FUNDAMENTO: A insuficiência aórtica crônica importante sintomática (IAo) leva a grande remodelamento ventricular esquerdo, à custa de hipertrofia de mióciotos e remodelamento da matriz extracelular. A relevância da concentração de fibrose intersticial nos pacientes acometidos é desconhecida. Analisamos o grau de fibrose no ventrículo esquerdo (VE) em pacientes sintomáticos com IAo submetidos a tratamento cirúrgico e sua relação com características funcionais e anatômicas. OBJETIVO: Avaliar a fibrose miocárdica na insuficiência aórtica crônica importante. MÉTODOS: Selecionaram-se 28 pacientes com IAo (16 com função VE normal e 12 com disfunção do VE), os quais foram analisados no pré e pós-operatório por ecodopplercardiografia. A capacidade funcional foi medida pelo teste de esforço cardiopulmonar. Para comparação dos resultados histopatológicos, um grupo-controle de 9 pacientes foi constituído. RESULTADOS: A média etária foi de 39 ± 12 anos, 75% do sexo masculino com 84% de etiologia reumática. Vinte e cinco pacientes permaneceram em classes funcionais I e II ao fim do estudo e apresentaram redução significativa dos diâmetros do VE entre os momentos pré e pós-operatórios. Houve três óbitos não relacionados à disfunção VE. Os parâmetros do teste cardiopulmonar não se modificaram entre o pré e o pós-operatório. O volume de fibrose intersticial em pacientes com IAo foi significativamente quando maior comparado ao grupo controle (3,47 ± 1,9% vs 0,82 ± 0,96%, respectivamente, p = 0,001). Não houve correlação entre o grau de fibrose do VE, parâmetros ecocardiográficos e funcionais. CONCLUSÃO: Em pacientes com IAo, a presença de fibrose miocárdica não se associou às alterações clínicas, ecocardiográficas ou funcionais.
Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (InCor-HCFMUSP), São Paulo, SP - Brasil
A história natural da insuficiência aórtica crônica importante (IAo) é caracterizada por um período longo assintomático, durante o qual há o desenvolvimento de hipertrofia excêntrica significativa e remodelação em resposta à sobrecarga de volume-pressão1.
Os sintomas surgem geralmente como uma exaustão desses mecanismos denominados adaptação do ventrículo esquerdo (VE) e podem eventualmente provocar dano permanente na estrutura e função dos cardiomiócitos e causar mudanças na matriz extracelular2. A extensão do dano pode ser tal que a função VE pode não voltar ao normal, mesmo após a troca da valva aórtica3,4.
Durante as duas últimas décadas5,6, estudos clínicos se basearam primariamente nas dimensões do VE e na função sistólica como indicação do momento ideal para a troca da valva aórtica. Esse procedimento interrompe a história natural da IAo, mas expõe o paciente a riscos cirúrgicos e do implante da prótese valvar. Até hoje, há controvérsias sobre o momento ideal para interrupção da história natural.
Muitos dos índices disponíveis se baseiam em medidas da função ventricular esquerda que dependem muito mais da pré e pós-carga do que da contratilidade do VE propriamente dita. Entretanto, a matriz extracelular é um componente significativo do mecanismo de adaptação do VE à sobrecarga de volume-pressão. O impacto de como interpretar o acúmulo de fibrose em parâmetros clínicos, estruturais e funcionais é desconhecido7. Essa informação pode ajudar a melhorar e estratificar índices prognósticos. Nosso objetivo foi estudar o grau de fibrose do VE em pacientes com IAo e sua correlação com parâmetros funcionais e anatômicos.
Selecionaram-se de forma prospectiva portadores de IAo com indicação cirúrgica, de acordo com os critérios de Spagnuolo e cols.8.
Foram excluídos pacientes com < 18 ou > 60 anos, com fibrilação atrial e outros problemas cardíacos que não a IAo. Todos os pacientes assinaram termo de consentimento informado e a pesquisa foi aprovada pelas comissões científica e de ética da instituição.
Os pacientes foram avaliados clinicamente, laboratorialmente e pelo teste de esforço cardiopulmonar.
Essa avaliação consistiu em três momentos básicos para cada paciente: 1) avaliação pré-operatória (basal), 2) pós-operatório imediato (um mês após a cirurgia) e 3) pós-operatório tardio (de 8 a 12 meses após a cirurgia).
Em cada momento, avaliações ecocardiográficas e laboratoriais foram realizadas. A maioria dos pacientes recebia digital, diuréticos e inibidores da enzima conversora de angiotensina no período pré-operatório. Fez-se cuidadosa avaliação da etiopatogenia e dos sintomas, como angina, síncope, tontura e classe funcional da NYHA.
