Remodelação ventricular pós-infarto do miocárdio: conceitos e implicações clínicas
Faculdade de Medicina de Botucatu, SP -Brasil
Após infarto agudo do miocárdio, o processo de remodelação se caracteriza, clinicamente, por aumento da cavidade ventricular. Na fase aguda, a dilatação ventricular é conseqüência do processo de expansão do infarto, enquanto a dilatação cavitária tardia é conseqüência do processo de hipertrofia excêntrica.
A remodelação ventricular desempenha papel fundamental na fisiopatologia da disfunção do ventrículo, após o infarto. Ao reagir a determinada agressão, as alterações genéticas, estruturais e bioquímicas desse processo vão resultar em deterioração da capacidade funcional do coração, em longo prazo, e conseqüente aparecimento dos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca e/ou morte súbita. Os mecanismos propostos para explicar o aparecimento da disfunção ventricular são complexos, mas destacam-se: modificações no trânsito de cálcio, alterações da via beta-adrenérgica, alterações das proteínas contráteis, aumento da morte celular, acúmulo de colágeno, alterações das metaloproteases, aumento do estresse oxidativo, déficit energético, alterações das proteínas do citoesqueleto, da membrana e da matriz e alterações da geometria ventricular. Adicionalmente, a remodelação está associada a maior prevalência de ruptura cardíaca, arritmias e formação de aneurismas, após o infarto.
A remodelação, portanto, está associada a pior prognóstico pós-infarto. Desse modo, o entendimento desse processo é crítico, pois a evolução da remodelação pode ser modificada por meio de diversas intervenções terapêuticas.
O termo remodelação, remodelamento ou remodelagem, foi usado, pela primeira vez em relação à isquemia miocárdica, em 1982, por Hockman e Buckey, em discussão sobre a substituição do tecido necrótico infartado por tecido cicatricial1. Em 1985, Janice Pfeffer foi a primeira pesquisadora a utilizar o termo remodelação no contexto atual. No modelo de infarto experimental em ratos, remodelação foi usada para caracterizar o aumento da cavidade ventricular esquerda2. Nos anos seguintes, a palavra foi utilizada, esporadicamente, em artigos sobre alterações morfológicas após o infarto agudo do miocárdio (IAM). Em 1990, Pfeffer e Braunwald3 publicaram revisão sobre a remodelação após o IAM, e a expressão foi cunhada para caracterizar alterações morfológicas após o infarto, caracteristicamente o aumento da cavidade ventricular. Nesse artigo, os autores enfatizavam que o processo de remodelação resultava em disfunção ventricular3. Nos anos seguintes, o termo remodelação foi amplamente aplicado, abrangendo grande variedade de situações clínicas. Em 2000, ocorreu fórum internacional que definiu a remodelação como variações moleculares, celulares e intersticiais cardíacas, que vão se manifestar clinicamente por alterações no tamanho, massa, geometria e função do coração, em resposta a determinada agressão (
Simultaneamente à necrose das miofibrilas, há desintegração do colágeno interfibrilar. A perda desse tecido de sustentação torna a região mais propensa a distensão e, conseqüentemente, mais suscetível a deformações. Assim, pode ocorrer deslizamento de áreas musculares necróticas, com realinhamento dos miócitos na parede infartada. Como conseqüência, há afilamento da região atingida e dilatação da cavidade. Essa dilatação ventricular aguda, caracterizada por adelgaçamento e distensão da parede infartada, é denominada expansão do infarto1,6.
Cronicamente, deve-se considerar que, em corações normais, tanto a tensão sistólica como a diastólica são máximas na região medial do ventrículo, de valor intermediário na base e mínima no ápice. Já em corações infartados, conseqüentemente à expansão, o ventrículo perde sua forma elíptica normal, assumindo configuração esférica. Nesse novo formato, há aumento importante da tensão parietal no ápice, de forma a igualá-la aos valores da região medial, embora aqui também ocorra aumento de seus valores. Além dessa redistribuição de forças, verifica-se aumento significativamente maior da tensão parietal na diástole do que na sístole. Acredita-se que o aumento desse estresse estimularia a replicação dos sarcômeros, preferencialmente em série. Comumente, em razão da interação desses fatores, a relação raio da cavidade/espessura da parede aumenta, caracterizando a hipertrofia ventricular do tipo excêntrica3,4,7. Assim, essa dilatação ventricular crônica, secundária à hipertrofia excêntrica, seria uma adaptação que permitiria a manutenção da função ventricular, em contraposição ao aumento do estresse parietal (
Dessa forma, após o infarto agudo do miocárdio, o processo de remodelação se caracteriza, clinicamente, por aumento da cavidade ventricular. Na fase aguda, a dilatação ventricular é conseqüência do processo de expansão do infarto, enquanto a dilatação cavitária tardia é conseqüência do processo de hipertrofia excêntrica.
Na fase aguda do IAM, em decorrência do afilamento e crescimento da parede infartada, prevalece o conceito de que a referida expansão predispõe ao aparecimento de ruptura ventricular, bem como representa o substrato anatômico para a posterior formação de aneurismas3.
Em relação aos aspectos funcionais, devemos considerar que após o IAM, em decorrência da perda de tecido muscular, é comum ocorrer queda do volume ejetado, com aumento do volume sistólico final e diastólico final do VE. Esse processo resulta em aumento da tensão diastólica (pré-carga) e dilatação ventricular. Pela ação do mecanismo de Frank-Starling, a contratilidade tende a ser restaurada, restabelecendo, numa fase inicial, as pressões de enchimento ventricular.
Cronicamente, entretanto, o processo de remodelação ventricular desempenha papel fundamental na fisiopatologia da disfunção ventricular. Ao reagir a determinada injúria, as alterações genéticas, estruturais e bioquímicas desse processo vão resultar em deterioração da capacidade funcional do coração, em longo prazo, e conseqüente aparecimento dos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca e/ou morte súbita3-5,7.
Apesar de prevalecer o conceito de que a remodelação ventricular resulte em deterioração progressiva da função ventricular, os mecanismos responsáveis por esse fenômeno ainda não estão completamente esclarecidos. Independentemente do estímulo, uma das características mais marcantes da remodelação é a modificação do padrão de expressão de diversas proteínas, com o aumento ou a re-expressão de genes do período fetal. As causas e as possíveis vantagens ou desvantagens desse comportamento ainda não estão suficientemente esclarecidas. Aceita-se, entretanto, que a expressão genética fetal seja tanto um marcador quanto possa estar relacionada aos mecanismos propriamente envolvidos na progressão do processo de remodelação, até o aparecimento da disfunção ventricular5,8.
A seguir, serão discutidos alguns dos potenciais fatores envolvidos na deterioração progressiva da função ventricular, no coração remodelado.
O trânsito de cálcio pelo retículo sarcoplasmático é um processo ativo, complexo, que envolve a participação de vários componentes. Por exemplo, sistemas de membrana e intracelulares de cálcio (canais tipo-L, rianodina, calsequestrina) regulam a quantidade de cálcio ofertado às proteínas contráteis durante o processo de contração. Da mesma forma, a ativação da calmodulina quinase e a fosforilação da fosfolambam estimulam enzimas (SR-Ca++-ATPase ou SERCA-2) responsáveis pela maior captação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático, promovendo melhora do relaxamento9.
Em situações de remodelação e disfunção ventricular, existem evidências de diversas alterações no trânsito de cálcio, como modificações dos canais-L, receptores da rianodina, diminuição da atividade da calsequestrina e calmodulina quinase, redução na fosforilação da fosfolambam e redução na atividade da SERCA-29.
A interação das catecolaminas com o seu receptor, seguida da conversão do estímulo extracelular em resposta intracelular, é denominada via beta-adrenérgica10. O estímulo extracelular age sobre os receptores β1 e β2 que, mediado por proteína reguladora (proteína G) interage com o efetor, ativando ou inibindo a produção de 3'5'monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) e de quinases. A atividade da adenil ciclase é modulada por duas proteínas G: a Gs, com capacidade de estimular a ativação da adenil ciclase e a Gi, que é capaz de inibir essa ativação. A ativação da proteína Gs e do complexo AMPc/quinase promove aumento do cálcio citosólico, resultando em efeito inotrópico positivo.
Em condições patológicas, em que ocorre remodelação, foram identificadas diversas alterações na via beta-adrenérgica: diminuição da concentração de receptores β1, aumento da concentração de receptores β2, diminuição dos níveis de proteína Gs, aumento dos níveis de proteína Gi e redução da atividade da adenil ciclase. Portanto, a exemplo do que ocorre com o trânsito de cálcio, a via beta-adrenérgica provavelmente desempenha papel crítico na deterioração da função cardíaca no coração remodelado10.
O processo de remodelação ventricular caracteriza-se por alterações na miosina, a principal proteína contrátil, composta de um par de cadeias pesadas (α e β) e dois pares de cadeias leves. Dependendo da composição das cadeias, podemos identificar três isoenzimas (V1, V2 e V3) no miocárdio de diferentes espécies. Essas isoenzimas possuem os mesmos pares de cadeias leves, variando apenas em relação à composição das cadeias pesadas (αα nas V1, αβ nas V2 e ββ nas V3). A capacidade ATPásica da miosina depende de sítios ativos localizados nas cadeias pesadas, e a fração a possui maior capacidade ATPásica. Portanto, a composição das isoenzimas determina a capacidade contrátil do miócito. Durante a remodelação, além de haver predomínio da forma fetal das cadeias leves da miosina, usualmente ocorre aumento da isoforma V3, acompanhado de diminuição da isoforma V18.
