FUNDAMENTO: Estudos prévios demonstraram que a leucocitose e a hiperglicemia verificadas à admissão de pacientes com IAM (infarto agudo do miocárdio), estão correlacionadas com a mortalidade intra-hospitalar. Entretanto, pouco é sabido sobre o impacto desses marcadores a longo prazo. OBJETIVO: Avaliar a curto e longo prazos, a influência dos níveis de glicose e leucócitos no prognóstico de pacientes com IAM. MÉTODOS: Foram analisados, retrospectivamente, 809 pacientes (idade média 63,2 ± 12,87 anos) com IAM, incluídos de forma prospectiva e consecutiva em banco de dados específico. RESULTADOS: a) Na fase intra-hospitalar os valores médios aferidos foram comparados entre pacientes que morreram ou sobreviveram: Leucocitose 12156±5977 vs 10337±3528 (p=0.004, 95% IC= 976-2663); Glicose 176±105 mg/dl vs 140±72 mg/dl (p<0.001, 95% IC= 19.4 - 52.6), respectivamente. b) No modo ajustado, o mesmo padrão foi verificado [valores de p: 0.002 (t-ratio 3.05), 0.04 (t-ratio 2.06), respectivamente]. c) Seguimento a longo prazo: a análise univariada revelou valores de P de 0.001 (t-ratio 3.3), <0.001 (t-ratio 4.16), respectivamente. Pela análise multivariada; P=0.001 (t-ratio 3,35), 0.08 (t-ratio 1,75), respectivamente. d) Após exclusão das mortes intra-hospitalares, os níveis leucocitários (P=0.989) e a glicemia (P=0.144) não permaneceram correlacionadas significativamente com mortalidade. O mesmo resultado foi verificado na análise multivariada. CONCLUSÃO: Níveis de leucócitos e glicemia à admissão de pacientes com IAM são excelentes preditores de mortalidade intra-hospitalar, e pobres preditores de óbitos a longo prazo.
ARTIGO ORIGINAL
CORONARIOPATIA AGUDA
Influência de leucócitos e glicemia no prognóstico de pacientes com infarto agudo do miocárdio
Instituto do Coração, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP - Brasil
Pacientes com síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis (SIMI) devem ser rotineiramente submetidos a estratificação de risco quando da chegada ao hospital. A função dessa estratificação precoce é determinar o risco e o prognóstico desses pacientes, o que permite orientar mais adequadamente a terapêutica e o seguimento clínico dos mesmos. Nesse sentido, a classificação de Braunwald1 e os escores de risco publicados pelo grupo TIMI (
Assim, o propósito principal deste estudo foi avaliar a influência dos níveis de glicose e leucócitos no prognóstico a curto e longo prazos de pacientes com IAM, e comparar o impacto desses "novos" marcadores em relação a marcadores "tradicionais", como fração de ejeção ventricular esquerda e idade.
Trata-se de um estudo unicêntrico, onde todos os pacientes foram selecionados em uma unidade coronária de terapia intensiva. Foram analisados, retrospectivamente, 809 pacientes (idade média 63,2 ± 12,87 anos) com IAM, incluídos de forma prospectiva e consecutiva em banco de dados específico entre fevereiro de 1998 e julho de 2005. Os critérios utilizados para o diagnóstico de IAM foram: Curva de troponina ou creatinoquinase fração MB - CK-MB associado a ao menos um dos seguintes: sintomas isquêmicos, desenvolvimento de ondas Q patológicas no eletrocardiograma (ECG), alterações eletrocardiográficas indicativas de isquemia (elevação ou depressão de ST) ou pós intervenção coronária.
Os pacientes foram seguidos por até 6,4 anos (tempo médio de sobrevida 5,15 anos), com avaliações prospectivas anuais em relação à mortalidade. O seguimento da população foi realizado anualmente por telefone ou entrevista pessoal. Os pacientes (ou familiares) eram contatados por telefone, visitas ao consultório, ou busca ativa pessoal (procura pessoal em locais de trabalho, residência, vizinhos, etc).
Foram analisados os valores das primeiras dosagens de leucócitos e glicemia, em relação ao prognóstico intra-hospitalar e a longo prazo. A coleta de sangue para dosagem de glicemia e leucocitose foi efetuada no momento da chegada do paciente ao hospital.
