REVIEW ARTICLE

Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in clinical practice

Felipe Maia; Francisco Carleal Feijó de Sá; Fausto Feres

Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - São Paulo - SP- Brazil

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Key Words

Platelet aggregation, Glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors, percutaneous coronary intervention.

Introduction

Glycoprotein IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) inhibitors were developed in the early 1990's with the purpose of providing maximum platelet aggregation blockade. At first they were used adjunctly with balloon coronary angioplasty to reduce acute occlusion of the vessel treated and its complications such as periprocedural acute myocardial infarction (MI). The dissection of the vessel after balloon dilation in percutaneous coronary intervention (PCIs) occurred in 20 to 25% of the cases, and, as a consequence, acute occlusion developed in 5% of these patients¹. Reduction in platelet aggregation with GP IIb/IIIa inhibitors caused a reduction in major cardiovascular events (death, MI and urgent target vessel revascularization/TVR) after PCI². However, it was the advent of coronary stents, because they reestablish the vessel geometry and "seal" the dissections, which contributed the most to eliminate such complications. GP IIb/IIIa inhibitors, as adjuncts to coronary stents, basically reduced periprocedural MI which occurs due to slow flow phenomena subsequent to platelet embolization ("slow reflow", "no reflow") or secondary branch occlusion.

The good results of initial studies such as EPIC², EPILOG³ and EPISTENT⁴ with the combined reduction of major cardiovascular events (MACEs) determined a growing use of GP IIb/IIIa inhibitors. Since then, different drugs of this class (abciximab, tirofiban and eptifibatide) have been tested in different situations such as elective procedures; acute coronary syndromes (ACSs) with or without ST segment elevation; reduction of coronary restenosis and more recently as a complementary medication to facilitate primary angioplasty.

With the evolution of platelet antiaggregation therapy, new classes of drugs emerged, including thienopyridines. Pre-treatment with these drugs before PCI is today mandatory⁵. However, antithrombotic therapy has also evolved and recent studies with bivalirudine⁶ and fondaparinux⁷ currently provide other adjunct therapy options for PCIs.

In this brief review, and according to recent publications and current guidelines, we will establish the role of GP IIb/IIIa inhibitors as an adjunct therapy in PCIs in different scenarios.

Case Report

Elective percutaneous coronary intervention

The first studies to test the administration of these drugs in elective angioplasties were EPISTENT⁴ (abciximab), ESPRIT⁸ (eptifibatide) and RESTORE⁹ (tirofiban), which showed, however inconsistently, a strong trend towards the reduction of combined events, especially at the expense of non-Q MI (ck-mb elevation more than three times above the upper normality threshold). It is important to note that the use of tirofiban in the RESTORE study did not reach statistical significance levels as to the reduction of MACEs, probably because a sub-dose of the drug was used (fig.1).

Thienopyridines emerged with the evolution of platelet antiaggregant therapy. The issue then was whether pre-treatment with these drugs could replace GP IIb/IIIa inhibitors, and whether they would be equivalent in the reduction of periprocedural MI. In this sense, the ISAR REACT I study was published where more than 2,000 low cardiovascular risk patients underwent PCI, and were all treated with 600mg of clopidogrel at least six hours before the procedure. They did not benefit from the addition of abciximab to the association of ASA and clopidogrel, which is the standard therapy in current clinical practice. The final result of this analysis strongly suggest that there is no longer a role for GP IIb/IIIa inhibitors in low risk elective angioplasties¹⁰.

Today in Brazil 5.5% of the PCIs (whether elective or not) are performed under the effect of GP IIb/IIIa inhibitors, according to data provided by CENIC (National Center of Cardiovascular Interventions)¹¹. Despite the high cost of these drugs and the references presented, the latest North American¹² and European¹³ consensuses advocate the use of GP IIb/IIIa inhibitors in elective PCIs under indication IIa, level of evidence B.

Non-st elevation acute coronary syndrome

It can be said that the use of these drugs has become mainstream for patients with moderate to high cardiovascular risk, in acute coronary syndromes with and without ST elevation, where it is known that early intervention with adjunct medication reduces the chances of major cardiovascular events (MACEs).

The benefit of using GP IIb/IIIa inhibitors in non-ST elevation ACSs was proven more than a decade ago with the publication of the CAPTURE¹⁴ study. Patients with non-ST elevation ACS with high cardiovascular risk who were given the drug presented a reduction of the relative risk of major events (death, MI, TLR) of 28.9% as compared with the placebo group at the end of the 30-day period. Such benefit was due primarily to the reduction of periprocedural MI and was only observed in patients with complex lesions (type e" B2). The following studies: PRISM-PLUS¹⁵, PARAGON-B¹⁶ and PURSUIT¹⁷ have also included patients with the same presentation. When PCI was performed under the effect of GP IIb/IIIa inhibitors, a reduction of relative risk of death or MI by 42%, 35% and 31%, respectively was observed within 30 days as compared with the conservative treatment. With the confirmation of this scientific evidence, the GP IIb/IIIa inhibitors have become major prescription drugs for high risk patients with non-ST elevation ACS.

Just as in elective interventions, the mandatory pre-treatment with clopidogrel once again questioned the actual benefit of GP IIb/IIIa inhibitors, now for patients with non-ST elevation ACS. The answer to this question became clear with the publication of the results of the ISAR REACT II¹⁸ study. In a population with high cardiovascular risk (elevation of troponin in 51.9% of the sample and multiarterial disease in 74% of the sample), the sole group of patients to experience a significant decrease in primary outcome (death, MI or TLR) at the end of the six-month period and one-year period was the group with positive troponin (fig.2).

