FUNDAMENTO: Pacientes com síndrome metabólica (SM) têm alto risco coronariano e a disfunção da célula beta ou resistência à insulina pode prever um risco adicional de eventos cardiovasculares precoces. OBJETIVO: Avaliar as alterações glicometabólicas precoces em pacientes com SM, mas sem diagnóstico de diabete tipo 2, após síndrome coronariana aguda. MÉTODOS: Um total de 114 pacientes foi submetido ao teste oral de tolerância à glicose (TOTG), 1-3 dias da alta hospitalar, após infarto agudo do miocárdio ou angina instável. Baseado no TOTG, definimos três grupos de pacientes: tolerância normal à glicose (TNG; n=26), tolerância alterada à glicose (TAG; n=39) ou diabetes mellitus (DM; n=49). O Modelo de Avaliação da Homeostase (HOMA-IR) foi usado para estimar a resistência à insulina; a responsividade da célula beta foi avaliada através do índice insulinogênico de 30 minutos (ΔI30/ΔG30). RESULTADOS: Baseado no HOMA-IR, os pacientes com DM eram mais insulino-resistentes do que aqueles com TNG ou TAG (p<0,001). De acordo com o índice insulinogênico, a responsividade da célula beta também estava alterada em indivíduos com DM (p<0,001 vs TNG ou TAG). CONCLUSÃO: Altas taxas de alterações glicometabólicas foram encontradas após síndrome coronariana aguda em pacientes com SM. Como essas anormalidades acentuadamente aumentam o risco de desfechos adversos, o TOTG precoce pode ser utilizado em pacientes com SM para identificar aqueles que apresentam maior risco coronariano.
ARTIGO ORIGINAL
CORONARIOPATIA AGUDA
Perfil glicometabólico inicial em pacientes com síndrome coronariana aguda e síndrome metabólica
Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
Recentemente, têm se estabelecido relações entre anormalidades glicometabólicas e doença arterial coronariana1,2. Anormalidades da glicose observadas durante a fase aguda das síndromes coronarianas (SCA) aumentam o risco de desfechos adversos3,4. Além disso, os pacientes com diagnóstico de diabetes mellitus (DM) e infarto do miocárdio prévio apresentam o maior risco de mortalidade cardiovascular5.
Vários estudos têm reconhecido que a síndrome metabólica (SM) é um fator de risco adicional para eventos cardiovasculares, especialmente entre os pacientes com diagnóstico de DM6-8. Todos esses aspectos sugerem a necessidade de uma identificação precoce de pacientes com diabetes oculta ou aqueles com anormalidades glicometabólicas. De fato, para esses pacientes, um tratamento mais agressivo, incluindo mudanças no estilo de vida e a aquisição precoce de alvos lipídicos e pressóricos podem contribuir para desfechos mais favoráveis9,10.
Dessa forma, o objetivo desse estudo é comparar o perfil glicometabólico, baseado nas respostas iniciais ao TOTG, em pacientes com SM e síndrome coronariana aguda (SCA) recente.
A seleção dos pacientes da Universidade Federal de São Paulo foi realizada segundo os seguintes critérios de inclusão: hospitalização recente devido a SCA (infarto agudo do miocárdio ou angina instável), sem diagnóstico prévio de diabetes mellitus, idade entre 30-75 anos, SM diagnosticada de acordo com as diretrizes revisadas do
Níveis plasmáticos de lípides foram obtidos em jejum (colesterol, HDL-C, triglicérides) e determinados através de um kit padrão; o LDL-C foi estimado através da fórmula de Friedewald, e apolipoproteínas A1 e B foram determinadas através de nefelometria. O teste oral de tolerância à glicose (TOTG, 75 g de glicose em 200 ml de água) foi aplicado 1-3 dias após a alta hospitalar, após três dias de aconselhamento nutricional baseado nas diretrizes do NCEP/ATP III e consumo apropriado e não-restritivo de carboidratos. O modelo de avaliação da homeostase da resistência à insulina (HOMA-IR) foi calculado como insulina (mU/l) X (glicose [mg/dl] X 0,055)/22,512. Para este cálculo, utilizamos a média de três amostras consecutivas de insulina de jejum. O índice insulinogênico foi calculado como a diferença entre os valores de insulina plasmática no TOTG nos tempos 30' e 0', dividida pela diferença entre os valores de glicose plasmática correspondentes (ΔI30/ΔG30). A área sob a curva (AUC) para a glicose e a insulina foi determinada com base nas amostras de sangue obtidas antes (t=0) e 30, 60, 90, e 120 minutos após a carga oral de glicose. A adiponectina foi medida através do método ELISA (
A gravidade da aterosclerose coronariana foi avaliada através do escore de Gensini, o qual depende do grau de estreitamento do lúmen e a importância do local da estenose coronariana13. O escore avalia a gravidade e os efeitos de múltiplas obstruções, qualidade das artérias coronarianas e a influência dos vasos colaterais.
