FUNDAMENTO: O diabete melito tipo 2 (DM2) é a principal causa de morbidade e mortalidade nos países ocidentais, principalmente de origem cardiovascular. Com base na história familiar de diabete, mesmo em indivíduos não-diabéticos, como aumento de risco de doença cardíaca coronariana, faz-se necessária a utilização de reconhecidos marcadores substitutos de aterosclerose precoce, como as medidas ecográficas carotídeas. OBJETIVO:Comparar tanto características estruturais (espessura médio-intimal - EMI) quanto funcionais (medidas de distensibilidade) de artérias carotídeas dos indivíduos com história familiar (HF+) e dos não-parentes de portadores de DM2 (HF-), todos sem fatores de risco cardiovasculares reconhecidos. MÉTODOS:Trinta e dois indivíduos (19 HF+ e 13 HF-), com idade entre 21 e 47 anos, de ambos os sexos, foram submetidos a estudo ultra-sonográfico de alta resolução das carótidas (comuns e internas) bilateralmente. Os grupos apresentavam comparação (p > 0,05) no que tangia a idade, índice de massa corporal (IMC), pressão arterial, glicose e insulina de jejum, leptina e proteína C reativa (PCR). RESULTADOS:A espessura médio-intimal das artérias carótidas comuns esquerdas (ACCE) foi estatisticamente mais elevada (p = 0,029) nos HF+ (0,568 ± 0,107 mm) que nos HF- (0,477± 0,116 mm). A análise de regressão múltipla identificou como prognosticadores independentes da EMI de ACCE a idade, o IMC acima da normalidade, a PCR e o LDL-colesterol. CONCLUSÃO:Indivíduos com história familiar de DM2, mesmo sem desordens metabólicas laboratoriais detectadas, apresentaram maior espessamento médio-intimal em território carotídeo comum esquerdo que aqueles sem tal parentesco, no entanto não houve alteração funcional do vaso.
ARTIGO ORIGINAL
DUPLEX-SCAN/ULTRASSONOGRAFIA VASCULAR DOPPLER
IHospital Universitário Antônio Pedro - UFF; Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ - Brasil
IIDepartamento de Ciências Médicas - UFF; Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ - Brasil
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O diabete melito do tipo2 (DM2), uma enfermidade que está rapidamente atingindo proporções pandêmicas, é a principal causa de morbidade e mortalidade nos países ocidentais1,2. A principal etiologia das mortes em portadores de DM2 é de origem cardiovascular, colocando-o, assim, como "risco coronariano equivalente"1,3.
As evidências de aterosclerose já são elevadas antes mesmo do evento clínico manifesto, e existem muitos estudos (em portadores ou não de DM2), nos últimos vinte anos, sobre formas de detecção de aterosclerose precoce4,5.
A ultra-sonografia carotídea de alta resolução, inicialmente descrita por Pignoli e cols.6 corroborada mais tarde pelo mesmo autor, tem-se mostrado uma ferramenta útil, em tempo real, não-invasiva, reprodutível, segura e a custo aceitável; uma verdadeira janela para a aterosclerose sistêmica7. Permite tanto análise estrutural (como espessamento médio-intimal, já considerado marcador substituto de doença cardiovascular subclínica e um forte marcador prognóstico de futuros eventos vasculares) quanto funcional (elasticidade) do vaso5,7-16.
Assim, quando se considera a história familiar de diabete, mesmo em indivíduos não-diabéticos e sem os fatores de risco cardiovascular conhecidos, como um aumento
Foram convidados, pela imprensa do Rio de Janeiro e por intermédio dos pacientes do ambulatório de endocrinologia do Hospital Universitário Antônio Pedro (Huap) com diagnóstico de diabete melito ao prontuário, parentes de primeiro e segundo graus destes portadores de diabete melito tipo2 (HF+) e de pacientes-controle (aqueles sem história familiar de diabete melito tipo 2 - HF-) para entrevista no período de julho de 2004 a janeiro de 2006. Excluíram-se indivíduos com: idade inferior a 18 anos e/ou superior a 50; hábitos de tabagismo; atividade esportiva competitiva; história de doença cardiovascular, cerebrovascular e/ou de doença arterial periférica; relato de uso de qualquer terapêutica; e mulheres em fase gestacional. Ante o rigor de seleção, obtiveram-se inicialmente 31 voluntários HF+ e 15 HF. Destes, 12 HF+ e 2 HF- foram excluídos no exame clínico inicial, pois apresentavam pressão arterial sistólica (PAS) > 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) > 90 mmHg e glicemia capilar de jejum > 110 mg/dl. Na análise laboratorial, excluíram-se aqueles com glicemia de jejum maior ou igual a 110 mg/dl e/ou glicemia após 2 horas de carga oral de 75 g de dextrose (TTOG) maior que 140 mg/dl, colesterol sérico total > 240 mg/dl e/ou triglicerídeos séricos > 150 mg/dl. Os grupos, de ambos os sexos, tiveram a seguinte característica: 19 HF+, idade variando de 23 a 47 anos (média 37,94); 13 HF-, idade de 21 a 46 anos (média 34).
Foi obtido consentimento informado de todos os voluntários antes de sua admissão no estudo. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa do Huap envolvendo seres humanos.
À visita inicial, o voluntário foi submetido a questionário padronizado (dados pessoais e antecedentes mórbido-familiares) e procedeu-se à obtenção dos valores antropométricos - índice de massa corporal (IMC), peso/altura2 (em kg/m2), perímetro da cintura (c) e do quadril (q) em centímetros - em consonância com o International Diabetes Federation (2005), em que a cintura corresponde à mínima circunferência entre o apêndice xifóide e o umbigo, e a relação entre eles [c/q] é o índice cintura-quadril (ICQ); da glicemia de jejum (de 12 horas) capilar (Accutrend, Roche, Inc.); da pressão arterial sistêmica (PA - fases I e V de Korotkoff), com o indivíduo na posição sentada, 10 minutos após repouso em ambiente tranqüilo, com temperatura de cerca de 22º C, utilizando um esfigmomanômetro de mercúrio padrão, com manguito adequado às dimensões do braço, posicionado no nível do coração; da pressão de pulso (PAS - PAD), em milímetros de mercúrio.
À segunda visita, em um único centro laboratorial de análises clínicas, os indivíduos, após jejum de 12 horas, submeteram-se, por meio de coleta de sangue venoso (veia antecubital), à medida de: glicemia de jejum (G) e TTOG (método automatizado - glicose oxidase/peroxidase, Advia 1650 -
A terceira visita foi realizada no laboratório de ecocardiografia do serviço de cardiologia do Huap, em sala climatizada (22 e 24ºC), com aparelho ecográfico de alta resolução (Vivid 3 - General Eletric) - capacidade de aferição de até centésimo de milímetros - com transdutor linear 13 MHz, em que todos os estudos foram realizados por um dos dois médicos treinados, "cegos" à condição clínica dos examinados, atendendo às especificações das sociedades nacionais de ecocardiografia, com reanálise das medidas por outro médico (diferente do examinador), com todos os dados gravados e estocados em CD-ROM, para subseqüente processamento
Após a obtenção da EMI e do raio interadventício (R) [ao corte longitudinal - durante as fases sistólica (ao final da onda T do ECG) e diastólica] das artérias carótidas comuns, utilizamos as medidas da ACCE (pelo fato de a EMI ser de relevância, em relação aos dois grupos estudados) como fonte de análise dos parâmetros de distensibilidade arterial, de acordo com as formulações, apontadas mais adiante, do
a) CAS = [D(s) - D(d)]/D(d);
b) SI = ln [PAS / PAD]/CAS;
c) CAC = ([Ds-Dd]/Dd / (PAS - PAD);
d) YEM = (R/EMI) x {[PAS - PAD] / CAS},
onde CAS = tensão arterial circunferencial; D(s) = diâmetro carotídeo à sístole; D(d) = diâmetro carotídeo à diástole; SI = índice de rigidez arterial carotídeo (ou índice β); ln = logaritmo natural; CAC = coeficiente de complacência arterial carotídea; YEM = módulo elástico de Young.