Nos modelos ajustados, as seguintes variáveis foram consideradas: História de angioplastia, cirurgia de revascularização do miocárdio, infarto do miocárdio, diabetes, tabagismo, antecedente de insuficiência cardíaca (IC), idade, sexo, freqüência cardíaca, pressão arterial sistólica, supradesnível do segmento ST, glicemia, leucócitos, fração de ejeção (primeiro ecocardiograma; método de Simpson), presença de fibrinólise e angioplastia primária. Para a fase intra-hospitalar, o teste
Os dados em relação à população estudada estão na
Na fase intra-hospitalar, 92 pacientes (11,37%) faleceram. O tempo médio para o óbito foi de 94 horas (95% IC; 60,90-127,0). Os valores médios aferidos para as variáveis foram comparados entre pacientes que faleceram ou sobreviveram: Leucocitose 12156±5977
A
Na fase extra-hospitalar houve 94 mortes adicionais. A probabilidade de sobrevivência global foi de 77% (Kaplan-Mayer). Em relação ao seguimento a longo prazo, levando-se em conta a totalidade dos pacientes, demonstra-se correlações significativas entre glicemia e leucócitos, com a mortalidade como se nota na
Na
Como se nota na
Nas últimas três décadas, o tratamento do IAM avançou significativamente, o que resultou na redução da morbi-mortalidade relacionada à doença9. Isso ocorreu principalmente em virtude de novas estratégias de reperfusão primária farmacológica e mecânica, anti-agregação múltipla, além da ampla utilização da estratificação invasiva e da possibilidade de revascularização com angioplastia e stents10. Entretanto, pacientes com SIMI têm características diferentes, o que determina que seu risco e prognóstico sejam variáveis. Alguns desses pacientes beneficiam-se de medidas terapêuticas agressivas, como por exemplo abordagem invasiva percutânea e controle rígido da glicemia11,12.
Nesse sentido, identificar pacientes de maior risco tem sido uma preocupação constante na literatura. Além dos estudos para validação de escores de risco e de variáveis tradicionalmente associadas a mau prognóstico como idade e disfunção ventricular esquerda, investigadores atuaram recentemente na identificação de novas variáveis prognósticas, como marcadores inflamatórios, peptídeo natriurético, leucocitose e hiperglicemia, entre outros12-15.
Os diabéticos são reconhecidos como pacientes de risco elevado e pior prognóstico a curto e longo prazo após IAM. No registro MONICA, a mortalidade para infartados diabéticos ou não diabéticos, aos 28 dias de evolução, foi, respectivamente, 12.6% e 7.3%16. Dessa maneira, justifica-se a inclusão do diabetes mellitus na estratificação precoce de risco.
Entretanto, a presença de hiperglicemia foi identificada como fator de mau prognóstico também em infartados não diabéticos17-19. Recentemente, demonstrou-se que a hiperglicemia continua sendo um fator de mau prognóstico também em pacientes submetidos a intervenção coronária percutânea, independentemente da presença de diabetes20. Também se verificou nesse e em outros estudos21,22, que há associação entre hiperglicemia, fenômeno de
Da mesma forma, outro estudo demonstrou que a hiperglicemia, mas não o diabetes, foi fator de mau prognóstico intra-hospitalar24. Em relação ao seguimento a longo prazo, estudos prévios demonstraram que a hiperglicemia, independente da presença de diabetes, também foi um fator de risco para mortalidade em pacientes com IAM25-27.
Em nosso estudo, encontramos dados semelhantes àqueles encontrados por outros autores em relação à influência da glicemia na mortalidade. A glicemia na admissão hospitalar foi significativamente maior nos pacientes que faleceram durante a internação. Durante o seguimento de mais de seis anos, a hiperglicemia persistiu como fator de mau prognóstico, apesar de haver, no modelo ajustado, apenas uma tendência a pior mortalidade. Entretanto, após exclusão dos óbitos intra-hospitalares, as variáveis idade, fração de ejeção (FE) e história de IC permaneceram correlacionadas significativamente com mortalidade, mas não os níveis leucocitários ou a glicemia. Este dado pode ser relacionado à hipótese de que a hiperglicemia não seja apenas um marcador prognóstico, mas um agressor direto do sistema cardiovascular na fase aguda do IAM.
Estudos experimentais demonstraram que a hiperglicemia é capaz de promover trombose plaquetária, incrementar a circulação de moléculas de adesão leucocitária e reduzir a vasodilatação dependente de endotélio, a disponibilidade de óxido nítrico e o fluxo de circulação coronariana colateral28-31. A redução de óxido nítrico e prostaciclina, ou mesmo a elevação de vasoconstrictores como a endotelina, são favorecidos pela hiperglicemia por meio da ativação da proteína quinase C, da elevação de hexosamina e da ativação do fator nuclear pro-inflamatório Kappa B com formação conseqüente de radicais superóxidos32. Um estudo que induziu diabete em suínos demonstrou elevação de IL-6, fator de necrose tumoral (TNF), proteínas quimiotáticas de macrófagos e de moléculas de adesão em fibroblastos da adventícia coronariana33.