Para determinar as diferenças entre os três grupos formados após o TOTG (TNG, TAG e DM), as variáveis contínuas foram comparadas através de análise de variância (ANOVA). Quando necessário, os valores foram log-transformados. As variáveis categóricas foram comparadas através de Testes Qui-quadrado. Todos os testes foram bicaudais e um valor de p <0,05 foi definido como sendo estatisticamente significante. A análise estatística foi feita utilizando-se o programa SPSS 11.5 para Windows.
As principais características da população estudada são mostradas na
As terapias medicamentosas na alta hospitalar são mostradas na
O HOMA-IR foi mais alto em indivíduos com DM (p<0,001
A
Em anos recentes, a síndrome metabólica (SM) tem sido relatada em pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA)6,14. Este estudo mostra, pela primeira vez, as grandes anormalidades glicometabólicas em pacientes com SM, mas sem diagnóstico de diabete tipo 2, na fase aguda das síndromes coronarianas.
Baseado nas respostas ao TOTG aplicado 1-3 dias após a alta hospitalar, nós observamos altas taxas de TAG (34%) e DM (43%). Com base no HOMA-IR, os pacientes com DM foram mais insulino-resistentes do que aqueles com TNG ou TAG. Além disso, de acordo com o índice insulinogênico (ΔI30/ΔG30), a responsividade das células beta também estava alterada em indivíduos com DM, quando comparados com indivíduos TNG ou TAG.
Mesmo considerando que a SCA é uma situação de estresse que pode explicar a alta taxa de alterações glicometabólicas em indivíduos com SM, essas anormalidades estão associadas com desfechos adversos. Feinberg e cols.5 relatou, em 1.060 pacientes consecutivos sem diagnóstico prévio de diabetes mellitus, que a SM é um preditor independente de mortalidade de 30 dias e de 1 ano. Entretanto, esses autores também observaram que, entre esses pacientes, aqueles que apresentavam glicemia > 140 mg/dl também apresentavam o risco mais alto de mortalidade.
Em nosso estudo, observamos que a resistência à insulina era mais freqüente em pacientes sem diagnóstico prévio de DM. A associação independente de resistência à insulina e doença coronariana ainda é controversa. Tenenbaum e cols.15 avaliaram o valor preditivo de HOMA-IR para novos eventos cardiovasculares maiores em 2.938 indivíduos com doença coronariana pré-existente. Após análise multivariada, eles concluíram que a resistência à insulina é um fator de risco independente para eventos cardiovasculares e diabetes de início recente15. No Estudo Multiétnico de Aterosclerose (MESA)2, a aterosclerose subclínica foi avaliada em 5.810 participantes sem diabete, e o HOMA-IR foi associado com a aterosclerose subclínica, embora a associação não tenha sido independente após o ajuste para componentes não-glicosídeos da SM.
Foi também observado em nosso estudo que os indivíduos com DM apresentavam menor responsividade das células beta. Utilizamos o índice insulinogênico para estimar a função das células beta. Em estudos comparativos para avaliação da secreção insulínica, este índice foi considerado intimamente relacionado com a secreção de insulina16. Além disso, como parte de nossos pacientes com DM estivessem utilizando medicamentos hipoglicemiantes na alta hospitalar, este método parece ser mais sensível, já que ele realmente avalia a resposta precoce da insulina ao estímulo da administração oral de glicose.