Podemos identificar três mecanismos de morte do miócito: apoptose, ou morte celular programada, autofagia e necrose. A participação dos três diferentes mecanismos de morte celular na deterioração da função cardíaca vem sendo estudada em diversos modelos11. No entanto, a exata participação ou contribuição dos diferentes mecanismos de morte celular, no processo de remodelação e disfunção ventricular, ainda é controversa. A despeito desse fato, aceita-se que a perda progressiva de miócitos esteja presente em vários modelos de remodelação ventricular e pode participar da deterioração da função, após o IAM12.
Os miócitos representam apenas 30% do número total de células miocárdicas. Circundando e interligando todas essas estruturas há uma complexa e organizada rede de colágeno. As fibras de colágeno encontradas no interstício são predominantemente dos tipos I e III (95% do colágeno total). As principais funções dessa rede são: regular a apoptose, resistir a deformações patológicas, manter o alinhamento das estruturas e regular a distensibilidade cardíaca e a transmissão de força, durante o encurtamento da fibra cardíaca. O tecido colágeno, portanto, é um importante modulador tanto da função cardíaca diastólica quanto da função sistólica13.
Existe ampla documentação de que, após o IAM, há acúmulo de colágeno (fibrose) nas áreas remotas ao infarto. Nessa condição, a fibrose está associada à deterioração da função ventricular13.
Usualmente, as fibras colágenas são firmemente justapostas, com fortes ligações químicas e resistentes à degradação causada pela maioria das proteases. Algumas enzimas, entretanto, têm atividade colagenolítica, entre as quais se destacam as metaloproteases. Essas enzimas encontram-se em formas inativas (proenzima latente), podendo ser ativadas por uma série de estímulos: mecânicos, isquêmicos, angiotensina II, endotelina 1, catecolaminas, fator de necrose tumoral, interleucina 1, entre outros14.
A quebra da rede de colágeno interfibrilar pode ter inúmeras conseqüências, tanto na arquitetura quanto na função ventricular. Por exemplo, em ratos com infarto agudo do miocárdio, o aumento da atividade das metaloproteases foi acompanhado de dilatação ventricular progressiva. Da mesma forma, a inibição farmacológica das metaloproteases, em animais com IAM, atenuou o processo de remodelação, com conseqüente preservação funcional15,16. Os dados disponíveis, portanto, sugerem participação importante das metaloproteases na remodelação e disfunção ventricular secundária ao IAM.
Já está bem documentado que o IAM resulta em aumento de estresse oxidativo. São várias as procedências das espécies reativas de oxigênio, dentre as quais destacam-se: transportadores de elétrons mitocondriais, sistema NADPH oxidase, atividade da cicloxigenase, citocromo P450, glicose oxidase, xantina oxidase, lipoxigenase e degradação das catecolaminas17. As espécies reativas ativariam diversos sinalizadores celulares que, na fase aguda, participariam do processo inflamatório e da cicatrização da região infartada. Cronicamente, entretanto, o estresse oxidativo induziria remodelação por resultar em disfunção mitocondrial, ativação das metaloproteases, fibrose, hipertrofia e morte celular18-20.
Outro fator potencialmente responsável pela alteração da função cardíaca no coração remodelado é o déficit energético, que resulta do desequilíbrio entre oferta e consumo de oxigênio. Em condições normais, os ácidos graxos livres (AGL) são o principal substrato energético do coração, com participação variando de 60% a 90%. Por meio de processo de β-oxidação, metabólitos dos AGL participam da produção de ATP nos transportadores de elétrons na mitocôndria. Após a produção, a energia produzida é estocada e transportada na forma de fosfocreatina. Já foram identificadas diversas alterações do metabolismo energético na remodelação, que se manifestam com diminuição da produção de energia: diminuição na utilização dos AGL e aumento da utilização de glicose como substrato energético, diminuição da β-oxidação e alterações funcionais mitocondriais. Essas alterações estão associadas à diminuição dos níveis de fosfocreatina que, como dito anteriormente, representa a forma na qual o ATP é estocado21,22. Como conseqüência, todas as proteínas miocárdicas com capacidade ATPásica, como as da cadeia pesada da miosina e as responsáveis pela captação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático, podem apresentar déficits em suas funções, com deterioração tanto da função cardíaca sistólica quanto da distólica5.
Na fisiopatologia do processo de remodelação pós-IAM, merece destaque a participação do sistema renina-angiotensina-aldosterona4,5,23,24. A ativação desse sistema estimula vias de sinalização intracelulares com conseqüente aumento da síntese protéica em miócitos e fibroblastos causando hipertrofia celular e fibrose. Outros efeitos seriam o aumento da permeabilidade dos vasos, ativação de fatores de crescimento, ativação das metaloproteases, sobrecarga hemodinâmica por vasoconstrição e retenção hídrica, aumento do estresse oxidativo e efeito citotóxico direto, levando à morte celular por necrose ou apoptose. Assim, o bloqueio do sistema renina-angiotensina é uma estratégia atraente para o tratamento da remodelação pós-infarto, como se verá adiante.
Alterações das proteínas de membrana, da matriz e do citoesqueleto também podem acompanhar o processo de remodelação. Existem relatos de que no coração remodelado, alterações da tubulina, desmina, titina, integrinas, ADAM (
Adicionalmente, um dos principais mecanismos pelos quais o miócito se adapta a um determinado estímulo é o processo de hipertrofia. Nos últimos anos, estudos experimentais, após o infarto, verificaram que a contratilidade miocárdica dos animais infartados não apresentava alterações. Esse fenômeno ocorria apesar da presença de dilatação ventricular esquerda, acompanhada de sinais de disfunção e de insuficiência cardíaca, como congestão pulmonar. Os autores concluíram que, apesar da capacidade intrínseca do músculo na geração de força ser igual entre os animais com e sem infarto, os ratos infartados apresentavam função ventricular deprimida. Desse modo, o próprio processo de remodelação, pelas mudanças geométricas ocorridas, poderia comprometer a função global do coração28,29.
Pelo exposto, a remodelação ventricular envolve uma série de alterações morfológicas, em resposta a determinado estímulo ou injúria. Inicialmente, esse processo pode ser adaptativo, mas, em longo prazo, uma das conseqüências da remodelação seria o aparecimento de progressiva disfunção ventricular. Os mecanismos responsáveis pela deterioração funcional não estão completamente esclarecidos, mas podem incluir alterações genéticas, estruturais, bioquímicas e energéticas.
O processo de remodelação ventricular não ocorre de maneira homogênea após o IAM. A prevalência e a intensidade desse processo são influenciadas por quatro fatores:
Apesar de a remodelação incidir em diferentes tamanhos de lesão isquêmica, sua predominância é observada em infartos de maior tamanho. Da mesma maneira, parece haver, como pré-requisito, tamanho mínimo de lesão (16%-20%) para que ocorra a remodelação. Outro fator refere-se ao fato de que, em razão da grande curvatura ventricular e do afilamento da parede ântero-apical, a remodelação ocorre mais freqüentemente nessa região, tipicamente em infartos transmurais3,30,31.
Nas fases iniciais pós-IAM ocorre aumento importante do colágeno na zona infartada. Inicialmente, há aumento do colágeno tipo III. Esse, reconhecidamente, apresenta menor resistência à deformação que o colágeno tipo I, mais duro, que é predominante em corações normais. Com o passar do tempo, há decréscimo do colágeno tipo III e elevação do tipo I. Admite-se que o colágeno neoformado seja menos rijo do que o colágeno maduro. Esse fato, associado à predominância do colágeno tipo III, determina período de potencial vulnerabilidade da cicatriz às eventuais forças deformantes. Portanto, a cicatriz do IAM é processo dinâmico e sensível a intervenções32. Como exemplo, a administração de AINH ou corticosteróides resultou em cicatrização mais lenta, tornando a região mais susceptível a deformações, com acentuação da expansão ventricular3.
Em relação ao estresse hemodinâmico, sabe-se que, durante a fase aguda do infarto, é comum ocorrerem flutuações das condições de carga com as quais o coração trabalha. Já está bem documentado que sobrecargas cardíacas interferem no processo de remodelação3-5. Por exemplo, em estudos experimentais, manobras como a constrição da aorta, infusão de metoxamina e exercício físico precoce resultaram em maior dilatação ventricular em comparação aos animais controle. Do mesmo modo, seres humanos com hipertensão arterial apresentaram intensificação do processo de remodelação3.
O infarto se caracteriza, em praticamente todos os casos, pelo aumento dos níveis de diversos moduladores, como angiotensina II, endotelina 1, catecolaminas, fator de necrose tumoral, interleucinas 1 e 6, fator de crescimento transformador beta-1 e fator de crescimento símile-insulina 1. Aceita-se que esse aumento tenha participação fisiopatológica, já que os diferentes moduladores regulam os eventos iniciais do infarto, como reação inflamatória e processo de cicatrização. Adicionalmente, eles resultam em efeitos hemodinâmicos e inotrópicos, que servem como contraposição à perda de tecido contrátil, contribuindo para a estabilização hemodinâmica dos pacientes. Em situações fisiológicas, os níveis dos moduladores voltam ao normal em aproximadamente uma semana. Em alguns casos, entretanto, os níveis desses fatores podem permanecer elevados. Modelos experimentais já determinaram que níveis aumentados dos moduladores podem tanto desencadear como regular a remodelação cardíaca33,34.