Em relação à leucocitose, alguns estudos exploraram seu valor prognóstico no IAM34. Um dos mais relevantes incluiu a leucocitose como parte de um escore de risco para pacientes com infarto34. Nesse estudo, homens com leucócitos acima 9.000/microL apresentaram risco relativo de morte de 1,66 (1,35 - 2,05) no seguimento de quatro anos. Recentemente, a leucocitose em pacientes com IAM foi associada diretamente com o tamanho da área de infarto, presença de choque e morte em seis meses34. Em outro estudo, pacientes com leucócitos acima de 10,000/microL durante IAM apresentaram maior incidência de fluxo TIMI 0-1, eventos cardiovasculares adversos intra-hospitalares e também ao longo de cinco anos, em comparação com pacientes com leucócitos abaixo dessa faixa35. A elevação de neutrófilos também foi associada tanto ao tratamento tardio, à presença de artéria ocluída, quanto à reduzida reperfusão em pacientes com IAM36. Quando comparado com outros marcadores inflamatórios, a elevação dos níveis de leucócitos foi um preditor de eventos adversos semelhante à proteína C reativa e melhor do que o amiloide sérico A, fibrinogênio e interleucina-6, ao longo de cinco anos após IAM37.
Em nosso estudo a leucocitose foi associada a pior prognóstico intra-hospitalar, mesmo em modelos ajustados. Porém, assim como ocorreu com a hiperglicemia, no seguimento a longo prazo quando excluídos óbitos intra-hospitalares, a leucocitose deixou de ser marcador de mau prognóstico a longo prazo. O maior impacto desse marcador na fase aguda do IAM, pode ser justificado pela associação da leucocitose com estados inflamatórios agudos mais acentuados, presença de isquemia mais importante e dificuldade de reperfusão, como referido anteriormente36,37.
Finalmente, salienta-se que, apesar de haver evidências de que o controle adequado da glicemia na fase aguda do IAM é benéfico11,38, em muitas instituições o controle cuidadoso da hiperglicemia é negligenciado. Por outro lado, tentativas de controle do processo inflamatório têm sido reportadas com resultados conflitantes na literatura39. Apesar de um pequeno estudo apontar inicialmente para um possível benefício do uso de anti-inflamatórios nas SIMI40, o excesso de eventos cardiovasculares associados ao uso de anti-inflamatórios não hormonais em diversos estudos randomizados desfavoreceu a utilização dessa terapêutica41. O controle da inflamação também foi investigado a partir da utilização das estatinas nas SIMI. Nos últimos anos, os efeitos pleiotrópicos desses fármacos foram extensamente investigados, com destaque para a ação anti-inflamatória. Neste sentido, um estudo recente demonstrou a eficiência da redução de proteína C reativa e LDL colesterol em pacientes com SIMI, com a utilização de altas doses de atorvastatina. Além disso, houve um benefício cardiovascular adicional no grupo de pacientes com maior redução inflamatória42-44.
Em conclusão, níveis de leucócitos e glicemia à admissão de pacientes com IAM são excelentes preditores de mortalidade intra-hospitalar, e pobres preditores de óbitos a longo prazo. História prévia de IC foi preditor indepentente de mortalidade apenas a longo prazo. Por outro lado, idade e FE são preditores independentes de mortalidade a curto e longo prazos.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Antonio Eduardo Pereira Pesaro Rua Carlos Millan, 22 / 141, J Paulistano 01456-030 - São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 23/10/07; revisado recebido em 14/04/08; aceito em 09/06/08.
FUNDAMENTO: Estudios previos demostraron que tanto la leucocitosis como la hiperglucemia verificadas cuando de la admisión de pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM), están correlacionadas con la mortalidad intrahospitalaria. Sin embargo, poco se sabe acerca del impacto de esos marcadores a largo plazo. OBJETIVO: Evaluar, a corto y largo plazos, la influencia de los niveles de glucosa y leucocitos en el pronóstico de pacientes con IAM. MÉTODOS: Se analizaron, retrospectivamente, a 809 pacientes (edad promedio 63,2 ± 12,87 años) con IAM, incluidos de forma prospectiva y consecutiva en banco de datos específico. RESULTADOS: a) En la fase intrahospitalaria se compararon los valores promedio obtenidos entre pacientes que murieron o supervivieron: leucocitosis 12.156±5.977 vs 10.337±3.528 (p=0.004, 95% IC= 976-2663); glucosa 176±105 mg/dl vs 140±72 mg/dl (p<0.001, 95% IC= 19.4 - 52.6), respectivamente. b) En el modo ajustado, se verificó el mismo estándar [valores de p: 0.002 (t-ratio 3.05), 0.04 (t-ratio 2.06), respectivamente]. c) Seguimiento a largo plazo: el análisis univariado reveló valores de P de 0.001 (t-ratio 3.3), <0.001 (t-ratio 4.16), respectivamente. Ya el análisis multivariado: P=0.001 (t-ratio 3,35), 0.08 (t-ratio 1,75), respectivamente. d) Tras la exclusión de las muertes intrahospitalarias, los niveles leucocitarios (P=0.989) y la glucemia (P=0.144) no permanecieron correlacionadas significativamente con la mortalidad. Igual resultado se verificó en el análisis multivariado. CONCLUSIÓN: Los niveles de leucocitos y glucemia al ingreso de pacientes con IAM resultan excelentes predictores de mortalidad intrahospitalaria, y pobres predictores de óbitos a largo plazo.