In an era when the reduction of hospital costs has become a key element of new research in progress, the use of a single bolus of GP IIb/IIIa inhibitor was assessed in a recent publication¹⁹. The rationale of such strategy is based on the fact that the literature presents proof that single bolus epitifibatide has a powerful platelet antiaggregation effect without increasing the risks of bleeding²⁰. In an era of ample use of stents under high pressures, with clopidogrel as the standard use, there are few acute thrombus complications such as the abrupt closure of vessel. Currently the average time of a PCI is shorter than one hour in most large centers and, considering the pharmacokinetics of epitifibatide, the platelet antiaggregation should hopefully last at least two to three hours²¹. In the case of abciximab this time could reach six hours. Additionally, early discontinuation of GP IIb/IIIa inhibitor could reduce hemorrhagic complications such as the presence of hematomas in the puncture site. But surely the greater benefit would be the reduction of hospital costs. In the PURSUIT¹⁷ study, the average cost of eptifibatide was 1014 dollars; in ESPRIT⁸, it was 502 dollars and in this analysis it was 59 dollars¹⁹. It could become an attractive alternative if corroborated in large randomized studies.

Some factors such as different designs of studies and the diversity of drugs used pose doubts that prompt the following question: which of the GP IIb/IIIa inhibitors should be used? A significantly larger number of studies with abciximab in ACS, the lesser in vitro affinity of eptifibatide for the glycoprotein IIb/IIIa receptor, and the lack of large randomized studies that compare it directly with the other two drugs of the study (abciximab and tirofiban) and the results at the end of the 30 days of the TARGET²² study, which demonstrated a greater incidence of MACEs in the population that used a 10 ¼g/kg bolus of tirofiban as compared with abciximab,all these create a distorted image that abciximab should be the GP IIb/IIIa inhibitor of choice in such situations, and strangely, it has a higher cost. However, the publication of the ADVANCE²³ study and of the TENACITY²⁴ metanalysis, which was interrupted earlier due to financial reasons, when a bolus of 25¼g/kg of tirofiban was used, demonstrated the non-inferiority of this drug relative to abciximab for major outcomes (death, MI and TLR) with a similar profile of safety for 30 days. It is important to note that when non-ST elevation ACS is not followed by invasive stratification, the use of abciximab shows no benefit, as was clearly demonstrated by the GUSTO IV study²⁵. As regards the precise moment to administer the drug (emergency room x hemodynamics laboratory), the ACUITY Timing study²⁶ showed a discrete elevation in ischemic events, with no statistical significance, when a GP IIb/IIIa inhibitor was used in the hemodynamics room as compared with early administration. However, such delay in the administration of the drug resulted in a marked decrease in hemorrhagic events (4.9 x 6.1%; p <0,001).

With so much proof in the literature, the use of GP IIb/IIIa inhibitors in non-ST elevation ACS is unequivocally a class I indication, level of evidence A, in the absence of clopidogrel, according to the North American consensus¹². When clopidogrel is used, indication of GP IIb/IIIa inhibitors becomes a class IIa indication, level of evidence B. In complex situations, such as the abrupt closure of a vessel; presence of a visible thrombus; and the "no/slow reflow" phenomenon, it is a class IIa indication, level of evidence C, according to the current European guideline^13,27. The results of the studies mentioned send out a clear message: the greater the risks, the greater the benefits of the drug. In general, any of the GP IIb/IIIa inhibitors can be used in high-risk patients with non-ST elevation ACS submitted to early invasive stratification.

Acute coronary syndrome with st elevation

ACSs with ST elevation are now an indication IIa (level of evidence B) according to the latest European and North American consensuses for abciximab administration based on metanalyses such as the one conducted by Kandzari et al²⁸ which included the ADMIRAL, RAPPORT, ISAR II and CADILLAC pioneer studies where the most significant variable was a considerable drop in target lesion revascularization within 30 days which was maintained within six months for the group of patients on abciximab. This late warning given by the consensuses might be due to the difficulty in conducting a joint analysis of the different models of studies and their results (fig.3).

The absence of benefits regarding event reduction in the CADILLAC study, where abciximab was always administered concurrently with PCI, is in contrast with the results of the RAPPORT and ADMIRAL studies. In these studies, the early administration of abciximab occurred in approximately 25% of the patients before they arrived at the hemodynamics laboratory, and, as a result, there was a greater chance of having TIMI III distal flow, which might account for the discrepancy in results²⁸.

Montalescot²⁹ observed in his metanalysis of six studies of ACS with ST elevation (three studies with abciximab and three studies with tirofiban) the role of early administration of GP IIb/IIIa inhibitors (ambulance or emergency department). When compared with the administration in the hemodynamics laboratory, early administration resulted in a higher chance of TIMI III distal flow (20.3% x 12.2% - odds ratio of 1.85; CI 95%, 1.26-2.71; p<0.001) (fig.4). Early administration of the drug in this analysis resulted in a 28% reduction in the relative risk of death as compared with the administration of the drug in the hemodynamics room (4.7% x 3.4%), although this was not statistically significant.

These findings have also been confirmed by a recent study called RELax MI³⁰. It randomized 210 patients with ACS with ST elevation who underwent primary PTCA with early administration of abciximab (emergency room - mean of 55 minutes prior to PTCA) or late administration (hemodynamics laboratory - mean of 14 minutes prior to PTCA - p < 0.001). Primary outcomes included chance of TIMI III epicardial flow, myocardial blush level 2-3 on initial angiography and recovery of left ventricular ejection fraction within 30 days of the event. All the angiographic benefits occurred with greater frequency in the early group (fig.5), and there was also a greater increase in the ejection fraction (8 ±7% vs. 6 ±7%; p = 0.02) with absolute values of 51 ± 9% early vs. 47 ± 10% late (p = 0.01) at the end of the 30-day period.

Srinivas et al³¹ recently published an observational analysis using data from the record of primary angioplasties of New York State. With more than 7,000 patients treated between the years 2000 and 2003, with 78.5% using GP IIb/IIIa inhibitors, the hospital mortality rate dropped from 6.2% to 3%. In the sample assessed, approximately 30% of the patients used abciximab and 46% were given tirofiban or eptifibatide, which is surprising since the latter two only had indication IIb according to the AHA/ACC¹² consensus. Once again, the difficulty in interpreting different studies seems to account for these specific aspects regarding the indication of IIb/IIIa inhibitor as an adjunct to primary PTCA. In our department's experience, at Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, in the period between 2002 and 2007, GP IIb/IIIa inhibitors were used in approximately 5% of all angioplasties. In MI with ST elevation, 30% of the patients who underwent primary angioplasty were given these drugs.