Após o infarto, cerca de 50% dos pacientes evoluem com algum grau de dilatação ventricular esquerda. Desses, 50% dos pacientes evoluem com aumentos progressivos da câmara ventricular, enquanto 50% permanecem estáveis. Dos pacientes que não apresentam dilatação na fase aguda, parcela ainda não definida de pacientes apresentará o processo de remodelação após semanas, meses ou anos após o insulto isquêmico35.
O diagnóstico da remodelação após o infarto, clinicamente, baseia-se na detecção do aumento da cavidade do ventrículo esquerdo. Para tanto, os métodos mais utilizados são o ecocardiograma, a ventriculografia e a ressonância magnética. Aceita-se que a ressonância magnética tem melhor sensibilidade para a detecção de alterações no diâmetro da cavidade ventricular esquerda. No entanto, em razão dos custos e exigências técnicas, sua aplicação clínica é ainda limitada. Por esse motivo, na prática clínica e mesmo em grandes ensaios clínicos, o método mais utilizado para o diagnóstico de remodelação é o ecocardiograma36.
Outra forma de diagnóstico, por enquanto usado apenas em modelos experimentais e relatos clínicos isolados, baseia-se na detecção de marcadores celulares que caracterizam o genótipo fetal. Entre esses, podemos citar: alterações da cadeia pesada da miosina, com diminuição da α e aumento da β-miosina, aumento da α-actina, aumento dos peptídeos natriuréticos, diminuição do GLUT-4 e aumento do GLUT-1, diminuição da SERCA-2a e aumento da enzima conversora da angiotensina3-5,8,37.
O deslizamento de feixes musculares, característicos da expansão do infarto, quando realizado de forma abrupta e intensa, pode resultar em dor precordial de variável magnitude. Outro aspecto a ser considerado é que, apesar da expansão não variar a quantidade de tecido necrótico, o deslizamento das fibras aumenta a superfície miocárdica infartada. Desse modo, pode ocorrer intensificação do supradesnivelamento do segmento ST nas derivações já comprometidas ou podem ocorrer alterações do segmento ST em derivações inicialmente não comprometidas. Adicionalmente, em casos extremos, parcela de sangue pode ficar retida na região expandida durante a sístole, ocasionando diminuição do volume sístólico e comprometimento hemodinâmico38.
Por essas razões, o principal diagnóstico diferencial da expansão é a extensão do infarto (
Como dito anteriormente, vários fatores favorecem o aparecimento da remodelação, e os mais importantes são: infartos grandes, transmurais e anteriores, queda da fração de ejeção, ausência ou ineficácia de reperfusão, fenômeno do no-reflow, reoclusão coronária precoce, presença de hipertensão arterial e uso de AINH e corticoesteróide na fase aguda do IAM (
Apesar de o tema remodelação ser um dos mais estudados dos últimos anos, pela sua relevância, vários aspectos permanecem controversos.
Em primeiro lugar, o infarto se caracteriza por morte de tecido cardíaco, que é substituído por tecido de cicatrização. Assim, conceitualmente, todo coração infartado muda sua composição, ou seja, sofre remodelação. Do ponto de vista clínico, entretanto, como já discutido, o termo remodelação, após o infarto, é comumente utilizado para assinalar o aumento patológico da cavidade ventricular.
Outro aspecto a ser considerado é que, usualmente, o termo remodelação é utilizado para caracterizar adaptações patológicas. No entanto, nem sempre esse conceito se aplica. Por exemplo, como discutido anteriormente, 50% dos pacientes após o infarto evoluem com aumento da cavidade ventricular na fase aguda. Apenas metade desses pacientes, no entanto, apresenta aumento progressivo da cavidade e piora da função ventricular. Os outros pacientes permanecem estáveis, tanto morfologicamente quanto em relação à função. Esse fato sugere que, nesses pacientes, o aumento da cavidade pode ser adaptativo e sem conseqüências deletérias. Adicionalmente, existem diversos modelos de animais transgênicos que apresentam hipertrofia e dilatação ventricular em resposta a diferentes sobrecargas, mas sem sinais de disfunção ventricular ou comprometimento da sobrevida44. As evidências acumuladas até o presente, portanto, sugerem que, em determinadas situações, as alterações cardíacas características da remodelação podem ser adaptativas e contribuírem para a manutenção da função ventricular, em resposta a determinados estímulos (remodelação adaptativa ou fisiológica). Adicionalmente, aceita-se que esse processo adaptativo seria modulado por vias de sinalização celulares diferentes (via da fosfatidil inositol 3-quinase) das vias envolvidas nas remodelações patológicas (fosfolipase C, proteína quinase C e calcineurina)45-47.
Finalmente, é importante ressaltar que o processo de remodelação é extremamente complexo, implicando em alterações genéticas, celulares e moleculares. As alterações morfológicas, como o aumento da cavidade pós-infarto, são apenas a forma pela qual os clínicos conseguem diagnosticar e estratificar o fenômeno. Assim, até recentemente, estratégias visando à reversão da remodelação tinham como foco apenas a regressão das alterações morfológicas. Por essa razão, até o momento existem dúvidas se a regressão das alterações morfológicas se acompanha de reversão das alterações genéticas, bioquímicas e celulares. Dados mais recentes sugerem, no entanto, que com algumas intervenções em pacientes com insuficiência cardíaca, a redução da espessura da parede e do volume da cavidade do ventrículo esquerdo foi acompanhada de: diminuição do tamanho do miócito, recuperação do trânsito de cálcio, melhora do citoesqueleto e da via β-adrenérgica, redução da quantidade de colágeno e, possivelmente, alterações das vias intracelulares responsáveis pela remodelação48. A reversão clínica da remodelação, portanto, parece ser evento real e é acompanhada de reversão das alterações fisiopatológicas que modulam esse processo.
Por atenuar tanto o tamanho do infarto quanto a transmuralidade, a reperfusão miocárdica eficaz e duradoura é a principal medida preventiva da remodelação. Por não influenciar as características da cicatrização, o AAS é a medicação antiinflamatória de escolha na fase aguda do IAM. Outra medida é a diminuição do estresse parietal do ventrículo esquerdo; assim, devemos evitar aumentos pressóricos na fase aguda do IAM.
Em relação às medicações específicas, estudos experimentais mostraram que o uso precoce dos inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) atenuava a remodelação2,49. Essas observações foram confirmadas em estudos clínicos50,51. Do mesmo modo, no modelo do rato, o uso precoce de antagonistas de receptores AT1 da angiotensina II atenuou a remodelação e reduziu a mortalidade pós-IAM52. Posteriormente, estudos clínicos não encontraram diferença nas ações dos ARAII em relação aos IECA, após o infarto53. Apesar de, em pacientes com disfunção ventricular, com fração de ejeção <40%, o uso de betabloqueadores e antagonistas da aldosterona também ser acompanhado de melhor prognóstico54,55, o efeito dessas medicações em pacientes sem disfunção ventricular, após o infarto, ainda não são conhecidos. Finalmente, devemos considerar que a revascularização em pacientes com miocárdio hibernante pode estar associada a menor remodelação56,57. Outras abordagens terapêuticas para prevenção, atenuação ou reversão da remodelação após o infarto, como o uso de regeneração celular, antagonistas da vasopressina, peptídeos natriuréticos, sincronização ventricular, dispositivos mecânicos, nitratos e estatinas, ainda precisam ser confirmadas em grandes estudos clínicos.
A remodelação ventricular é evento relativamente comum, pós-IAM. A relevância da remodelação está associada ao fato de que, além de resultar em maior prevalência de ruptura cardíaca, arritmias e formação de aneurismas, esse processo pode modular o aparecimento e a progressão da disfunção ventricular, da insuficiência cardíaca e de morte após o infarto. Outro fato a ser considerado é que esse processo não ocorre de forma homogênea nos pacientes com IAM. Dessa forma, pacientes com remodelação já diagnosticada, ou com alto risco para desenvolvê-la, devem ser tratados de forma agressiva, com a intenção de prevenir, atenuar ou mesmo reverter esse processo.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Leonardo Antônio Mamede Zornoff Faculdade de Medicina de Botucatu / Departamento de Clínica Médica Distrito de Rubião Jr, s/n Botucatu, SP - Brasil E-mail:
Artigo enviado em 14/08/2007; revisado enviado em 14/01/2008; aceito em 26/02/2008.
Faculdade de Medicina de Botucatu, SP -Brazil
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Remodeling process after acute myocardial infarction (AMI) is clinically characterized by ventricular cavity increase. In the acute phase, ventricular dilation is a result of infarction expansion process, whereas late cavity dilation is the result of the eccentric hypertrophy process.
Ventricular remodeling plays a key role in the pathology of post-infarction ventricular dysfunction. When reacting to aggression, the genetic, structural, and biochemical changes arising from that process will result in the deterioration of the functional ability of the heart in the long run. Signs and symptoms of the onset of heart failure and/or sudden death will result. The mechanisms that have been proposed for the onset of ventricular dysfunction are complex, but the ones to be pointed out are changes in: calcium transit; beta-adrenergic pathway; contractile proteins; increased cell death; collagen accumulation; methaloproteases; higher oxidative stress; energy deficit; cytoskeletal, membrane and matrix proteins; and ventricular geometry. Additionally, remodeling is associated to higher prevalence of cardiac rupture, arrhythmia, and aneurysm formation after infarction.
Remodeling is therefore associated to impaired post-infarction prognosis. As a result, a better understanding of such process is critical since remodeling course can be modified through a number of therapeutic interventions.
