abc Arquivos Brasileiros de Cardiologia Arq. Bras. Cardiol. 0066-782X 1678-4170 Sociedade Brasileira de Cardiologia - SBC São Paulo, SP, Brazil Jv83yQcSPcM9qm4qxsTVS4G 00004 S0066-782X2009000300004 S0066-782X(09)09200304 10.1590/S0066-782X2009000300004 Artigos Originais Combinação de anlodipino e enalaprila em pacientes hipertensos com doença coronariana Rienzo Marcos Saraiva José Francisco Kerr Nogueira Paulo Roberto Gomes Everli Pinheiro de Souza Gonçalves Moretti Miguel Antonio Ferreira João Fernando Monteiro Armagnajian Dikran Mansur Antonio de Pádua Ramires José Antonio Franchini César Luiz Antonio Machado São Paulo São Paulo Universidade de São Paulo Faculdade de Medicina Hospital das Clínicas Brazil São José do Rio Preto SP Instituto de Moléstia Cardiovasculares de São José do Rio Preto Brasil Campinas São Paulo Pontifícia Universidade Católica de Campinas Faculdade de Medicina Brazil São Paulo São Paulo Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia Brazil 03 2009 92 3 183 189 12 06 2008 19 05 2008 28 03 2008 This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

FUNDAMENTO: Pacientes (pts) com doença coronariana (DAC) estável podem se beneficiar de menor pressão arterial (PA), conforme estudos recentes. OBJETIVO: Avaliar a eficácia e a tolerabilidade da combinação fixa anlodipino + enalaprila, comparada a anlodipino na normalização da PA diastólica (PAD) (< 85 mmHg), em pts com DAC e HAS. MÉTODOS: Estudo duplo-cego, randomizado, com dois grupos de pts com PAD > 90 e <110 mmHg e DAC. Excluímos os com FEVE < 40%; sintomas de insuficiência cardíaca ou angina classe III e IV; doenças graves e PAD > 110 mmHg durante o wash-out de quatro semanas, em uso só de atenolol. Após wash-out randomizamos para combinação (A) ou anlodipino (B) e seguimos de quatro em quatro semanas até 98 dias. As doses (mg) iniciais foram, respectivamente: A- 2,5/10 e B- 2,5, sendo incrementadas se PAD> 85mmHg, nas visitas. Estatística com χ2, Fischer e análise de variância, para p< 0,05. RESULTADOS:de 110 pts selecionados, randomizamos 72 (A= 32, B= 40). As reduções da PAD e da PA sistólica (PAS) foram intensas (p< 0,01), mas sem diferenças entre os grupos em mmHg: PAS, A (127,7 ± 13,4) e B (125,3 ± 12,6) (p= 0,45) e PAD, A (74,5 ± 6,7 mmHg) e B (75,5 ± 6,7 mmHg) (p= 0,32). Houve menos edema de membros inferiores no A (7,1% vs 30,6%, p=0,02) no 98º dia. CONCLUSÃO: A combinação fixa de enalaprila com anlodipino, tal qual anlodipino isolado, em pts com DAC e HAS estágios I e II foi eficaz na normalização da pressão, adicionando bloqueio ao sistema renina-angiotensina.

 Anlodipino enalapril hipertensão doença da artéria coronariana 22 04 2009

ARTIGO ORIGINAL

CORONARIOPATIA CRÔNICA

Combinação de anlodipino e enalaprila em pacientes hipertensos com doença coronariana

Marcos RienzoI; José Francisco Kerr SaraivaII; Paulo Roberto NogueiraIII; Everli Pinheiro de Souza Gonçalves GomesI; Miguel Antonio MorettiI; João Fernando Monteiro FerreiraI; Dikran ArmagnajianIV; Antonio de Pádua MansurI; José Antonio Franchini RamiresI; Luiz Antonio Machado CésarI

IDepartamento de Cardiopneumologia do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP - Brasil

IIFaculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica de Campinas, Campinas, SP - Brasil

IIIInstituto de Moléstia Cardiovasculares de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP - Brasil

IVInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brasil

Correspondência

RESUMO

FUNDAMENTO: Pacientes (pts) com doença coronariana (DAC) estável podem se beneficiar de menor pressão arterial (PA), conforme estudos recentes.

OBJETIVO: Avaliar a eficácia e a tolerabilidade da combinação fixa anlodipino + enalaprila, comparada a anlodipino na normalização da PA diastólica (PAD) (< 85 mmHg), em pts com DAC e HAS.

MÉTODOS: Estudo duplo-cego, randomizado, com dois grupos de pts com PAD > 90 e <110 mmHg e DAC. Excluímos os com FEVE < 40%; sintomas de insuficiência cardíaca ou angina classe III e IV; doenças graves e PAD > 110 mmHg durante o wash-out de quatro semanas, em uso só de atenolol. Após wash-out randomizamos para combinação (A) ou anlodipino (B) e seguimos de quatro em quatro semanas até 98 dias. As doses (mg) iniciais foram, respectivamente: A- 2,5/10 e B- 2,5, sendo incrementadas se PAD> 85mmHg, nas visitas. Estatística com χ2, Fischer e análise de variância, para p< 0,05.

RESULTADOS:de 110 pts selecionados, randomizamos 72 (A= 32, B= 40). As reduções da PAD e da PA sistólica (PAS) foram intensas (p< 0,01), mas sem diferenças entre os grupos em mmHg: PAS, A (127,7 ± 13,4) e B (125,3 ± 12,6) (p= 0,45) e PAD, A (74,5 ± 6,7 mmHg) e B (75,5 ± 6,7 mmHg) (p= 0,32). Houve menos edema de membros inferiores no A (7,1% vs 30,6%, p=0,02) no 98º dia.

CONCLUSÃO: A combinação fixa de enalaprila com anlodipino, tal qual anlodipino isolado, em pts com DAC e HAS estágios I e II foi eficaz na normalização da pressão, adicionando bloqueio ao sistema renina-angiotensina.

Palavras-chave: Anlodipino, enalapril, hipertensão, doença da artéria coronariana.

Introdução

Os antagonistas dos canais de cálcio (ACa++) e os inibidores da enzima de conversão da angiotensina I (iECA) estão dentre os anti-hipertensivos preferenciais para o tratamento da hipertensão arterial em portadores de doença coronariana (DAC) porque protegem os órgãos-alvo com baixa incidência de reações adversas1-3. Têm discreta influência no perfil metabólico e previnem fenômenos tróficos, como a hipertrofia muscular do ventrículo esquerdo e vascular4. Os iECA promovem redução de eventos coronarianos após infarto do miocárdio, na miocardiopatia isquêmica5 e, nos últimos anos, os estudos HOPE6 e EUROPA7 mostraram redução de eventos cardiovasculares em pacientes com DAC estável, em especial nos diabéticos. Por outro lado, os ACa++ di-hidropiridínicos promovem importante vasodilatação arterial e também são amplamente utilizados como antianginosos. Quando se trata de pacientes hipertensos com DAC, os derivados di-hidropiridínicos são uma opção importante8,9. As principais reações adversas destes anti-hipertensivos são: tosse induzida pelos iECA10 e edema de membros inferiores pelos ACa++. O edema de membros inferiores, que pode ocorrer com o uso dos ACa++ di-hidropiridínicos, resulta do menor gradiente de pressão arteriovenoso nos capilares sanguíneos11. Este tipo de edema em geral não responde aos diuréticos. Para redução do edema associa-se freqüentemente os iECA, que promovem a venodilatação. Portanto, a associação de iECA com ACa++ pode resultar em melhor controle pressórico com menor edema de membros inferiores12, em que pese o aparecimento de tosse. Este estudo objetivou avaliar a eficácia e a tolerabilidade da combinação anlodipino e enalaprila (SINERGEN® ) em dose fixa, utilizando formulação galênica única, comparado com o anlodipino, no controle da pressão arterial de pacientes hipertensos com DAC estável.

Métodos

Estudo de fase IV, randomizado, multicêntrico e duplo-cego, foi realizado entre janeiro de 2002 a setembro de 2005. O estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética de todas as Instituições participantes e os pacientes selecionados assinaram termo de consentimento livre e esclarecido.