As interpretações basearam-se nas recomendações da American Society of Echocardiography9. Avaliaram-se diâmetro diastólico (DD) do VE, diâmetro sistólico (DS) do VE e fração de ejeção do VE (FEVE) pelo método de Simpson. Os pacientes foram separados em dois grupos: FEVE > 0,55 (normal) e FEVE < 0,55 (disfunção ventricular esquerda).
Esse teste foi realizado em bicicleta ergométrica modelo Cardio O2 (Medical Graphics Corporation) com valva Hans-Rudolf # 2.600, com 100 ml de espaço morto. Realizou-se o protocolo de exercício em rampa com carga ajustada para capacidade física de cada paciente de modo a obter uma duração aproximada de 10 minutos de trabalho. Obteve-se, assim, o consumo máximo de oxigênio (MVO2)10.
Os pacientes foram submetidos no intra-operatório à biópsia endomiocárdica na região lateral do VE. A opção da região foi considerada pelo grau segurança que a localização oferece, pois nessa região não há feixe de condução.
A incisão foi realizada com cuidado para obter a profundidade de 3 mm e a extensão de 6 mm, sempre pelo mesmo cirurgião, com bisturi de lâmina 11.
Os fragmentos foram fixados em formol a 10% e posteriormente incluídos em parafina. Cortes seriados de 5 mm foram montados em lâminas sinalizadas e corados pelo tricrômico de Masson, para detecção e quantificação do colágeno, e pela hematoxilina-eosina, para análise histológica. As frações dos volumes de fibrose miocárdica (VFM) foram quantificadas por videomorfometria, utilizando um sistema de análise de imagens (Quantimet 520 Image Analysis System-Cambridge Instruments, Cambridge, UK). A quantificação da fração do VFM foi calculada pela razão entre a área corada positivamente para fibrose e a área total do miocárdio. O endocárdio não foi considerado. As medidas foram feitas nos cortes seriados, em todos os campos observados na microscopia óptica com aumento de 10x. Para comparação dos resultados histopatológicos, foi constituído um grupo-controle de nove pacientes com idade média de 27 ± 16 anos, os quais foram a óbito por causas não-cardíacas e porque apresentavam coração de aspecto normal. Foram feitas biópsias do VE no miocárdio na face lateral do coração. Realizou-se o cálculo do volume de fibrose miocárdica (VFM) usando a metodologia por meio do tricrômico de Masson e videomorfologia já citados.
A análise estatística foi feita pelo programa SAS. Significância estatística foi definida em torno de 0,05. As variáveis contínuas foram expressas em média ± desvio padrão (DP) e como freqüência absoluta e relativa para variáveis categóricas. Utilizaram-se os testes T pareado e não-pareado. Dados qualitativos foram analisados usando a hipótese de equivalência de proporções, o teste qui-quadrado ou quando o número era limitado ao teste exato de Fisher. Análise multivariada de perfil foi usada para analisar as mudanças ecocardiográficas durante o acompanhamento.
Analisamos 28 pacientes que realizaram troca da valva aórtica. A média etária foi de 39 ± 12 anos, 75% sexo masculino, com 84% de etiologia reumática. Vinte e cinco pacientes estavam em classes funcionais I e II ao fim do estudo. Houve três óbitos: um paciente morreu no quinto pós-operatório em razão de uma ruptura de aorta, os outros dois faleceram no quarto e no nono mês de pós-operatório em decorrência de uma endocardite infecciosa.
Houve redução significativa dos diâmetros ventriculares esquerdos entre os momentos pré-operatório e pós-operatório tardio (
Todos os pacientes com IAo apresentaram elevado conteúdo de fibrose em relação ao grupo-controle. O VFM em pacientes com IAo foi de 3,47 ± 1,9% em comparação com 0,82 ± 0,96% no grupo-controle (p = 0,001).