Facilitated primary angioplasties

The gold standard for the treatment of ACSs with ST elevation is the fast and effective reperfusion of the target vessel, and several studies in the literature have shown the superiority of primary angioplasty as compared with fibrinolytic medication, as long as it is performed in due time. However, due to a series of factors, this target (< 90 minutes) is hardly ever achieved. The idea then developed that fibrinolytic medication with or without GP IIb/IIIa inhibitors should be administered in the ambulance or emergency rooms, and followed by angioplasty to ensure complete reperfusion. Initially, a series of pilot studies such as TIGER-PA, ON TIME, Sk-EPTIFIBATIDE and SPEED (pilot of GUSTO-IV) showed an increase in the myocardial reperfusion rate with reduction of the platelet thrombus load; but with increased bleeding, especially when GP IIb/IIIa inhibitors were combined with the administration of fibrinolytic drugs^32,33. The GUSTO V study, with more than 15,000 patients allocated, assessed the association of abciximab and a sub-dose of reteplase and compared it with a full dose of the latter, and observed that there was no significant difference for the mortality rate within 30 days (5.6 x 5.9%) and one year (8.4% for both groups) and with twice the incidence of intracranial hemorrhage in the population above 75 years (2.1 x 1.1)³⁴. Although there are more than 17 studies in the literature about such strategy, its clinical benefits have not yet proven and the poor results of recent papers, just as the rates of hemorrhage, may be signaling the end of this therapeutic proposal.

The long awaited FINESSE study with 2,452 patients, the largest analysis ever carried out comparing primary PTCA with facilitated angioplasty, was recently published. The primary outcome comprising mortality, ventricular fibrillation and/or heart failure at 90 days has not been statistically different when the following comparisons were made: primary PTCA with GP IIb/IIIa inhibitors in the laboratory vs GP IIb/IIIa inhibitors and a half dose of reteplase pre-laboratory and GP IIb/IIIa inhibitors pre-laboratory vs GP IIb/IIIa inhibitor and a half dose of reteplase pre-laboratory; however, there was a higher incidence (p< 0.005) of major and minor hemorrhage according to the TIMI criterion for the two groups of facilitated angioplasty (GP IIb/IIIa inhibitor pre PTCA and half dose of reteplase with GP IIb/IIIa inhibitor pre-PTCA) as compared with primary PTCA. These results are not very favorable to this type of strategy³⁵.

Percutaneous coronary intervention in diabetics

Diabetics make up another population to capture the interest of researchers as it is known that they present a greater degree of inflammation and endothelial dysfunction thus creating a favorable environment for the development of coronary artery disease. The platelets of these patients are harder; their membranes have lower viscosity and express a greater amount of glycoprotein IIb/IIIa receptors. This group of patients tends to present a higher rate of mortality and target lesion revascularization within the first year after PCI as compared with the non-diabetic population³⁶. A retrospective sub-analysis of EPISTENT, dealing only with the diabetic population, showed a late reduction in target lesion revascularization in the group that used abciximab³⁷. This hypothesis, however, was not confirmed in the primary outcomes of the ISAR-SWEET study³⁸ which randomized 701 diabetic patients submitted to elective PTCA to receive either abciximab or placebo. In this study, the incidence of death or MI was 8.3% in the abciximab group and 8.6% in the placebo group, with no significant statistical difference between the groups. Almost concurrently, in the DANTE study³⁹ , when a group exclusively made up of diabetic patients was reexamined with intracoronary ultrasound six months after the elective angioplasty, no effect on the decrease of the restenosis rate was observed in the group that used abciximab (fig.6).

However, in a population of higher risk diabetics, the administration of abciximab has demonstrated an impact on the reduction of events. Montalescot et al. in a recent metanalysis of ACS with ST elevation⁴⁰, observed, at the end of a three-year follow-up, a fourfold incidence of death and MI in diabetics as compared with non-diabetics. The administration of abciximab to this population of diabetics provided marked benefits on the reduction of cardiovascular outcomes.

Another metanalysis of six studies⁴¹, in patients with non-ST elevation ACS, demonstrated that diabetic patients also present benefits from the administration of GP IIb/IIIa inhibitors. Among more than 6,000 patients included, platelet antiaggregation therapy with GP IIb/IIIa inhibitors demonstrated a reduction in mortality at 30 days from 6.2% to 4.6% (relative reduction of 0.74; [confidence interval of 95% 0.59-0.92]; p= 0.007). Although the studies have observed a protective action for these patients, there is no specific indication so far from the North American and European consensuses regarding the administration of GP IIb/IIIa inhibitors specifically to the diabetic population.

New Alternatives

In the pursuit of the ideal antithrombin medication to treat ACSs, new drugs were tested such as fondaparinux and bivalirudine (direct inhibitors of thrombin), with a profile of higher safety relative to the incidence of hemorrhagic events when compared with the standard therapy, i.e., the association of heparin and GP IIb/IIIa inhibitors as adjuncts to PTCA.

Bivalirudine, previously administered only as an alternative to patients who developed heparin-induced immune thrombocytopenia was tested initially in the REPLACE 2 study⁴². Bivalirudine, associated with the judicious use of GP IIb/IIIa inhibitors, has proven its non-inferiority relative to the association of unfractioned heparin (UFH) - GP IIb/IIIa inhibitors in elective and urgent PCIs with equivalent results within one year for all subgroups assessed, and a lower incidence of major hemorrhage during hospital stay (2.4% x 4.1%; p < 0.001). It is important to highlight that there was a trend towards mortality reduction in the group using bivalirudine, although with no statistical significance (fig.7).