Após a consecução dos dados pelos dois examinadores, foi calculado o coeficiente de variabilidade interobservador. Para o estudo da concordância das aferições dos valores de EMI carotídea (variáveis numéricas) entre os dois observadores, nos dois grupos estudados, utilizaram-se a correlação de Spearman e o método gráfico de Brand & Altman.
Foram utilizados os testes
O cálculo amostral, para o atendimento do objetivo principal do estudo, utilizando como referência o estudo de Pannacciulli e cols.17, que separaram seus voluntários de forma semelhante ao nosso interesse (entre HF+ e HF-), na realização de um teste-t, baseou-se na diferença esperada entre as medidas de 0,07 mm, em um desvio padrão esperado de 0,05 para um poder estatístico de 0,8 e um valor de
Os dados gerais, bioquímicos e ultra-sonográficos são apresentados nas
Os parentes de diabéticos (HF+) e os controles (HF-) são comparados, sem diferença significativa, no que tange a idade, sexo, IMC, cintura, quadril, ICQ, pressão arterial sistólica, PP (pressão de pulso), HDL-colesterol, LDL-colesterol, triglicerídeos, glicemia de jejum, teste de tolerância oral à glicose, insulina de jejum, leptina e PRC-us. A EMI de ACCE foi significativamente maior em indivíduos HF+ em relação aos HF-(
Não se observou, todavia, diferença significativa no que diz respeito a parâmetros de distensibilidade arterial carotídea, entre os HF+ e os HF-, como demonstrado (
Os resultados da análise de regressão de EMI de ACCE com outras variáveis independentes em todos os indivíduos (
Em tempo, consideramos cintura alterada aquela que excede os parâmetros normais adotados pela International Diabetes Federation, que estabelece, para nosso país, cintura feminina
No que concerne à correlação interobservador, utilizando-se as medidas de ACCE, observou-se que os níveis aferidos pelos dois observadores foram semelhantes (
Este é primeiro estudo com parentes de diabéticos em que se analisam, em separado, os seguimentos arteriais carotídeos, além da associação de avaliação dos parâmetros estruturais e funcionais da carótida.
No que tange à análise estrutural carotídea, observou-se o mesmo achado de maior EMI carotídea comum em parentes de diabéticos (também em adultos jovens), quando comparados aos controles, como no estudo de Pannacciulli e cols.17. O nosso estudo, contudo, demonstrou que os valores de EMI e IMC (em ambos os grupos) foram menores do que no estudo referido. A média de EMI foi de 0,840 mm ± 0,010 em HF+ e 0,770 mm ± 0,001 nos HF-
A ACC (independentemente da associação com doença arterial coronariana) demonstra alto grau de reprodutibilidade, em que a manifestação do processo aterosclerótico é de espessamento difuso por proliferação progressiva de células musculares lisas e deposição de matriz; um segmento superficial, de paredes retas, que repousa em paralelo à superfície da pele, de fácil análise; diferindo da ACI, em que a manifestação se dá por lesão focal aterosclerótica (ou placas), de localização profunda no pescoço, com paredes de origem não-paralelas, assim como seu repouso (em relação à superfície cervical).
Em nosso estudo, a correlação significativa dos valores obtidos de EMI de ACCE pelos dois observadores reforça tal reprodutibilidade do método ultra-sonográfico na prática clínica, em conformidade com estudos prévios. Essa correlação não se aplica aos valores de ACI, reforçando seu aspecto anatômico limitante de análise.
Ressalta-se, todavia, que, considerando que a ACCE nasce diretamente do arco aórtico, com menor estresse de cisalhamento (EC -
Reafirma-se, ainda, em estudo de Balletshofer, a associação entre disfunção endotelial e resistência insulínica em jovens filhos de diabéticos, independentemente dos clássicos fatores de risco cardiovasculares24.
Em estudos observacionais e clínicos, à exceção de um único de fraca correlação, a EMI mostrou-se um marcador de doença cardíaca vascular subclínica, associada com tradicionais fatores de risco de doença cardíaca coronariana (em conformidade com nossos resultados - a PCR, o LDL-colesterol e a PAD) e carga aterosclerótica coronariana, sendo preditivo de subseqüentes eventos cardiovasculares e um precoce indicador de aterosclerose, além de valioso marcador de risco por análise não-invasiva5-7,10-11,14,20-27.
No que se relaciona às propriedades estruturais carotídeas, nenhuma comparação com estudos prévios, com um mesmo perfil de indivíduos de análise, pôde ser realizada, por não se ter encontrado na literatura médica. Quando se faz referência a outra população de estudo, verifica-se concordância nos achados de correlação de SI e CAC com glicemia de jejum, além de ratificar que a rigidez arterial não é independente dos fatores de risco de eventos vasculares, com relação direta (em nosso estudo apenas no que tange à complacência arterial e ao módulo elástico) com os níveis de PAS. Há que se salientar que os indivíduos, dos dois grupos, por nós analisados não apresentavam diferenças significativas entre eles, no que se relaciona a níveis de pressão arterial, além de possuírem valores normais (pelos critérios do JOINT VII)28. Acresce-se, também, que nossos grupos de estudo (tanto HF+ quanto HF-) não possuíam os clássicos fatores de risco cardiovasculares do escore de Framingham e, às expensas de maiores valores de HOMA-IR e colesterol total (dentro, contudo, dos limites da normalidade), não foram suficientes para produzir alteração funcional vascular, com níveis detectáveis de parâmetros de distensibilidade inferiores aos outros estudos pertinentes. Reafirma-se, ainda, que a retirada dos maiores valores de HOMA-IR e CT dos HF+, como uma análise à parte, manteve a diferença significativa dos níveis de EMI de ACCE entre os grupos estudados, reforçando, dessa forma, a influência da hereditariedade.
Outro componente da aterogênese, funcionando como freio no desenvolvimento do significante comprometimento do lúmen arterial - o remodelamento29-, também não foi por nós detectado (faixa etária média inferior a 50 anos?, baixos índices médios de EMI?), em virtude de não ter sido detectada diferença significativa das medidas de raio entre os HF+ e os HF-.
Vários estudos sugerem fatores genéticos como influenciadores da EMI carotídea, podendo ser esta de maior poder discriminatório entre os pacientes de maior e menor risco cardiovascular que a análise da distensibilidade arterial, em especial em grupos de parentes de diabéticos, e a ultra-sonografia é a oportunidade valiosa e prática de estudar a evolução precoce de aterosclerose30. Uma nova proposta de marcador de risco cardiovascular, para avaliação da suscetibilidade de doença cardíaca coronariana, considera ainda as limitações de todos os escores de risco26.