As
Houve 16 pacientes com FEVE > 0,55 e 12 pacientes com FEVE <0,55. A média de idade dos pacientes com FEVE normal (35 ± 11 anos) foi menor do que a do grupo com disfunção do VE (45 ± 11 anos, p = 0,02). Não houve diferença significativa de VFM entre os grupos com e sem disfunção do VE (3,52 ± 1,82%
Pacientes com IAo podem ter um seguimento difícil, pois as freqüentes mudanças morfológicas não se correlacionam com os sintomas clínicos4,11. Nas duas últimas décadas, surgiram alguns parâmetros como DDVE > 70 mm, DSVE > 55 mm e fração de encurtamento
A fibrose é um elemento restritivo na remodelação do VE. O paciente pode se beneficiar da cirurgia por meio da diminuição da sobrecarga de volume-pressão e conseqüente melhora da contratilidade. Entretanto, o grau de fibrose instalada pode determinar uma regressão incompleta do remodelamento, principalmente do ponto de vista viscoelástico. Durante a fase de hipertrofia adaptativa, há aumento de formas mais elásticas de colágeno, que mantém o VE relativamente complacente apesar da massa muscular aumentada12. A fibrose miocárdica é um marcador importante de prognóstico em insuficiência cardíaca. Entretanto, em nosso estudo, não conseguimos observar correlação entre a fibrose miocárdica e função ventricular esquerda, provavelmente pelo grau expressivo de hipertrofia ventricular esquerda mesmo na presença de disfunção ventricular.
A magnitude do volume de fibrose em nossos pacientes (VFM) foi de 3,47%, menor que o valor de 4,97% encontrado nos casos de cardiomiopatia dilatada idiopática13. Na cardiomiopatia hipertensiva, o valor reportado foi ainda maior, em torno de 8,50%13, similar ao encontrado na cardiomiopatia alcoólica de 10,77%14. Em nosso estudo, o VFM normal no grupo-controle foi de 0,82%. Paradoxalmente, foi reportado que o pior prognóstico nos grupos citados ocorreu nos casos de miocardiopatia dilatada idiopátioca, justamente o grupo com menor quantidade de fibrose miocárdica. Nossos resultados e os dados anteriormente apresentados indicam que a fibrose não parece ser um fator determinante no prognóstico em doenças miocárdicas.
Por meio de nosso estudo, podemos conjecturar que o interstício não necessariamente reflete o grau de disfunção ventricular esquerda, fato corroborado por alguns autores12,15 em outras séries de pacientes com IAo. Um dado importante em nossa casuística é a predominância de jovens (média etária de 39 anos) reumáticos (84%), o que distingue o presente estudo dos demais da literatura, em que a faixa etária foi maior (por volta de 55 anos) e com etiologia não-reumática predominante1,11. Outra possível explicação para essa discrepância é que o grau de comprometimento ventricular não é só constituído de colágeno, mas também de outros elementos não-colágenos da matriz extracelular como a fibronectina16.
A magnitude similar da fibrose nos dois grupos estudados (3,52 ± 1,82% no grupo sem disfunção de VE
Concluímos que, em pacientes com insuficiência aórtica crônica importante e sintomática submetidos à cirurgia, a fibrose miocárdica não se correlacionou com parâmetros clínicos, funcionais ou remodelação do ventrículo esquerdo.
Desse modo, pela complexidade da fisiopatologia, continuamos rastreando a remodelação ventricular por meio de estudos clínicos, laboratoriais e histopatológicos, pois não verificamos na literatura um parâmetro laboratorial fidedigno que antecipe o prognóstico.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Nelson Elias pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
IAo - Insuficiência aórtica crônica importante.
VFM - Volume de fibrose miocárdica.
CF - Classe funcional.
VE - Ventrículo esquerdo.
DDVE - Diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo.
DSVE - Diâmetros sistólico do ventrículo esquerdo.
FEVE - Fração de ejeção do ventrículo esquerdo.
MVO2 - Consumo máximo de oxigênio.
NYHA - New York Heart Association.
TVAo - Troca de valva aórtica.
Guilherme Sobreira Spina Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44 - Unidade Clínica de Valvopatia, Cerqueira César, 05403-000, São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 07/01/08; revisado recebido em 21/02/08; aceito em 01/04/08.