The results of ACUITY⁶, a recent study, demonstrated non-inferiority of the isolated administration of bivalirudine as compared with associations of UFH - GP IIb/IIIa inhibitors and bivalirudine - GP IIb/IIIa inhibitors relative to ischemic events with a marked reduction of major hemorrhagic events in patients with non-ST elevation ACSs, regardless of the administration of thienopyridines (fig.8). The results of its sub-analysis, ACUITY-PCI⁴³, although still posing questions relative to the groups of patients who did not use thienopyridines prior to PCTA and those with positive troponin, where the isolated use of bivalirudine demonstrated a trend towards higher ischemic events (with no statistical significance) provides a new option to treat high risk non-ST elevation ACSs (indication IIA - level of evidence B)⁴⁴, especially when the risk of hemorrhagic events is significant (elderly patients, females and low weight patients).

Fondaparinux, another drug with direct action on thrombin, also demonstrated superiority when compared with low molecular weight heparins in the OASIS-5⁷ study (ACS without ST elevation) and OASIS-6⁴⁵ (ACS with ST elevation), relative to major cardiovascular outcomes (death, MI and TLR) and, especially, a marked reduction in the incidence of major and minor hemorrhage. The two studies together included more than 20.000 patients, but the results about the incidence of MACEs could not be extrapolated to the group submitted to PCI. The incidence of catheter thrombosis in the OASIS-5 study for the group on isolated fondaparinux was well above that of the group on low molecular weight heparin (1.3% x 0.6%). However, such problem seems to be solved if another drug with anti-IIa activity (UFH or bivalirudine)⁴⁴ is added during PCI, without increasing the risk of bleeding.

Conclusion

In view of the evidence presented, the use of GP IIb/IIIa inhibitors has become extremely rational in recent years. They are currently administered only in cases of ACSs with and without ST elevation (with markers of high risk such as positive troponin), with the consensuses still advocating the administration of tirofiban and eptifibatide in strategies that are initially conservative. Issues relating to cost and incidence of hemorrhagic events which are directly related to an increase in mortality rate during hospital stay have opened the way for studies with new drugs which show promising results.

Some new options for GP IIb/IIIa inhibitors, such as the early administration of abciximab before arrival to the hemodynamics laboratory in ACSs with ST elevation and a single bolus of eptifibatide in elective PCIs can justify future changes in guidelines. The administration of drugs of this group should be accompanied by an adjusted dose of UFH for PCI (mean of 70UI/kg) in order to reduce the chance of hemorrhagic events. Cases with high risk of thrombotic complications such as complex anatomies are also an alternative for these drugs. The doses of eptifibatide (Cr Cl < 50ml/min) and tirofiban (Cr Cl < 30 ml/min) should be adjusted whenever necessary for renal failure. When bivalirudine is the anticoagulant of choice for PCI, GP IIb/IIIa inhibitors should not be administered, whereas with fondaparinux GP IIb/IIIa inhibitors can be one of the alternatives of association in case early PCI is performed. Despite recent updates in consensuses, these drugs are not yet available in Brazil

Potential Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Sources of Funding

There were no external funding sources for this study.

Study Association

This study is not associated with any graduation program.

References

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa en la práctica clínica

Felipe Maia; Francisco Carleal Feijó de Sá; Fausto Feres

Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brasil

Correspondencia

Palabras clave

Agregación plaquetaria, inhibidores de los receptores de la glicoproteína IIb/IIIa de la membrana plaquetaria, intervención coronaria percutánea.

Introducción

Los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa (IG IIb/IIIa) se desarrollaron en el inicio de los años 1990 con el objetivo de proporcionar bloqueo máximo de la agregación plaquetaria. Su utilización, inicialmente, ocurrió junto a la angioplastia coronaria con balón a fin de reducir la oclusión aguda del vaso tratado y sus complicaciones, como el infarto agudo de miocardio (IAM) periprocedimiento. La disección del vaso tras la dilatación ocasionada por el balón en las intervenciones coronarias percutáneas (ICP) ocurría en el 20% al 25% de los casos, y, como consecuencia de ello, la oclusión aguda se establecía en cerca del 5% de esos pacientes¹.

La reducción en la agregación plaquetaria con los IG IIb/IIIa proporcionó una reducción de los eventos cardiovasculares mayores (muerte, infarto agudo de miocardio (IAM) y revascularización de urgencia del vaso blanco) tras ICP². Sin embargo, fue el advenimiento de los stents coronarios -una vez que éstos no sólo restablecen la geometría del vaso, sino que también "sellan" las disecciones- lo que más contribuyó para la eliminación de dichas complicaciones. Los IG IIb/IIIa, junto a los stents coronarios, básicamente redujeron el IAM periprocedimiento, que ocurre en virtud de fenómenos de flujo lento como consecuencia de la embolización plaquetaria ("slow reflow", "no reflow") u oclusión de ramas secundarias.

Los buenos resultados de los estudios iniciales como EPIC², EPILOG³ y EPISTENT⁴ con la reducción combinada de eventos cardiovasculares mayores (ECM) impulsaron el uso creciente de los IG IIb/IIIa. Desde entonces, se probaron los diversos fármacos de la clase (abciximab, tirofiban y eptifibatide), en diferentes situaciones -tales como los procedimientos electivos, los síndromes coronarios agudos (SCA) con y sin supradesnivelamiento del segmento ST-, para la reducción de la reestenosis coronaria y, más recientemente, como fármaco auxiliar en la facilitación de angioplastias primarias.

Con la evolución de la terapia antiagregante plaquetaria, surgieron nuevas clases de fármacos, entre ellos los tienopiridínicos. Hoy día, se volvió obligatorio el pretratamiento con esos medicamentos antes de la ICP⁵. Sin embargo, la terapia antitrombótica también avanzó de modo que recientes estudios con la bivalirudina⁶ y el fondaparinux⁷ permiten que sean diversas las opciones de terapéutica adyuvante en las ICP actuales.