Critérios de inclusão

História de HAS estágios I e II (90mmHg < pressão arterial diastólica (PAD) < 110mmHg) somente em uso de betabloqueador no momento da randomização; idade entre 21 e 80 anos; DAC confirmada por cineangiocoronariografia, com comprometimento de pelo menos 50% de redução do lúmen de um dos ramos principais, em seu terço proximal ou médio e história de angina estável.

Critérios de exclusão

Gravidez ou não uso de métodos anticoncepcionais comprovadamente eficazes; HAS estágio III ou maligna; PAD > 110mmHg em qualquer momento do período de wash-out; disfunção sistólica ventricular esquerda com fração de ejeção do ventrículo esquerdo <40%, medida ao ecocardiograma transtorácico; insuficiência cardíaca congestiva (ICC) classe funcional III ou IV da New York Heart Association13; angina do peito classe funcional III ou IV da Canadian Cardiovascular Society14; síndrome isquêmica miocárdica instável nos últimos seis meses; insuficiência renal crônica com creatinina >2,0mg/dl; doença hepática ativa ou estadio final; hiper (>5,5mEq/l) ou hipocalemia (<3,5 mEq/l); neoplasias em tratamento; discrasias sanguíneas clinicamente manifestas; bloqueio do ramo esquerdo ao eletrocardiograma (ECG) ou outras situações que impossibilitassem a análise do segmento ST durante o esforço; uso concomitante de medicamentos que pudessem interferir com a medicação do estudo; história prévia de ineficácia aos fármacos em teste no estudo; uso de alfa-bloqueador para hiperplasia benigna da próstata; índice de massa corpórea > 35kg/m2; e ter participado de qualquer outro ensaio clínico nos últimos trinta dias que antecederam o ingresso neste estudo.

Desenho do estudo

Após o período de wash-out de 21 dias, período no qual os pacientes foram vistos semanalmente e no qual ficaram sem as medicações anti-hipertensivas previamente utilizadas, exceto atenolol, estes foram randomizados em dois grupos. O Grupo A recebeu a combinação fixa anlodipino e enalaprila. Já o Grupo B recebeu anlodipino por 98 dias. Durante o seguimento, foram feitas quatro visitas médicas, e em cada uma delas se fez três medidas da pressão arterial nas posições supina e ortostática, com esfigmomanômetro aneróide da marca Tycos Welch Allyn® (Skaneateles Falls, NY, USA) com braçadeira de adulto número 11, calibrado e aferido anualmente pelo INMETRO. Considerou-se como sistólica e diastólica os valores da pressão quando se auscultava a primeira e a quinta fase dos sons de Korotkoff15. Cada medida foi realizada após descanso de pelo menos cinco minutos em cada uma das posições, e com mais de um minuto de diferença entre cada medida, sendo que para efeito de eficácia, considerou-se a menor medida da PAD obtida.

Ajuste de dose

As doses das medicações foram aumentadas quando a PAD era > 85 mmHg. No Grupo A, as doses fixas foram, respectivamente: anlodipino 2,5mg + enalaprila 10mg, anlodipino 5mg + enalaprila 10mg, e anlodipino 5mg + enalaprila 20mg. No Grupo B, as doses foram, respectivamente: anlodipino 2,5mg, 5mg, ou 10mg, e em ambos os grupos as doses foram únicas e diárias. Associou-se hidroclorotiazida 12,5mg ao dia para redução da PAD na vigência de doses máximas, na penúltima visita do estudo. Na randomização e na última visita do período estudado, todos os pacientes foram submetidos a ECG de doze derivações e análise laboratorial.

Métodos estatísticos

Os dados da avaliação inicial, de eficácia e de segurança foram resumidos por estatísticas descritivas por grupo de tratamento, levando-se em conta a análise por intenção de tratamento. A eficácia anti-hipertensiva foi avaliada considerando-se:

a) percentual de pacientes que ao final do estudo apresentaram níveis tensionais diastólicos na posição supina < 85 mmHg (Critério 1);

b) a este percentual foi somado o percentual de pacientes, que, embora não tendo a pressão normalizada de acordo com o critério acima, obtiveram ao final do estudo redução na pressão arterial diastólica supina > 10 mmHg (Critério 2).

Os grupos de estudo foram comparados pelo teste do Qui-quadrado ou teste exato de Fisher em relação às variáveis qualitativas, enquanto que as variáveis quantitativas foram comparadas por análise de variância para medidas repetidas. O nível de significância foi de 0,05 (alfa=5%).

Resultados

Foram randomizados 72 pacientes de um total de 110 pacientes selecionados. Dentre os 38 pacientes não incluídos durante o período de seleção, 36 pacientes foram invalidados devido à violação de protocolo e um foi retirado por falta de adesão na fase de wash-out (Figura 1). As características clínicas iniciais dos pacientes encontram-se na Tabela 1. Observou-se, no Grupo A, maior prevalência de diabetes melito (6,3% vs 0%; p=0,04) e dislipidemia (65,6% vs 42,5%; p= 0,05). Durante o seguimento houve quatro pacientes retirados do estudo por eventos adversos, sendo um no grupo A e três no Grupo B, e mais quatro por falta de adesão ao tratamento (três no A e um no B).

Após os 98 dias, não houve diferenças significativas entre os Grupos A e B em relação aos critérios 1 e 2 de efetividade para as pressões, sistólica (127,7 + 13,4 vs 125,3 + 12,6 mmHg; p= 0,45) e diastólica (74,5 + 6,7 vs 75,5 + 6,7 mmHg; p= 0,32) (Figuras 2 e 3), e para a freqüência cardíaca. Considerando-se o critério 1, trinta pacientes (93,8%) no A e 38 (95%) no B atingiram-no. Com relação ao critério 2, isso ocorreu em 31 e em 39 pacientes (96,9% e 97,5%), respectivamente nos grupos A e B. (p=1,00 para ambos os critérios).

Durante a evolução houve a detecção de eventos adversos, os quais estão computados por paciente na tabela 2, sem se observar diferenças estatisticamente significantes no total, embora com maior incidência de tosse no grupo A (6,2% vs 2,5%, p= 0,58). Todavia, no final das 14 semanas, observou-se maior incidência de edema de membros inferiores no grupo B (7,1% vs 30,6%; p= 0,02) (Tabela 3); o mesmo já tendo sido observado na 10ª semana (10% vs 30,6%; p= 0,04), embora não tenha havido diferenças estatisticamente significantes nas outras visitas. Observa-se também a diminuição do número de pacientes em seguimento a cada visita. Em relação à freqüência da necessidade de ajuste de dose da medicação anti-hipertensiva, não houve diferença entre os grupos, sendo a dose média utilizada diária de anlodipino maior no grupo que só recebeu anlodipino (3,8 vs 5,6 mg). O mesmo ocorreu, quando se avaliou a necessidade de adição da hidroclorotiazida, em cinco (17,9%) pacientes no Grupo A e em seis (20,0%) no Grupo B. Nenhum óbito ocorreu até a 14ª semana de estudo.