A deficiência de insulina e a resistência à insulina podem ser associadas com disfunção endotelial, já que as vias de sinalização da insulina incluem a produção de óxido nítrico (NO) e a secreção de endotelina-1. Em pacientes com SM, os estímulos inflamatórios podem ocasionar um desequilíbrio adicional entre a produção de NO e a secreção de endotelina-1, levando a uma redução do fluxo sanguíneo e alteração na captação de glicose no músculo periférico17. Além disso, a disfunção endotelial também tem sido relacionada ao desenvolvimento de aterosclerose e eventos cardiovasculares18,19.
Em nosso estudo, os procedimentos intra-hospitalares (revascularização do miocárdio, intervenção percutânea) e a extensão da doença coronariana avaliada pelo escore de Gensini foram similares entre os grupos estudados. Entretanto, nosso estudo não tinha o poder de detectar diferenças significantes referentes ao impacto da aterosclerose ou eventos cardíacos. Entretanto, Boulon e cols.20, avaliando o impacto da SM durante o acompanhamento de 480 pacientes consecutivos com SCA, relatou um aumento na mortalidade total no grupo com SM, quando comparado com o grupo sem SM20. No estudo de Avaliação da Síndrome de Isquemia em Mulheres (WISE), a angiografia coronariana foi obtida em 755 mulheres devido a suspeita de isquemia miocárdica. Comparadas a mulheres com estado metabólico normal, as que apresentavam SM tinham uma taxa de sobrevivência de 4 anos mais baixa e de sobrevivência livre de eventos (morte, infarto do miocárdio não-fatal, AVC ou insuficiência cardíaca congestiva) e quando estratificadas pela presença de doença coronariana significante na angiografia, as mulheres com SM também apresentavam maior risco de eventos cardiovasculares21.
Recentemente, estudos que objetivaram a avaliação de prognóstico a longo prazo de TAG ou DM de diagnóstico recente após infarto do miocárdio identificaram essas anormalidades glicometabólicas após o TOTG como os mais importantes preditores de morte e eventos cardiovasculares maiores22-24.
Além disso, o
Em conclusão, esse estudo descreve altas taxas de alterações do metabolismo glicêmico, incluindo resistência à insulina e disfunção das células beta em indivíduos com SM na fase aguda de síndromes coronarianas. O estudo consolida a idéia de que um TOTG precoce pode identificar os indivíduos com DM ou TAG, dando a oportunidade para um tratamento mais apropriado e a obtenção dos objetivos em termos de níveis lipídicos, pressão arterial e metabolismo glicêmico, a fim de melhorar os resultados nessa população de alto risco.
Esse estudo recebeu apoio financeiro da FAPESP (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo). Dr. Monteiro é bolsista do CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico).
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi financiado por FAPESP e CAPES.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Carlos Manoel de Castro Monteiro pela UNIFESP.
Correspondência: Francisco Antônio Helfenstein Fonseca Rua Pedro de Toledo, 276 - V. Clementino 04039-001 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 20/02/08; revisado recebido em 10/03/08; aceito em 17/03/08.