BACKGROUND: Significant symptomatic chronic aortic regurgitation (AR) leads to considerable left ventricular remodeling at the expense of myocyte hypertrophy and extracellular matrix remodeling. The relevance of interstitial fibrosis concentration in these patients is unknown. We analyzed the degree of fibrosis in the left ventricle (LV) in symptomatic patients with AR submitted to surgical treatment, and its relationship with functional and anatomical characteristics. OBJECTIVE: To evaluate myocardical fibrosis in chronic severe aortic regurgitation. METHODS: Twenty-eight patients with chronic symptomatic AR (16 with normal LV function and 12 with LV dysfunction) were selected and assessed pre- and postoperatively by echocardiography. Functional capacity was measured using maximal oxygen consumption (VO2max) through the cardiopulmonary test. Myocardial fibrosis volume fraction (MFV) was quantified through endomyocardial biopsy performed in all patients during surgery. We compared the histopathologic results with a nine-patient control group. RESULTS: The mean age was 39 ± 12 years, 75% of the patients were male, and the rheumatic etiology accounted for 84% of the cases. Twenty-five patients remained in FC l and ll at the end of the study, and there was a significant reduction of the LV diameters between the preoperative and late postoperative timepoints. Three deaths occurred but they were not related to postoperative ventricular dysfunction. The parameters of the cardiopulmonary test were similar between pre- and postoperative timepoints. MFV in patients with AR was significantly higher than in the control group (3.47 ± 1.9% vs 0.82 ± 0.96%, respectively, p=0.001). There was no statistical correlation among LV fibrosis and LV diameters, LVEF and MVO2. CONCLUSION: In patients with significant symptomatic AR, the presence of limited myocardial fibrosis was not associated with clinical, echocardiographic or functional complications.
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The natural history of chronic aortic regurgitation (AR) is characterized by a long asymptomatic period during which significant eccentric LV hypertrophy develops, as well as remodeling in response to volume-pressure overload1.
Symptoms generally occur as a collapse of the LV adaptation mechanisms, and occasionally may result in permanent injury to the structure and function of the cardiomyocytes and changes in the extracellular matrix2. The extent of the injury may be such that LV function may be incapable of returning to normal, even after aortic valve replacement3,4.
Over the two last decades5,6, clinical trials were based primarily on LV dimensions and systolic function as indications of the ideal timing for aortic valve replacement. This procedure interrupts the natural history of AR, but it exposes the patient to the risks of surgery and valve prosthesis implantation. Up until now, there is still controversy as to the optimum time to interrupt the disease's natural history.
Many of the indexes available are based on measurements of the left ventricular function, which depend much more on the pre- and post-overload than on LV contractility itself. However, the extracellular matrix is a significant component of the LV mechanism of adapting to the volume-pressure overload. The impact of how to interpret the accumulation of fibrosis on clinical, structural and functional parameters is unknown7. This information may help to improve and stratify prognostic indexes. Our aim was to assess the level of LV fibrosis in patients with AR and its correlation with functional and anatomical parameters.
AR patients with indications for surgery were prospectively selected according to modified Spagnuolo et al8 criteria.
Patients aged < 18 or > 60 years, who had atrial fibrillation, with any other cardiac problems except AR, were excluded. All patients signed informed consent term forms, and the research project was approved by the scientific and research ethics committees.
Patients were evaluated by clinical and laboratorial criteria, and cardiopulmonary stress testing.
It consisted of three timepoints for each patient: 1) preoperative assessment (baseline), 2) early postoperative (1 month after surgery), and 3) late postoperative (8 to 12 months after surgery).
At each timepoint, echocardiographic and laboratory evaluations were performed. Most patients were medicated with digitalis, diuretics and angiotensin converter enzyme inhibitors during the preoperative phase. All patients underwent thorough evaluations as to etiopathogeny and symptoms such as angina, syncope, dizziness and NYHA functional class.
Interpretation was based on the recommendations of the American Society of Echocardiography9. The following items were assessed by Simpson's method: LV diastolic diameter (LVDd), LV systolic diameter (LVSd), and LV ejection fraction (LVEF). Patients were divided into two groups: LVEF > 0.55 (normal) and LVEF < 0.55 (left ventricular dysfunction).
This was performed in a Cardio O2 (Medical Graphics Corporation) cycle ergometer with a Hans-Rudolf # 2600 valve and 100ml dead space. The ramp protocol was set with a load adjusted according to each patient's physical exercise capacity so as to obtain approximately 10 minutes of workout. This enabled measurement of the maximal oxygen consumption (VO2max)10.
Endomyocardial biopsy of the lateral LV wall was performed in all patients during surgery. This area was selected for biopsy because it has no conduction bundle.
The incision was carefully performed, always by the same surgeon, with a # 11 scalpel blade, in order to obtain 3mm depth and 6mm length.
Tissue fragments were fixed in 10% formaldehyde and later embedded in paraffin. Serial 5mm sections were mounted onto labeled slides and stained with Masson's trichrome for detection and quantification of collagen, and with hematoxylin-eosin for histological analysis. The fractions of myocardial fibrosis volumes (MFV) were quantified by video-morphometry using an image analysis system (Quantimet 520 Image Analysis System-Cambridge Instruments, Cambridge, UK). The quantification of the MFV fraction was calculated as the ratio of the area positively stained for fibrosis to the total myocardial area. The endocardium was not considered. Measurements were made on the serial sections, in all fields observed with 10X optical microscopy. In order to compare the histopathological results, a nine-patient (mean age 27 ±16 years) control group was assembled; three of them died of non-cardiac causes and their hearts had normal aspects. Myocardial biopsy samples were taken from the LV lateral wall. Calculation of the myocardial fibrosis volume (MFV) was made using methodology with Masson's trichrome and video-morphology previously mentioned.