Discussão

No nosso estudo, observamos uma redução média na PAS do Grupo A (enalaprila+anlodipino) de 20 mmHg (de 145,1 para 124,7 mmHg) e do Grupo B (anlodipino) de 27 mmHg (de 152,8 para 125,3 mmHg). Embora com queda maior no Grupo B, os valores ficaram muito próximos no final (124,7 vs 125,3 mmHg) e abaixo dos 130 mmHg, como desejado e proposto nas nossas diretrizes15. Quanto à redução média na PAD observamos, em ambos os grupos, 19 mmHg de diminuição. A dose média diária de anlodipino utilizada foi maior no grupo que só recebeu anlodipino (3,8 vs 5,6 mg), demonstrando que a associação de enalaprila de fato proporcionou adição de efeito anti-hipertensivo aos pacientes do Grupo A. Isto também pode explicar a menor incidência de edema de membros inferiores no grupo da combinação de fármacos, conforme constatamos, porque a dose menor do anlodipino e o efeito vasodilatador arterial e também venoso do iECA possibilitam essa menor incidência de edema. Por outro lado, devemos ter em conta a importância que há em se bloquear o sistema renina-angiotensina-aldosterona, com ganhos que vão muito além da redução da pressão arterial e especialmente em populações de maior risco, caso dos pacientes com DAC. Portanto, esses resultados devem ser entendidos dentro do quadro atual de possibilidades de tratamento da HAS. Sabemos que o risco de doenças cardiovasculares em pacientes hipertensos é reduzido com o tratamento eficiente da HAS. A redução da morbi-mortalidade cardiovascular observada nos últimos 50 anos pode ser atribuída, em grande parte, a uma maior disponibilidade e utilização das medicações anti-hipertensivas. Estudos randomizados avaliados em meta-análise mostraram que a redução da PA resulta em rápidas reduções no risco cardiovascular16. Por exemplo, uma redução de 10 mmHg na PAS ou 5 mmHg na PAD pode corresponder a 50 ou 60% de redução no risco de morte por acidente vascular cerebral (AVC) e aproximadamente 40 a 50% menor risco de morte por DAC ou outras causas cardiovasculares em pacientes de meia idade, o que também pode ser observado nos pacientes mais idosos, porém com magnitude menor17. Em pacientes com mais de 85 anos, há observações de que a redução na PA reduz a mortalidade por AVC, porém o mesmo não ocorre com a mortalidade por outras causas cardiovasculares18. Estudo prospectivo com 960 mil pacientes demonstrou que, considerando o intervalo de PA entre 115 x 75 e 185 x 115 mmHg, para cada 20 mmHg de elevação na PAS (ou 10 mmHg de elevação na PAD), o risco de morte por DAC ou AVC praticamente dobra19. Nossos resultados mostram que a combinação de fármacos consegue reduzir os valores de pressão para essas faixas a ponto de proporcionar, em tese, os mesmos benefícios observados nesta metanálise19. Também está estabelecido que os betabloqueadores são fármacos de escolha no tratamento de pacientes portadores de DAC, com ou sem HAS. Eles têm a capacidade de melhorar a isquemia e aliviar a angina, através dos seus efeitos inotrópico e cronotrópico negativos. Além disso, melhoram a perfusão coronariana pelo aumento do tempo de enchimento diastólico gerado pela redução na freqüência cardíaca e inibem a liberação de renina pelo aparelho justa-glomerular. Desta forma, são considerados como base da terapêutica para portadores de DAC20, o que foi contemplado em nosso estudo. Ao lado disto, o benefício do uso dos iECA nos pacientes portadores de DAC ou naqueles indivíduos de alto risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, já está amplamente estabelecido por vários estudos, entre eles os estudos SAVE5, HOPE6, e EUROPA7, nos quais se observou redução de eventos cardiovasculares maiores neste grupo de pacientes. Estas evidências fazem com que a prescrição de um iECA seja ao menos classe IIa, segundo nossas diretrizes20 embora já seja classe Ia com nível de evidência A na diretriz européia21 para tratamento de pacientes com DAC e HAS. Desta forma, o uso de um iECA, como na combinação por nós utilizada, traz benefício que é somatório à redução da pressão arterial. Por outra perspectiva, considerando o anlodipino no estudo CAMELOT22, que comparou enalaprila ou anlodipino ao placebo em pacientes portadores de DAC, dos quais 60% apresentavam história de hipertensão, houve uma freqüência menor de eventos cardiovasculares no grupo anlodipino, inclusive com redução da progressão da aterosclerose neste grupo quando comparado aos demais, o que se demonstrou no sub-estudo que avaliou a doença coronariana através da ultrassonografia intravascular23. Isto coloca o anlodipino como opção interessante nos pacientes com DAC, pois, além de propriedades intensas para reduzir a pressão arterial, como demonstrado também no estudo VALUE24, que comparou valsartana com anlodipino em mais de 15 mil pacientes portadores de HAS e com alto risco de eventos cardiovasculares (46% deles apresentavam DAC), este fármaco também proporcionou menor incidência de IAM, embora com maior número de casos diagnosticados de DM durante o seguimento de 4,2 anos. Por fim, meta-análise sistematizada25 com a premissa de avaliar o valor da combinação de fármacos no tratamento da HAS, após analisar 354 estudos randomizados de tratamento, evidenciou alguns achados que merecem destaque, como seguem:

1) A redução da PA, utilizando-se metade da dose convencional de determinado fármaco, foi somente 20% a menos daquela observada quando se utilizou a dose padrão, porém a incidência de eventos adversos foi muito menos freqüente;

2) A eficácia dos fármacos em combinação mostrou ser aditiva, mas a prevalência de eventos adversos não teve o mesmo comportamento, sendo muito menor; e

3) Três fármacos em combinação, na metade de suas doses padrão, pela redução conseguida na PA, potencialmente reduzem o risco de AVC em 63% e de eventos coronarianos em 46%.

Conclusão

A combinação fixa de enalaprila e anlodipino (SINERGEN®), comparada ao anlodipino em pacientes portadores de DAC e HAS estágios I e II é eficaz na redução da PA, com menor incidência de efeitos colaterais, como edema dos membros inferiores, o que pode traduzir-se em maior aderência ao tratamento e, conseqüentemente, em redução na taxa de eventos maiores cardiovasculares neste grupo de pacientes. Associadamente, o bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona é importante nesses pacientes e deve acrescentar outros benefícios além da redução da PA, o que parece não ocorrer com o uso isolado do anlodipino. Como limitação a essa conclusão, temos que ressaltar o pequeno número de pacientes avaliados, mas o desenho do estudo permite mostrar o quão eficaz foram os tratamentos, sob rigoroso acompanhamento.

Agradecimentos

Este estudo teve o suporte financeiro dos laboratórios Biosintética-Aché, e contou com a participação dos seguintes investigadores principais e respectivos centros:

Denilson Albuquerque - Universidade Estadual do Rio de Janeiro.

Dikran Armaganijan - Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia.

Iran Castro - Instituto de Cardiologia de Porto Alegre.

José Francisco K. Saraiva - Pontifícia Universidade Católica de Campinas.

José Péricles Esteves - Hospital Português, Salvador.

Luiz A. M. César - coordenador nacional do estudo - Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - departamento de cardiopneumologia - (InCor), São Paulo.

Otávio R. Coelho - UNICAMP

Paulo Roberto Nogueira - Instituto de Moléstia Cardiovasculares de São José do Rio Preto.

Renato Vaz - Instituto de Cardiologia de Porto Alegre.

Potencial Conflito de Interesses

Há potencial conflito de interesses, pois e estudo foi patrocinado pela empresa Biosintética-Aché

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi financiado pela Biosintética-Aché.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Correspondência:

Luiz Antônio Machado César

Rua Constantino de Souza, 1580 - Campo Belo

04605-004 - São Paulo, SP - Brasil

E-mail:

lucesar@cardiol.br,

dcllucesar@incor.usp.br

Artigo recebido em 28/03/08; revisado recebido em 19/05/08; aceito em 12/06/08.