FUNDAMENTO: Pacientes con síndrome metabólico (SM) tienen alto riesgo coronario y la disfunción de la célula beta o la resistencia a la insulina puede prever un riesgo adicional de eventos cardiovasculares precoces. OBJETIVO: Evaluar las alteraciones glucometabólicas precoces en pacientes con SM, pero sin diagnóstico de diabetes tipo 2, tras el síndrome coronario agudo. MÉTODOS: Un total de 114 pacientes fue sometido a la prueba oral de tolerancia a la glucosa (POTG), de un a tres días tras el alta hospitalaria, y luego de infarto agudo de miocardio o angina inestable. Basado en el POTG, definimos tres grupos de pacientes: tolerancia normal a la glucosa (TNG; n=26), tolerancia alterada a la glucosa (TAG; n=39) o diabetes mellitus (DM; n=49). Se utilizó el Modelo de Evaluación de la Homeostasis (HOMA-IR) para estimarse la resistencia a la insulina; se evaluó la responsividad de la célula beta a través del índice insulinogénico de 30 minutos (ΔI30/ΔG30). RESULTADOS: Basado en el HOMA-IR, los pacientes con DM se mostraban más insulinoresistentes que los individuos con TNG o TAG (p<0,001). De acuerdo con el índice insulinogénico, la responsividad de la célula beta también estaba alterada en individuos con DM (p<0,001 vs. TNG o TAG). CONCLUSIONES: Se encontraron altas tasas de alteraciones glucometabólicas tras el síndrome coronario agudo en pacientes con SM. Como esas anormalidades incrementan acentuadamente el riesgo de desenlaces adversos, el POTG precoz se puede utilizar en pacientes con SM para identificar a los que presentan mayor riesgo coronario.
Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
Recientemente, se han establecido relaciones entre anormalidades glucometabólicas y la enfermedad arterial coronaria1,2. Anormalidades de la glucosa observadas durante la fase aguda de los síndromes coronarios (SCA) incrementan el riesgo de desenlaces adversos3,4. Además de ello, los pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus (DM) e infarto de miocardio previo presentan el mayor riesgo de mortalidad cardiovascular5.
Varios estudios han reconocido que el síndrome metabólico (SM) es un factor de riesgo adicional para eventos cardiovasculares, específicamente entre los pacientes con diagnóstico de DM6-8. Todos esos aspectos sugieren la necesidad de una identificación precoz de pacientes con diabetes oculta o con anormalidades glucometabólicas. De hecho, para dichos pacientes, un tratamiento más agresivo, incluyéndose cambios en el estilo de vida y la presentación precoz de blancos lipídicos y de presión arterial pueden contribuir para desenlaces más favorables9,10.
De esa manera, el objetivo de ese estudio es comparar el perfil glucometabólico, tomando como base las respuestas iniciales al POTG, en pacientes con SM y síndrome coronario agudo (SCA) reciente.
Se realizó la selección de los pacientes de la Universidad Federal de São Paulo según los criterios de inclusión que siguen a continuación: hospitalización reciente debido a SCA (infarto agudo de miocardio o angina inestable), sin diagnóstico previo de diabetes mellitus, edad entre 30 y 75 años, SM diagnosticado de acuerdo con las directrices revisadas de
Se obtuvieron niveles plasmáticos de lípidos en ayuno (colesterol, HDL-C, triglicéridos) y se los determinaron mediante un kit estándar. Se estimó el LDL-C por medio de la fórmula de Friedewald, y se determinaron apolipoproteínas A1 y B a través de nefelometría. La prueba oral de tolerancia a la glucosa (POTG, 75 g de glucosa en 200 ml de agua) se la aplicó de uno a tres días luego del alta hospitalaria, tras tres días de aconsejamiento nutricional basado en las directrices del NCEP/ATP III y consumo apropiado y no-restrictivo de carbohidratos. El modelo de evaluación de la homeostasis de la resistencia a la insulina (HOMA-IR) se lo calculó como insulina (mU/L) X (glucosa [mg/dL] X 0,055)/22,512. Para ese cálculo, utilizamos el promedio de tres muestras consecutivas de insulina de ayuno. Se calculó el índice insulinogénico como la diferencia entre los valores de insulina plasmática en el POTG en los tiempos 30' y 0', dividida por la diferencia entre los valores de glucosa plasmática correspondientes (ΔI30/ΔG30). Se determinó el área bajo la curva (ABC) para la glucosa y la insulina tomándose como base las muestras de sangre obtenidas antes (t=0) y 30, 60, 90, y 120 minutos luego de la carga oral de glucosa. Se calculó la adiponectina a través del método ELISA (
La gravedad de la aterosclerosis coronaria se evaluó a través del score de Gensini, el que depende del grado de estrechamiento del lumen y la importancia del local de la estenosis coronaria13. El score evalúa la gravedad y los efectos de múltiples obstrucciones, calidad de las arterias coronarias y la influencia de los vasos colaterales.