Statistical analysis was performed using the SAS software. The statistical significance was set as 0.05. Continuous variables were expressed as mean ± standard deviation (SD), whereas the categorical variables were expressed as absolute and relative frequencies. Paired and non-paired T tests were used. Qualitative data were analyzed using the ratio equivalence hypothesis, the chi-square test or, when the number was limited, Fisher's exact test. Multivariate analysis of the profile was used to analyze the echocardiographic changes occurred during the follow-up.
We analyzed 28 patients who had undergone aortic valve replacement, with a mean age of 39±12 years, 75% of them male, and 84% with rheumatic etiology. At the end of the study, twenty-five patients were in functional classes I and II. Three patients died, one of them on the 5th postoperative day due to aortic rupture, and the other two during the 4th and 9th postoperative months due to infectious endocarditis.
There was a significant reduction in left ventricular diameters between the preoperative and the late postoperative timepoints (
All AR patients had a high content of fibrosis relative to the control group. MFV in patients with AR was 3.47±1.9%, compared to 0.82±0.96% in the control group (p=0.001).
Sixteen patients had LVEF >0.55, and 12 patients had LVEF <0.55. The mean age of patients with a normal LVEF (35±11 years) was lower than that of the group with LV dysfunction (45±11 years, p=0.02). There was no significant difference of MFV between the groups with and without LV dysfunction (3.52±1.82%
AR patients may have a difficult follow-up, as the frequent morphological changes do not correlate with clinical symptoms4,11. Over the past two decades, a few parameters emerged such as LVDd >70mm, LVSd >55mm, and shortening fraction
Fibrosis is a restrictive element in LV remodeling. The patient may benefit from surgery through the reduction of volume-pressure overload and the resulting improvement in contractility. Nevertheless, the degree of established fibrosis may determine an incomplete regression of left ventricular remodeling, especially from a viscoelastic point of view. During the adaptive hypertrophy phase, there is an increase of more elastic forms of collagen that maintain the LV relatively compliant, despite the increased muscle mass12. Myocardial fibrosis is an important prognosis marker in heart failure. In our study, however, we were not able to detect a correlation between myocardial fibrosis and left ventricular function, probably due to the significant degree of left ventricular hypertrophy even in the presence of ventricular dysfunction.
The magnitude of the myocardial fibrosis volume (MFV) in our patients was 3.47%, smaller than the 4.97% value identified in the cases of idiopathic dilated cardiomyopathy13. In hypertensive cardiomyopathy, the value reported was even higher (approximately 8.50%)13, similar to that found in alcoholic cardiomyopathy (10.77%)14. In our study, the normal MFV value in the control group was 0.82%. Paradoxically, the worst prognosis in the groups abovementioned was reported in the cases of idiopathic dilated myocardiopathy, precisely the group with the smallest quantity of myocardial fibrosis. Our results, along with the data above, indicate that fibrosis does not seem to be a determinant factor for the prognosis of myocardial diseases.
With our study, we can speculate that the interstice does not necessarily reflect the degree of left ventricular dysfunction, a fact asserted by some authors12,15 in other series of AR patients. An important datum in our group of patients is the predominance of young rheumatic individuals (84%, with a mean age of 39 years), which distinguishes this study from other studies in literature, where the age bracket is higher (approximately 55 years of age) and with predominant non-rheumatic etiology1,11. Another possible explanation for such a discrepancy is that the level of ventricular impairment does not consist of collagen alone, but also of other non-collagen elements of the extracellular matrix, such as fibronectin16.
The similar magnitude of fibrosis in both groups studied (3.52±1.82% in the group with no LV dysfunction
Our conclusion is that in patients with significant chronic symptomatic aortic regurgitation submitted to surgery, myocardial fibrosis did not correlate with clinical and functional parameters, or left ventricular remodeling.
Therefore, in view of the complexity of the physiopathology, we continue to follow ventricular remodeling through clinical, laboratorial, and histopathological studies, since we have not found in medical literature a reliable laboratory parameter that may foresee prognosis.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Nelson Elias, from
AR - Chronic aortic regurgitation.