The word 'remodeling' was used for the first time in association with myocardial ischemia in 1982 by Hockman and Buckey while addressing the replacement of necrotic tissue infarcted with healing tissue1. In 1985, Janice Pfeffer was the first researcher to use the word 'remodeling' in its current meaning. Remodeling was used to characterize the increase of left ventricular cavity in an experimental model in rats2. In the following years, the word was occasionally used in articles on morphological changes following acute myocardial infarction (AMI). In 1990, Pfeffer and Braunwald3 published a review on post-AMI remodeling. The expression was created to characterize the post-infarction morphological changes, specifically ventricular cavity increase. In that article the authors emphasized that the remodeling process resulted in ventricular dysfunction3. In the years that followed, the word 'remodeling' was widely used to encompass a large variety of clinical scenarios. In the year 2000 an international forum defined remodeling as molecular, cellular, and interstitial cardiac variations that have clinical manifestations through changes in heart size, mass, geometry and function as a response to a given aggression. (
Interfibrillar collagen disintegrates concurrently to myofibrils necrosis. The region is more bound to distension due to the loss of that support tissue; and consequently, more susceptible to deformations. Therefore, necrotic areas may slide and realign myocites on the infarcted wall. As a result, affected area thinning and cavity dilation are observed. That acute ventricular dilation – characterized by infarcted wall thinning an distension – is defined as infarction expansion1,6.
Chronically, it must be taken into account that in normal hearts both systolic and diastolic tension are at maximal value at midventricle, intermediate level at the base, and lowest level at the apex. As a result of post-infarction expansion, the ventricle loses its elliptical form and takes up spherical configuration. Under this new format, apical parietal tension is significantly increased to reach midventricle level, with midventricle level also being increased. In addition to that redistribution, diastolic parietal tension is shown to be significantly higher than systolic tension. Stress increase is believed to stimulate sarcomeres replication, preferably in a serial fashion. As a result of the interaction of those factors, the ratio cavity radium/wall thickness is typically increased, thus characterizing the eccentric ventricular hypertrophy3,4,7. Therefore, chronic ventricular dilation secondary to eccentric hypertrophy is the adaptation to allow for ventricular function maintenance, opposedly to parietal stress increase (
Therefore, following acute myocardial infarction the remodeling process is clinically characterized by ventricular cavity increase. In the acute phase, ventricular dilation is the result of the infarction expansion process, whereas late cavity dilation is the result of the eccentric hypertrophy process.
As a result of infarcted wall thinning and growth in AMI acute phase, the concept that prevails is that expansion predisposes the onset of ventricular rupture, also contributing with the anatomic substratum for future aneurysm formation3.
In regard to the functional aspects, we should consider that ejection volume reduction is expected as a result of post-AMI muscular tissue loss, with LV final systolic and diastolic volume increased. The process results in diastolic pressure (pre-load) increase and ventricular dilation. Contractility tends to be restored through Frank-Starling mechanism action, thus restoring, at an early stage, ventricular filling pressures.
Chronically, however, ventricular remodeling plays a key role in the pathophysiology of ventricular dysfunction. When reacting to injury, the genetic, structural, and biochemical changes arising from that process will result in the deterioration of the functional ability of the heart in the long run. Signs and symptoms of the onset of heart failure and/or sudden death will result3-5,7.
Although the concept that ventricular remodeling results in ventricular function progressive deterioration still prevails, the mechanisms that trigger such phenomenon have not been fully understood to this point in time. Irrespective of any stimulus, one of the most outstanding characteristics in remodeling is the change in the expression pattern of a number of proteins, with an increase or the re-expression of fetal period genes. The causes and possible benefits or drawbacks for such behavior have not been fully understood. It is well accepted, however, that fetal genetic expression is both a marker and can also be related to the very mechanisms involved in remodeling process progress, up to the onset of ventricular dysfunction5,8.
Some of the potential factors involved in the progressive deterioration of ventricular function in the remodeled heart will be discussed further on.
Calcium transit through the sarcoplasmatic reticle is an active, complex process that involves a number of components. Calcium membrane systems as well as calcium intracellular systems (L-type channels, rianodin, calsequestrin) regulate the amount of calcium offer to contractile proteins in the contraction process. Likewise, calmodulin kinase activation and phospholambam phosphorilase stimulate the enzymes (SR-Ca++-ATPase or SERCA-2) that are responsible for the highest calcium uptake through the sarcoplasmatic reticle, thus promoting improved relaxation9.
Evidence is available on a number of changes in calcium transit under ventricular remodeling and dysfunction, as for instance changes in the L-channels, rianodin receptors, reduced calsequestrin and calmodulin kinase activity, phospholambam phosphorilase reduction and SERCA-2 activity reduction9.
The interaction of catecholamines and their receptor, followed by the conversion of extracellular stimulus into intracellular response, is defined as the beta-adrenergic pathway10. Mediated by regulating protein (protein G), the extracellular stimulus acts on β1 and β2 receptors which, in their turn, interact with the effector by activating or inhibiting the production of 3'5'cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and kinases. Adenyl cyclase activity is modulated by two G proteins: the Gs, with the ability to stimulate adenyl cyclase activation and Gi, that can inhibit such activation. The activation of G proteins and cAMP/kinase complex promotes cytosolic calcium increase, thus resulting in a positive inotropic effect.
A number of changes have been identified in the beta-adrenergic pathway under the pathologic conditions remodeling occurs: β1 receptors concentration reduction, β2 receptors concentration increase, lower levels of Gs protein, higher levels of Gi protein, and adenyl cyclase activity reduction. Therefore, as it occurs with calcium transit, beta-adrenergic pathway will most likely play a key role in cardiac function deterioration in the remodeled heart10.
Ventricular remodeling is characterized by changes in the most important contractile protein – myosin. Myosin contains one pair of heavy chains (α and β) and two pairs of light chains. Depending on chain composition, three isoenzymes may be identified (V1, V2 and V3) in the myocardium of different species. Those isoenzymes contain the same pairs of light chains, the only difference being in regard to heavy chains composition (αα in V1, αβ in V2 and ββ in V3). Myosin ATPase capacity depends on native sites in the heavy chains, with α fraction showing the highest ATPse capacity. Therefore, isoenzyme composition determines myocyte contractile capacity. In addition to the predominance of myosin light chains fetal form during remodeling, V3 isoform is typically increased, associated to V1 isoform reduction8.
Three myocyte death mechanisms may be identified: apoptosis, or programmed cell death; autophagic; and necrosis. The role played by those three cell death mechanisms in cardiac function deterioration has been studied in a number of models11. However, their contribution for or involvement in ventricular dysfunction and remodeling is still controversial. In spite of that, myocyte progressive loss is accepted as present in the different ventricular remodeling models and may play a role in function deterioration following AMI12.
Myocytes make up only 30% of the total number of myocardial cells. Complex, organized collagen connections surround and interconnect all those structures. Interstitial collagen fibers are predominantly of types I and III (95% of total collagen). Interconnections major functions are: apoptosis regulation; pathologic deformation resistance; structural alignment maintenance; cardiac distension regulation; and force transmission during cardiac fiber shortening. Collagen tissue is, therefore, a key modulator both for diastolic and systolic cardiac function13.
A solid body of evidence is available to show post-AMI collagen accumulation (fibrosis) in infarction remote areas. Under such condition, fibrosis is associated to ventricular function deterioration13.
Collagen fibers are typically firmly juxtaposed, with strong chemical binding. They are resistant to the degradation caused by most proteinases. Some enzymes, however, have collagenolytic activity. Among those, the metalloproteinases stand out. Those enzymes are in their inactive form (latent proenzyme), and may be activated by a number of stimuli: mechanic; ischemic; angiotensin II; endothelin 1; catecholamine; tumoral necrosis factor; and interleukin 1 among others14.
Interfibrillar collagen connections breakdown may have quite a number of consequences both in ventricular architecture and function. Increased metalloproteinases activity in rats with acute myocardial infarction, for instance, was associated to progressive ventricular dilation. Likewise, pharmacological inhibition of metalloproteinases in AMI animals attenuated remodeling process, with resulting functional preservation15,16. Data available do suggest, therefore, that metalloproteinases play a key role in ventricular remodeling and dysfunction secondary to AMI.
Enough evidence is available to show that AMI results in increased oxidative stress. Reactive Oxygen Species (ROS) come from different sources. Among them, the following stand out: mitochondrial electron transporters; NADPH oxidase system; cyclooxigenase acticity; cytochrome P450; glucose oxidase; xanthine oxidase; lipooxigenase; and catecholamine degradation17. Reactive species activate a number of cell signalers which, in the acute phase, contribute for inflammatory process and healing of infarcted region. Chronically, however, oxidative stress would induce remodeling since it results in mitochondrial dysfunction, metalloproteinases activation, fibrosis, hypertrophy and cell death18-20.
Another potential factor in cardiac function changes in the remodeled heart is energy deficit. It results from the unbalance between oxygen offer and consumption. Under normal conditions, free fatty acids (FFA) are a major energy substratum for the heart, with a 60% to 90% contribution. FFA metabolites are involved in ATP production in mitochondrial electron transporters through β-oxidation. Energy produced is stored and transported in the form of phosphocreatine. A number of energy metabolism changes have been identified in remodeling. They are expressed through energy production reduction: reduced use of FFA and increased use of glucose as energy substratum, β-oxidation reduction, and mitochondrial functional changes. Those changes are associated to lower levels of phosphocreatine. As mentioned earlier, that is how ATP is stored21,22. As a result, all myocardial proteins with ATPase capacity - as those in myosin heavy chain and those responsible for calcium uptake through the sarcoplasmatic reticle - may present functional deficit and deterioration both in systolic and diastolic function5.