Para determinarse las diferencias entre los tres grupos formados luego del POTG (TNG, TAG y DM), se compararon las variables continuas a través del análisis de varianza (ANOVA). Los datos fueron log-transformados de acuerdo con la necesidad. Se compararon las variables categóricas a través de pruebas chi-cuadrado. Todas las pruebas fueron de dos colas y se definió un valor de p <0,05 como estadísticamente significante. Se realizó el análisis estadístico por medio del programa SPSS 11.5 para Windows.
Las principales características de la población estudiada están presentadas en la
Las terapias medicamentosas en el alta hospitalaria están presentadas en la
El HOMA-IR fue más alto en individuos con DM (p<0,001 vs. TAG y TNG), así como el índice insulinogénico (p<0,001 vs. TNG y TAG) [
La
En años recientes, ha sido verificada la presencia del síndrome metabólico en pacientes con síndrome coronario agudo6,14. Este estudio muestra, por primera vez, las grandes anormalidades glucometabólicas en pacientes con SM, pero sin diagnóstico de diabetes tipo 2, en la fase aguda de los síndromes coronarios.
Al tomarse como base las respuestas al POTG aplicado de uno a tres días luego del alta hospitalaria, observamos altas tasas de TAG (34%) y DM (43%). Basado en el HOMA-IR, los pacientes con DM fueron más insulinoresistentes que los individuos con TNG o TAG. Además de ello, de acuerdo con el índice insulinogénico (ΔI30/ΔG30), la responsividad de las células beta también estaba alterada en individuos con DM, cuando comparados a los individuos TNG o TAG.
Aun al tomarse en consideración que la SCA es una situación de estrés que puede explicar el alta tasa de alteraciones glucometabólicas en individuos con SM, esas anormalidades están asociadas a desenlaces adversos. Feinberg et al.5 relataron, en un estudio con 1.060 pacientes consecutivos sin diagnóstico previo de diabetes mellitus, que el SM es un predictor independiente de mortalidad de 30 días y de un año. Sin embargo, esos autores también observaron que, entre esos pacientes, los que presentaban glucemia > 140 mg/dL presentaban de igual manera el riesgo más alto de mortalidad.
En nuestro estudio, observamos que la resistencia a la insulina era más frecuente en pacientes sin diagnóstico previo de DM. La asociación independiente de resistencia a la insulina y enfermedad coronaria es todavía controvertida. Tenenbaum et al.15 evaluaron el valor predictivo de HOMA-IR para nuevos eventos cardiovasculares mayores en 2.938 individuos con enfermedad coronaria preexistente. Luego del análisis multivariado, ellos concluyeron que la resistencia a la insulina es un factor de riesgo independiente para eventos cardiovasculares y diabetes de inicio reciente15. En el estudio Multiétnico de Aterosclerosis (MESA)2, se evaluó la aterosclerosis subclínica en 5.810 participantes sin diabetes, y se asoció el HOMA-IR a la aterosclerosis subclínica, aunque dicha asociación no haya sido independiente tras el ajuste para componentes no glucosídicos del SM.
Se observó también en el presente estudio la presencia de una menor responsividad de las células beta en los individuos con DM. Utilizamos el índice insulinogénico para estimarse la función de las células beta. En estudios comparativos para evaluación de la secreción insulínica, se consideró este índice íntimamente relacionado a la secreción de insulina16. Además de ello, como parte de nuestros pacientes con DM hacían uso de medicamentos hipoglicemiantes en el alta hospitalaria, este método parece ser más sensible, ya que realmente evalúa la respuesta precoz de la insulina al estímulo de la administración oral de glucosa.