Instituto do Coração - Hospital de Clínicas - Facultad de Medicina - Universidad de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
Pacientes con síndromes isquémicos inestables del miocardio (SIIM) deben ser sometidos rutinariamente a estratificación de riesgo así que llegan al hospital. La función de esa estratificación precoz consiste en determinarse el riesgo y el pronóstico de dichos pacientes, lo que permite orientar más adecuadamente su terapéutica y seguimiento clínico. En este sentido, han sido ampliamente utilizados para estratificación precoz la clasificación de Braunwald1 y los scores de riesgo publicados por el grupo TIMI (
De este modo, el propósito principal de este estudio fue evaluar la influencia de los niveles de glucosa y leucocitos en el pronóstico a corto y largo plazos de pacientes con IAM, así como comparar el impacto de esos "nuevos" marcadores en relación con los marcadores "tradicionales", tales como fracción de eyección ventricular izquierda y edad.
Se trata de un estudio unicéntrico, cuyos pacientes se seleccionaron en una unidad coronaria de terapia intensiva. Se analizaron, retrospectivamente, a 809 pacientes (edad promedio 63,2 ± 12,87 años) con IAM, incluidos de forma prospectiva y consecutiva en banco de datos específico entre febrero de 1998 y julio de 2005. Los criterios utilizados para el diagnóstico de IAM fueron: curva de troponina o creatina quinasa MB (CK-MB); asociada a uno de los siguientes factores como mínimo: síntomas isquémicos, desarrollo de ondas Q patológicas en el electrocardiograma (ECG), alteraciones electrocardiográficas indicativas de isquemia (elevación o depresión de ST) o postintervención coronaria.
Se siguieron a los pacientes por hasta 6,4 años (tiempo promedio de sobrevida 5,15 años), con evaluaciones prospectivas anuales respecto a la mortalidad. El seguimiento de la población se realizó anualmente por teléfono o entrevista personal. A los pacientes (o familiares) se les buscaban por medio de llamadas telefónicas, visitas al consultorio, o por búsqueda activa personal (el investigador buscaba a los pacientes en sus locales de trabajo, residencias, vecindad, etc.).
Se analizaron los valores de las primeras dosificaciones de leucocitos y glucemia, con relación al pronóstico intrahospitalario y al de largo plazo. Se realizó la colecta de sangre para dosificación de glucemia y leucocitosis en el momento de la llegada del paciente al hospital.
En los modelos ajustados, se tomaron en consideración las siguientes variables: historia de angioplastia, cirugía de revascularización de miocardio, infarto de miocardio, diabetes, tabaquismo, antecedente de insuficiencia cardíaca (IC), edad, sexo, frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica, supradesnivel del segmento ST, glucemia, leucocitos, fracción de eyección (primer ecocardiograma; método de Simpson), presencia de fibrinólisis y angioplastia primaria. Para la fase intrahospitalaria, se aplicaron la prueba t de student o prueba de Kruskal-Wallis (análisis univariados) y así como también la regresión logística (análisis multivariado). En los análisis de largo plazo se aplicó la regresión de Cox ("Cox proportional hazards estimation"). Se utilizó el método step wise8 (con 0,10 de entrada y 0,10 de salida) para evaluación de la regresión logística.
Los datos relativos a la población estudiada están en la
En la fase intrahospitalaria, 92 pacientes (11,37%) fallecieron. El tiempo promedio de óbito fue de 94 horas (95% IC; 60,90-127,0). Se compararon los valores promedio calculados para las variables entre pacientes que fallecieron o supervivieron: leucocitosis 12156±5977 vs. 10337±3528 (p=0.004, 95% IC= 976-2663); glucosa 176±105 mg/dl vs. 140±72 mg/dl (p<0.001, 95% IC= 19.40 – 52.60), respectivamente. Como se puede notar, ambas variables analizadas se correlacionaron de forma significativa con el peor pronóstico.
