FUNDAMENTO: O conteúdo de colágeno intersticial (CI) no miocárdio exerce influência no relaxamento e na contração ventricular. A sua relação com a função ventricular em pacientes (pcts) com cardiomiopatia isquêmica (CMPI) não está plenamente estudada em humanos. OBJETIVO: Avaliar a relação da quantidade de CI nas áreas não-infartadas no septo do ventrículo direito com a função ventricular na CMPI. MÉTODOS: 31pcts com doença arterial coronariana foram classificados em quatro grupos: Grupo C (Controle): 7pcts com as frações de ejeção dos ventrículos esquerdo (FEVE) e direito (FEVD) normais; Grupo 1: 5 pcts com FEVD < 40%;Grupo 2: 9 pcts com FEVE < 40%; Grupo 3: 10 pcts com disfunção de ambos os ventrículos. A FEVD e a FEVE foram calculadas por meio da angiocardiografia radionuclídica. As amostras para análise do %CI foram obtidas por meio de biópsia endomiocárdica do ventrículo direito e coradas pela técnica do picrosirius red. RESULTADOS: A média do %CI foi significativamente maior no grupo 3 quando comparada com o grupo-c e com os grupos 1 e 2 (30,2 ± 7,9% vs. 6,8 ± 3,3% vs. 15,8 ± 4,1% vs. 17,5 ± 7,7%, respectivamente; p = 0,0001). O %CI foi também significativamente maior nos pacientes do grupo 2 quando comparado com o controle(17,5 ± 7,7% vs. 6,8 ± 3,3%, p = 0.0001). O %CI apresentou correlação inversa com a FEVD (r = -0,50, p = 0.003) e FEVE (r = -0,70, p = 0,0001). CONCLUSÃO: Na CMPI, o %CI encontra-se elevado nas áreas não-infartadas no septo do ventrículo direito e apresenta correlação inversa com o a função ventricular direita e esquerda.
IUniversidade de São Paulo, Instituto do Coração (InCor), São Paulo, SP - Brasil
IIHospital Pró-Cardíaco - Centro de Insuficiência Cardíaca - Brasil
IIIHospital Pró-Cardíaco - Centro de Insuficiência Cardíaca - Laboratório de Medicina Nuclear - Brasil
IVHospital Pró-Cardíaco - Centro de Insuficiência Cardíaca - Laboratório de Cateterismo Cardíaco, Rio de Janeiro, RJ - Brasil
VSanta Casa de Misericórdia - Departamento de Cardiologia, Rio de Janeiro, RJ, - Brasil
VIUniversidade Federal do Rio de Janeiro - Departamento de Histologia, Rio de Janeiro, RJ - Brasil
A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome que apresenta alta prevalência, acometendo cerca de 1% a 1,5% da população adulta. Estima-se hoje que 4,7 milhões de americanos apresentem IC, com média de 400 mil novos casos a cada ano1-3. A maioria dos casos de IC se estabelece por doença do músculo cardíaco, reconhecida como cardiomiopatia. A cardiomiopatia de origem isquêmica (CMPI) é a mais freqüente, representando cerca de 40% a 80% de todas as cardiomiopatias1,4. A CMPI apresenta pior prognóstico evolutivo quando comparada à cardiomiopatia dilatada de origem idiopática4-7.Os possíveis fatores responsáveis por esse pior prognóstico seriam a presença de áreas de isquemia miocárdica e de fibrose por infarto prévio, que predisporiam a eventos de arritmia e a extenso processo de remodelagem ventricular.
A ativação do processo de remodelagem ventricular está relacionada com a extensão da área de necrose, fibrose e de isquemia na região do infarto. No entanto, tem sido demonstrado que as alterações morfológicas nas áreas distantes da área infartada exercem um importante papel no desenvolvimento da remodelagem ventricular8,9. Nessas áreas, encontramos fibrose difusa perivascular, fibrose intersticial e atrofia difusa dos miócitos10. As alterações na matriz miocárdica nas regiões distantes da cicatrização do infarto representam cerca de dois terços de todo o tecido fibroso do coração e são consideradas o maior componente da remodelagem ventricular na CMPI11,12.