La deficiencia de insulina y la resistencia a la insulina pueden estar asociadas a la disfunción endotelial, ya que las vías de señalización de la insulina incluyen la producción de óxido nítrico (NO) y la secreción de endotelina-1. En pacientes con SM, los estímulos inflamatorios pueden ocasionar un desequilibrio adicional entre la producción de NO y la secreción de endotelina-1, resultando en una reducción del flujo sanguíneo y alteración en la captación de glucosa en el músculo periférico17. Además de ello, la disfunción endotelial también ha sido relacionada al desarrollo de aterosclerosis y a eventos cardiovasculares18,19.
En nuestro estudio, los procedimientos intrahospitalarios (revascularización del miocardio, intervención percutánea) y la extensión de la enfermedad coronaria evaluada por el score de Gensini fueron similares entre los grupos estudiados. Sin embargo, el presente estudio no tenía el poder de detectar diferencias significantes referentes al impacto de la aterosclerosis o eventos cardiacos. Boulon et al.20, al evaluar el impacto del SM durante el seguimiento de 480 pacientes consecutivos con SCA, relataron, con todo, un aumento en la mortalidad total en el grupo con SM, cuando comparado al grupo sin SM20. En el estudio de Evaluación de la Síndrome de Isquemia en Mujeres (WISE), se efectuó angiografía coronaria en 755 mujeres a causa de sospecha de isquemia miocárdica. Comparadas a mujeres con estado metabólico normal, las que presentaban SM tenían una tasa de supervivencia de 4 años más baja y de supervivencia libre de eventos (muerte, infarto de miocardio no-fatal, accidente cerebrovascular o insuficiencia cardiaca congestiva) y cuando estratificadas por la presencia de enfermedad coronaria significante en la angiografía, las mujeres con SM también presentaban mayor riesgo de eventos cardiovasculares21.
Recientemente, estudios que objetivaron la evaluación de pronóstico a largo plazo de TAG o DM de diagnóstico reciente tras infarto de miocardio identificaron esas anormalidades glucometabólicas luego de POTG como los más importantes predictores de muerte y eventos cardiovasculares mayores22-24.
Además de ello, el
En conclusión, ese estudio describe altas tasas de alteraciones del metabolismo glucémico, incluyendo resistencia a la insulina y disfunción de las células beta en individuos con SM en la fase aguda de síndromes coronarios. El estudio consolida la idea de que un POTG precoz puede identificar a los individuos con DM o TAG, lo que posibilita un tratamiento más apropiado y la obtención de los objetivos en términos de niveles lipídicos, presión arterial y metabolismo glucémico, a fin de mejorarse los resultados en esa población de alto riesgo.
Ese estudio recibió apoyo financiero de FAPESP (Fundación de Amparo a la Investigación del Estado de São Paulo). Dr. Monteiro disfruta de beca del CNPq (Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico).
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio fue financiado por FAPESP y CAPES.
Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Carlos Manoel de Castro Monteiro, por UNIFESP.
BACKGROUND: Patients with metabolic syndrome (MetS) are at high coronary risk and beta-cell dysfunction or insulin resistance might predict an additional risk for early cardiovascular events. OBJECTIVE: This study aimed to evaluate early glucometabolic alterations in patients with MetS, but without previously known type 2 diabetes, after acute coronary syndrome. METHODS: A total of 114 patients were submitted to an oral glucose tolerance test (OGTT) 1-3 days after hospital discharge due to myocardial infarction or unstable angina. Based on the OGTT, we defined three groups of patients: normal glucose tolerance (NGT; n=26), impaired glucose tolerance (IGT; n=39), or diabetes (DM; n=49). The homeostasis model assessment (HOMA-IR) was used to measure insulin resistance; beta-cell responsiveness was assessed by the insulinogenic index at 30 min (ΔI30/ΔG30). RESULTS: Based on the HOMA-IR, patients with DM were more insulin-resistant than those with NGT or IGT (p<0.001). According to the insulinogenic index, the beta-cell responsiveness was also impaired in subjects with DM (p<0.001 vs NGT or IGT). CONCLUSION: High rates of glucometabolic alterations were found after acute coronary syndrome in patients with MetS. As these abnormalities markedly increase the risk for adverse outcomes, early OGTT among MetS patients might be used to identify those at the highest coronary risk.
Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil
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Recently, closer associations between glucometabolic alterations and coronary artery disease have been established1,2. Glucose abnormalities, observed during the acute phase of coronary syndromes (ACS), increase the risk of adverse outcomes3,4. In addition, those patients with known diabetes mellitus and previous myocardial infarction present the highest risk for cardiovascular mortality5.
Several studies have recognized metabolic syndrome (MetS) as an additional risk factor for cardiovascular events, especially among patients with known diabetes mellitus6-8. All these aspects suggest the need of early identification of patients with occult diabetes or presenting glucometabolic abnormalities. In fact, for these patients, a more aggressive treatment, including lifestyle changes, and early achievement of lipid and blood pressure goals could contribute to better outcomes9,10.
Therefore, the aim of this study is to compare the glucometabolic profile, based on the early responses to OGTT, in patients with MetS and recent ACS.
Patients selected from the Federal University of Sao Paulo were included in the present study if they met the following inclusion criteria: recent admission due to ACS (acute myocardial infarction or unstable angina pectoris), no previously known diabetes mellitus, age 30-75 years, MetS according to the revised National Cholesterol Education Program/Adult Treatment Panel (NCEP/ATP III)11, and stable hemodynamic conditions in the first 1-3 days after hospital discharge. Patients were excluded if they had used hypolipidemic drugs in the last 30 days or presented LDL-C
Fasting plasma lipids (cholesterol, HDL-C, triglycerides) were measured using a standardized kit; LDL-C was estimated by the formula of Friedewald, and apolipoproteins A1 and B were determined by nephelometry. The Oral glucose tolerance test (OGTT, 75 g glucose in 200 ml water) was performed 1-3 days after hospital discharge, after three days of nutrition counseling, based on the NCEP/ATP III guidelines and for appropriate and non-restrictive intake of carbohydrates. The homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) was calculated as insulin (mU/L) X (glucose [mg/dL] X 0.055)/22.512. For this calculation, we used the mean of three consecutive samples of fasting insulin. The insulinogenic index was calculated as the difference between the 30 min and 0 min OGTT plasma insulin values divided by the difference between the corresponding plasma glucose values (ΔI30/ΔG30). The area under the curve (AUC) for glucose and insulin were determined based on the blood samples obtained before (t=0) and 30, 60, 90, and 120 min after oral glucose load. Adiponectin was measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) using a commercial kit (Human Adiponectin/Acrp30 Immunoassay - Quantiquine, R&D Systems). Glycated hemoglobin (HbA1c) was measured using high-performance liquid chromatography.
The severity of coronary atherosclerosis was evaluated through the Gensini score, which depends on the degree of luminal narrowing and importance of the coronary stenosis site13. The score evaluates the severity and effects of multiple obstructions, quality of the coronary arteries and the influence of collateral vessels.
To determine differences between the three groups formed after OGTT (NGT, IGT and DM), continuous variables were compared by ANOVA. When necessary, values were log-transformed. Categorical variables were compared using chi-square tests. All tests were 2-tailed, and a p value < 0.05 defined statistical significance. All analyses were performed with SPSS 11.5 for Windows (SPSS Inc, Chicago, IL).
Major characteristics of the study population are shown in
Drug therapies at hospital discharge are shown in
HOMA-IR was higher in DM subjects (p<0.001
In recent years, MetS has been commonly reported among patients with ACS6,14. This study shows, for the first time, the major glucometabolic abnormalities in patients with MetS, but without previously known type 2 diabetes in the acute phase of coronary syndromes.
The OGTT responses performed 1-3 d after hospital discharge disclosed high rates of IGT (34%) and DM (43%). Based on the HOMA-IR, patients with DM were more insulin-resistant than those with NGT or IGT. Furthermore, according to the insulinogenic index (ΔI30/ΔG30), the beta-cell responsiveness was also impaired in subjects with DM, when compared with NGT or IGT patients.