La
En la fase extra hospitalaria hubo 94 muertes adicionales. La probabilidad de supervivencia global fue del 77% (kaplan-Mayer). En relación al seguimiento a largo plazo, tomando en cuenta la totalidad de los pacientes, se revelan correlaciones significativas entre glucemia y leucocitos con la mortalidad, como revela la
La
Como se nota en la
En las últimas tres décadas, el tratamiento del IAM ha avanzado significativamente, lo que resultó en la reducción de la morbimortalidad relacionada a la enfermedad9. Ello ocurrió principalmente en virtud de nuevas estrategias de reperfusión primaria farmacológica y mecánica, de antiagregación múltiple, además de la amplia utilización de la estratificación invasiva y de la posibilidad de revascularización con angioplastia y stents10. Sin embargo, pacientes con ACV tienen características diferentes, lo que determina que tanto su riesgo como su pronóstico resulten variables. Algunos de esos pacientes se benefician de medidas terapéuticas agresivas, como, por ejemplo, el abordaje invasivo percutáneo y el control rígido de la glucemia11,12.
En ese sentido, identificar a pacientes de mayor riesgo ha sido una preocupación constante en la literatura. Además de los estudios para validación de scores de riesgo y de variables tradicionalmente asociadas a mal pronóstico –edad y disfunción ventricular izquierda–, investigadores se han dedicado recientemente a la identificación de nuevas variables pronósticas, tales como marcadores inflamatorios, péptido natriurético, leucocitosis e hiperglucemia, entre otros12-15.
Se reconocen a los diabéticos como pacientes de riesgo elevado y peor pronóstico a corto y largo plazos tras IAM. En el registro MONICA, la mortalidad para infartados diabéticos o no diabéticos, a los 28 días de evolución, resultó, respectivamente, en el 12,6% y el 7,3%16. De esa manera, se justifica la inclusión de la diabetes mellitus en la estratificación precoz de riesgo.
Sin embargo, se identificó la presencia de hiperglucemia como factor de mal pronóstico también en infartados no diabéticos17-19. Recientemente, se demostró que la hiperglucemia sigue siendo un factor de mal pronóstico incluso en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, independiente de la presencia de diabetes20. Así como en otros estudios21,22, este también verificó que existe asociación entre hiperglucemia, fenómeno de
Del igual modo, otro estudio comprobó que la hiperglucemia –y no la diabetes– se mostró factor de mal pronóstico intrahospitalario24. Con relación al seguimiento a largo plazo, estudios previos demostraron que la hiperglucemia, independiente de la presencia de diabetes, también resultó en un factor de riesgo para mortalidad en pacientes con IAM25-27.
En nuestro estudio, encontramos datos semejantes a aquellos expuestos por otros autores con respecto a la influencia de la glucemia en la mortalidad. La glucemia en la admisión hospitalaria se reveló significativamente mayor en los pacientes que fallecieron durante la internación. A lo largo del seguimiento de más de seis años, la hiperglucemia persistió como factor de mal pronóstico, a pesar de haber, en el modelo ajustado, sólo una tendencia a peor mortalidad. Con todo, tras la exclusión de los óbitos intrahospitalarios, las variables edad, fracción de eyección (FE) e historia de IC permanecieron correlacionadas significativamente con la mortalidad, en oposición a lo que ocurrió con los niveles leucocitarios o la glucemia. Se puede relacionar este dato a la hipótesis de que la hiperglucemia no sea sólo un marcador pronóstico, sino un agresor directo del sistema cardiovascular en la fase aguda del IAM.
Estudios experimentales demostraron que la hiperglucemia es capaz de promover trombosis plaquetaria, incrementar la circulación de moléculas de adhesión leucocitaria, así como reducir no sólo la vasodilatación dependiente de endotelio, sino también la disponibilidad de óxido nítrico y el flujo de circulación coronaria colateral28-31. La reducción de óxido nítrico y prostaciclina, o la elevación de vasoconstrictores como la endotelina son favorecidas por la hiperglucemia. Ello ocurre, por una parte, por medio de la activación de la proteína quinasa C o de la elevación de hexosamina; y por otra parte, mediante la activación del factor nuclear proinflamatorio Kappa B, con formación consecuente de radicales superóxidos. Un estudio que indujo diabetes en cerdos reveló elevación de IL-6, factor de necrosis tumoral (TNF), proteínas quimiotácticas de macrófagos y de moléculas de adhesión en fibroblastos da adventicia coronaria33.