Existem várias limitações de nosso estudo. A utilização de medidas físicas para definir doença cardiovascular em atividade, além de auto-relato de inexistência de sintomas correspondentes (ou seja, indivíduos aparentemente saudáveis), é uma delas, sendo, todavia, a metodologia utilizada por vários estudos relevantes a esse tipo de análise18. O número pequeno de indivíduos estudados, o que não permitiu a avaliação em separado por sexo, preenche os critérios de marcador substituto - os três critérios de Boissel [mais sensível, mais prontamente avaliável e conveniente (por ser método não-invasivo), com comprovada relação causal entre este e o objetivo clínico], cujas vantagens vão desde o menor número de amostra até a comprovação de os objetivos serem mais diretamente associados com o processo da doença8,30. A ultra-sonografia não permite diferenciar processo aterosclerótico intimal de hipertrofia medial (por efeitos da pressão arterial), o que, a princípio, pode ser entendido como limitador do método; há, porém, dados que corroboram que a EMI está em relação mais direta com aterosclerose intimal. Em nosso estudo, a não-utilização de medidas de forma automatizada está em concordância com outras análises recentes, em que a abordagem de caráter manual, quando bem padronizada por técnicos treinados, é tão boa quanto a obtida de forma automatizada. A análise ecográfica apenas na parede posterior, diferenciando de alguns estudos prévios (com análise das duas paredes), foi baseada na consideração de reduzirmos risco de nossa acurácia se incluíssemos a parede anterior (não permitindo fidedigna separação das medidas íntima e média, e da utilização de excesso de ganho para obtê-la). A aferição de níveis de pressão arterial de modo indireto, via braquial, sabendo-se que a pressão arterial braquial é usualmente de 10% a 15% maior que a da artéria carótida comum, baseia-se nos estudos de Borow e Newburger31 que evidenciaram excelente correlação entre a PA obtida de forma invasiva e via pressão braquial15. A utilização de métodos indiretos de avaliação de resistência insulínica (RI) (insulinemia de jejum, HOMA-IR e TTOG), além de marcadores indiretos de RI (IMC, circunferência abdominal e concentração sérica de triglicerídeos) e não do padrão-ouro da
Salienta-se ainda que, até a data de conclusão do estudo, os valores de referência de normalidade de EMI foram ratificados pela
Os indivíduos com história familiar de DM2, mesmo na ausência de intolerância à glicose e/ou níveis basais de insulina alterados, apresentaram maiores valores de espessamento médio-intimal (EMI) carotídeo (alteração estrutural), em especial no território carotídeo comum esquerdo, quando comparados com um grupo sem tal parentesco, não manifestando, todavia, alteração funcional do vaso.
A inferência da predisposição genética ao DM2, provavelmente em associação à resistência insulínica, sobre os níveis de EMI carotídeo, em especial no território carotídeo comum esquerdo, precedendo a alteração funcional vascular, necessita de maiores estudos para elucidar tal associação.
Os autores agradecem a todos os voluntários, à equipe médica do serviço de endocrinologia do Huap e ao Laboratório Bronstein, sem os quais seria inviável a realização deste estudo.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de Mestrado de Sônia Silva Prado pela Universidade Federal Fluminense.
Correspondência: Sônia Silva Prado Rua Santa Clara, 41/201 - Copacabana 22041-010 - Rio de Janeiro, RJ - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 28/04/08; revisado recebido em 22/06/08; aceito em 02/07/08.
In Western countries type 2 diabetes mellitus (DM2) is the leading cause of morbidity and mortality, particularly from cardiovascular causes. Since a family history of diabetes, even in non-diabetic subjects, is regarded as an increased risk of coronary heart disease, the use of approved surrogate markers of early atherosclerosis, specially of ultrasonic measurements of the carotid arteries, is of vital importance. OBJECTIVE: To analyze the structural properties (intima-media thickness) and functional properties (distensibility measurement) of the carotid arteries in subjects with (FH+) a family history of type 2 diabetes, in comparison to subjects without (FH-) a family history of type 2 diabetes, both groups with no known cardiovascular risk factors. METHODS: 32 individuals (male and female, age range, 21-47 years; 19 FH+, 13 FH-) had their right and left common and internal carotid arteries measured, using high-resolution B-mode ultrasonography. Both groups had similar (p>0.05) age, BMI, blood pressure, and fasting blood glucose and insulin, leptin, and C-reactive protein (CRP) levels. RESULTS: The intima-media thickness (IMT) of the left common carotid artery (LCCA) in the FH+ group (0.568±0.107mm) was statistically greater (p=0.029) than in the FH- group (0.477±0.116mm). Multiple regression analysis identified age, overweight and obesity (determined by BMI), CRP, and LDL-cholesterol levels as independent predictors of the IMT in the LCCA. CONCLUSION: FH+ individuals with no metabolic disorders presented greater IMT of the left common carotid artery (structural alteration) than FH- individuals, but normal vessel function. (Arq Bras Cardiol 2009;92(3): 186-192)
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Type 2 diabetes mellitus (DM2), a disease that is rapidly reaching pandemic proportions, is the leading cause of morbidity and mortality in Western countries1,2. The main etiology of death in patients with DM2 is cardiovascular. Therefore, DM2 is regarded as a "coronary risk equivalent"1,3.
The presence of atherosclerosis is pronounced even before the clinical event, and much research has been conducted on early detection of atherosclerosis, both in DM2 and non-DM2 patients, over the last two decades4,5.
High resolution carotid ultrasonography, initially described by Pignoli et al6, corroborated/ /†later by the same author has proved to be very useful, as a real-time, non-invasive and reproducible method, with negligible risk and at reasonable cost, representing a true window to systemic atherosclerosis7. This method allows both structural (for example, intima-media thickness, which is considered a subclinical cardiovascular disease surrogate marker and a strong predictor of future vascular events) and functional (elasticity) vessel analysis5,7-16.
Therefore, since a family history of diabetes, even in non-diabetics subjects with no known cardiovascular risk factors, is regarded as an increased coronary heart disease risk,
Between July 2004 and January 2006, first and second-degree relatives of patients with type 2 diabetes mellitus (FH+) and controls (FH-) - individuals with no family history of type 2 diabetes mellitus - were recruited through an announcement published in Rio de Janeiro newspapers, or through direct invitation by diagnosed DM2 patients of the Endocrinology Outpatient Clinic of Hospital Universitário Antônio Pedro (HUAP). The following exclusion criteria were used: age < 18 years or > 50 years; smoking habit; competitive physical activities; history of cardiovascular, cerebrovascularand/ or peripheral arterial disease; medication use; and/or pregnancy. Due to the strictness of the selection criteria, only 31 FH+ and 15 FH- volunteers were selected. Out of these, 12 FH+ and 2 FH- volunteers were excluded, at the initial evaluation, due to: systolic blood pressure (SBP) > 140mmHg and/or diastolic blood pressure (DBP) > 90mmHg; capillary fasting glycemia equal to or greater than 110mg/dl; 2-h postchallenge glycemia (OGTT) with 75 g dextrose > 140mg/dl; total plasma cholesterol > 240mg/dL and/or plasma triglycerides > 150mg/dl. Ultimately, there were 19 FH+ volunteers (age range, 23 - 47 years; mean age, 37.94 years) and 13 FH- volunteers (age range, 21 - 46 years; mean age, 34 years), both men and women. All subjects signed a written informed consent to be included on a voluntary basis in the study, in accordance to the HUAP Human Research Ethics Committee Guidelines.