Renin-angiotensin system4,5,23,24 deserves to be pointed out in the pathophysiology of post-AMI remodeling process. The activation of that system stimulates the intracellular signaling pathway with resulting myocyte increase and fibroblast protein synthesis, leading to cell hypertrophy and fibrosis. Other effects would be increased vessel permeability; growth factor activation; metalloproteinases activation; hemodynamic overload through vasoconstriction and water retention; increased oxidative stress; and direct cytotoxic effect leading to cell death through necrosis or apoptosis. Therefore, the renin-angiotensin system blocking acts as an attractive strategy for the treatment of post-infarction remodeling as discussed further on.
Membrane, matrix, and cytoskeletal changes may also be associated to the remodeling process. Remodeled hearts have been reported to show changes in tubulin, desmin, titin, integrins, ADAM (A Desintegrin And Metalloproteinase), membrane metalloproteinases, are associated to ventricular dysfunction25-27. Therefore, changes in cytoskeletal, membrane and cell matrix proteins may be involved in the pathophysiology of ventricular dysfunction associated to post-AMI remodeling.
Additionally, hypertrophy is a major mechanism through which myocytes adapt to a given stimulus. In recent years, post-infarction experimental studies have identified that myocardial contractility remained unchanged in infarcted animals. The phenomenon occurred in spite of left ventricular dilation, which was associated to dysfunction signals and heart failure, as pulmonary congestion. The authors concluded that although infarcted and non-infarcted animals' muscle have the same intrinsic capacity to generate force, infarcted rats presented depressed ventricular function. Therefore, based on the geometric changes that took place, remodeling itself could compromise cardiac global function28,29.
Ventricular remodeling has, then, shown to involve a number of morphological changes in response to a given stimulus or injury. At a first moment, the process may be adaptive, but in the long run, one of the consequences of remodeling would be the onset of progressive ventricular dysfunction. The mechanisms responsible for functional deterioration are not yet fully understood, but they may include genetic, structural, biochemical, and energy changes.
Post-AMI ventricular remodeling process is not homogeneous. Four factors interfere in the prevalence and intensity of that process:
Although remodeling may be present at ischemic injuries of different sizes, its predominance has been observed in large size infarctions. Likewise, it seems a minimum injury size (16-20%) is a pre-requisite for remodeling to occur. Another factor is relative to the fact that due to large ventricular curvature and to anteroapical thinning, remodeling frequency occurs in that area, typically in transmural infarctions3,30,31.
In the early post-AMI period significant collagen volume increase is observed in the infarcted area. At a first moment, Type III collagen is increased. Type III is known to have lower resistance to deformation of Type I collagen – harder, and predominant in normal hearts. With time, Type III collagen is reduced, and Type I grows higher. Newly formed collagen is admittedly less hard than mature collagen. Associated to the predominance of Type III collagen, that will determine the potential vulnerability of healed area to possible deforming forces. Therefore, AMI cicatrization is an intervention-sensitive dynamic process32. For illustration purposes: the administration of NSAIDS or corticosteroid resulted in slower healing, which turned the area more susceptible to deformations after marked ventricular expansion3.
Load condition fluctuations of the working heart are known to occur relative to hemodynamic stress during infarction. It has been well documented in the literature that cardiac overload interferes in the remodeling process3-5. Experimental studies have shown, for instance, that maneuvers such as aortic constriction, metoxamin infusion and early physical exercise have resulted in larger ventricular dilation when control animals are compared to. Likewise, hypertensive humans have presented a more intense remodeling process3.
Infarction is most typically characterized by increased levels of a number of modulators, such as: angiotensin II; endothelin 1; catecholamine; tumoral necrosis factor; interleukin 1 and 6; transforming growth factor beta-1; and insulin-like growth factor 1 (IGF-1). It has been admitted that those increased levels play a pathophysiological role, since the different modulators regulate initial infarction events such as inflammatory reaction and healing. In addition, they result in hemodynamic and inotropic effects that act as counterparts to the loss of contractile tissue for the hemodynamic stabilization of patients. Under physiologic situations, the levels of modulators go back to normal within a week's time. In some cases, however, those levels may be kept high. Experimental models have shown that modulators increased levels may both trigger and regulate cardiac remodeling33,34.
After infarction, approximately 50% of patients develop some degree of left ventricular dilation. From those, 50% of patients develop progressive ventricular chamber increase, while 50% are kept stable. From those without dilation in the acute phase, a non-defined number will present remodeling after some weeks, months, or years after the ischemic insult35.
Post-infarction remodeling clinical diagnosis is based on the identification of left ventricle cavity enlargement. In order to reach diagnosis, the most commonly used methods are echocardiogram, ventriculography, and MRI. It has been admitted that MRI provides better sensitivity for the detection of changes that occurred in left ventricular cavity. However, due to costs and technical requirements, its clinical application is still limited. As a result, in clinical practice and in major clinical trials, the most commonly used method for remodeling diagnosis is echocardiogram36.
Another possibility for diagnosis - for the time being used only in experimental models and isolated clinical reports - is based on the detection of cell markers that characterize fetal genotype. Among those, the following are to be mentioned: changes in myosin heavy chain, with α-myosin reduction and β-myosin increase, α-actin increase; natriuretic peptide increase; GLUT4 reduction and GLUT1 increase; SERCA-2a reduction and angiotensin converting enzyme increase3-5,8,37.
Muscle bundle sliding – typical in abrupt, intense infarction – may result in precordial pain of variable magnitude. Another aspect to be considered is that although the expansion does not change necrotic tissue volume, fiber sliding increases infarcted myocardial surface. Therefore, ST segment elevation may be intensified in already compromised leads, or else, changes may occur in ST segment leads that were not compromised at a first moment. Additionally, in extreme cases, some blood may be retained in the expanded region during systole, thus resulting in systolic volume reduction and hemodynamic compromising38.
As a result, major differential diagnosis for infarction expansion is infarction extension. (
As mentioned earlier, a number of factors favor the onset of remodeling, the major ones being: large, transmural, anterior infarctions; ejection fraction decrease; absence of or inefficacy of reperfusion; no-reflow phenomenon; early coronary reocclusion; high blood pressure; and the use of NSAIDS and corticosteroid in AMI acute phase (
Although remodeling is one of the most comprehensively studied topics in recent years, a number of issues are still controversial.
Firstly, infarction is characterized by cardiac tissue death, which is replaced by healing tissue. Therefore, conceptually, every infarcted heart changes its composition, which means to say, suffers remodeling. Clinically, however, as already discussed, the word 'remodeling' is commonly used after infarction to mean ventricular cavity pathologic enlargement.
Another aspect to be considered is that the word 'remodeling' is commonly used to characterize pathologic adaptations. But such concept not always applies. As discussed earlier, 50% of patients develop ventricular cavity enlargement in the post-infarction acute phase. Only 50% of those patients, however, presents progressive cavity enlargement and impaired ventricular function. The other patients are kept stable, both morphologically and functionally, which suggests that in those patients cavity enlargement may be adaptive, with no deleterious consequences. Additionally, a number of transgenic animal models present ventricular dilation and hypertrophy in response to different overloads, but no signs of ventricular dysfunction or survival compromising44. Evidence accumulated to this point in time, therefore, suggest that under certain situations remodeling may be adaptive and contribute for ventricular function maintenance in response to certain stimuli (adaptive or physiologic remodeling). In addition, it has been admitted that this adaptive process would be modulated by different cell signaling pathways (phosphatidylinositol-3 kinase) of the pathways involved in pathologic remodeling (phospholipase C, protein kinase C and calcineurin)45-47.
Finally, it is important to point out that remodeling is a very complex process, and implies genetic, cellular and molecular changes. Morphological changes as post-infarction cavity enlargement, for instance, are only one way clinicians use to reach diagnosis and stratify the phenomenon. Until recently, strategies aiming at remodeling reversion focused morphological changes regression exclusively. As a result, up to this point in time doubts are still pending whether the regression of morphological changes is associated to the reversion of genetic, biochemimal, and cellular reversion. However, more recent data have suggested that heart failure patients submitted to a few intervention procedures showed that wall thickness and left ventricle cavity volume reduction were associated to: myocite size reduction; calcium transit restorarion; cytoeskeletal and beta-adrenergic pathway improvement; collagen volume reduction; and possible changes in the intracellular pathways that are responsible for remodeling48. Remodeling clinical reversion, therefore, seems to be a real event, and is associated to the reversal of process-modulating pathophysiologic changes.
Due to its ability to highly reduce infarction size in regard to transmurality, myocardial reperfusion is the best prevention action against remodeling. ASA is the best choice anti-inflammatory in AMI acute phase since it does not interfere in healing characteristics. Another measure is left ventricle parietal stress; therefore, blood pressure increase should be avoided in AMI acute phase.
As for specific medications, experimental studies have shown that early use of angiotensin converting enzyme (ACEI) inhibitors attenuated remodeling.(2,49) That was confirmed through clinical trials.(50,51) Likewise, the early administration of angiotensin II AT1 receptor antagonists in rats atennuated remodeling and reduced post-AMI mortality rate.(52) Later, clinical trials did not find any difference in ARAII action as compared to ACEI after infarction.(53) Although the use of beta-blockers and aldosterone antagonists by ventricular dysfunction patients with <40% ejection fraction is also associated to better prognosis,(54,55) the effect of those drugs on patients with no ventricular dysfunction after infarction is not yet known. Finally, it should be considered that revascularization in patients with a hibernating myocardium may be associated to lower remodeling.(56,57) Other preventive therapeutic approaches for remodeling prevention, attenuation or reversion after infarction – such as cell regeneration; vasopressin antagonists; natriuretic peptides; ventricular synchronization; mechanic devices; nitrates and statins – still need confirmation through clinical trials.