En relación con la leucocitosis, algunos estudios exploraron su valor pronóstico en el IAM34. Uno de los más relevantes incluyó la leucocitosis como parte de un score de riesgo para pacientes con infarto34. En ese estudio, varones con valor de leucocitos arriba de 9.000/microL presentaron riesgo relativo de muerte de 1,66 (1,35 – 2,05) en el seguimiento de cuatro años. Recientemente, se asoció directamente la leucocitosis en pacientes con IAM con la dimensión del área de infarto, presencia de choque y muerte en seis meses34. En otro estudio, a su vez, pacientes con leucocitos arriba de 10.000/microL durante IAM –cuando comparados a pacientes con leucocitos abajo de esta franja–, presentaron mayor incidencia de flujo TIMI 0-1, así como eventos cardiovasculares adversos intrahospitalarios y también a lo largo de cinco años35. Se asoció asimismo la elevación de neutrófilos tanto al tratamiento tardío, como a la presencia de arteria ocluida, así como también a la reducida reperfusión en pacientes con IAM36. Cuando comparada a otros marcadores inflamatorios, la elevación de los niveles de leucocitos fue un predictor de eventos adversos semejante a la proteína C reactiva; por otra parte, se mostró mejor predictor que el amiloide sérico A, fibrinógeno e interleuquina-6, a lo largo de cinco años tras IAM37.
En nuestro estudio se asoció la leucositosis a peor pronóstico intrahospitalario, incluso en modelos ajustados. Por otro lado, así como ocurrió con la hiperglucemia, en el seguimiento de largo plazo, cuando excluidos los óbitos intrahospitalarios, la leucocitosis dejó de ser marcador de mal pronóstico a largo plazo. Tres indicadores justifican el mayor impacto de ese marcador en la fase aguda del IAM: primero, asociación de la leucocitosis con estados inflamatorios agudos más acentuados; segundo, presencia de isquemia más importante y, por último, dificultad de reperfusión, como ya referido anteriormente36,37.
Por fin, hay que resaltar que, pese a las evidencias de que el control adecuado de la glucemia en la fase aguda del IAM resulta benéfico11,38, muchas instituciones son negligentes en el control atento de la hiperglucemia. Por otra parte, tentativas de control del proceso inflamatorio han sido relatadas con resultados conflictivos en la literatura39. Aunque un pequeño estudio apunta inicialmente para un posible beneficio del uso de antiinflamatorios en los SIIM40, el exceso de eventos cardiovasculares asociados al uso de antiinflamatorios no hormonales constantes en diversos estudios randomizados desvaloró la utilización de esta terapéutica41. También se investigó el control de la inflamación a través de la utilización de las estatinas en los SIIM. En los últimos años, se han investigado extensamente los efectos pleiotrópicos de esos fármacos, específicamente su acción antiinflamatoria. En este sentido, un estudio reciente señaló la eficiencia de la reducción de proteína C reactiva y LDL colesterol en pacientes con SIIM, por medio de la utilización de altas dosificaciones de atorvastatina. Además de ello, ocurrió un beneficio cardiovascular adicional en el grupo de pacientes con mayor reducción inflamatoria42-44.
En conclusión, los niveles de leucocitos y glucemia al ingreso de los pacientes con IAM son excelentes predictores de mortalidad intrahospitalaria, a proporción que resultan pobres predictores de óbitos a largo plazo. Historia previa de IC se mostró predictor independiente de mortalidad sólo a largo plazo. Por otra parte, edad y FE se revelan como predictores independientes de mortalidad a corto y largo plazos.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.
BACKGROUND: Previous studies have demonstrated that leukocytosis and hyperglycemia verified at the admission of patients with acute myocardial infarction (AMI) are associated with intrahospital mortality. However, little is known on the long-term impact of these markers. OBJECTIVE: To evaluate the short-and long-term influence of the levels of glucose and leukocytes on the prognosis of patients with AMI. METHODS: A total of 809 patients with AMI were retrospectively assessed (mean age: 63.2 ± 12.87 yrs) and prospectively and consecutively included in a specific database. RESULTS: a) At the intrahospital phase, the mean values were compared between patients that died and those who survived: Leukocytosis: 12156±5977 vs 10337±3528 (p=0.004, 95%CI = 976-2663); Glucose 176±105 mg/dl vs 140±72 mg/dl (p<0.001, 95%CI = 19.4 - 52.6), respectively. b) With the adjusted mode, the same pattern was observed [p values: 0.002 (t-ratio 3.05), 0.04 (t-ratio 2.06), respectively]. c) Long-term follow-up: the univariate analysis showed P values of 0.001 (t-ratio 3.3), <0.001 (t-ratio 4.16), respectively. The multivariate analysis showed P=0.001 (t-ratio 3.35), 0.08 (t-ratio 1.75), respectively. (d) After the exclusion of the intrahospital deaths, the leukocyte (P=0.989) and glucose levels (P=0.144) did not remain significantly correlated with mortality. The same result was observed at the multivariate analysis. CONCLUSION: The levels of glucose and leukocytes at the hospital admission of patients with AMI are excellent predictors of intrahospital mortality and poor predictors of long-term death.