The protocol required an initial assessment, which consisted of a standard questionnaire (personal data and family health history); anthropometric measurements (body mass index [BMI], calculated as weight in kilograms divided by height in square meters; waist circumference in centimeters [according to the 2005 International Diabetes Federation definition] which corresponds to the minimum circumference below the xiphoid process and above the navel; and waist-hip ratio); capillary fasting (twelve hours) glycemia (ACCUTREND, ROCHE, Inc.); blood pressure measurement (Korotkoff stages I and V), in a sitting position, after a 10-minute rest in a quiet room, at a room temperature of 22ºC, using a standard mercury sphigmomanometer, with an appropriate cuff for arm size, at heart level position; and pulse pressure (SBP - DBP) in mmHg.
On the second assessment, after 12h-fasting, the individuals had a venous blood collection for biochemical analyses conducted in one sole clinical analysis laboratory. The laboratory tests included: fasting glucose (G) and 2h-postload of 75g of dextrose (DEXTROSOL) (automated method - glucose oxidase/peroxidase, ADVIA 1650, ADVIA 1650 BAYER KIT, Germany); plasma insulin (I) (chemiluminescence, DPC IMMULLITE 2000 KIT, USA); total cholesterol (automated enzymatic method - cholesterol oxidase/peroxidase, ADVIA 1650, ADVIA 1650 BAYER KIT, Germany); triglycerides (automated kinetic enzymatic method); HDL-cholesterol (automated enzymatic method, ADVIA 1650, ADVIA DASA KIT [direct method, conducted IN-HOUSE]), LDL-cholesterol (calculated by the Friedewald equation [LDL = Total cholesterol minus HDL minus {Triglycerides ÷ 5}]), CRP-us (turbidimetry - BORN, BN II DADE BERHING, DADE BERHING KIT, USA) - where values lower than 0.05 (due to method limitation) were considered equal to 0.05 - and leptin (radio immune assay, manual with Alto Delfio, IN-HOUSE KIT). The insulin resistance index was calculated from G and I values, using the mathematical model of the HOMA-IR ([G X I/22.5] X 0.0555, the glucose values expressed in mg/dl were transformed into mmol/l).
The third assessment was conducted in the Echocardiography Laboratory of the Cardiology Service at HUAP, in a climatized room (room temperature between 22 and 24ºC), with a high resolution echography machine (VIVID 3 - General Electric, measurement accuracy up to hundredths of millimeters) equipped with a 13MHz linear transducer. All studies were conducted by one of two trained physicians, blinded to the examinees' clinical condition, following the American Society of Echocardiography and the Society of Vascular Medicine and Biology guidelines. A second analysis of the measurements was subsequently performed by the other physician (not the examiner), and all data were recorded and stored in individual CD-Rs, for later off-line processing. As to the bilateral carotid study, the patients were examined in a supine position, and a preliminary transversal plane scanning was performed, to assess the anatomy, followed by a longitudinal scanning (for B-mode imaging and measurements), with the head turned 45°, for anterior oblique, lateral and posterior approaches (using only the posterior approach for measurements), on the opposite side of the artery to be studied. The intima-media thickness (IMT) obtained was defined as the distance between the lumen-intima interface and the media-adventitia interface of the posterior far wall of the common carotid artery (CCA) and internal carotid artery (ICA). The measurement reference points for the CCA were: point 0 (zero), immediately proximal to where the CCA dilates for its bifurcation; point 1, 5mm distal to point 0; point 2, 10mm distal to point 0; and point 3, 15mm distal to point 0. In the ICA, the measurement reference points were: point 0' at the carotid bulb; point 1', 2.5mm proximal to point 0'; and point 2', 5mm proximal to point 0'. The IMT measurements were performed on the R-wave peak of an electrocardiogram (ECG) - diastolic phase - recorded simultaneously to the echosonography. The statistical analysis values used were produced by one sole examiner based on the mean measurement for each studied arterial segment, namely, the left common carotid artery (LCCA), the right common carotid artery (RCCA), the left internal carotid artery (LICA) and the right internal carotid artery (RICA).
After obtaining the common carotid arteries IMT and the interadventitial radius (R) (at longitudinal approach, during the systolic phase - T wave end, in the ECG - and diastolic phase - R-wave peak, in the ECG), the LCCA measurements were used (as the IMT was relevant in both studied groups) as analysis source for the arterial distensibility parameters, using the following formulas, in consonance with the ARIC Study and corroborating the SMART Study14-16:
a) CAS = [D(s) - D(d)]/D(d);
b) SI = ln [PAS / PAD]/CAS;
c) CAC = ([Ds - Dd]/Dd / (PAS - PAD);
d) YEM = (R/EMI) x {[PAS - PAD] / CAS},
where CAS corresponds to the circumferential arterial strain; D(s) is the carotid diameter at systole; D(d) is the carotid diameter at diastole; SI is the carotid artery stiffness index (or ß index); nl means natural logarithm; SBP is the systolic blood pressure; DBP is the diastolic blood pressure; CAC is the carotid artery compliance coefficient; YEM is Young's elastic modulus and IMT is intima-media thickness.
After both examiners' data had been obtained, the interobserver variability coefficient was calculated, using Spearman correlation analysis and Brand & Altman graphic method.
The Student's t-test and the Wilcoxon test were used for comparing the mean levels of the numerical variables. Multiple linear regression, using all the clinical and laboratory measurements as independent variables in each model, was used to study the influence of several factors on the response variables, such as RCCA, LCCA, RICA and LICA. The statistical program used for the analysis was the S-Plus 6.0, considering
The sample size estimation for the main objective of this study was based on the Panacciuli et al17 study, which separated the volunteers in a similar pattern - DM2 patient relatives (FH+) and controls (FH-). In the performed Student's t-test, the expected difference between the measurements was 0.07, the standard deviation was 0.05, the statistical power was 0.8, the
The general, laboratory and ultrasonographic data are shown in
The HF+ and HF- subjects had no significant difference concerning age, sex, BMI, waist, hip, waist-hip ratio, systolic blood pressure, PP (pulse pressure), HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, triglycerides, fasting glycemia, glucose oral tolerance test, fasting insulin, leptin and CRP-us. The LCCE IMT in the FH+ group was significantly greater than in the FH- group (
With regard to carotid artery distensibility parameters, no significant difference was observed between the FH+ group and the FH- group, as shown in the angular coefficients of the regression analyses (in
The results of the regression analysis between the LCCA IMT and other independent variables in all the individuals (
Altered waist circumference refers to measurements that exceed normal parameters for Brazil, as defined by International Diabetes Federation (
Concerning interobserver correlation, using LCCA measurements, it was observed that the levels measured by the two observers were similar (
This is the first study with relatives of diabetic patients in which the carotid arterial segments were separately analyzed, with an evaluation of the carotid arteries structural and functional parameters.
Concerning the carotid structural analysis, higher values of the common carotid IMT were observed in family members of diabetic patients (including young adults), in comparison to the control group, as in the study conducted by Nicola Pannacciulli et al17. Our study, however, demonstrated that the IMT and the BMI values (in both groups) were lower than in the mentioned study. The mean IMT values, in Pannaciulli's study, were 0.840±0.010 mm in the FH+ group, and 0.770±0.001 mm in the FH- group, compared to 0.560±0.107 mm in the FH+ group, and 0.477±0.110 mm in the FH- group, in our study. The mean BMI values (in Kg/m2), in Pannaciulli's study, were 30.0±0.500 in the FH+ group, and 29.400±0.500 in the FH- group, compared to 25.040 ±3.240, and 24.240 ±3.660 kg/m2, respectively, in our study. Corroborating the findings from Pannacciulli et al's study, we also found no correlation with fasting glycemia and/or OGTT.