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Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 895-906. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial Lancet 2005 895 906 366 Poulter N Wedel H Dahlöf B Sever P Beevers D Caulfield M 3. Angeli F, Verdecchia P, Reboldi G, Gattobigio R, Bentivoglio M, Staessen J, et. al. Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension: a meta-analysis of 13 studies with 103,793 subjects. Am J Hypertens. 2004; 17: 817-22. 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FUNDAMENTO: Pacientes (pts) con enfermedad coronaria (EAC) estable pueden beneficiarse con una menor presión arterial (PA), de acuerdo con estudios recientes. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y la tolerancia de la combinación fija amlodipino + enalapril, comparada a el amlodipino en la normalización de la PA diastólica (PAD) (< 85 mmHg), en pts con EAC y HAS. MÉTODOS: Estudio doble ciego, randomizado, con dos grupos de pts con PAD >90 y <110 mmHg y EAC. Excluimos a los pts con FEVI < 40%; síntomas de insuficiencia cardiaca o angina clase III y IV; enfermedades graves y PAD >110 mmHg durante el wash-out de cuatro semanas, en uso sólo de atenolol. Después del wash-out randomizamos para combinación (A) o amlopidino (B) y seguimos de cuatro en cuatro semanas hasta 98 días. Las dosis (mg) iniciales fueron, respectivamente: A- 2,5/10 y B- 2,5, siendo incrementadas si PAD> 85mmHg, en las visitas. Estadística con χ2, Fischer y análisis de varianza, para p< 0,05. RESULTADOS: De un total de 110 pts seleccionados, randomizamos a 72 (A= 32, B= 40). Las reducción de la PAD y de la PA sistólica (PAS) fueron intensas (p< 0,01), pero sin diferencias entre los grupos en mmHg: PAS, A (127,7 ± 13,4) y B (125,3 ± 12,6) (p= 0,45) y PAD, A (74,5 ± 6,7 mmHg) y B (75,5 ± 6,7 mmHg) (p= 0,32). Se registró menos edema de miembros inferiores en el A (7,1% vs 30,6%, p=0,02) en el 98º día. CONCLUSIÓN: La combinación fija de enalapril con amlodipino, tal como el amlodipino aislado, en pts con EAC y HAS estadios I y II fue eficaz en la normalización de la presión, agregando un bloqueo al sistema renina-angiotensina.

 amlodipino/amlodipina enalapril hipertensión enfermedad de la arteria coronaria

ARTÍCULO ORIGINAL

Marcos RienzoI; José Francisco Kerr SaraivaII; Paulo Roberto NogueiraIII; Everli Pinheiro de Souza Gonçalves GomesI; Miguel Antonio MorettiI; João Fernando Monteiro FerreiraI; Dikran ArmagnajianIV; Antonio de Pádua MansurI; José Antonio Franchini RamiresI; Luiz Antonio Machado CésarI

IDepartamento de Cardiopneumologia do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP - Brasil

IIFaculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica de Campinas, Campinas, SP - Brasil

IIIInstituto de Moléstia Cardiovasculares de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP - Brasil

IVInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: Pacientes (pts) con enfermedad coronaria (EAC) estable pueden beneficiarse con una menor presión arterial (PA), de acuerdo con estudios recientes.

OBJETIVO: Evaluar la eficacia y la tolerancia de la combinación fija amlodipino + enalapril, comparada a el amlodipino en la normalización de la PA diastólica (PAD) (< 85 mmHg), en pts con EAC y HAS.

MÉTODOS: Estudio doble ciego, randomizado, con dos grupos de pts con PAD >90 y <110 mmHg y EAC. Excluimos a los pts con FEVI < 40%; síntomas de insuficiencia cardiaca o angina clase III y IV; enfermedades graves y PAD >110 mmHg durante el wash-out de cuatro semanas, en uso sólo de atenolol. Después del wash-out randomizamos para combinación (A) o amlopidino (B) y seguimos de cuatro en cuatro semanas hasta 98 días. Las dosis (mg) iniciales fueron, respectivamente: A- 2,5/10 y B- 2,5, siendo incrementadas si PAD> 85mmHg, en las visitas. Estadística con χ2, Fischer y análisis de varianza, para p< 0,05.

RESULTADOS: De un total de 110 pts seleccionados, randomizamos a 72 (A= 32, B= 40). Las reducción de la PAD y de la PA sistólica (PAS) fueron intensas (p< 0,01), pero sin diferencias entre los grupos en mmHg: PAS, A (127,7 ± 13,4) y B (125,3 ± 12,6) (p= 0,45) y PAD, A (74,5 ± 6,7 mmHg) y B (75,5 ± 6,7 mmHg) (p= 0,32). Se registró menos edema de miembros inferiores en el A (7,1% vs 30,6%, p=0,02) en el 98º día.

CONCLUSIÓN: La combinación fija de enalapril con amlodipino, tal como el amlodipino aislado, en pts con EAC y HAS estadios I y II fue eficaz en la normalización de la presión, agregando un bloqueo al sistema renina-angiotensina.

Palabras clave: amlodipino/amlodipina, enalapril, hipertensión, enfermedad de la arteria coronaria.

Introducción

Los antagonistas de los canales de calcio (ACa++) y los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina I (iECA) están entre los antihipertensivos preferenciales para el tratamiento de la hipertensión arterial en portadores de enfermedad coronaria (EAC) porque protegen los órganos blanco con baja incidencia de reacciones adversas1-3. Tiene influencia discreta en el perfil metabólico y previenen fenómenos tróficos, como la hipertrofia muscular del ventrículo izquierdo y vascular4. Los iECA promueven la reducción de eventos coronarios después del infarto de miocardio, en la miocardiopatía isquémica5, y en los últimos años, los estudios HOPE6 y EUROPA7 mostraron una reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con EAC estable, en especial en los diabéticos. Por otro lado, los ACa++ dihidropiridínicos promueven una importante vasodilatación arterial y también son ampliamente utilizados como antianginosos. Cuando se trata de pacientes hipertensos con EAC, los derivados dihidropiridínicos son una opción importante8,9. Las principales reacciones adversas de estos antihipertensivos son: tos inducida por los iECA10 y edema de miembros inferiores por los ACa++. El edema de miembros inferiores, que puede ocurrir con el uso de los ACa++ dihidropiridínicos, resulta del menor gradiente de presión arteriovenoso en los capilares sanguíneos11. Este tipo de edema en general no responde a los diuréticos. Para reducción del edema se asocian frecuentemente los iECA, que promueven la venodilatación. Por lo tanto, la asociación de iECA con ACa++ puede resultar en un mejor control de presión con menor edema de miembros inferiores12, en que pese el aparecimiento de tos. Este estudio tuvo por objetivo evaluar la eficacia y la tolerancia de la combinación amlodipino y enalapril (SINERGEN® ) en dosis fija, utilizando formulación galénica única, comparado con el amlodipino, en el control de la presión arterial de pacientes hipertensos con EAC estable.

Casuística y métodos

Estudio de la fase IV, randomizado, multicéntrico y doble ciego, se realizó entre enero de 2002 y septiembre de 2005. El estudio fue aprobado por los Comités de Ética de todas las Instituciones participantes y los pacientes seleccionados firmaron el formulario de consentimiento informado.

Criterios de inclusión

Historia de HAS estadios I y II [90mmHg < presión arterial diastólica (PAD) < 110mmHg] solamente en uso de betabloqueante al momento de la randomización; edad entre 21 y 80 años; EAC confirmada con cineangiocoronariografía, con compromiso de por lo menos un 50% de reducción del lumen de una de las ramas principales en su tercio proximal o medio, e historia de angina estable.

Criterios de exclusión

Embarazo o no uso de métodos anticonceptivos comprobadamente eficaces; HAS estado III o maligna; PAD > 110mmHg en cualquier momento del período de wash-out; disfunción sistólica ventricular izquierda con fracción de eyección del ventrículo izquierdo <40%, medida en ecocardiograma transtorácico; insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) clase funcional III ó IV de la New York Heart Association13; angina de pecho clase funcional III ó IV de la Canadian Cardiovascular Society14; síndrome isquémico miocárdico inestable en los últimos seis meses; insuficiencia renal crónica con creatinina >2,0mg/dL; enfermedad hepática activa o estadio final; hiper (>5,5mEq/L) o hipocalemia (<3,5 mEq/L); neoplasias en tratamiento; discrasias sanguíneas clínicamente manifiestas; bloqueo de la rama izquierda al electrocardiograma (ECG) u otras situaciones que imposibilitaran el análisis del segmento ST durante el esfuerzo; uso concomitante de medicamentos que pudieran interferir con la medicación del estudio; historia previa de ineficacia a los fármacos en tesis en el estudio; uso de alfabloqueante para hiperplasia benigna de próstata; índice de masa corporal > 35kg/m2; y haber participado en cualquier otro ensayo clínico en los últimos treinta días que antecedieron al ingreso en este estudio.