Ventricular remodeling is a relatively common post-AMI event. The relevance of remodeling is associated to the fact that in addition to resulting in higher cardiac rupture prevalence, arrhythmia and aneurysm formation, the process may modulate the onset and the progression of ventricular dysfunction, heart failure and the outcome of death following infarction. Also to be considered is the fact that this process is not homogenous in AMI patients. Therefore, patients with diagnosed remodeling or under high risk of developing remodeling must be treated in an aggressive fashion in order to prevent, attenuate, or even revert the process.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any graduation program.
Faculdade de Medicina de Botucatu, SP -Brasil
Correspondencia
Tras infarto agudo de miocardio, el proceso de remodelación se caracteriza, clínicamente, por aumento de la cavidad ventricular. En la fase aguda, la dilatación ventricular es consecuencia del proceso de expansión del infarto, mientras que la dilatación cavitaria tardía es consecuencia del proceso de hipertrofia excéntrica.
La remodelación ventricular desempeña un rol fundamental en la fisiopatología de la disfunción del ventrículo, tras infarto. Al reaccionar a la determinada agresión, las alteraciones genéticas, estructurales y bioquímicas de ese proceso resultarán en deterioración de la capacidad funcional del corazón, a largo plazo, y consecuente aparecimiento de las señales y síntomas de insuficiencia cardiaca y/o muerte súbita. Los mecanismos propuestos para explicar el aparecimiento de la disfunción ventricular son complejos, pero se destacan los que siguen a continuación: cambios en el tránsito de calcio; alteraciones de la vía beta-adrenérgica; alteraciones de las proteínas contráctiles; aumento de la muerte celular; acumulación de colágeno; alteraciones de las metaloproteasas; aumento del estrés oxidativo; déficit energético; alteraciones de las proteínas del citoesqueleto, de la membrana y de la matriz; y alteraciones de la geometría ventricular. Adicionalmente, la remodelación está asociada a mayor prevalencia de ruptura cardiaca, arritmias y formación de aneurismas, tras infarto.
La remodelación, por lo tanto, está asociada a peor pronóstico postinfarto. De ese modo, el entendimiento de ese proceso es crítico, pues la evolución de la remodelación se puede cambiar por medio de diversas intervenciones terapéuticas.
El término remodelación, remodelamiento o remodelaje, se utilizó por primera vez con relación a isquemia miocárdica, en 1982, por Hockman y Buckey, en discusión sobre la reemplazo del tejido necrótico infartado por tejido cicatricial1. En 1985, Janice Pfeffer fue la primera investigadora a utilizar el término remodelación en el contexto actual. En el modelo de infarto experimental en ratas, se utilizó la remodelación para caracterizar el aumento del tamaño de la cavidad ventricular izquierda2. En los años siguientes, se utilizó dicha palabra, de modo esporádico, en artículos sobre alteraciones morfológicas tras infarto agudo de miocardio (IAM). En 1990, Pfeffer y Braunwald3 publicaron revisión sobre la remodelación tras IAM, y se acuñó la expresión para caracterizarse alteraciones morfológicas tras infarto, característicamente el aumento del tamaño de la cavidad ventricular. En ese artículo, los autores enfatizaban que el proceso de remodelación resultaba en disfunción ventricular3. En los años siguientes, el término remodelación se aplicó ampliamente, abarcando una gran variedad de situaciones clínicas. En 2000, tuvo lugar un foro internacional que ha definido la remodelación como variaciones moleculares, celulares y intersticiales cardiacas, que se manifestarían clínicamente por alteraciones en el tamaño, masa, geometría y función del corazón, en respuesta a determinada agresión (
Simultáneamente a la necrosis de las miofibrillas, hay la desintegración del colágeno interfibrilar. La pérdida de ese tejido de sustentación convierte la región en más propensa a distensión y, consecuentemente, más susceptible a deformaciones. De esa manera, puede ocurrir el deslizamiento muscular en áreas necróticas, con realineamiento de los miocitos en la pared infartada. Como consecuencia, resulta el afilamiento de la región alcanzada y la dilatación de la cavidad. Esa dilatación ventricular aguda, caracterizada por adelgazamiento y distensión de la pared infartada, se denomina expansión del infarto1,6.
Crónicamente, se debe tomar en consideración que, en corazones normales, tanto la tensión sistólica como la diastólica son máximas en la región medial del ventrículo, de valor intermediario en la base y mínima en el ápice. Ya en corazones infartados, consecuentemente a la expansión, el ventrículo pierde su forma elíptica normal, asumiendo una configuración esférica. En ese nuevo formato, hay un aumento importante de la tensión parietal en el ápice, de modo que dicha tensión se iguala a los valores de la región medial, aunque aquí también ocurra un aumento de sus valores. Además de esa redistribución de fuerzas, se verifica un aumento significativamente mayor de la tensión parietal en la diástole que en comparación a la sístole. Se cree que el aumento de ese estrés estimularía la replicación de los sarcómeros, de preferencia en serie. Comúnmente, en razón de la interacción de esos factores, la relación rayo de la cavidad/espesor de la pared aumenta, caracterizándose la hipertrofia ventricular del tipo excéntrica3,4,7. Así, esa dilatación ventricular crónica, secundaria a la hipertrofia excéntrica, sería una adaptación que permitiera el mantenimiento de la función ventricular, en contraposición al aumento del estrés parietal (
De esa manera, tras infarto agudo de miocardio, el proceso de remodelación se caracteriza, clínicamente, por aumento de la cavidad ventricular. En la fase aguda, la dilatación ventricular es consecuencia del proceso de expansión del infarto, mientras que la dilatación cavitaria tardía es consecuencia del proceso de hipertrofia excéntrica.
En la fase aguda del IAM, en consecuencia del afilamiento y crecimiento de la pared infartada, prevalece el concepto de que la referida expansión predispone al aparecimiento de ruptura ventricular, así como representa el sustrato anatómico para la posterior formación de aneurismas3.
Con relación a los aspectos funcionales, debemos tomar en consideración que tras IAM, en consecuencia de la pérdida de tejido muscular, es común el descenso del volumen eyectado, con aumento del volumen sistólico final y diastólico final del VI. Ese proceso resulta en aumento de la tensión diastólica (precarga) y dilatación ventricular. Por la acción del mecanismo de Frank-Starling, la contractilidad tiende a restaurarse, restableciendo, en una fase inicial, las presiones de llenado ventricular.
Crónicamente, sin embargo, el proceso de remodelación ventricular desempeña un rol fundamental en la fisiopatología de la disfunción ventricular. Al reaccionar a la determinada injuria, las alteraciones genéticas, estructurales y bioquímicas de ese proceso resultarán en deterioración de la capacidad funcional del corazón, a largo plazo, y consecuente aparecimiento de las señales de insuficiencia cardiaca y/o muerte súbita3-5,7.
Pese a la prevalencia del concepto de que la remodelación ventricular resulta en deterioración progresiva de la función ventricular, los mecanismos responsables por ese fenómeno no están todavía completamente aclarados. Independientemente del estímulo, una de las características más destacadas de la remodelación es la modificación del estándar de expresión de diversas proteínas, con el aumento o la reexpresión de genes del período fetal. Las causas y las posibles ventajas o desventajas de ese comportamiento no están todavía suficientemente aclaradas. Se acepta, no obstante, que la expresión genética fetal sea tanto un marcador como pueda estar relacionada a los mecanismos propiamente implicados en la progresión del proceso de remodelación, hasta el aparecimiento de la disfunción ventricular5,8.
Se discutirán a continuación algunos de los potenciales factores implicados en la deterioración progresiva de la función ventricular, en el corazón remodelado.
El tránsito de calcio por el retículo sarcoplasmático es un proceso activo, complejo, que implica la participación de varios componentes. Por ejemplo, sistemas de membrana e intracelulares de calcio (canales tipo-L, rianodina, calsequestrina) regulan la cantidad de calcio ofertado a las proteínas contráctiles durante el proceso de contracción. Del mismo modo, la activación de la calmodulina quinasa y la fosforilación de la fosfolamban estimulan enzimas (SR-Ca++-ATPase ó SERCA-2) responsables de la mayor captación de calcio por el retículo sarcoplasmático, promoviendo mejora de la relajación9.
En situaciones de remodelación y disfunción ventricular, existen evidencias de diversas alteraciones en el transito de calcio, como modificaciones de los canales-L, receptores da rianodina, disminución de la actividad de la calsequestrina y calmodulina quinasa, reducción en la fosforilación de la fosfolamban y reducción en la actividad de la SERCA-29.
Se denomina vía beta-adrenérgica10 la interacción de las catecolaminas con su receptor, seguida de la conversión del estímulo extracelular en respuesta intracelular. El estímulo extracelular opera sobre los receptores β1 y β2 que, mediado por proteína reguladora (proteína G) interacciona con el efector, activando o inhibiendo la producción de 3'5'adenosín monofosfato cíclico (AMPc) y de quinasas. La actividad de la adenilciclasa es modulada por dos proteínas G: las Gs, con capacidad de estimular la activación da adenilciclasa y la Gi, que es capaz de inhibir esa activación. La activación de la proteína Gs y del complejo AMPc/quinasa promueve aumento del calcio citosólico, resultando en efecto inotrópico positivo.