MFV - Myocardial fibrosis volume.
FC - Functional class.
LV - Left ventricle.
LVDd - Left ventricular diastolic diameter.
LVSd - Left ventricular systolic diameter.
LVEF - Left ventricular ejection fraction.
VO2max - Maximal oxygen consumption.
NYHA - New York Heart Association.
AVR - Aortic valve replacement.
FUNDAMENTO: La insuficiencia aórtica crónica severa sintomática (IAo crónica severa) ocasiona una gran remodelación ventricular izquierda, por cuenta de hipertrofia de miociotos y remodelación de la matriz extracelular. Se desconoce la relevancia de la concentración de fibrosis intersticial en los pacientes acometidos. Analizamos el grado de fibrosis en el ventrículo izquierdo (VI) en pacientes sintomáticos con IAo crónica severa sometidos a tratamiento quirúrgico y su relación con características funcionales y anatómicas. OBJETIVO: Evaluar la fibrosis miocárdica en la insuficiencia aórtica crónica severa. MÉTODOS: Se seleccionaron a 28 pacientes con IAo crónica severa (16 con función VI normal y 12 con disfunción del VI), los que se analizaron en el pre y el postoperatorio por ecocardiografía Doppler. Se midió la capacidad funcional por la prueba de esfuerzo cardiopulmonar. Para comparación de los resultados histopatológicos, se constituyó a un Grupo Control de 9 pacientes. RESULTADOS: El promedio de edad fue de 39±12 años, el 75% del sexo masculino con el 84% de etiología reumática. El total de 25 pacientes permanecieron en clases funcionales I e II al fin del estudio y presentaron reducción significativa de los diámetros del VI entre los momentos pre y postoperatorios. Hubo tres óbitos no relacionados a la disfunción VI. Los parámetros de la prueba cardiopulmonar no se modificaron entre el pre y el postoperatorio. El volumen de fibrosis intersticial en pacientes con IAo crónica severa fue significativo cuando mayor, comparado al Grupo control (3,47 ± 1,9% vs. 0,82 ±0,96%, respectivamente, p = 0,001). No hubo correlación entre el grado de fibrosis del VI, parámetros ecocardiográficos y funcionales. CONCLUSIÓN: En pacientes con IAo crónica severa, la presencia de fibrosis miocárdica no se asoció a las alteraciones clínicas, ecocardiográficas o funcionales.
Instituto do Coração - Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (InCor-HCFMUSP), São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
La historia natural de la insuficiencia aórtica crónica severa (IAo crónica severa) está caracterizada por un largo período asintomático, durante el que hay el desarrollo de hipertrofia excéntrica significativa y la remodelación en respuesta a la sobrecarga de volumen-presión1.
Los síntomas surgen generalmente como un agotamiento de los mecanismos denominados adaptación del ventrículo izquierdo (VI) y pueden eventualmente provocar daño permanente a la estructura y la función de los cardiomiocitos, además de causar cambios en la matriz extracelular2. La extensión del daño puede ser tan grave que la función VI puede no volver al normal, aun tras el reemplazo de la válvula aórtica3,4.
Durante las dos últimas décadas5,6, estudios clínicos tomaron como base primaria las dimensiones del VI y la función sistólica como indicación del momento ideal para el reemplazo de la válvula aórtica. Ese procedimiento interrumpe la historia natural de la IAo crónica severa, pero expone al paciente a riesgos quirúrgicos y al implante de la prótesis valvular. Hasta hoy, hay controversias sobre el momento ideal para la interrupción de la historia natural.
Muchos de los índices disponibles se basan en medidas de la función ventricular izquierda que dependen mucho más de la pre y postcarga que de la contractilidad del VI propiamente dicha. Sin embargo, la matriz extracelular es un componente significativo del mecanismo de adaptación del VI a la sobrecarga de volumen-presión. Se desconoce el impacto de como interpretar la acumulación de fibrosis en parámetros clínicos, estructurales y funcionales7. Dicha información puede ayudar a mejorar y estratificar índices pronósticos. Nuestro objetivo fue estudiar el grado de fibrosis del VI en pacientes con IAo crónica severa y su correlación con parámetros funcionales y anatómicos.
Se seleccionaron de forma prospectiva a portadores de IAo crónica severa con indicación quirúrgica, de acuerdo con los criterios de Spagnuolo et al8.
Se excluyeron a pacientes con < 18 ó > 60 años, con fibrilación atrial y otros problemas cardíacos que no la IAo crónica severa. Todos los pacientes firmaron el formulario de consentimiento informado y la investigación fue aprobada por los consejos científico y de ética de la institución.