Diseño del estudio

Después del período de wash-out de 21 días, período en el cual los pacientes fueron vistos semanalmente y quedaron sin las medicaciones antihipertensivas previamente utilizadas, excepto el atenolol, éstos fueron randomizados en dos grupos. El Grupo A recibió la combinación fija amlodipino y enalapril. Ya el Grupo B recibió amlodipino por 98 días. Durante el seguimiento, se realizaron cuatro visitas médicas, y en cada una de ellas se realizaron tres medidas de la presión arterial en las posiciones supina y ortostática, con esfigmomanómetro aneroide de la marca Tycos Welch Allyn® (Skaneateles Falls, NY, USA) con abrazadera de adulto número 11, calibrado y verificado anualmente por el INMETRO. Se consideró como sistólica y diastólica los valores de presión cuando se auscultaba la primera y la quinta fase de los sonidos de Korotkoff15. Cada medida se realizó después de un descanso de por lo menos cinco minutos en cada una de las posiciones, y con más de un minuto de diferencia entre cada medida, siendo que a efectos de eficacia, se consideró la menor medida de la PAD obtenida.

Ajuste de la dosis

Las dosis de las medicaciones se aumentaron cuando la PAD era > 85 mmHg. En el Grupo A, las dosis fijas fueron, respectivamente: amlodipino 2,5mg + enalapril 10mg, amlodipino 5mg + enalapril 10mg, y amlodipino 5mg + enalapril 20mg. En el Grupo B, las dosis fueron, respectivamente: amlodipino 2,5mg, 5mg ó 10mg, y en ambos grupos las dosis fueron únicas y diarias. Se asoció hidroclorotiazida 12,5mg al día para la reducción de la PAD en la vigencia de dosis máximas, en la penúltima visita del estudio. En la randomización y en la última visita del período estudiado, todos los pacientes fueron sometidos a ECG de doce derivaciones y análisis de laboratorio.

Métodos estadísticos

Los datos de la evaluación inicial, de eficacia y de seguridad se resumieron por estadísticas descriptivas por grupo de tratamiento, tomándose en cuenta el análisis por intención de tratamiento. La eficacia antihipertensiva se evaluó considerando:

a) Porcentaje de pacientes que al final del estudio presentaron niveles tensionales diastólicos en la posición supina < 85 mmHg (Criterio 1);

b) A este porcentaje se le sumó el porcentaje de pacientes que, aun no teniendo la presión normalizada de acuerdo con el criterio anterior, obtuvieron al final del estudio una reducción en la presión arterial diastólica supina > 10 mmHg (Criterio 2).

Los grupos de estudio se compararon por la Prueba Chi-Cuadrado o la prueba exacta de Fisher con relación a las variables cualitativas, mientras que las variables cuantitativas se compararon por análisis de varianza para medidas repetidas. El nivel de significancia fue de 0,05 (alfa=5%).

Resultados

Se randomizaron a 72 pacientes de un total de 110 pacientes seleccionados. Entre los 38 pacientes no incluidos durante el período de selección, 36 pacientes fueron invalidados debido a la violación de protocolo y uno fue retirado por falta de adhesión en la fase de wash-out (Figura 1). Las características clínicas iniciales de los pacientes se encuentran en la Tabla 1. Se observó, en el Grupo A, una mayor prevalencia de diabetes mellitus (6,3% vs 0%; p=0,04) y dislipidemia (65,6% vs 42,5%; p= 0,05). Durante el seguimiento hubo cuatro pacientes retirados del estudio por eventos adversos, siendo uno en el grupo A y tres en el Grupo B, y cuatro más por falta de adhesión al tratamiento (tres en el A y uno en el B).

Después de 98 días no hubo diferencias significativas entre los Grupos A y B con relación a los criterios 1 y 2 de efectividad para las presiones, sistólica (127,7 + 13,4 vs 125,3 + 12,6 mmHg; p= 0,45) y diastólica (74,5 + 6,7 vs 75,5 + 6,7 mmHg; p= 0,32) (Figuras 2 y 3), y para la frecuencia cardiaca. Considerándose el criterio 1, treinta pacientes (93,8%) en el A y 38 (95%) en el B lo alcanzaron. Con relación al criterio 2, ello ocurrió en 31 y en 39 pacientes (96,9% y 97,5%), respectivamente en los grupos A y B. (p=1,00 para ambos criterios).

Durante la evolución hubo detección de efectos adversos, los cuales están computados por paciente en la tabla 2, sin ser observadas diferencias estadísticamente significantes en el total, aunque con mayor incidencia de tos en el grupo A (6,2% vs 2,5%, p=0,58). Por otra parte, al final de las 14 semanas, se observó una mayor incidencia de edema de miembros inferiores en el grupo B (7,1% vs 30,6%; p= 0,02) (Tabla 3); lo mismo ya había sido observado en la 10ª semana (10% vs 30,6%; p= 0,04), aunque no haya habido diferencias estadísticamente significantes en otras visitas. Se observa también una disminución del número de pacientes en seguimiento a cada visita. Con relación a la frecuencia de la necesidad de ajuste de dosis de la medicación antihipertensiva, no hubo diferencia entre los grupos, siendo la dosis promedio utilizada diaria de amlodipino mayor en el grupo que sólo recibió amlodipino (3,8 vs 5,6 mg). Lo mismo ocurrió cuando se evaluó la necesidad de agregado de hidroclorotiazida, en cinco (17,9%) pacientes en el Grupo A y en seis (20,0%) en el Grupo B. No ocurrió ningún óbito hasta la 14ª semana de estudio.