En condiciones patológicas en que ocurre remodelación, se identificaron diversas alteraciones en la vía beta-adrenérgica: disminución de la concentración de receptores β1, aumento de la concentración de receptores β2, disminución de los niveles de proteína Gs, aumento de los niveles de proteína Gi y reducción de la actividad de la adenilciclasa. Por lo tanto, como ejemplo de lo que ocurre con el tránsito de calcio, la vía beta-adrenérgica probablemente desempeña un rol crítico en la deterioración de la función cardiaca en el corazón remodelado10.
El proceso de remodelación ventricular está caracterizado por alteraciones en la miosina, la principal proteína contráctil, compuesta de una dupla de cadenas pesadas (α y β) y dos de cadenas ligeras. Dependiendo de la composición de las cadenas, podemos identificar tres isoenzimas (V1, V2 y V3) en el miocardio de diferentes especies. Esas isoenzimas poseen las mismas duplas de cadenas ligeras, variando solamente con relación a la composición de las cadenas pesadas (αα en las V1, αβ en las V2 y ββ en las V3). La capacidad ATPαsica de la miosina depende de sitios activos localizados en las cadenas pesadas, y la fracción α posee mayor capacidad ATPásica. Por lo tanto, la composición de las isoenzimas determina la capacidad contráctil del miocito. Durante la remodelación, además de haber predominio de la forma fetal de las cadenas leves de la miosina, usualmente ocurre aumento de la isoforma V3, seguido de disminución de la isoforma V18.
Podemos identificar tres mecanismos de muerte del miocito: apoptosis, o muerte celular programada, autofagia y necrosis. La participación de los tres diferentes mecanismos de muerte celular en la deterioración de la función cardiaca ha sido estudiada en diversos modelos11. Sin embargo, la exacta participación o contribución de los diferentes mecanismos de muerte celular, en el proceso de remodelación y disfunción ventricular, es todavía controvertida. A despecho de ese hecho, se acepta que la pérdida progresiva de miocitos esté presente en varios modelos de remodelación ventricular y puede participar de la deterioración de la función, tras el IAM12.
Los miocitos representan sólo el 30% del número total de células miocárdicas. Hay una compleja y organizada red de colágeno que circunda e interconecta todas esas estructuras. Las fibras de colágeno encontradas en el intersticio son predominantemente de los tipos I e III (el 95% del colágeno total). Las principales funciones de esa red son: regular la apoptosis; resistir a deformaciones patológicas; mantener el alineamiento de las estructuras y regular la distensibilidad cardiaca y la transmisión de fuerza durante el acortamiento de la fibra cardiaca. El tejido colágeno, por lo tanto, es un importante modulador tanto de la función cardiaca diastólica como de la función sistólica13.
Existe amplia documentación de que, tras IAM, hay la acumulación de colágeno (fibrosis) en las áreas remotas al infarto. Bajo esa condición, la fibrosis está asociada a la deterioración de la función ventricular13.
Usualmente, las fibras colágenas se yuxtaponen firmemente, con fuertes enlaces químicos y son resistentes a la degradación causada por la mayoría de las proteasas. Algunas enzimas, con todo, tienen actividad colagenolítica, y entre ellas se destacan las metaloproteasas. Esas enzimas se encuentran en formas inactivas (proenzima latente), pudiendo activarse por una serie de estímulos: mecánicos, isquémicos, angiotensina II, endotelina 1, catecolaminas, factor de necrosis tumoral, interleucina 1, entre otros14.
La quiebra de la red de colágeno interfibrilar puede provocar innumeras consecuencias, tanto en la arquitectura como en la función ventricular. Por ejemplo, en ratas con infarto agudo de miocardio, al aumento de la actividad de las metaloproteasas se siguió la dilatación ventricular progresiva. De igual manera, la inhibición farmacológica de las metaloproteasas, en animales con IAM, atenuó el proceso de remodelación, con consecuente preservación funcional15,16. Los datos disponibles, por lo tanto, sugieren una participación importante de las metaloproteasas en la remodelación y disfunción ventricular secundaria al IAM.
Ya está bien documentado que el IAM resulta en aumento de estrés oxidativo. Son varias las procedencias de las especies reactivas de oxígeno, y entre ellas se destacan: los transportadores de electrones mitocondriales, el sistema NADPH oxidasa, la actividad de la ciclooxigenasa, el citocromo P450, glucosa oxidasa, xantina oxidasa, lipoxigenasa y degradación de las catecolaminas17. Las especies reactivas activarían diversas señales celulares que, en la fase aguda, participarían del proceso inflamatorio y de la cicatrización de la región infartada. Crónicamente, sin embargo, el estrés oxidativo induciría a la remodelación por resultar en disfunción mitocondrial, activación de las metaloproteasas, fibrosis, hipertrofia y muerte celular18-20.
Otro factor potencialmente responsable por la alteración de la función cardiaca en el corazón remodelado es el déficit energético, que resulta del desequilibrio entre oferta y consumo de oxígeno. En condiciones normales, los ácidos grasos libres (AGL) son el principal sustrato energético del corazón, con participación variando del 60% al 90%. Por medio del proceso de β-oxidación, metabolitos de los AGL participan en la producción de ATP en los transportadores de electrones en la mitocondria. Tras la producción, se almacena la energía producida y se la transporta en la forma de fosfocreatina. Ya se identificaron diversas alteraciones del metabolismo energético en la remodelación, que se manifiestan con disminución de la producción de energía: disminución en la utilización de los AGL y aumento de la utilización de glucosa como sustrato energético, reducción de la β-oxidación y alteraciones funcionales mitocondriales. Esas alteraciones están asociadas a la disminución de los niveles de fosfocreatina que, como se dijo anteriormente, representa la forma en la que el ATP se almacena21,22. Como consecuencia, todas las proteínas miocárdicas con capacidad ATPásica, tales como las de la cadena pesada de la miosina y las responsables de la captación de calcio por medio del retículo sarcoplasmático, pueden presentar déficit en sus funciones, con deterioración tanto de la función cardiaca sistólica como de la distólica5.
En la fisiopatología del proceso de remodelación post-IAM, merece destaque la participación del sistema renina-angiotensina-aldosterona4,5,23,24. La activación de ese sistema estimula vías de señalización intracelulares, con consecuente aumento de la síntesis proteica en miocitos y fibroblastos, lo que causa hipertrofia celular y fibrosis. Otros efectos serían el aumento de la permeabilidad de los vasos, activación de factores de crecimiento, activación de las metaloproteasas, sobrecarga hemodinámica por vasoconstricción y retención hídrica, aumento del estrés oxidativo y efecto citotóxico directo, conduciendo a la muerte celular por necrosis o apoptosis. De esa manera, el bloqueo del sistema renina-angiotensina es una estrategia atrayente para el tratamiento de la remodelación postinfarto, como se verá a continuación.
Alteraciones de las proteínas de membrana, de la matriz y del citoesqueleto también pueden seguir el proceso de remodelación. Existen relatos de que en el corazón remodelado, alteraciones de tubulina, desmina, titina, integrinas, ADAM (
Adicionalmente, uno de los principales mecanismos por medio de los cuales el miocito se adapta a un determinado estímulo es el proceso de hipertrofia. En los últimos años, estudios experimentales, tras infarto, han verificado que la contractilidad miocárdica de los animales infartados no presentaba alteraciones. Ese fenómeno ocurría a pesar de la presencia de dilatación ventricular izquierda, seguida de señales de disfunción y de insuficiencia cardiaca, como congestión pulmonar. Los autores concluyeron que, a pesar de la capacidad intrínseca del músculo en la generación de fuerza ser igual entre los animales con y sin infarto, las ratas infartadas presentaban función ventricular deprimida. De ese modo, el propio proceso de remodelación, por los cambios geométricos ocurridos, podría comprometer la función global del corazón28,29.
Por el expuesto, la remodelación ventricular implica una serie de alteraciones morfológicas, en respuesta a determinado estímulo o injuria. Inicialmente, ese proceso puede ser adaptativo, pero, a largo plazo, una de las consecuencias de la remodelación sería el aparecimiento de progresiva disfunción ventricular. Los mecanismos responsables de la deterioración funcional no están completamente aclarados, pero pueden incluir alteraciones genéticas, estructurales, bioquímicas y energéticas.
El proceso de remodelación ventricular no ocurre de manera homogénea tras IAM. La prevalencia y la intensidad de ese proceso son influenciadas por cuatro factores:
Aunque la remodelación incide en diferentes tamaños de lesión isquémica, se observa su predominancia en infartos de mayor tamaño. De igual manera, parece haber, como prerrequisito, un tamaño mínimo de lesión (16%-20%) para que ocurra la remodelación. Otro factor se refiere al hecho de que, en razón de la gran curvatura ventricular y del afilamiento de la pared anteroapical, la remodelación ocurre más frecuentemente en esa región, típicamente en infartos transmurales3,30,31.
En las fases iniciales post-IAM ocurre un aumento importante del colágeno en la zona infartada. Inicialmente, hay aumento del colágeno tipo III. Éste, reconocidamente, presenta menor resistencia a la deformación que el colágeno tipo I, más duro, que es predominante en corazones normales. Con el pasar del tiempo, hay descenso del colágeno tipo III y elevación del tipo I. Se admite que el colágeno neoformado tenga una consistencia menos firme que el colágeno maduro. Ese hecho, asociado a la predominancia del colágeno tipo III, determina el periodo de potencial vulnerabilidad de la cicatriz a las eventuales fuerzas deformantes. Por lo tanto, la cicatriz del IAM es un proceso dinámico y sensible a intervenciones32. Como ejemplo, la administración de AINH o corticosteroides resultó en cicatrización más lenta, convirtiendo la región en más susceptible a deformaciones, con agravamiento de la expansión ventricular3.