The CCA assessment, therefore, demonstrates a high degree of reproducibility, since in that segment the atherosclerosis process manifests as a diffuse thickening caused by progressive proliferation of smooth muscle cells and matrix deposition, it is a superficial segment, of straight walls, running parallel to the skin surface, of easy analysis (less time and effort to study), differing from ICA, where the manifestation of the atherosclerosis process occurs by focal atherosclerotic injury (or plaques), it is located deep within the neck, with walls of non-parallel origin in relation to the cervical skin surface. Furthermore, the CCA IMT is strongly, consistently and independently associated with coronary arterial disease.
In our study, the significant correlation between the LCCA IMT values obtained by both observers confirms the reproducibility of the ultrasound imaging method in clinical practice, when performed by trained professionals, in agreement with previous studies. Nonetheless, such correlation was not observed in the ICA values, confirming the conclusion that its anatomic aspects limit the analysis.
However, in keeping with other studies, our study considers the LCCA as the earliest atherosclerotic injury site, because the LCCA arises directly from the aortic arch, with lower shear stress (frictional force exerted by the circulating blood column on the intimal surface of the arteries), and DM2 is associated with lower CCA shear stress20-23.
Adipose tissue, a true endocrine organ, produces several peptides (angiotensin, interleukin-6, tumor necrosis factor-alpha, PAI-1, leptin and adiponectin), which affect vascular structure. Interleukin-6 induces hepatic production of CRP, an acute phase protein. In addition to that, a study conducted by Balletshofer et al. observed the association between endothelial dysfunction and insulin-resistance in the young offspring of diabetic parents, regardless of the presence or absence of the classic cardiovascular risk factors24.
In several observational and clinical studies, except one which demonstrated a weak correlation, the IMT has been a marker of subclinical vascular cardiac disease, in association with traditional risk factors for coronary heart disease (according to our findings: CRP, LDL-cholesterol and DBP) and the coronary atheroma load, being a predictor of subsequent cardiovascular events and an early indicator of atherosclerosis, besides being a valuable risk marker in non-invasive assessments5-7,10-11,14,20-27.
With regard to carotid structural properties, no comparison with previous studies with the same group profiles could be conducted because none was found in the medical literature. Nevertheless, with different study groups, the same findings were observed, concerning the correlation between SI and CAC values and fasting glycemia, confirming that arterial stiffness is not independent from the risk factors for vascular events, and has a direct relationship (only regarding arterial compliance and elastic modulus, in our study) with systolic blood pressure levels. It is important to stress that the individuals analyzed in both groups of our study presented no significant differences in blood pressure levels, and both groups had normal blood pressure levels (according to JOINT VII guidelines)28. Furthermore, our study groups (both FH+ and FH-) had no classic cardiovascular risk factors, according to the Framingham risk score, and in spite of having greater HOMA-IR and total cholesterol values (although within the normal range), these were not sufficient to produce vascular functional changes, with levels of distensibility parameters lower than those found in other relevant studies. To confirm the importance of the heredity influence, we removed the largest HOMA-IR and total cholesterol values from the FH+ group, and the difference between the LCCA IMT of the two groups remained significant.
Remodeling, another atherogenesis component that delays significant lumen compromise29, was not detected either in the FH+ group or the FH- group. (Mean age range under 50 years? Low mean IMT values?), due to the fact that no significant differences were found in the radius measurement between the FH+ and FH- groups.
Many studies suggest that genetic factors influence the carotid IMT, which can be more discriminative than the arterial distensibility assessment in distinguishing patients of high and low cardiovascular risk, especially in relatives of diabetic patients. Ultrasonography is a valuable and practical tool for the study of the early evolution of atherosclerosis, transforming us from mere spectators into active inducers of a regression of the atherosclerotic process, even before its first clinical manifestations30. It is a proposed cardiovascular risk marker to estimate coronary heart disease susceptibility, since no existing risk score26 includes altogether obesity, a positive family history of premature coronary heart disease, a family history of diabetes mellitus, sedentary life and/or psychological and economical factors, among others, focusing only on fatal and non-fatal coronary disease, but not ischemic stroke.
Our study has several limitations; for example, the use of physical measurements to determine active cardiovascular disease, and the participants' self-reported absence of corresponding symptoms (i.e., all volunteers were apparently healthy individuals). However, this same methodology has been used in many other relevant studies involving this kind of analysis18. The small number of studied individuals did not allow a separate evaluation by sex, but that does not limit the importance of the study, since it meets Boissel's three criteria for surrogacy (efficiency and convenience, as a noninvasive method; linkage; and congruency). The advantages of the method range from a lower sample number to the confirmation of a direct association between the measurements and the disease process8,30. It is known that ultrasonography does not allow for differentiation between an intimal atherosclerotic process and medial hypertrophy, due to arterial blood pressure effects. At first, this can be viewed as a limitation of the method; however, there are data that corroborate the fact that IMT is more directly related to intimal atherosclerosis than to medial hypertrophy. Although automated measurements have not been used in our study, recent studies have shown that a standardized manual approach, conducted by well-trained technicians, can be as reliable as the automated approach. The echographic analysis has been limited to the far wall, differently from some previous studies which analyzed both near and far arterial walls. This was done because the accuracy would be reduced if the near wall was included, since the method does not allow for differentiation between intima and media measurements, which have been determined using excess gain. The blood pressure levels were assessed by indirect brachial measurements, despite the knowledge that the brachial blood pressure is usually 10 to 15% higher than the common carotid artery blood pressure. This was done based on Borow and Newburger31 studies, which evidenced an excellent correlation between the systemic blood pressure levels measured by invasive methods and the noninvasive brachial blood pressure measurements15. We used indirect methods for evaluating insulin-resistance (IR) - fasting insulinemia, HOMA-IR and oral glucose tolerance test - as well as indirect IR markers - body mass index, abdominal circumference and triglycerides serum concentration - instead of the gold-standard of the American Diabetics Association - hyperinsulinemic euglycemic clamp - because the latter method, in spite of producing purer and more reproducible data on tissue insulin action, requires a long time, instant analysis instruments for measuring blood glucose levels, infusion bombs and highly specialized and trained personnel. Besides, a laboratory investigation method of IR analysis which fulfills all the universally accepted and used criteria is still not available. Therefore, according to many studies, indirect methods are more prone to be used in the clinical practice32. No analysis was separately conducted according to race. Brazil is a country of racial miscegenation and, therefore, it is very difficult to separate volunteers by race. We did not use random selection, and this may be viewed as a negative aspect of the study. Nevertheless, all our efforts to eliminate every factor that could have obscured our results turned us into the most obstinate searchers of "ideal volunteers".
It is noteworthy that, by the conclusion of the study, the normal reference values for intima-media thickness (IMT) had been ratified by The American Society of Echocardiography, in August 2006, and the new values were much higher than those in our findings33. Nevertheless, in February 2008, Lim et al34 conducted a study with 137 healthy participants, and found normal values for the LCC IMT, in agreement with our results, in participants with no DM2 family history (age range, 35-39 years - 0.49±0.06; 40-45 years - 0.52±0.06 - in the Lim et al34 study) separated according to age group. Those results placed our group of individuals with a family history of DM2 at an older age group (50-59 years - 0.56±0.08 - Lim et al34 study), reiterating what Sir William Osler declared in 1897: "We are as old as our arteries"34.