Discusión

En nuestro estudio observamos una reducción promedio en la PAS del Grupo A (enalapril+amlodipino) de 20 mmHg (de 145,1 para 124,7 mmHg) y del Grupo B (amlodipino) de 27 mmHg (de 152,8 para 125,3 mmHg). Aunque la disminución fue mayor en el Grupo B, los valores estuvieron muy próximos al final (124,7 vs 125,3 mmHg) y por debajo de los 130 mmHg, como fuera deseado y propuestos en nuestras diretrices15. Con relación a la reducción promedio en la PAD, observamos en ambos grupos una disminución de 19 mmHg. La dosis promedio diaria de amlodipino utilizada fue mayor en el grupo que sólo recibió amlodipino (3,8 vs 5,6 mg), demostrando que la asociación de enalapril de hecho proporcionó un agregado de efecto antihipertensivo a los pacientes del Grupo A. Ello también puede explicar la menor incidencia de edema de miembros inferiores en el grupo de combinación de fármacos, conforme constatamos, porque la dosis menor de amlodipino y el efecto vasodilatador arterial y también venos de iECA hacen posible esa menor incidencia de edema. Por otro lado, debemos tomar en cuenta la importancia que hay en bloquear el sistema renina-angiotensina-aldosterona, con beneficios que van mucho más allá de la reducción de la presión arterial y especialmente en poblaciones de mayor riesgo, como es el caso de los pacientes con EAC. Por lo tanto, estos resultados deben ser entendidos dentro del cuadro actual de posibilidades de tratamiento de la HAS. Sabemos que el riesgo de enfermedades cardiovasculares en pacientes hipertensos es reducido con el tratamiento eficiente de la HAS. La reducción de la morbimortalidad cardiovascular observada en los últimos 50 años puede atribuirse, en gran parte, a una mayor disponibilidad y utilización de las medicaciones antihipertensivas. Estudios randomizados evaluados en metaanálisis mostraron que la reducción de la PA resulta en rápidas reducciones en el riesgo cardiovascular16. Por ejemplo, una reducción de 10 mmHg en la PAS o 5 mmHg en la PAD puede corresponder a un 50 ó un 60% de reducción en el riesgo de muerte por accidente vascular cerebral (AVC) y aproximadamente un 40 a un 50% menor riesgo de muerte por EAC u otras causas cardiovasculares en pacientes de edad mediana, lo que también puede ser observado en los pacientes adultos mayores, aunque en menor magnitud17. En pacientes con más de 85 años, hay observaciones de que la reducción en la PA reduce la mortalidad por AVC, sin embargo lo mismo ocurre con la mortalidad por otras causas cardiovasculares18. Un estudio prospectivo con 960 mil pacientes demostró que, considerando el intervalo de PA entre 115x75 y 185x115 mmHg, para cada 20 mmHg de elevación en la PAS (o 10 mmHg de elevación en la PAD), el riesgo de muerte por EAC o AVC prácticamente se duplica19. Nuestros resultados muestran que la combinación de fármacos logra reducir los valores de presión para esos intervalos hasta el punto de proporcionar, en tesis, los mismos beneficios observados en este metaanálisis19. También está establecido que los betabloqueantes son fármacos de elección en el tratamiento de pacientes portadores de EAC, con o sin HAS. Éstos tienen la capacidad de mejorar la isquemia y aliviar la angina, a través de sus efectos inotrópico e cronotrópico negativos. Además de ello, mejoran la perfusión coronaria por el aumento del tiempo de llenado diastólico generado por la reducción en la frecuencia cardiaca e inhiben la liberación de renina por el aparato yuxtaglomerular. De esta forma, se consideran como base de la terapéutica para portadores de EAC20, lo que fue contemplado en nuestro estudio. Al lado de esto, el beneficio del uso de iECA en los pacientes portadores de EAC o en aquellos individuos de alto riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, ya está ampliamente establecido por varios estudios, entre ellos los estudios SAVE5, HOPE6 y EUROPA7, en los cuales se observó una reducción de eventos cardiovasculares mayores en este grupo de pacientes. Estas evidencias hacen que la prescripción de un iECA sea al menos clase IIa, según nuestras diretrices20 aunque ya sea clase Ia con nivel de evidencia A en la directriz europea21 para tratamiento de pacientes con EAC y HAS. De esta forma, el uso de un iECA, como en la combinación que utilizamos, trae un beneficio que se suma a la reducción de la presión arterial. Por otra perspectiva, considerando el amlodipino en el estudio CAMELOT22, que comparó el enalapril o el amlodipino al placebo en pacientes portadores de EAC, de los cuales el 60% presentaba historia de hipertensión, hubo una frecuencia menor de eventos cardiovasculares en el grupo amlodipino, inclusive con reducción de la progresión de la aterosclerosis en este grupo cuando se lo compara a los demás, lo que se demostró en el subestudio que evaluó la enfermedad coronaria a través e ecografía intravascular23. Ello pone a el amlodipino como una opción interesante en los pacientes con EAC, pues además de propiedades intensas para reducir la presión arterial, como se demostró también en el estudio VALUE24, que comparó el valsartán con el amlodipino en más de 15 mil pacientes portadores de HAS y con alto riesgo de eventos cardiovasculares (46% de ellos presentaban EAC), este fármaco también proporcionó una mejor incidencia de IAM, aunque con mayor número de casos diagnosticados de DM durante el seguimiento de 4,2 años. Por fin, el metaanálisis sistematizado25 con la premisa de evaluar el valor de la combinación de fármacos en el tratamiento de la HAS, después de analizar 354 estudios randomizados de tratamiento, evidenció algunos hallazgos que merecen ser destacados, a saber:

1) la reducción de la PA, utilizando mitad de la dosis convencional de determinado fármaco, fue solamente un 20% menor que aquella observada cuando se utilizó la dosis estándar, no obstante la incidencia de eventos adversos fue mucho menos frecuente;

2) la eficacia de los fármacos en combinación mostró ser aditiva, pero la prevalencia de eventos adversos no presentó el mismo comportamiento, siendo mucho menor; y

3) tres fármacos en combinación, en la mitad de sus dosis estándar, por la reducción conseguida en la PA, potencialmente reducen el riesgo de AVC en un 63% y de eventos coronarios en un 46%.

Conclusión

La combinación fija de enalapril y amlodipino (SINERGEN® ), comparada al amlodipino en pacientes portadores de EAC y HAS estadios I y II es eficaz en la reducción de la PA, con menor incidencia de efectos colaterales, como edema de los miembros inferiores, lo que puede traducirse en una mayor adherencia al tratamiento y, por consiguiente, en una reducción en la tasa de eventos mayores cardiovasculares en este grupo de pacientes. En forma asociada, el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona es importante en estos pacientes y debe agregar otros beneficios además de la reducción de la PA, lo que no parece ocurrir con el uso aislado del amlodipino. Como limitación a esta conclusión tenemos que resaltar el pequeño número de pacientes evaluados, pero el diseño del estudio permite mostrar cuán eficaces fueron los tratamientos, bajo riguroso seguimiento.

Agradecimientos

Este estudio tuvo el apoyo financiero de los laboratorios Biosintética-Aché, y contó con la participación de los siguientes investigadores principales y respectivos centros:

Denilson Albuquerque - Universidad Estatal de Rio de Janeiro.

Dikran Armaganijan - Instituto Dante Pazzanese de Cardiología.

Iran Castro - Instituto de Cardiología de Porto Alegre.

José Francisco K. Saraiva - Pontificia Universidad Católica de Campinas.

José Péricles Esteves - Hospital Portugués, Salvador.

Luiz A. M. César - coordinador nacional del estudio - Instituto do Coração - Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo - departamento de cardioneumología - (InCor), São Paulo.

Otávio R. Coelho - UNICAMP

Paulo Roberto Nogueira - Instituto de Enfermedades Cardiovasculares de São José do Rio Preto.

Renato Vaz - Instituto de Cardiología de Porto Alegre.

Potencial Conflicto de Intereses

Hay potencial conflicto de intereses, ya que el estudio fue patrocinado por la empresa Biosintética-Aché

Fuente de Financiación

El presente estudio fue financiado por Biosintética-Aché.

Vínculo Académico

No hay vínculo de este estudio a programas de postgrado.

Referencias

Original Articles Combination of amlodipine and enalapril in hypertensive patients with coronary disease

BACKGROUND: Patients (pts) with stable coronary artery disease (CAD) can benefit from a decrease in the blood pressure (BP), according to recent studies. OBJECTIVE: To evaluate the efficacy and tolerability of the fixed combination: amlodipine + enalapril, when compared to amlodipine in the normalization of the diastolic arterial pressure (DAP) (<85 mmHg), in pts with CAD and systemic arterial hypertension (SAH). METHODS: Double-blind and randomized study, with two groups of pts with DAP >90 and <110 mmHg and CAD. Patients with left ventricular ejection fraction (LVEF) < 40%, symptoms of heart failure or angina class III and IV, severe diseases and DAP >110 mmHg during the four-week wash-out with atenolol treatment alone, were excluded. After the wash-out, pts were randomly distributed for the use of the combination (A) or amlodipine (B) and were followed every four weeks up to 98 days. The initial doses (in mg) were, respectively: A- 2.5/10 and B- 2.5; the doses were increased when DAP > 85mmHg, at the visits. Statistical analysis was carried out with χ2, Fischer and analysis of variance, for p< 0.05. RESULTS: Of the 110 selected pts, 72 (A= 32, B= 40) were randomized. The decreases in DAP and systolic arterial pressure (SAP) were significant (p< 0.01), but with no difference between the groups in mmHg: SAP, A (127.7 ± 13.4) and B (125.3 ± 12.6) (p= 0.45) and DAP, A (74.5 ± 6.7 mmHg) and B (75.5 ± 6.7 mmHg) (p= 0.32). Group A presented a lower incidence of lower-limb edema: (7.1% vs 30.6%, p=0.02) on the 98th day of follow-up. CONCLUSION: The fixed combination of enalapril and amlodipine, as well as isolated amlodipine, was effective in the normalization of BP in pts with CAD and SAH stages I and II, adding blockage of the renin-angiotensin system.

 amlodipine enalapril hypertension coronary artery disease

ORIGINAL ARTICLE

Marcos RienzoI; José Francisco Kerr SaraivaII; Paulo Roberto NogueiraIII; Everli Pinheiro de Souza Gonçalves GomesI; Miguel Antonio MorettiI; João Fernando Monteiro FerreiraI; Dikran ArmagnajianIV; Antonio de Pádua MansurI; José Antonio Franchini RamiresI; Luiz Antonio Machado CésarI

IDepartment of Cardiopneumology of Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP - Brasil

IIFaculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica de Campinas, Campinas, SP - Brasil

IIIInstituto de Moléstia Cardiovasculares de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP - Brasil

IVInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brasil

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SUMMARY

BACKGROUND: Patients (pts) with stable coronary artery disease (CAD) can benefit from a decrease in the blood pressure (BP), according to recent studies.