En esta breve revisión estableceremos, de acuerdo con las publicaciones recientes y las directrices actuales, el rol de los IG IIb/IIIa como terapia adyuvante en las ICP, insertos en los más distintos escenarios.

Intervención coronaria percutánea electiva

Los primeros estudios que probaron el uso de esos fármacos en angioplastias electivas fueron EPISTENT⁴ (abciximab), ESPRIT⁸ (eptifibatide) y RESTORE⁹ (tirofiban). Ellos demostraron de manera no uniforme una fuerte tendencia a la reducción de eventos combinados, sobre todo en perjuicio del IAM sin onda Q (elevación de la enzima CK-MB mayor que tres veces el límite superior de la normalidad). Es importante resaltar que el uso de tirofiban en el estudio RESTORE no alcanzó significancia estadística para reducción de ECM, probablemente por haber utilizado subdosis del fármaco (Fig. 1).

Con la evolución de la terapia antiagregante plaquetaria aparecieron los tienopiridínicos. Surgía, entonces, la necesidad de cuestionar si el pretratamiento con esos fármacos podría reemplazar el uso de los IG IIb/IIIa, con resultados equivalentes en la reducción del IAM periprocedimiento. En este sentido, se publicó el estudio ISAR REACT I, en el que se sometieron a ICP a más de dos mil pacientes de bajo riesgo cardiovascular -todos previamente tratados con 600mg de clopidogrel, al menos seis horas antes del procedimiento-, sin demostrarse beneficio de la adición de abciximab a la asociación de AAS y clopidogrel, terapia estándar de la práctica clínica actual. El resultado final de ese análisis sugiere fuertemente no haber un rol que puede ser desempeñado por los IG IIb/IIIa en angioplastias electivas de bajo riesgo¹⁰.

En los días actuales, en Brasil, el 5,5% de las ICP (electivas o no) se realizan bajo efecto de los IG IIb/IIIa, según los datos del CENIC (Centro Nacional de Intervenciones Cardiovasculares)¹¹. A pesar del alto costo del fármaco y de las referencias presentadas, los últimos consensos estadounidense¹² y europeo¹³ preconizan todavía el uso de los IG IIb/IIIa en ICP electivas como indicación IIa, nivel de evidencia B.

Síndrome coronario agudo sin supradesnivelamiento de ST

Se puede decir que el uso de esos fármacos se haya difundido en el ámbito de pacientes de moderado a alto riesgo cardiovascular, en los síndromes coronarios agudos con y sin supradesnivelamiento de ST, evento en que se sabe que la intervención precoz junto a la farmacoterapia reduce la posibilidad de eventos cardiovasculares mayores (ECM).

El beneficio de la utilización de IG IIb/IIIa en las SCA sin supradesnivelamiento de ST se comprobó, hace más de una década, con la publicación del estudio CAPTURE¹⁴. Los pacientes con SCA sin supradesnivelamiento de ST de alto riesgo cardiovascular que recibieron el fármaco presentaron reducción de riesgo relativo de eventos mayores (muerte, IAM, RLB) del 28,9% en relación al grupo placebo, al final de 30 días. Ese beneficio, que se observó sólo en los pacientes con lesiones complejas (tipo e" B2), se debió, específicamente, a la reducción de IAM periprocedimiento. Los estudios siguientes -PRISM-PLUS¹⁵, PARAGON-B¹⁶ y PURSUIT¹⁷- también incluyeron a pacientes con igual presentación. Cuando se realizó la ICP bajo efecto del IG IIb/IIIa, se observó una reducción del riesgo relativo de muerte o IAM, en el período 30 días, en el 42%, el 35% y el 31%, respectivamente, en comparación con el tratamiento conservador. Al confirmarse dichas evidencias científicas, los IG IIb/IIIa conquistaron lugar de destaque en la prescripción de pacientes con SCA sin supradesnivelamiento de ST y de alto riesgo.

De modo semejante a las intervenciones electivas, el uso mandatorio pretratamiento del clopidogrel cuestionó una vez más el real beneficio de los IG IIb/IIIa, ahora en pacientes con SCA sin supradesnivelamiento de ST. La respuesta para esa cuestión se volvió clara a partir de la publicación de los resultados del ISAR REACT II¹⁸. En una población de alto riesgo cardiovascular (elevación de troponina en el 51,9% y enfermedad multiarterial en el 74% de la muestra), el grupo de pacientes con troponina positiva fue el único a alcanzar disminución significativa del desenlace primario (muerte, IAM o RLB) al final de seis meses y un año (Fig. 2).

En una época en que la reducción de costos hospitalarios se convirtió en elemento-clave para las nuevas investigaciones en desarrollo, se evaluó el uso de único bolus de IG IIb/IIIa en publicación reciente¹⁹. La idea de esta estrategia se basa en el hecho de constar de la literatura una comprobación de la potente antiagregación plaquetaria con bolus único de epitifibatide, sin que se aumente los riesgos de sangramiento²⁰. En la era de la liberación de los stents bajo altas presiones, con uso estándar de clopidogrel, existen pocas complicaciones trombóticas agudas como cierre abrupto del vaso. El tiempo promedio de una ICP actual es menor que una hora en la mayoría de los grandes centros; así que si se conoce la farmacocinética del epitifibatide, se podría esperar mantenimiento de la antiagregación plaquetaria durante al menos dos a tres horas²¹. En el caso del abciximab, ese tiempo llegaría a seis horas. Además de ello, la descontinuación precoz del IG IIb/IIIa podría reducir complicaciones hemorrágicas como, por ejemplo, la presencia de hematomas en zona de punción. Pero, sin duda, el mayor beneficio residiría en la reducción del costo hospitalario. En el estudio PURSUIT¹⁷ el costo promedio de eptifibatide fue de U$S 1.014; en el ESPRIT⁸, U$S 502; y en este análisis, U$S 59¹⁹. Esta puede convertirse en una alternativa muy atractiva, si se la compruebe en grandes estudios randomizados.