Individuals with a family history of DM2, even those with no glucose-intolerance and/or altered basal insulin levels, presented greater values of carotid intima-media thickness (IMT) (structural change), particularly in the left common carotid territory, when compared to the group with no family history of DM2, although no functional changes were observed in the blood vessels.
The consequences resulting from a genetic predisposition to DM2, probably associated with insulin resistance, on the carotid IMT values, particularly in the left common carotid territory, preceding the vascular functional alteration, needs to be further investigated in order to elucidate this association.
The authors would like to thank all volunteers, the medical staff of the Endocrinology Service at HUAP, and the Bronstein Laboratory. Without their assistance, the conduction of this study would not have been possible.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of Master submitted by Sônia Silva Prado, from
FUNDAMENTO: La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es la principal causa de morbilidad y mortalidad en los países occidentales, principalmente de origen cardiovascular. Con base en la historia familiar de diabetes - aun en individuos no diabéticos -, ante el aumento de riesgo de enfermedad cardiaca coronaria, se hace necesaria la utilización de reconocidos marcadores sustitutos de aterosclerosis precoz, como las mediciones por ecografía carotídea. OBJETIVO: Comparar tanto características estructurales (espesor íntima-medio - EIM) como funcionales (medidas de distensibilidad) de arterias carotídeas de los individuos con historia familiar (HF+) y de los no parientes de portadores de DM2 (HF-), todos sin factores de riesgo cardiovasculares reconocidos. MÉTODOS: Un total de 32 individuos (19 HF+ y 13 HF-), con edad entre 21 y 47 años, de ambos sexos, fueron sometidos a estudio ultrasonográfico de alta resolución de las carótidas (comunes e internas) bilateralmente. Los grupos presentaban comparación (P > 0,05) de edad, índice de masa corporal (IMC), presión arterial, glucosa y insulina de ayuno, leptina y proteína C reactiva (PCR). RESULTADOS: El espesor íntima-medio de las arterias carótidas comunes izquierdas (ACCI) se mostró estadísticamente más elevado (P = 0,029) en los HF+ (0,568 ± 0,107 mm) que en los HF- (0,477± 0,116 mm). El análisis de regresión múltiple identificó como pronosticadores independientes de la EIM de ACCI la edad, el IMC superior al normal, la PCR y el LDL-colesterol. CONCLUSIÓN: Individuos con historia familiar de DM2, aun sin desórdenes metabólicas laboratoriales detectadas, presentaron mayor espesor íntima-medio en territorio carotídeo común izquierdo que pacientes sin tal parentesco. Sin embargo, no hubo alteración funcional de la arteria.
IHospital Universitário Antônio Pedro - Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ - Brasil
IIDepartamento de Ciências Médicas - UFF, Niterói, RJ - Brasil
IIIDepartamento de Fisiologia e Farmacologia - UFF, Niterói, RJ - Brasil
IVInstituto de Matemática - UFF; Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ - Brasil
Correspondencia
La diabetes mellitus tipo2 (DM2), una enfermedad que alcanza rápidamente proporciones pandémicas, es la principal causa de morbilidad y mortalidad en los países occidentales1,2. La principal etiología de las muertes en portadores de DM2 es de origen cardiovascular, lo que constituye un "riesgo coronario equivalente"1,3.
Las evidencias de aterosclerosis ya están elevadas antes aun del cuadro manifiesto, y hay muchos estudios (en portadores o no de DM2), en los últimos 20 años, sobre formas de detección de aterosclerosis precoz4,5.
El ultrasonido carotídeo de alta resolución, inicialmente descrito por Pignoli et al6 y corroborado más tarde por el mismo autor, ha se mostrado una herramienta útil, en tiempo real, no-invasiva, reproductible, segura y a un costo aceptable, una verdadera ventana para la aterosclerosis sistêmica7. Permite tanto un estudio estructural (como espesor intimo-medio, ya considerado marcador sustituto de enfermedad cardiovascular subclínica y un fuerte pronosticador de futuros eventos vasculares) como funcional (elasticidad) del vaso5,7-16.
De esa manera, cuando se toma en consideración la historia familiar de diabetes, aun en individuos no diabéticos y sin los factores de riesgo cardiovasculares conocidos - como un aumento
Se invitaron, mediante los medios de difusión de Rio de Janeiro, y por intermedio de los pacientes del ambulatorio de endocrinología del Hospital Universitario Antônio Pedro (Huap) con diagnóstico de diabetes mellitus en la ficha medica, a parientes de primero y segundo grados de portadores de diabetes mellitus tipo2 (HF+) y de pacientes-control (aquellos sin historia familiar de diabetes mellitus tipo 2 - HF-) para entrevista en el periodo de julio de 2004 a enero de 2006. Se excluyeron a los individuos con: edad inferior a los 18 años y/o superior a los 50; hábitos de tabaquismo; actividad deportiva competitiva; historia de enfermedad cardiovascular, cerebrovascular y/o de enfermedad arterial periférica; relato de uso de cualquier tratamiento terapéutico; y mujeres en fase gestacional. Ante el rigor de selección, se obtuvieron inicialmente 31 voluntarios HF+ y 15 HF. De esos pacientes, se excluyeron la cantidad de 12 HF+ y 2 HF- en el examen clínico inicial, ya que presentaban presión arterial sistólica (PAS) >140 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) >90 mmHg y glucemia capilar de ayuno >110 mg/dl. En el análisis laboratorial, se excluyeron a los individuos con glucemia de ayuno mayor o igual a 110 mg/dl y/o glucemia tras 2 horas de carga oral de 75 g de dextrosa (prueba de tolerancia oral a la glucosa - PTOG) mayor que 140 mg/dl, colesterol sérico total >240 mg/dl y/o triglicéridos séricos >150 mg/dl. Los grupos, de ambos los sexos, tuvieron la característica que sigue a continuación: 19 HF+, edad entre 23 y 47 años (promedio 37,94 años); 13 HF-, edad de 21 a 46 años (promedio 34 años).
Se obtuvo el formulario de consentimiento informado de todos los voluntarios antes de su ingreso al estudio. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Huap, en investigación involucrando seres humanos.
A la visita inicial, el voluntario fue sometido a un cuestionario estandarizado (datos personales y antecedentes mórbidos familiares). Después, se hizo la obtención de los valores antropométricos: índice de masa corporal (IMC); peso/altura2 (en kg/m2); perímetro de la cintura (c1) y de la cadera (c2) en centímetros - en consonancia con el International Diabetes Federation (2005), en el que la cintura corresponde a la mínima circunferencia entre el apéndice xifoide y el ombligo. Se calculó también la relación entre los perímetros c1/c2, llegándose al índice cintura-cadera (ICC). Seguidamente se midió la glucemia de ayuno (de 12 horas) capilar (Accutrend, Roche, Inc.). Se midió la presión arterial sistémica (PA - fases I y V de Korotkoff), con el individuo en la posición sentada, 10 minutos tras reposo en ambiente tranquilo, con temperatura de cerca de 22º C, utilizándose un esfigmomanómetro de mercurio estándar, con manguito adecuado a las dimensiones del brazo, posicionado en el nivel del corazón. La presión del pulso (PAS - PAD), se calculó en milímetros de mercurio.