OBJECTIVE: To evaluate the efficacy and tolerability of the fixed combination: amlodipine + enalapril, when compared to amlodipine in the normalization of the diastolic arterial pressure (DAP) (<85 mmHg), in pts with CAD and systemic arterial hypertension (SAH).

METHODS: Double-blind and randomized study, with two groups of pts with DAP >90 and <110 mmHg and CAD. Patients with left ventricular ejection fraction (LVEF) < 40%, symptoms of heart failure or angina class III and IV, severe diseases and DAP >110 mmHg during the four-week wash-out with atenolol treatment alone, were excluded. After the wash-out, pts were randomly distributed for the use of the combination (A) or amlodipine (B) and were followed every four weeks up to 98 days. The initial doses (in mg) were, respectively: A- 2.5/10 and B- 2.5; the doses were increased when DAP > 85mmHg, at the visits. Statistical analysis was carried out with χ2, Fischer and analysis of variance, for p< 0.05.

RESULTS: Of the 110 selected pts, 72 (A= 32, B= 40) were randomized. The decreases in DAP and systolic arterial pressure (SAP) were significant (p< 0.01), but with no difference between the groups in mmHg: SAP, A (127.7 ± 13.4) and B (125.3 ± 12.6) (p= 0.45) and DAP, A (74.5 ± 6.7 mmHg) and B (75.5 ± 6.7 mmHg) (p= 0.32). Group A presented a lower incidence of lower-limb edema: (7.1% vs. 30.6%, p=0.02) on the 98th day of follow-up.

CONCLUSION: The fixed combination of enalapril and amlodipine, as well as isolated amlodipine, was effective in the normalization of BP in pts with CAD and SAH stages I and II, adding blockage of the renin-angiotensin system.

Key words:amlodipine; enalapril; hypertension; coronary artery disease.

Introduction

The calcium-channel antagonists (ACa++) and the angiotensin-I -converting enzyme inhibitor (ACEI) are among the preferred antihypertensive drugs for the treatment of arterial hypertension in patients with coronary artery disease (CAD), because they protect the target-organs with low incidence of adverse reactions1-3.

They have a slight influence on the metabolic profile and prevent trophic phenomena, such as left ventricular muscular hypertrophy and vascular hypertrophy4. The ACEI promote the decrease in coronary events after myocardial infarction, in ischemic myocardiopathy5, and, in recent years, the HOPE6 and EUROPA7 studies have demonstrated a decrease in cardiovascular events in patients with stable CAD, especially diabetic ones. On the other hand, the dihydropyridinic calcium antagonists promote important arterial vasodilation and are also broadly used as anti-angina therapy.

When dealing with hypertensive patients with CAD, the dihydropyridinic derivatives are an important option8,9. The main adverse reactions of these anti-hypertensive drugs are: ACEI-induced coughing10 and lower-limb edema induced by ACa++. The lower-limb edema that can occur with the use of dihydropyridinic calcium antagonists results from a lower arteriovenous pressure gradient in blood capillaries11. This type of edema in general does not respond to diuretics. To reduce the edema, the ACEI are frequently associated, which promote venodilation. Therefore, the association of ACEI and ACa++ can result in better pressure control with less lower-limb edema12, considering the onset of coughing. The present study aimed at evaluating the efficacy and tolerability of the amlodipine-enalapril combination (SINERGEN™) in a fixed dose, using a single galenic formulation, compared to amlodipine in the control of the arterial pressure of hypertensive patients with stable CAD.

Patients and methods

This was a phase-IV, randomized, multicentric and double-blind study, carried out between January 2002 and September 2005. The study was approved by the Ethics Committee of all the participating Institutions and the selected patients signed the Free and Informed Consent Form.

Inclusion criteria

History of stages I and II SAH (90mmHg < diastolic arterial pressure (DAP) < 110mmHg) using only betablocker at the moment of randomization; aged 21 to 80 years; CAD confirmed by coronary angiography, disclosing the involvement of at least 50% of lumen reduction in one of the main branches in its proximal or mid-third and history of stable angina.

Exclusion criteria

Pregnancy or non-use of positively effective contraceptive methods; stage III or malignant SAH; DAP > 110mmHg at any moment during the wash-out period; left ventricular systolic dysfunction with left ventricular ejection fraction (LVEF) <40%, measured at the transthoracic echocardiogram; congestive heart failure (CHF); NY Heart Association13; Canadian Cardiovascular Society Functional Class III or IV angina pectoris14; unstable myocardial ischemic syndrome in the last six months; chronic renal failure with creatinine >2.0mg/dl; active or end-stage liver disease; hyper (>5,5mEq/l) or hypokalemia (<3.5 mEq/l); neoplasias undergoing treatment; evident blood dyscrasias; left branch block at the electrocardiogram (ECG) or other situations that prevented the analysis of the ST-segment during stress; concomitant use of medications that could interfere with the study medication; previous history of therapeutic failure with the study medications; use of alpha-blocker for benign prostate hyperplasia; BMI > 35kg/m2; and having participated in any other clinical trial in the last thirty days before enrolment in this study.

Study design

After the wash-out period of 21 days, during which the patients were seen weekly and during which they remained without the previously prescribed anti-hypertensive medications, except atenolol, these were randomized in two groups. Group A received the fixed amlodipine-enalapril combination and Group B received only amlodipine for 98 days. During the follow-up, the patients were seen four times by the physicians and three BP measurements in the supine and orthostatic positions were carried out in each visit, with a Tycos Welch Allyn® aneroid sphygmomanometer (Skaneateles Falls, NY, USA), using a number 11 adult cuff, calibrated and gauged annually by INMETRO. The systolic and diastolic values were considered when the first and fifth phases of Korotkoff's sounds were heard, during auscultatory determination15. Each measurement was performed after rest of at least 5 minutes in each of the positions and with more than 1 minute of difference between each measurement; for accuracy, the lowest DAP value obtained was considered.

Dose adjustment

The medication doses were increased when DAP was > 85 mmHg. In Group A, the fixed doses were, respectively: amlodipine 2.5 mg + enalapril 10 mg, amlodipine 5mg + enalapril 10mg and amlodipine 5mg + enalapril 20mg. In Group B, the doses were, respectively: amlodipine 2.5mg, 5mg, or 10mg, in a single daily dose for both groups. Hydrochlorothiazide 12.5 mg/day was associated to reduce DAP when maximum doses were being administered, at the last but one medical visit of the study. At the randomization and last visit of the study period, all patients were submitted to a 12-derivation ECG and laboratory analysis.

Statistical methods

The data of the initial evaluation, efficacy and safety were summarized by descriptive statistics per treatment group, considering the intention-to-treat analysis. The anti-hypertensive efficacy was evaluated considering:

a) Percentage of patients that, at the end of the study, presented diastolic pressure levels < 85 mmHg in the supine position (Criterion 1);

b) To this percentage, we added the percentage of patients that, although did not have the BP normalized according to the above criteria, achieved at the end of the study a decrease in the diastolic pressure > 10 mmHg in the supine position (Criterion 2).

The study groups were compared by the Chi-square test or Fisher exact test regarding the qualitative variables, whereas the quantitative variables were compared by analysis of variance for repeated measures. The level of significance was set at 0.05 (alpha=5%).

Results

Seventy-two patients were randomized, from a total of 110 selected patients. Among the 38 patients that were not included during the selection period, 36 were excluded due to protocol violation and one was excluded due to lack of adherence during the wash-out period (Figure 1). The initial clinical characteristics of the patients can be found in Table 1. It was observed in Group A, a higher prevalence of diabetes mellitus (6.3% vs. 0%; p=0.04) and dyslipidemia (65.6% vs. 42.5%; p= 0.05). During the follow-up, four patients were excluded from the study due to adverse events, being one in Group A and 3 in Group B, and subsequently, four more due to lack of adherence to treatment (3 in A and 1 in B).