El infarto está caracterizado, en prácticamente todos los casos, por el aumento de los niveles de diversos moduladores, como angiotensina II, endotelina 1, catecolaminas, factor de necrosis tumoral, interleucinas 1 y 6, factor de crecimiento transformador beta-1 y factor de crecimiento insulino-símil 1. Se acepta que ese aumento tenga participación fisiopatológica, ya que los diferentes moduladores reglan los eventos iniciales del infarto, como la reacción inflamatoria y el proceso de cicatrización. Adicionalmente, ellos resultan en efectos hemodinámicos e inotrópicos, que sirven como contraposición a la pérdida de tejido contráctil, contribuyendo a la estabilización hemodinámica de los pacientes. En situaciones fisiológicas, los niveles de los moduladores vuelven al normal tras aproximadamente una semana. En algunos casos, sin embargo, los niveles de esos factores pueden permanecer elevados. Modelos experimentales ya determinaron que niveles aumentados de los moduladores pueden tanto desencadenar como regular la remodelación cardiaca33,34.
Tras el infarto, cerca del 50% de los pacientes evolucionan con algún grado de dilatación ventricular izquierda. De esos, el 50% de los pacientes evolucionan con aumentos progresivos de la cámara ventricular, mientras que el 50% permanecen estables. De los pacientes que no presentan dilatación en la fase aguda, cantidad aún no definida de pacientes, presentará el proceso de remodelación tras semanas, meses o años luego del insulto isquémico35.
El diagnóstico de la remodelación tras infarto, clínicamente, está basado en la detección del aumento de la cavidad del ventrículo izquierdo. Para tanto, los métodos más utilizados son el ecocardiograma, la ventriculografía y la resonancia magnética. Se acepta que la resonancia magnética tiene mejor sensibilidad para la detección de alteraciones en el diámetro de la cavidad ventricular izquierda. Sin embargo, en razón de los costos y exigencias técnicas, su aplicación clínica es todavía limitada. Por ese motivo, en la práctica clínica y aun en grandes ensayos clínicos, el método más utilizado para el diagnóstico de remodelación es el ecocardiograma36.
Otra forma de diagnóstico, por ahora utilizada sólo en modelos experimentales y relatos clínicos aislados, toma como base la detección de marcadores celulares que caracterizan el genotipo fetal. Entre esos, podemos citar: alteraciones de la cadena pesada de la miosina, con reducción de la α y aumento de la β-miosina, aumento de la α-actina, aumento de los pιptidos natriuréticos, disminución del GLUT-4 y aumento del GLUT-1, disminución de la SERCA-2a y aumento de la enzima conversora de la angiotensina3-5,8,37.
El deslizamiento de haces musculares, característicos de la expansión del infarto, cuando realizado de forma abrupta e intensa, puede resultar en dolor precordial de variable magnitud. Otro aspecto para tomarse en consideración es que, aunque la expansión no varía la cantidad de tejido necrótico, el deslizamiento de las fibras aumenta la superficie miocárdica infartada. De esa manera, puede ocurrir intensificación del supradesnivelamiento del segmento ST en las derivaciones ya comprometidas o pueden ocurrir alteraciones del segmento ST en derivaciones inicialmente no comprometidas. Adicionalmente, en casos extremos, una cantidad de sangre puede quedar retenida en la región expandida durante la sístole, ocasionando la reducción del volumen sistólico y el compromiso hemodinámico38.
Por esas razones, el principal diagnóstico diferencial de la expansión es la extensión del infarto (
Como se dijo anteriormente, varios factores favorecen el aparecimiento de la remodelación, y los más importantes son: infartos grandes, transmurales y anteriores, queda de la fracción de eyección, ausencia o ineficacia de reperfusión, fenómeno de
A pesar del tema remodelación ser uno de los dos más estudiados de los últimos años, a causa de su relevancia, varios aspectos permanecen controvertidos.
En primer lugar, el infarto se caracteriza por muerte de tejido cardiaco, que se reemplaza por tejido de cicatrización. Así, conceptualmente, todo corazón infartado cambia su composición, o sea, sufre remodelación. Bajo el punto de vista clínico, sin embargo, como ya se discutió, el término remodelación, tras infarto, se lo utiliza comúnmente para señalarse el aumento patológico de la cavidad ventricular.
Otro aspecto para tomarse en consideración es que, usualmente, el término remodelación se utiliza para caracterizarse adaptaciones patológicas. Sin embargo, no es siempre que se puede aplicar ese concepto. Por ejemplo, como se dijo anteriormente, el 50% de los pacientes tras infarto evolucionan con aumento de la cavidad ventricular en la fase aguda. Solamente la mitad de esos pacientes, sin embargo, presenta aumento progresivo de la cavidad y empeoramiento de la función ventricular. Los otros pacientes permanecen estables, tanto morfológicamente como con relación a la función. Ese hecho sugiere que, en esos pacientes, el aumento de la cavidad puede ser adaptativo y sin consecuencias deletéreas. Adicionalmente, existen diversos modelos de animales transgénicos que presentan hipertrofia y dilatación ventricular en respuesta a diferentes sobrecargas, pero sin señales de disfunción ventricular o compromiso de la sobrevida44. Las evidencias acumuladas hasta el presente, por tanto, sugieren que, en determinadas situaciones, las alteraciones cardiacas características de la remodelación pueden ser adaptativas además de contribuir al mantenimiento de la función ventricular, en respuesta a determinados estímulos (remodelación adaptativa o fisiológica). Adicionalmente, se acepta que ese proceso adaptativo se modularía por medio de vías de señalización celulares distintas (vía de la fosfatidil inositol 3-quinasa) de las vías implicadas en las remodelaciones patológicas (fosfolipasa C, proteína quinasa C y calcineurina)45-47.
Finalmente, es importante resaltar que el proceso de remodelación es extremamente complejo, resultando en alteraciones genéticas, celulares y moleculares. Las alteraciones morfológicas, como el aumento de tamaño de la cavidad postinfarto, son solamente la forma por medio de la cual los clínicos logran diagnosticar y estratificar el fenómeno. Así, hasta recientemente, estrategias que buscan la reversión de la remodelación tenían como foco sólo la regresión de las alteraciones morfológicas. Por esa razón, hasta el momento, existen dudas si la regresión de las alteraciones morfológicas sigue acompañada de reversión de las alteraciones genéticas, bioquímicas y celulares. Datos más recientes sugieren, sin embargo, que con algunas intervenciones en pacientes con insuficiencia cardiaca, la reducción del espesor de la pared y del volumen de la cavidad del ventrículo izquierdo siguió acompañada de disminución del tamaño del miocito; recuperación del transito de calcio; mejora del citoesqueleto y de la vía β-adrenérgica; reducción de la cantidad de colágeno; y, posiblemente, alteraciones de las vías intracelulares responsables de la remodelación48. La reversión clínica de la remodelación, por tanto, parece ser evento real y se sigue de reversión de las alteraciones fisiopatológicas que modulan ese proceso.
Por atenuarse tanto el tamaño del infarto como la transmuralidad, la reperfusión miocárdica eficaz y duradera es la principal medida preventiva de la remodelación. Por no influenciar las características de la cicatrización, el AAS (ácido acetilsalicílico) es la medicación antiinflamatoria de elección en la fase aguda del IAM. Otra medida es la reducción del estrés parietal del ventrículo izquierdo; así, se debe evitar aumentos de presión arterial en la fase aguda del IAM.
Respecto a las medicaciones específicas, estudios experimentales mostraron que la utilización precoz de los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) atenuaba la remodelación2,49. Esas observaciones se confirmaron en estudios clínicos50,51. De igual modo, en el modelo de la rata, la utilización precoz de antagonistas de receptores AT1 de la angiotensina II atenuó la remodelación y redujo la mortalidad post-IAM52. Posteriormente, estudios clínicos no encontraron diferencia en las acciones de los ARAII con relación a los IECA, tras infarto53. A pesar del uso de betabloqueantes y antagonistas de la aldosterona también seguir acompañado de mejor prognóstico54,55 en pacientes con disfunción ventricular, con fracción de eyección <40%, no se conoce todavía el efecto de esas medicaciones en pacientes sin disfunción ventricular, tras infarto. Por fin, debemos tomar en consideración que la revascularización en pacientes con miocardio hibernante puede estar asociada a menor remodelación56,57. Otros abordajes terapéuticos para prevención, atenuación o reversión de la remodelación tras infarto, como la utilización de la regeneración celular, los antagonistas de la vasopresina, los péptidos natriuréticos, la sincronización ventricular, los dispositivos mecánicos, los nitratos y las estatinas, necesitan aún confirmarse en grandes estudios clínicos.
La remodelación ventricular es un evento relativamente común post-IAM. La relevancia de la remodelación está asociada al hecho de que, además de resultar en mayor prevalencia de ruptura cardiaca, arritmias y formación de aneurismas, ese proceso puede modular el aparecimiento y la progresión de disfunción ventricular, insuficiencia cardiaca y muerte tras infarto. Otro hecho para se tomar en cuenta es que ese proceso no ocurre de forma homogénea en los pacientes con IAM. De esa manera, pacientes con remodelación ya diagnosticada, o con alto riesgo para desarrollarla, se deben tratar de manera agresiva, con la intención de prevenirse, atenuarse o aun reverterse dicho proceso.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.