity found between spouses expresses an important influence of the common environment. The only discordant correlation was observed in the mother-son association for SBP. This fact suggests that, only for this component, the male descendants are not like their mothers.
Similar results were found in the study by Campos et al11. The authors found r values between -0.08 and 0.38, for DBP (father-son) and SBP (mother-daughter), respectively.
In the parent-offspring association, the values were -0.05<r<0.38 and -0.08<r<0.27 for SBP and DBP, respectively. Between spouses, the similarity was 0.34 for SBP and 0.14 for DBP. As in the results of the present study, the similarity between mother and son in SBP was low (r=0.09). In a general context, although the correlations were similar to those of the present study (0.27<r<0.38), the results showed negative values.
Other studies with nuclear families2,22,27 and in extensive pedigrees23 showed a similar pattern of family aggregation in BP among family members. The values obtained varied from 0.0323 to 0.5122 and 0.062,22 to 0.3322 for SBP and DBP, respectively.
The results of the family aggregation clearly show the magnitude of the influence of genetic factors on BP levels. These results are of utmost importance to carry out further studies in the area of molecular genetics, based on the genome wide scans, in order to identify possible chromosomal regions that may harbor genes whose mutations maybe responsible for the variability in BP values. Some studies have shown significant linkages, only for SBP, in chromosomes 2 (D2S1788/2p22.1-2p21), 5 (D5S1471/5q33.3-5q34), 6 (D6S1009-D6S1003/6q23.1-6q24.1), 15 (D15S652/15q25.1-15q26.1)28 and 17 (D17S1299 and ATC6A06)8, where the genes responsible for the control of this BP component are probably located. A recently published study29 demonstrated some SNPs in the vicinity of the genes, of which mutations can influence BP values.
Conclusions
The results showed a strong family aggregation in both BP components, with a moderate degree of variation of this complex phenotype being attributed to genetic factors.
Potential Conflict of Interest
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Sources of Funding
There were no external funding sources for this study.
Study Association
This article is part of the master thesis submitted by Rogério César Fermino to the Faculdade de Desporto da Universidade do Porto - Portugal.