A los pacientes se los evaluaron clínica y laboratorialmente y mediante la prueba de esfuerzo cardiopulmonar.
Esa evaluación consistió de tres momentos básicos para cada paciente: 1. Evaluación pre operatoria (basal), 2. Postoperatorio inmediato (un mes tras la cirugía) y 3. Postoperatorio tardío (de 8 a 12 meses tras la cirugía).
En cada momento, se realizaron evaluaciones ecocardiográficas y laboratoriales. La mayoría de los pacientes recibía digital, diuréticos e inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina en el período pre operatorio. Se hizo una evaluación criteriosa de la etiopatogenia y de los síntomas, como angina, síncope, vértigo y clase funcional de NYHA.
Las interpretaciones tomaron como base las recomendaciones de
Esa prueba se realizó en bicicleta ergométrica modelo Cardio O2 (Medical Graphics Corporation) con válvula Hans-Rudolf # 2.600, con 100 ml de espacio muerto. Se realizó el protocolo de ejercicio en rampa con carga ajustada para la capacidad física de cada paciente de modo a obtenerse una duración aproximada de 10 minutos de trabajo. Así, se obtuvo un consumo máximo de oxigeno (MVO2)10.
Se sometieron a los pacientes, cuando del período intraoperatorio, a la biopsia endomiocárdica en la región lateral del VI. La opción por dicha región se la tomó en consideración en función del grado de seguridad que esa localización ofrece, ya que en ella no hay haz de conducción.
Se realizó la incisión con cuidado para obtener la profundidad de 3 mm y la extensión de 6 mm, siempre por el mismo cirujano, con bisturí de lámina 11.
Los fragmentos se fijaron en formol al 10% y posteriormente se los incluyeron en parafina. Cortes seriados de 5 mm se montaron en láminas, y fueron señalizados y coloreados por el tricrómico de Masson para detección y cuantificación del colágeno, y por la hematoxilina-eosina para análisis histológico. Se cuantificaron las fracciones de los volúmenes de fibrosis miocárdica (VFM) mediante videomorfometría, utilizándose un sistema de análisis de imágenes (Quantimet 520 Image Analysis System-Cambridge Instruments, Cambridge, UK). La cuantificación de la fracción del VFM se calculó por medio de la razón entre el área coloreada cuando positiva para fibrosis y el área total del miocardio. No se tomó en consideración el endocardio. Las medidas se las tomaron en los cortes seriados, en todos los campos observados en la microscopia óptica con aumento de 10x. Para la comparación de los resultados histopatológicos, se constituyó un Grupo Control de nueve pacientes con edad promedio de 27 ± 16 años, los que murieron por causas no cardíacas y porque no presentaban un corazón de aspecto normal. Se realizaron biopsias del VI en el miocardio en la parte lateral del corazón. Se realizó el cálculo del volumen de fibrosis miocárdica (VFM) mediante la técnica del tricrómico de Masson y de la videomorfología mencionados anteriormente.
El análisis estadístico se hizo con el programa SAS. La significancia estadística se la definió alrededor de 0,05. Las variables continúas se expresaron en promedio ± desviación estándar (DE) y como frecuencia absoluta y relativa para variables categóricas. Se utilizaron las pruebas t pareada y no pareada. Datos cualitativos se analizaron utilizándose la hipótesis de equivalencia de proporciones, la prueba Chi-cuadrado o, en caso de que el número fuera limitado, la prueba exacta de Fisher. Se utilizó el análisis multivariado de perfil para analizar los cambios ecocardiográficos durante el seguimiento.
Analizamos a 28 pacientes que realizaron reemplazo de la válvula aórtica. El promedio de edad fue de 39±12 años, el 75% del sexo masculino, con el 84% de etiología reumática. El total de 25 pacientes estaban en clases funcionales I e II al final del estudio. Hubo tres óbitos: un paciente murió al quinto mes de postoperatorio, en razón de una ruptura de aorta; los otros dos fallecieron al cuarto y al noveno mes de postoperatorio, en resultado de una endocarditis infecciosa.
Hubo reducción significativa de los diámetros ventriculares izquierdos entre los períodos preoperatorio y postoperatorio tardío (
Todos los pacientes con IAo crónica severa presentaron un elevado contenido de fibrosis en relación con el Grupo Control. El VFM en pacientes con IAo crónica severa fue del 3,47±1,9% en comparación al 0,82±0,96% en el Grupo Control (p = 0,001).