After the 98 days, there were no significant differences between Groups A and B in relation to criteria 1 and 2 of effectiveness for the systolic (127.7 + 13.4 vs. 125.3 + 12.6 mmHg; p= 0.45) and diastolic (74.5 + 6.7 vs. 75.5 + 6.7 mmHg; p= 0.32) pressures (Figures 2 e 3), as well as for heart rate. Considering the criterion 1, 30 patients (93.8%) in A and 38 (95%) in B met the criterion. Regarding criterion 2, that occurred in 31 and in 39 patients (96.9% and 97.5%), respectively in groups A and B. (p=1.00 for both ambos criteria).

During evolution, adverse events were observed and are shown per patients in Table 2, without statistically significant differences in the total, although there was a higher incidence of coughing I group A (6.2% vs. 2.5%, p= 0.58). However, at the end of the 14 weeks, we observed a higher incidence of lower-limb edema in group B (7.1% vs. 30.6%; p= 0.02) (Table 3); the same had been observed on the 10th week (10% vs. 30.6%; p= 0.04), although there were no statistically significant differences in the other visits. It was also observed a decrease in the number of patients undergoing follow-up at each visit. Regarding the frequency of anti-hypertensive dose-adjustment necessity, there was no difference between the groups and the mean daily dose of amlodipine was higher in the group receiving amlodipine alone (3.8 vs. 5.6 mg). The same occurred when we assessed the need to add hydrochlorothiazide in 5 (17.9%) patients in Group A and in 6 patients (20.0%) in Group B. No deaths occurred up to the 14th week of the study.

Discussion

In the present study, we observed a mean decrease in SAP of 20 mmHg in Group A (enalapril + amlodipine), from 145.1 to 124.7 mmHg and of 27 mmHg in Group B (amlodipine), from 152.8 to 125.3 mmHg. Although the decrease was higher in Group B, the values were close at the end of the study (124.7 vs. 125.3 mmHg) and below 130 mmHg, as required and proposed by our directives15. As for the mean DAP decrease, we observed, in both groups, a reduction of 19 mmHg. The mean daily dose of amlodipine used was higher in the group that received amlodipine alone (3.8 vs. 5.6 mg), demonstrating that the association of enalapril indeed caused the addition of an anti-hypertensive effect in the patients from Group A. That can also explain the lower incidence of lower-limb edema in the group receiving the combined therapy, as observed, as the lower dose of amlodipine and the arterial vasodilating effect as well as the venous vasodilating effect of the ACEI resulted in the lower incidence of edema. On the other hand, one must consider the importance of blocking the renin-angiotensin-aldosterone system, with benefits that go beyond the arterial pressure decrease and especially in high-risk populations, such as in patients with CAD. Therefore, these results must be understood within the current setting of SAH treatment possibilities.

It is known that the risk of cardiovascular diseases in hypertensive patients is reduced with the effective treatment of SAH. The decrease in the cardiovascular morbimortality observed in the last 50 years can be mostly attributed to a broader availability and use of anti-hypertensive drugs. Randomized studies evaluated in meta-analysis have shown that the decrease in BP results in rapid reductions in cardiovascular risk16. For instance, a decrease of 10 mmHg in SAP or 5 mmHg in DAP can correspond to a 50 or 60% reduction in the risk of death by cerebrovascular accident (CVA) and approximately 40 to 50% lower risk of death by CAD or other cardiovascular causes in middle-aged patients, which can also be observed in elderly patients, however at a lower extent17.

In patients older than 85 years, it has been observed that a decrease in BP reduces mortality by CVA; however, the same is not true regarding the mortality due to other cardiovascular causes18. A prospective study with 960,000 patients demonstrated that, considering the BP interval between 115x75 and 185x115 mmHg, for each 20 mmHg of SAP increase (or 10 mmHg of DAP increase), the risk of death by CAD or CVA practically doubles19. Our results show that the combined therapy was able to reduce the pressure levels to this ranges, to the point of providing, in theory, the same benefits observed in this meta-analysis19. It has also been established that betablockers are drugs of choice in the treatment of patients with CAD, with or without SAH. They have the capacity of improving ischemia and alleviate the angina through their negative inotropic and chronotropic effects. Additionally, they improve the coronary perfusion through the increase in the diastolic filling time generated by the decrease in heart rate and inhibit the release of renin by the juxtaglomerular apparatus. Thus, they are considered the basis of the treatment of patients with CAD20, which was taken into account in our study.

Furthermore, the benefit of using ACEI in patients with CAD or in those individuals at high-risk for the development of cardiovascular diseases, has been largely established by several studies and among them, the SAVE5, HOPE6, and EUROPA7 studies, which demonstrated a decrease in major cardiovascular events in this group of patients. This evidence makes the prescription of ACEI be at least class IIa, according to our directives20, although it is already class Ia with level of evidence A in the European directive21 for the treatment of patients with CAD and SAH. Thus, the use of an ACEI, as in the combined therapy used in the present study, brings additional benefits to the decrease in arterial pressure. On the other hand, considering the use of amlodipine in the CAMELOT22 study, which compared enalapril or amlodipine to placebo in patients with CAD, of which 60% presented a history of hypertension, there was a lower frequency of cardiovascular events in the amlodipine group, including the decrease in the atherosclerosis progression in this group when compared to the others, which was demonstrated in the sub-study that evaluated the coronary disease through intravascular ultrasonography23.

This shows that amlodipine is an interesting option for patients with CAD, as in addition to its marked BP-reducing properties, as demonstrated in the VALUE24 study, which compared valsartan with amlodipine in more than 15,000 patients with SAH and high risk of cardiovascular events (46% of them had CAD), this drug also resulted in a lower incidence of AMI, although with a higher number of DM diagnosed during the 4.2-year follow-up period.

Finally, a systematized meta-analysis25 aiming at evaluating the value of combined therapy in the treatment of SAH, after the analysis of 354 randomized treatment studies, showed some findings that are worth mentioning, as follows:

1) the decrease in BP, using half of the conventional dose of a certain drug, was only 20% less than that observed when the standard dose was used; however, the incidence of adverse events was much less frequent;

2) the efficacy of the combined therapy showed to be additive, but the prevalence of adverse events was different, being much lower; and

3) a combination of three drugs, at half their standard doses, considering the attained BP reduction, potentially decrease the risk of CVA in 63% and coronary events in 46% of the patients.

Conclusion

The fixed combination of enalapril and amlodipine (SINERGEN™), when compared to amlodipine alone in patients with CAD and stages I and II SAH is effective in reducing BP, with a lower incidence of adverse events, such as lower-limb edema, which can imply in better adherence to treatment, and, consequently, a decrease in the incidence of major cardiovascular events in this group of patients. Furthermore, the blocking of the renin-angiotensin-aldosterone system is important in these patients and must result in other benefits in addition to the BP decrease, which does not seem to occur with the isolated use of amlodipine. As a limitation to this conclusion, it is worth mentioning the small number of evaluated patients, but the study design allows us to show how effective the treatments were, under stringent follow-up.

Acknowledgements

This study had the financial support of Biosintética-Aché Laboratories and the participation of the following main investigators and respective centers:

Denilson Albuquerque - Universidade Estadual do Rio de Janeiro.

Dikran Armaganijan - Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia.

Iran Castro - Instituto de Cardiologia de Porto Alegre.

José Francisco K. Saraiva - Pontifícia Universidade Católica de Campinas.

José Péricles Esteves - Hospital Português, Salvador.

Luiz A. M. César - national study coordinator- Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - Department of Cardiopneumology - (InCor), São Paulo.

Otávio R. Coelho - UNICAMP

Paulo Roberto Nogueira - Instituto de Moléstia Cardiovasculares de São José do Rio Preto.

Renato Vaz - Instituto de Cardiologia de Porto Alegre.

Potential Conflict of Interest

We declare potential conflict of interest, as the study was funded by Biosintética-Ache.

Sources of Funding

This study was funded by Biosintética-Aché.

Study Association

This study is not associated with any post-graduation program.

References