Even considering that ACS is a stressful situation, which can explain the high rate of glucometabolic alterations on MetS subjects, these abnormalities are associated with adverse outcomes. Feinberg et al5 reported, in 1,060 consecutive patients with no previous diagnosis of diabetes, that MetS is an independent predictor of 30-day and 1-year mortality. However, the authors also observed that among those patients, the ones with fasting glycemia > 140 mg/dL were at the highest mortality risk
In our study, we found that insulin resistance was more frequent in patients with no previous diagnosis of DM. The independent association of insulin resistance with coronary disease is still controversial. Tenenbaum et al15 evaluated the predictive value of HOMA-IR for new major cardiovascular events in 2,938 subjects with preexisting coronary disease. After multivariate analysis, they concluded that insulin resistance is an independent risk factor for cardiovascular events and new-onset diabetes15. In the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)2 subclinical atherosclerosis was assessed in 5,810 participants without diabetes and the HOMA-IR was associated with subclinical atherosclerosis; however, the association was not independent after adjustment for non-glucose MetS components.
The present study also showed that DM subjects presented lower beta-cell responsiveness. We used the insulinogenic index to estimate beta-cell function. In comparative studies to evaluate insulin secretion, this index was considered closely related to insulin secretion16. In addition, as part of our DM patients were under use of hypoglycemic drugs at hospital discharge, this method appeared to be more sensitive, considering it measures the early insulin response to oral glucose stimulation.
Both insulin deficiency and insulin resistance can be associated with endothelial dysfunction, as insulin-signaling pathways include the production of nitric oxide (NO) and secretion of endothelin-1. In patients with MetS, inflammatory stimuli can cause an additional imbalance between NO production and endothelin-1 secretion, leading to reduced blood flow and impaired glucose uptake in peripheral muscle17. In addition, endothelial dysfunction has been related to the development of atherosclerosis and cardiovascular events18,19.
In our study, in-hospital procedures (CABG, percutaneous intervention) and the extension of coronary disease evaluated by the Gensini score were similar among the groups. However, our study was not powered to detect significant differences regarding the burden of atherosclerosis or cardiac events. However, Boulon et al20, evaluating the impact of MetS in a follow-up of 480 consecutive patients with ACS, reported an increase in total mortality in the MetS group compared with the non-MetS group20. In the Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) study, coronary angiography was obtained in 755 women due to suspected myocardial ischemia. When compared with women that presented normal metabolic status, those with MetS had a lower 4-year survival and event-free survival rate (death, nonfatal myocardial infarction, stroke, or congestive heart failure), and when stratified by the presence of significant coronary disease at the angiography, women with MetS were also at higher risk of cardiovascular events21.
Recently, studies aimed to evaluate the long-term prognosis of IGT or newly-diagnosed DM after myocardial infarction have identified these glucometabolic abnormalities after OGTT as the strongest predictors of death and major cardiovascular events22-24.
In addition, the Euro Heart Survey showed that 20-30% of patients with either acute coronary syndrome or chronic coronary artery disease presented with newly detected glucose intolerance or diabetes and an OGTT was considered the most appropriate method for the clinical assessment of glucometabolic status in these patients25. Finally, the Munich Myocardial Infarction Registry showed the relevance of the in-hospital diagnosis of diabetes mellitus, to promote the early establishment of strategies to reduce cardiovascular mortality26, which is endorsed by both the American College of Cardiology/American Heart Association and American Diabetes Association/American College of Endocrinology for glycemic control in patients with acute coronary syndrome, as a Class IIa recommendation27.
In conclusion, this study describes high rates of impaired glucose metabolism, including insulin resistance and beta-cell dysfunction, in subjects with MetS at the acute phase of coronary syndromes. The study reinforces that an early OGTT can identify subjects with DM or IGT, allowing a more appropriate treatment to be established, as well as the achievement of target lipid, blood pressure and glucose metabolism goals, to improve outcomes in this high-risk population.
This study was supported by FAPESP (Research Foundation of the State of São Paulo, Brazil). Dr. Monteiro is also a recipient of a research fellowship from CNPq (Brazilian research foundation).
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was funded by FAPESP and CAPES.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Carlos Manoel de Castro Monteiro, from UNIFESP.