A la segunda visita, en un único centro laboratorial de análisis clínicos, tras ayuno de 12 horas, los individuos fueron sometidos, por medio de colecta de sangre venosa (vena antecubital), a la medición de: glucemia de ayuno (G) y PTOG (método automatizado: glucosa oxidasa/peroxidasa, Advia 1650,
La tercera visita tuvo lugar en el laboratorio de ecocardiografía del servicio de cardiología del Huap, en sala climatizada (22 y 24ºC). Se utilizó un aparato ecográfico de alta resolución (Vivid 3, General Eletric), con capacidad de medición de hasta centésimo de milímetros y transductor lineal 13 MHz. Todos los estudios fueron realizados por uno de los dos médicos entrenados - "ciegos" a la condición clínica de los examinados.
También atendiendo a las especificaciones de las sociedades nacionales de ecocardiografía, reanálisis de las mediciones fueron realizados por otro médico (diferente del examinador), con todos los datos gravados y almacenados en CD-ROM, para subsiguiente procesamiento
Los puntos de referencia para la medición de la ACC fueron: en el punto antes de la ACC dilatarse para su bifurcación (punto cero), 5 mm distales del punto 0 (punto 1), 10 mm distales del punto 0 (punto2) y 15 mm distales del punto 0 (punto3). Respecto a la ACI, la medición fue: en el nivel del bulbo (punto 0'), a 2,5 mm proximales del punto 0' (ponto 1') y a 5 mm proximales del punto 0' (punto 2'). Las mediciones del EIM se realizaron de acuerdo con el punto máximo de la onda R del electrocardiograma (ECG) - fase diastólica - de grabación simultánea al aparato de ecografía.
Los valores utilizados para análisis estadístico fueron generados por un único examinador y con base en el promedio de las diferentes medidas de cada segmento arterial estudiado. Es decir, arteria carótida común izquierda (ACCI), arteria carótida común derecha (ACCD), arteria carótida interna izquierda (ACII), arteria carótida interna derecha (ACID).
Tras la obtención del EIM y del rayo interadventicio (R) (al corte longitudinal, durante las fases sistólica, al final de la onda T del ECG, y diastólica) de las arterias carótidas comunes, utilizamos las medidas de la ACCI - debido a la relevancia del EIM, con relación a los dos grupos estudiados - como fuente de análisis de los parámetros de distensibilidad arterial, de acuerdo con las formulaciones de los estudios Aric y Smart, señaladas más adelante14-16:
a) TAC = [D(s) - D(d)]/D(d);
b) SI = ln [PAS / PAD]/TAC;
c) CAC = ([Ds-Dd]/Dd / (PAS - PAD);
d) YEM = (R/EMI) x {[PAS - PAD] / TAC},
TAC - tensión arterial circunferencial; D(s) - diámetro carotídeo a la sístole; D(d) = diámetro carotídeo a la diástole; SI = índice de rigidez arterial carotídea (o índice β); ln = logaritmo natural; CAC = coeficiente de complacencia arterial carotídea; YEM = módulo elástico de Young.
Luego de la consecución de los datos por dos examinadores, se calculó el coeficiente de variabilidad interobservador. Para el estudio de la concordancia de las mediciones de los valores de EIM carotídeo (variables numéricas) entre los dos observadores, en los dos grupos estudiados, se utilizaron la correlación de Spearman y el método gráfico de Brand & Altman.
Se utilizaron las pruebas t de Student y Wilcoxon para comparación de los niveles promedios de variables numéricas. Para el estudio de la influencia de diversos factores sobre variables respuestas, como ACCD, ACCI, ACID y ACII, se utilizaron modelos de regresión lineal múltiple, con todas las medidas clínicas y laboratoriales como variables independientes, en cada uno de los modelos. El programa estadístico utilizado para análisis fue el S-Plus 6.0, con
A fin de alcanzar el objetivo principal del estudio, y tomando como referencia el estudio de Pannacciulli et al17 - que agruparon sus voluntarios de forma semejante al nuestro interés (entre HF+ y HF-) al realizar una prueba t -, el cálculo muestral se basó en la diferencia esperada entre las medidas de 0,07 mm, en una desviación estándar esperada de 0,05 para un poder estadístico de 0,8 y un valor de
Los datos generales, bioquímicos y de ultrasonido están detallados en las
Los parientes de diabéticos (HF+) y los controles (HF-) se compararon, sin diferencia significativa, en edad, sexo, IMC, cintura, cadera, ICC, presión arterial sistólica, PP (presión de pulso), HDL-colesterol, LDL-colesterol, triglicéridos, glucemia de ayuno, prueba de tolerancia oral a la glucosa, insulina de ayuno, leptina y PRC-us. El EIM de ACCI fue significativamente mayor en individuos HF+ cuando comparados a los HF-(
No se observó, sin embargo, diferencia significativa respecto a los parámetros de distensibilidad arterial carotídea, entre los HF+ y los HF-, como se detalló anteriormente (
Los resultados del análisis de regresión de EIM de ACCI con otras variables independientes en todos los individuos (
En tiempo, consideramos como cintura alterada la que cuyo valor excede los parámetros normales adoptados tanto por International Diabetes Federation, que establece, para Brasil, los valores: cintura femenina
Respecto a la correlación interobservador, utilizándose las mediciones de ACCI, se observó que los niveles medidos por los dos observadores fueron semejantes (
Este es el primero estudio con parientes de diabéticos en el que se analizan, en separado, los seguimientos arteriales carotídeos, además de la asociación de evaluación de los parámetros estructurales y funcionales de la carótida.
Con referencia al estudio estructural carotídeo, se pudo observar el mismo cuadro de mayor EIM carotídeo común en parientes de diabéticos (también en adultos jóvenes), cuando comparados a los controles, como revela Pannacciulli et al17. Sin embargo, nuestro estudio demostró que los valores de EIM e IMC (en ambos grupos) fueron menores que en el estudio de Pannacciulli. El promedio de EIM fue de 0,840 mm ± 0,010 en HF+ y 0,770 mm ± 0,001 en los HF-
La ACC (independientemente de la asociación con la enfermedad arterial coronaria) demuestra un alto grado de reproductibilidad, cuya manifestación del proceso aterosclerótico se presenta de grosor difuso por proliferación progresiva de células musculares lisas y deposición de matriz; un segmento superficial, de paredes retas, que reposa en paralelo a la superficie de la piel, de fácil análisis. Ello difiere de la ACI, cuya manifestación se muestra por lesión focal aterosclerótica (o placas), de localización profunda en el cuello, con paredes de origen no paralelas, así como su reposo (en relación a la superficie cervical).
En el presente estudio, la correlación significativa de los valores obtenidos de EIM de ACCI por los dos observadores refuerza dicha reproductibilidad del método ultrasonográfico en la práctica clínica, de acuerdo con los estudios previos. Esa correlación no se aplica a los valores de ACI, lo que refuerza su aspecto anatómico limitante de análisis.
Al tomarse en cuenta que la ACCI nace directamente del arco aórtico - con menor estrés de corte (EC -
En estudio de Balletshofer, se reafirma la asociación entre disfunción endotelial y resistencia insulínica en jóvenes hijos de diabéticos, independientemente de los clásicos factores de riesgo cardiovasculares24.