Las
Hubo 16 pacientes con FEVI > 0,55 y 12 pacientes con FEVI <0,55. El promedio de edad de los pacientes con FEVI normal (35±11 años) fue menor que el del grupo con disfunción del VI (45±11 anos, p = 0,02). No hubo diferencia significativa de VFM entre los grupos con y sin disfunción del VI (3,52±1,82% vs. 3,33±2,10%, respectivamente, p = 0,799).
Pacientes con IAo crónica severa pueden tener un seguimiento difícil, ya que los frecuentes cambios morfológicos no se correlacionan con los síntomas clínicos4,11. En las dos últimas décadas, han surgido algunos parámetros como DDVI > 70 mm, DSVI > 55 mm y fracción de acortamiento
La fibrosis es un elemento restrictivo en la remodelación del VI. El paciente puede beneficiarse de la cirugía por medio de la disminución de la sobrecarga de volumen-presión y la consecuente mejora de la contractilidad. Sin embargo, el grado de fibrosis instalada puede determinar una regresión incompleta de la remodelación, principalmente del punto de vista viscoelástico. Durante la fase de hipertrofia adaptativa, hay un aumento de formas más elásticas de colágeno, que mantiene el VI relativamente complaciente pese al aumento de tamaño de la masa muscular12. La fibrosis miocárdica es un marcador importante de pronóstico en insuficiencia cardiaca. No obstante, en nuestro estudio, no logramos observar una correlación entre la fibrosis miocárdica y la función ventricular izquierda, probablemente a causa del grado expresivo de hipertrofia ventricular izquierda aun en la presencia de disfunción ventricular.
La magnitud del volumen de fibrosis en nuestros pacientes fue del 3,47%, menor que el valor del 4,97% encontrado en los casos de cardiomiopatía dilatada idiopática13. En la cardiomiopatía hipertensiva, el valor reportado fue aún mayor, alrededor del 8,50%13, similar al encontrado en la cardiomiopatía alcohólica del 10,77%14. En nuestro estudio, el VFM normal en el Grupo Control fue del 0,82%. Como una paradoja, se reportó que, en los grupos mencionados anteriormente, el peor pronóstico ocurrió en los casos de miocardiopatía dilatada idiopática, justamente el grupo con menor cantidad de fibrosis miocárdica. Nuestros resultados y los datos anteriormente presentados indican que la fibrosis no parece ser un factor determinante en el pronóstico en enfermedades miocárdicas.
Mediante nuestro estudio, se puede conjeturar que el intersticio no necesariamente revela el grado de disfunción ventricular izquierda, hecho corroborado por algunos autores12,15 en otras series de pacientes con IAo crónica severa. Un dato importante en nuestra casuística es la predominancia de jóvenes (promedio de edad de 39 años) reumáticos (84%), lo que distingue el presente estudio de los demás datos de la literatura, en que la franja etaria fue mayor (alrededor de los 55 años) y con etiología no reumática predominante1,11. Otra posible explicación para esa discrepancia es que el grado de compromiso ventricular no se constituye solamente de colágeno, sino también de otros elementos no colágenos de la matriz extracelular como la fibronectina16.
La magnitud similar de la fibrosis en los dos grupos estudiados (el 3,52±1,82% en el grupo sin disfunción de VI vs. El 3,33±2,10% en el grupo con disfunción de VI, p = 0,799) sugiere que la fibrosis no es un determinante esencial en la historia natural de la IAo crónica severa. Asimismo, dicha teoría ratifica la ausencia de correlación entre la fibrosis y el MVO2.
Concluimos que, en pacientes con insuficiencia aórtica crónica severa y sintomática sometidos a la cirugía, la fibrosis miocárdica no se correlacionó con parámetros clínicos, funcionales o remodelación del ventrículo izquierdo.
De igual manera, a causa de la complejidad de la fisiopatología, seguimos rastreando la remodelación ventricular por medio de estudios clínicos, laboratoriales y histopatológicos, ya que no verificamos en la literatura un parámetro laboratorial fidedigno que anticipe el pronóstico.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Nelson Elias, por la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo.
IAo crónica severa - Insuficiencia aórtica crónica severa
VFM - Volumen de fibrosis miocárdica.
CF- Clase Funcional
VI - Ventrículo izquierdo
DDVI - Diámetro diastólico del ventrículo izquierdo.
DSVI - Diámetros sistólico del ventrículo izquierdo.
FEVI - Fracción de eyección del ventrículo izquierdo.
MVO2 - Consumo máximo de oxigeno
NYHA -
RVAo - Reemplazo de la válvula aórtica.