Instituto do Coração, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP - Brazil
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Patients with unstable myocardial ischemic syndromes (UMIS) must be routinely submitted to risk stratification when admitted at the hospital. The objective of this early stratification is to determine the risk and prognosis of these patients, which allows establishing a more adequate therapeutic management and clinical follow-up of the patients. In this sense, the classification by Braunwaldª and the risk scores published by the TIMI group (Thrombolysis In Myocardial Infarction)b,c, for UMIS without ST-elevation as well as for acute myocardial infarction (AMI) with ST-elevation, have been largely used for early stratification. However, other risk markers have been investigated in an attempt to make the short- and long-term prognostic assessments more accurate. Previous studies demonstrated that leukocytosis and hyperglycemia verified at the hospital admission of patients with AMI are correlated with intrahospital mortalityd-7. However, little is known about the long-term impact of these markers.
Thus, the main purpose of this study was to evaluate the short- and long-term influence of the levels of glucose and leukocytes on the prognosis of patients with AMI and compare the impact of these "new" markers with that of the "traditional" ones, such as left ventricular (LV) ejection fraction (EF) and age.
This is a unicentric study, in which all patients were selected from an Intensive Care Coronary Unit. A total of 809 patients with AMI were retrospectively assessed (mean age: 63.2 ± 12.87 yrs) and prospectively and consecutively included in a specific database, between February 1998 and July 2005. The criteria used for the AMI diagnosis were: troponin curve or fraction of creatine kinase (CK-MB) associated to at least of the following: ischemic symptoms, development of pathological Q waves at the electrocardiogram (ECG), electrocardiographic alterations indicative of ischemia (ST elevation or depression) or post-coronary intervention.
The patients were followed for up to 6.4 years (mean survival time of 5.15 years), with annual prospective assessments in relation to mortality. The follow-up of the study population was carried out annually by phone or personal interview. The patients (or their family members) were contacted by phone, visits to the office or active personal search (personal search at the workplace, residence, neighbors' houses, etc).
The values of the first leukocyte and glycemia measurements were analyzed in relation to the intrahospital and long-term prognosis. The blood collection for glycemia and leukocytosis measurement was carried out at the moment of the hospital admission.
In the adjusted models, the following variables were considered: history of angioplasty, myocardial revascularization surgery, myocardial infarction, diabetes, smoking, history of heart failure (HF), age, sex, heart rate (HR), systolic arterial pressure (SAP), ST-segment elevation, glycemia, leukocytes, EF (first echocardiogram; Simpson's method), presence of fibrinolysis and primary angioplasty.
For the intrahospital phase, the Student's t test or Kruskal-Wallis test (univariate analysis) and logistic regression (multivariate analysis) were used. For the long-term analysis, Cox proportional hazards estimation was used. The stepwise method8 (with an entry of 0.10 and removal of 0.10), was used for the logistic regression analysis.
The data regarding the studied population are shown in
At the intrahospital phase, 92 patients (11.37%) died. The mean time until death was 94 hours (95%CI; 60.90-127.0). The mean values measured for the variables were compared between patients that died and those who survived: Leukocytosis 12156±5977
During the extra-hospital phase, there were 94 additional deaths. The probability of global survival was 77% (Kaplan-Mayer). Regarding the long-term follow-up, considering the totality of patients, significant correlations were observed between glycemia/leukocytes and mortality, as shown in
As shown in
In the last three decades, the treatment of AMI showed significant advancement, which resulted in the decrease of the morbimortality related to the disease9. That occurred mainly due to new pharmacological and mechanical primary reperfusion strategies, multiple anti-aggregation, in addition to the broad use of invasive stratification and the possibility of revascularization with angioplasty and stents10.
However, patients with UMIS have different characteristics, which determine their risk and prognosis variability. Some of these patients benefit from aggressive therapeutic measures, such as percutaneous invasive approach and strict glycemia control11,12.
In this sense, to identify patients at higher risk has been a constant concern in literature. In addition to the studies to validate risk scores and the variables that are traditionally associated with a poor prognosis, such as age and left ventricular dysfunction, investigators have recently worked on the identification of new prognostic variables, such as inflammatory markers, natriuretic peptide, leukocytosis and hyperglycemia, among others12-15.
Diabetic patients are recognized as being high-risk patients and having worse short- and long-term prognosis after AMI. The MONICA report showed that the mortality for diabetic and non-diabetic infarcted patients, after 28 days of evolution, was 12.6% and 7.3%, respectively16. Therefore, the inclusion of diabetes mellitus in the early risk stratification is justified.