En estudios observacionales y clínicos, a excepción de uno de correlación débil, el EIM se mostró un marcador de enfermedad cardiaca vascular subclínica, asociada a tradicionales factores de riesgo tanto de enfermedad cardiaca coronaria (de acuerdo con nuestros resultados: PCR, LDL-colesterol y PAD) como de carga aterosclerótica coronaria. Fue también predictivo de subsiguientes cuadros cardiovasculares y un precoz indicador de aterosclerosis, además de un valioso marcador de riesgo por análisis no invasiva5-7,10-11,14,20-27.
Respecto a las propiedades estructurales carotídeas, ninguna comparación con estudios previos, con igual perfil de individuos de análisis, se pudo realizar a causa de su no existencia en la literatura médica. Al hacerse referencia a otra población de estudio, se verifica concordancia en los hallazgos de correlación de SI y CAC, con glucemia de ayuno.
Además de ello, se ratifica que la rigidez arterial no es independiente de los factores de riesgo de cuadros vasculares, con relación directa (en nuestro estudio sólo respecto a la complacencia arterial y al módulo elástico) con los niveles de PAS. En lo que se refiere a los niveles de presión arterial, hay que evidenciarse que los individuos de los dos grupos analizados en nuestro estudio no presentaban diferencias significativas entre ellos, además de presentar valores normales (criterios JOINT VII)28.
Asimismo, hay que añadir que nuestros grupos de estudio (tanto HF+ como HF-) no presentaban los clásicos factores de riesgo cardiovasculares del score de Framingham. Además de ello, por cuenta de mayores valores de HOMA-IR y colesterol total (dentro, con todo, de los límites de la normalidad), esos grupos no fueron suficientes para producir alteración funcional vascular, con niveles detectables de parámetros de distensibilidad inferiores a los otros estudios pertinentes. Aún se reafirma que la retirada de los mayores valores de HOMA-IR y CT de los HF+, como un análisis aislado, mantuvo la diferencia significativa de los niveles de EIM de ACCI entre los grupos estudiados, lo que refuerza la influencia de las características hereditarias.
En virtud de no haber sido detectada diferencia significativa de las medidas de rayo entre los HF+ y los HF-, tampoco detectamos otro componente de la aterogénesis (¿grupo de edad promedio inferior a 50 años?, ¿bajos índices promedios de EIM?), que desempeña un rol de freno en el desarrollo del significante compromiso del lumen arterial (remodelación)29.
Varios estudios sugieren factores genéticos como influenciadores del EIM carotídeo. Éste puede ser de mayor poder discriminatorio entre los pacientes de mayor y menor riesgo cardiovascular en comparación con el análisis de la distensibilidad arterial. Ello sucede específicamente en grupos de parientes de diabéticos, y el ultrasonido es la importante y práctica oportunidad de estudiar la evolución precoz de aterosclerosis30. Una nueva propuesta de marcador de riesgo cardiovascular, para evaluación de la susceptibilidad de enfermedad cardiaca coronaria, considera todavía las limitaciones de todos los scores de riesgo26.
Hay diversas limitaciones de nuestro estudio. Una de ellas es la utilización de medidas físicas para definirse enfermedad cardiovascular en actividad, además de auto-relato de inexistencia de síntomas correspondientes (es decir, individuos aparentemente saludables), aunque sea la metodología utilizada por diversos estudios relevantes para ese tipo de análisis18. El número pequeño de individuos estudiados, lo que no permitió la evaluación en separado por sexo, obedece a los criterios de marcador sustituto - los tres criterios de Boissel (más sensible, más prontamente evaluable y conveniente, por ser método no invasivo, con comprobada relación causal entre este y el objetivo clínico) -, cuyas ventajas van desde el menor número de muestra hasta la comprobación de los objetivos ser más directamente asociados con el proceso de la enfermedad8,30.
El ultrasonido no permite diferenciar proceso aterosclerótico intimal de hipertrofia medial (por efectos de la presión arterial). Ello se puede entender a principio como limitador del método. Hay, sin embargo, datos que corroboran que el EIM está en relación más directa con la aterosclerosis intimal. En nuestro estudio, la no utilización de mediciones de forma automatizada está de acuerdo con otros análisis recientes, cuya abordaje de carácter manual, cuando bien estandarizada por técnicos entrenados, se muestra tan buena como la obtenida de forma automatizada.
La opción de realizar un análisis ecográfico solamente en la pared posterior, difiriendo de algunos estudios previos (con análisis de las dos paredes), tuvo como base la posibilidad de reducción de nuestra exactitud caso se incluyera la pared anterior. Ello no permitiría una separación fidedigna de las medidas íntima y promedio, y de la utilización de exceso de ganancia para obtenérsela. Tomando en cuenta que la presión arterial braquial varía usualmente del 10% al 15% mayor que la presión de la arteria carótida común, la medición de los niveles de presión arterial de modo indirecto (vía braquial), tuvo como base los estudios de Borow y Newburger31, que evidenciaron una excelente correlación entre la PA obtenida de forma invasiva y por presión braquial15.
La utilización de métodos indirectos de evaluación de resistencia insulínica (RI) (insulinemia de ayuno, HOMA-IR y PTOG), además de marcadores indirectos de RI (IMC, circunferencia abdominal y concentración sérica de triglicéridos) y no del patrón-oro de American Diabets Association -
No se realizó análisis por grupo racial ante la miscegenación racial de nuestro país. La no utilización de sorteo aleatorio puede ser un sesgo del estudio, pero la búsqueda por la eliminación de factores que pudieran oscurecer nuestros resultados nos incentivó en la búsqueda por "voluntarios-estándares".
Hay que destacarse que, hasta la fecha de conclusión del estudio, los valores de referencia de normalidad de EIM fueron ratificados por American Society of Echocardiography, con fecha del año 2006, que excedían bastante a los valores encontrados en nuestro estudio33. Sin embargo, el trabajo de Lim et al.34, con 137 individuos "saludables", reveló valores de normalidad de EIM de ACC en consonancia, según el grupo de edad, con aquellos encontrados por nosotros en individuos no-parientes de portadores de DM2: edad entre 35 y 39 años - 0,49 ± 0,06; entre 40 y 49 años - 0,52 ± 0,06 en el estudio de Lim et al.34 Así, en términos de valores correspondientes, los parientes de portadores de DM2 estudiados en nuestro trabajo fue ubicado en un grupo de edad más avanzada: de 50 a 59 años de edad - 0,56±0,08 en el estudio de Lim et al.34; ratificando, tal vez, la frase de
Los individuos con historia familiar de DM2, aun en la ausencia de intolerancia a la glucosa y/o niveles basales de insulina alterados, presentaron mayores valores de espesor íntima-medio (EIM) carotídeo (alteración estructural), específicamente en el territorio carotídeo común izquierdo, cuando comparados a un grupo sin tal parentesco, no manifestando, sin embargo, alteración del vaso.
La inferencia de la predisposición genética a la DM2, probablemente en asociación a la resistencia insulínica, sobre los niveles de EIM carotídeo, sobre todo en el territorio carotídeo común izquierdo, precediendo la alteración funcional vascular, necesita mayores estudios para elucidar tal asociación.
Los autores agradecen a todos los voluntarios, al equipo médico del servicio de endocrinología del Huap y al Laboratório Bronstein, sin los que sería inviable la realización de este estudio.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
Este artículo forma parte de disertación de Maestría de Sônia Silva Prado, por la Universidad Federal Fluminense.