Algunos factores, tales como los diferentes diseños de estudios y la diversidad de fármacos utilizados, traen dudas que conducen a la siguiente pregunta: ¿Cuál de los IG IIb/IIIa utilizarse? Tomando en consideración el número expresivamente mayor de estudios en SCA con abciximab; la menor afinidad in vitro del eptifibatide por el receptor de glicoproteína IIb/IIIa; ambos sumados, en primer lugar, a la ausencia de grandes estudios randomizados que lo comparen directamente con los demás integrantes del grupo (abciximab y tirofiban); y en segundo, a los resultados de 30 días del estudio TARGET²² -que demostraron mayor incidencia de ECM en la población que usó bolus de 10 ¼g/kg de tirofiban en comparación al abciximab-. Todo ello crea una imagen viciada de que el abciximab debe ser siempre el IG IIb/IIIa de elección en dichas situaciones, curiosamente, con mayor costo. Sin embargo, las publicaciones del estudio ADVANCE²³ y del metaanálisis TENACITY²⁴ -éste interrumpido precozmente por razones financieras, al utilizarse un bolus mayor de 25¼g/kg de tirofiban-, demostraron la no inferioridad de fármaco en relación al abciximab en los desenlaces mayores (muerte, IAM y RLB), además de un perfil de seguridad similar en 30 días. Es importante resaltar que, cuando una SCA sin supradesnivelamiento de ST no es seguida de estratificación invasiva, el uso del abciximab no resulta en beneficios, en conformidad a lo evidenciado claramente por el estudio GUSTO IV²⁵. En cuanto al momento exacto de la administración del fármaco (sala de emergencia versus laboratorio de hemodinámica), el estudio ACUITY Timing²⁶ mostró discreta elevación de eventos isquémicos, sin significancia estadística, para el uso del IG IIb/IIIa en la sala de hemodinámica cuando comparado al uso precoz. Por otro lado, dicho retraso en la utilización del fármaco resultó en una reducción relevante de eventos hemorrágicos (4,9 x 6,1%; p <0,001).

Con tantas comprobaciones constantes de la literatura, el uso de los IG IIb/IIIa en las SCA sin supradesnivelamiento de ST se muestra una indicación inequívoca clase I, nivel de evidencia A, en la ausencia del clopidogrel, según el consenso estadounidense¹². Cuando se utiliza el clopidogrel, la indicación del IG IIb/IIIa se convierte en IIa, nivel de evidencia B. En situaciones complejas, como cierre abrupto del vaso, presencia de trombo visible y fenómeno de "no/slow reflow",se configura una indicación IIa, nivel de evidencia C, según la directriz europea vigente^13,27. Los resultados de los estudios citados traen un mensaje claro: cuanto sean mayores los riesgos, mayores serán los beneficios del fármaco. En general, se podrá utilizar cualquiera de los IG IIb/IIIa en pacientes de alto riesgo en vigencia de SCA sin supradesnivelamiento de ST sometidos a la estratificación invasiva precoz.

Síndrome coronario agudo con supradesnivelamiento de ST

Las SCA con supradesnivelamiento de ST también cambiaron la indicación para IIa (nivel de evidencia B) desde los últimos consensos europeo y estadounidense, para uso de abciximab, basado en metaanálisis como él de Kandzari et al.²⁸. Al abordar los estudios de vanguardia ADMIRAL, RAPPORT, ISAR II y CADILLAC, dicho metaanálisis demostró que la variable más relevante fue la reducción expresiva de RLB en 30 días, además de su mantenimiento por seis meses en el grupo de pacientes que utilizó abciximab. Esta señalización tardía, por parte de los consensos, se debe tal vez a la dificultad de analizarse en conjunto los diferentes modelos de estudios y sus resultados (Fig. 3).

La ausencia de beneficios sobre la reducción de eventos mayores en el estudio CADILLAC, cuya administración de abciximab era concomitante a la ICP, contrasta con los resultados de los estudios RAPPORT y ADMIRAL. En estos últimos, el uso precoz del abciximab ocurrió en cerca del 25% de los pacientes, antes su llegada al laboratorio de hemodinámica, hecho que resultó mayor posibilidad de flujo distal TIMI III, lo que tal vez explique la discrepancia en los resultados²⁸.

Montalescot et al.²⁹ observaron en metaanálisis de seis estudios en SCA con supradesnivelamiento de ST (tres estudios con abciximab y tres estudios con tirofiban) el rol del uso precoz del IG IIb/IIIa (ambulancia o departamento de emergencia). Cuando comparado al uso en el laboratorio de hemodinámica, la administración precoz resultaba en mayor posibilidad de flujo distal TIMI III (20,3% vs 12,2% - razón de posibilidades 1.85, IC 95%, 1.26-2.71; p<.001) (Fig. 4). El uso precoz del fármaco, en ese análisis, resultó en una reducción del 28% en el riesgo relativo de muerte en relación al uso en sala de hemodinámica (4,7% vs 3,4%), aunque sin significancia estadística.

Dichos hallazgos también se confirmaron en el reciente estudio RELax AMI³⁰. En este análisis 210 pacientes fueron randomizados en vigencia de SCA con supradesnivelamiento de ST sometidos a la ATC primaria con uso precoz de abciximab (sala de emergencia - promedio de 55 minutos previo a la ATC) o tardío (laboratorio de hemodinámica - promedio de 14 minutos antes de la ATC - p<0,001). Los desenlaces primarios incluían posibilidad de flujo epicárdico TIMI III, "blush" miocárdico grado 2-3 en la angiografía inicial y recuperación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo con 30 días tras el evento. Todos los beneficios angiográficos ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo precoz (Fig. 5), así como una mayor ganancia en la fracción de eyección (8 ±7% vs. 6 ±7% ; p = 0,02) con valores absolutos de 51 ± 9% precoz versus. 47 ± 10% tardío; p = 0,01, al final de 30 días.