However, the presence of hyperglycemia was also identified as a poor prognosis factor in non-diabetic infarcted patients17-19. It was recently demonstrated that hyperglycemia is still a poor prognosis factor also in patients submitted to percutaneous coronary intervention, regardless of the presence of diabetes20. It was also verified in this and in other studies21,22 that there is an association between hyperglycemia, no-reflow phenomena and ventricular remodeling, which are known factors of severity and worse prognosis in the evolution of patients with AMI23.
Similarly, another study demonstrated that hyperglycemia, but not diabetes, was a poor intrahospital prognostic factor24. Regarding the long-term follow-up, previous studies demonstrated that hyperglycemia, regardless of the presence of diabetes, was also a risk factor for mortality in patients with AMI25-27.
The data obtained in our study were similar to those found by other authors regarding the influence of glycemia on mortality. Glycemia levels at the hospital admission were significantly higher in patients that died during the hospital stay. During the follow-up of more than 6 years, hyperglycemia remained as a bad prognosis factor, although the adjusted model showed only a tendency to worse mortality. However, after the exclusion of the intrahospital deaths, the variables age, ejection fraction (EF) and history of HF remained significantly correlated with mortality, but not the levels of leukocytes or glycemia. This fact might be related to the hypotheses that hyperglycemia is not only a prognostic marker, but a direct cardiovascular system aggressor in the acute phase of AMI.
Experimental studies demonstrated that hyperglycemia is capable of causing platelet thrombosis, increasing the circulation of leukocyte adhesion molecules and decreasing the endothelium-dependent vasodilation, nitric oxide availability and the collateral coronary circulation28-31. The decrease in nitric oxide and prostacyclin levels, or even the increase in vasoconstrictors such as endothelin, are enhanced by hyperglycemia through protein kinase C activation, hexosamine increase and the activation of the pro-inflammatory nuclear factor Kappa B, with the consequent formation of superoxide radicals32. A study that induced diabetes in swine demonstrated an increase in IL-6, tumor necrosis factor (TNF), macrophage chemotactic proteins and adhesion molecules in fibroblasts of the coronary adventitia33.
Regarding the leukocytosis, some studies explored its prognostic value in AMI34. One of the most relevant ones included leukocytosis as part of a risk score for infarcted patients34. In this study, men with leukocyte levels > 9,000/microL presented a relative risk of death of 1.66 (1.35-2.05) during the 4-year follow-up. Recently, the leukocytosis in patients with AMI was directly associated with the infarction area size, presence of shock and death in six months34. In another study, patients with leukocyte levels > 10,000 microL during AMI presented a higher incidence of TIMI 0/1 flow, adverse cardiovascular events, both intrahospital and throughout five years, in comparison with patients with leukocyte levels below this range35. The increase in neutrophil levels was also associated not only to the late treatment and the presence of occluded artery, but also to the decreased reperfusion in patients with AMI36. When compared to other inflammatory markers, the increase in leukocyte levels was a predictor of adverse events similar to C-reactive protein and a better predictor than the serum amyloid A, fibrinogen and interleukin-6, throughout five years after the AMI37.
In our study, leukocytosis was associated to a worse intrahospital prognosis, even in adjusted models. However, as it occurred with hyperglycemia, during the long-term follow-up, when the intrahospital deaths are excluded, leukocytosis was no longer a long-term poor prognostic marker. The higher impact of this marker during the acute phase of AMI can be justified by the association of leukocytosis with increased acute inflammatory states, presence of more significant ischemia and difficulty in reperfusion, as mentioned before36,37.
Finally, it is worth mentioning that, despite the evidence that the adequate control of glycemia in the acute phase of AMI is beneficial11,38, the careful control of hyperglycemia is neglected in many institutions. On the other hand, attempts to control the inflammatory process have been reported with conflicting results in the literature39. Although a small study had initially pointed out a possible benefit with the use of anti-inflammatory agents in UMIS40, the excess of cardiovascular events associated to the use of non-hormonal anti-inflammatory agents in several randomized studies discouraged the use of this treatment41. The control of inflammation was also investigated considering the use of statins in UMIS. In the last years, the pleiotropic effects of these drugs have been extensively investigated, especially the anti-inflammatory action. In this sense, a recent study demonstrated the efficiency of the decrease in C-reactive protein and LDL-cholesterol in patients with UMIS, without using high doses of atorvastatin. Moreover, there was an additional cardiovascular benefit in the group of patients with higher inflammatory reduction42-44.
In conclusion, leukocyte and glycemia levels at the hospital admission of patients with AMI are excellent predictors of intrahospital mortality and poor predictors of long-term death. A previous history of HF was an independent predictor of mortality only at long-term. On the other hand, age and EF are short- and long-term independent predictors of mortality.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any post-graduation program.