Srinivas et al.³¹ publicaron recientemente un análisis observacional, utilizándose de datos del registro de angioplastias primarias del estado de Nueva York. Con más de siete mil pacientes tratados entre los años 2000 y 2003, con el 78,5% de uso de IG IIb/IIIa, la tasa de mortalidad hospitalaria cayó del 6,2% para el 3%. En la muestra evaluada, cerca del 30% de los pacientes utilizaron abciximab y el 46% recibieron tirofiban o eptifibatide. Lo que se trata de una sorpresa, ya que éstos tienen solamente la indicación IIb según el consenso de la AHA/ACC¹². Más una vez, la dificultad de interpretar los distintos estudios parece ser responsable de esas particularidades respecto a la indicación del IIb/IIIa junto a la ICP primaria. En la experiencia de nuestro servicio, en Instituto Dante Pazzanese de Cardiología, en el período de 2002 a 2007, se utilizaron los IG IIb/IIIa en cerca del 5% de todas las angioplastias. En el IAM con supradesnivelamiento de ST, a su vez, se los utilizaron en el 30% de las angioplastias primarias.

Angioplastias primarias facilitadas

El estándar de referencia de tratamiento en las SCA con supradesnivelamiento de ST es la reperfusión rápida y eficaz del vaso blanco. Diversos estudios en la literatura han evidenciado la superioridad de la angioplastia primaria cuando comparada al fibrinolítico, si se la realiza en tiempo hábil. Sin embargo, en virtud de una serie de factores, difícilmente se alcanza esa meta (< 90 minutos). Así que surgió la idea del uso del fibrinolítico con o sin IG IIb/IIIa en la ambulancia o sala de emergencia, seguido de angioplastia para garantizar una reperfusión completa. Inicialmente, una serie de estudios piloto como TIGER-PA, ON TIME, Sk-EPTIFIBATIDE y SPEED (piloto do GUSTO-IV) mostraron, en su mayoría, un aumento de la tasa de reperfusión miocárdica, con reducción en la carga de trombo plaquetario, pero con aumento de sangramiento, sobre todo cuando combinado al uso de fibrinolítico^32,33. El estudio GUSTO V, incluyendo a más de 15 mil pacientes, evaluó la asociación de abciximab y subdosis de reteplase contra dosis plena de este último, sin observar diferencia significativa para la tasa de mortalidad tras 30 días (5,6 x 5,9%) y un año (el 8,4% para ambos grupos); y aún con casi el doble de la incidencia de hemorragia intracraneal en la población con más de 75 años (2,1 vs 1,1)³⁴. A pesar de haber más de 17 estudios en la literatura sobre este tema, dicha estrategia no comprobó sus beneficios clínicos todavía; por otra parte, los malos resultados de trabajos recientes, así como las tasas de hemorragia pueden decretar el fin de esta propuesta terapéutica.

Se publicó recientemente el aguardado estudio FINESSE, con 2.452 pacientes, mayor análisis ya realizado para comparar ATC primaria con angioplastia facilitada. El desenlace primario de mortalidad, fibrilación ventricular y/o insuficiencia cardiaca tras 90 días no resultó estadísticamente distinta entre las comparaciones -ATC primaria con IG IIb/IIIa en el laboratorio vs IG IIb/IIIa y media dosis de reteplase prelaboratorio; y IG IIb/IIIa prelaboratorio x IG IIb/IIIa y media dosis de reteplase prelaboratorio. Hubo mayor incidencia (p<0,005) de hemorragias mayores y menores, según el criterio TIMI, para los dos grupos de angioplastia facilitada -IG IIb/IIIa pre-ATC y media dosis de reteplase com. IG IIb/IIIa pre-ATC-, si comparados con ATC primaria. Esos resultados no traen demasiado optimismo para ese tipo de estrategia³⁵.

Intervención coronaria percutánea en diabéticos

Otra población que puede despertar el interés de los investigadores es la de diabéticos, que, como se sabe, presenta el mayor grado de inflamación y disfunción endotelial. Cuadro éste que culmina en un ambiente propicio para el desarrollo de enfermedad arterial coronaria. Las plaquetas de esos pacientes se presentan más rígidas, sus membranas muestran menor viscosidad y presentan una mayor cantidad de receptores de la glicoproteína IIb/IIIa. Ese grupo de pacientes tiende a experimentar mayor tasa de mortalidad y de RLB en el primer año tras ICP si comparado a la población de no diabéticos³⁶. Un subanálisis retrospectivo del EPISTENT, al abordar solamente la población de diabéticos, mostró reducción tardía de la RLB en el grupo que usó abciximab³⁷; dicha hipótesis, sin embargo, no se confirmó en los desenlaces primarios del estudio ISAR-SWEET³⁸, en lo que fueron randomizados 701 pacientes diabéticos y se los sometieron a ICP electiva para que recibieran abciximab o placebo. En ese estudio, la incidencia de muerte o IAM fue del 8,3% en el grupo abciximab, y del 8,6% en el grupo placebo, sin distinción estadísticamente significativa entre los grupos. Casi en simultáneo, el estudio DANTE³⁹, al reestudiar con ultrasonido intracoronario a un grupo exclusivo de pacientes diabéticos, seis meses tras angioplastia electiva, no observó ningún efecto sobre la disminución de la tasa de reestenosis en el grupo que utilizó abciximab (Fig. 6).

Sin embargo, en una población de diabéticos de más alto riesgo, el uso de abciximab ya demostró impacto en la reducción de eventos. Montalescot et al.⁴⁰, en reciente metaanálisis de SCA con supradesnivelamiento de ST, observaron incidencia cuatro veces mayor de muerte e IAM en diabéticos en relación a no diabéticos al final de tres años de seguimiento. La utilización del abciximab, en esta población diabética, presentó beneficio relevante sobre la reducción de desenlaces cardiovasculares.

Otro metaanálisis de seis estudios⁴¹, de esta vez en vigencia de SCA sin supradesnivelamiento de ST, demostró que pacientes diabéticos también presentan beneficio a través de la utilización de los IG IIb/IIIa. Entre más de seis mil pacientes incluidos, la terapia antiplaquetaria con IG IIb/IIIa apuntó reducción de mortalidad, tras 30 días, del 6,2% para el 4,6% (reducción relativa, 0,74; [IC95% 0,59-0,92]; p=0,007). A pesar de que estos estudios hayan observado una acción protectora para dichos pacientes, no existe hasta el momento ninguna indicación específica, según los consensos estadounidense y europeo para el uso de los IG IIb/IIIa precisamente en la población diabética.

Nuevas opciones

En búsqueda por el antitrombínico ideal para el tratamiento de las SCA, se probaron nuevos fármacos como, por ejemplo, el fondaparinux y la bivalirudina (inhibidores directos de la trombina), con mayor perfil de seguridad en relación con la incidencia de eventos hemorrágicos, cuando comparados a la terapia estándar que consiste en la asociación de heparina e IG IIb/IIIa junto a la ICP.

Se probó la bivalirudina, previamente utilizada sólo como alternativa a los pacientes que desarrollaran trombocitopenia inmune inducida por heparina, inicialmente en el estudio REPLACE 2⁴². La bivalirudina, asociada al uso criterioso de IG IIb/IIIa, comprobó su no inferioridad ante la asociación de heparina no fraccionada (HNF) - IG IIb/IIIa en ICP electivas y de urgencia, con resultados equivalentes al final de un año, en todos los subgrupos evaluados, además de menor incidencia de hemorragias mayores en la fase intrahospitalaria (2,4% x 4,1%; p<0,001). Es importante resaltar la tendencia a la disminución de mortalidad en el grupo con bivalirudina, aunque sin significancia estadística (Fig. 7).

Los resultados del reciente estudio ACUITY⁶ demostraron la no inferioridad del uso aislado de la bivalirudina, cuando comparada a las asociaciones de HNF - IG IIb/IIIa y bivalirudina - IG IIb/IIIa en relación a eventos isquémicos y con reducción relevante de eventos hemorrágicos importantes en pacientes con SCA sin supradesnivelamiento de ST, independiente del uso de tienopiridínicos (Fig. 8). La confirmación de los datos en el subanálisis ACUITY-PCI⁴³, aunque con cuestionamientos respecto a los grupos de pacientes que no utilizaron tienopiridínico pre-ICP y aquellos con troponina positiva, en que el uso aislado de la bivalirudina demostró tendencia a elevación del número de eventos isquémicos (sin significancia estadística) trae una nueva opción para el tratamiento de las SCA sin supradesnivelamiento de ST de alto riesgo (indicación IIA - nivel de evidencia B)⁴⁴, específicamente cuando el riesgo de eventos hemorrágicos es significante (adultos ancianos, sexo femenino y bajo peso).

El fondaparinux, otro fármaco con acción directa sobre la trombina, también demostró superioridad cuando comparado a heparinas no fraccionada y de bajo peso molecular en los estudios OASIS-5⁷ (SCA sin supradesnivel de ST) y OASIS-6⁴⁵ (SCA con supradesnivelamiento de ST), en relación con los desenlaces cardiovasculares mayores (muerte, IAM y accidente vascular encefálico) y, sobre todo, reducción relevante sobre la incidencia de hemorragias mayores y menores. Ambos estudios, juntos, incluyeron más de 20 mil pacientes, pero los resultados sobre la incidencia de ECM no resultaron transponibles para el grupo sometido a ICP. La incidencia de trombosis de catéter en el estudio OASIS-5 para el grupo con fondaparinux aislado se configuró muy superior al grupo con heparina de bajo peso molecular (1,3% vs 0,6%). Sin embargo, este problema parece resolverse si se añade otro fármaco con actividad anti-IIa (HNF o bivalirudina)⁴⁴ durante la ICP, sin elevar el riesgo de sangramiento.

Conclusión

Ante las evidencias presentadas, el uso de los IG IIb/IIIa se volvió extremamente racional en los últimos años. Su utilización, en los días actuales, se restringe a las SCA con y sin supradesnivelamiento de ST (con marcadores de alto riesgo como troponina positiva), tomando en cuenta que los consensos todavía preconizan el uso del tirofiban y del eptifibatide para las estrategias inicialmente conservadoras. Las cuestiones de costo y la incidencia de eventos hemorrágicos, directamente relacionados al aumento de la tasa de mortalidad intrahospitalaria, abrieron paso para estudios con nuevos fármacos que mostraron resultados prometedores.

Algunas nuevas opciones de uso para los IG IIb/IIIa, como, por ejemplo, la utilización precoz del abciximab antes de la llegada al laboratorio de hemodinámica en las SCA con supradesnivelamiento de ST y el bolus único de eptifibatide en ICP electiva pueden justificar futuros cambios de las directrices. Al uso de los fármacos del grupo se debe añadir una dosis ajustada de HNF para ICP (promedio de 70UI/kg) a fin de disminuirse la posibilidad de eventos hemorrágicos. Casos bajo alto riesgo de complicaciones trombóticas, como en anatomías complexas (lesiones que contienen trombo), también se configuran como una alternativa al uso de esos fármacos. Se debe, todavía, corregir siempre que necesario las dosis de eptifibatide (Cl Cr < 50 ml/min) y tirofiban (Cl Cr < 30 ml/min) para insuficiencia renal. Si es la bivalirudina el anticoagulante de elección para a ICP, no se debe utilizar IG IIb/IIIa; a su vez, combinado al fondaparinux, el IG IIb/IIIa puede convertirse en una de las alternativas de asociación, si se realice la ICP precoz. A pesar de las recientes actualizaciones de los consensos, esos nuevos fármacos todavía no están disponibles para uso en Brasil.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.

Vinculación Académica

No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.

Referencias