A relação das alterações morfológicas e morfométricas do miocárdio no pós-infarto, com o desenvolvimento de disfunções sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo (VE), está bem descrita em diversos estudos da literatura8,13-16. Entretanto, a relação das alterações na matriz do miocárdio não-infartado com a função sistólica dos ventrículos direito (VD) e esquerdo (VE) não está bem esclarecida na CMPI.
Neste estudo, temos o objetivo de avaliar a relação do conteúdo de colágeno intersticial obtido por meio de biópsia do septo do ventrículo direito, com a função sistólica dos ventrículos direito e esquerdo em pacientes com CMPI com graus variáveis de disfunção ventricular.
No período de janeiro a dezembro de 2003, foram incluídos de forma consecutiva no estudo 31 pacientes com doença arterial coronariana evidenciada na cineangiocoronariografia, para investigação diagnóstica de dor precordial ou disfunção ventricular esquerda. Os pacientes foram distribuídos em quatro grupos, pela avaliação da fração de ejeção dos ventrículos esquerdo (FEVE) e direito (FEVD) e pela angiografia radionuclídica:
Excluíram-se os pacientes com hipertensão arterial pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças infiltrativas ou restritivas do miocárdio, doenças do colágeno, suspeita de miocardite, infarto do miocárdio com comprometimento septal e com suspeita de disfunção ventricular direita por cardiomiopatia do ventrículo direito. O protocolo de pesquisa foi aprovado pelo Conselho de Ética de nosso hospital e descrito após a obtenção do consentimento informado pelos pacientes.
Todos os pacientes realizaram avaliação laboratorial de bioquímica e função renal, eletrocardiograma (ECG) e ecocardiograma transtorácico (ECO). Os critérios de exclusão foram a presença de infarto do miocárdico da região septal demonstrado pelo ECG e ECO, doença valvar significativa, hipertensão arterial sistêmica (pressão arterial > 140 x 90 mmHg), creatinina sérica acima de 1,4 mg/dl, fibrilação atrial, instabilidade clínica com menos de duas semanas e doença pulmonar obstrutiva crônica.
Todos os pacientes realizaram cineangiocoronariografia pela técnica de Sones, por meio de punção femoral. O critério considerado para o diagnóstico de doença arterial coronariana foi a presença de estenose coronariana epicárdica maior que 50% em pelo menos uma coronária principal. Realizou-se também ventriculografia em todos os pacientes.
As funções ventriculares direita e esquerda foram avaliadas pela angiografia radionuclídica de equilíbrio e de primeira passagem. A fração de ejeção dos ventrículos esquerdo e direito foi calculada pelo método padrão recomendado pela Sociedade Americana de Cardiologia Nuclear17, com os limites inferiores da normalidade fixados em 40% para ambos os ventrículos. A FEVD foi obtida por meio da angiografia radionuclídica de primeira passagem. Empregou-se uma gama câmera Siemens, modelo DIACAM, acoplada a um computador ICON, para os exames de primeira passagem. O protocolo utilizado foi validado pelo
A FEVE foi obtida por meio da angiografia planar radionuclídica de equilíbrio com a técnica modificada de marcação
A biópsia endomiocárdica foi realizada por via percutânea, segundo técnica descrita por Mason20, com a utilização do biótomo da Cordis, com a retirada de quatro fragmentos do septo interventricular do ventrículo direito de cada paciente.
Os fragmentos foram fixados em formol tamponado a 10% e posteriormente incluídos em parafina. Cortes seriados de 5 µm foram recolhidos em lâminas e corados pela hematoxilina-eosina, pelo tricrômico de Masson e pela técnica Sirius Red (0.1% Sirius Red F3BA dissolvido em acido pícrico saturado, pH 2,0). Foram analisados dez campos de cada amostra com lentes objetivas de 320. O volume de colágeno foi determinado por meio de análise morfométrica quantitativa das sessões coradas pelo
Para comparação dos dados quantitativos entre os quatro grupos, realizou-se a análise de variância de Kruskal-Wallis. O teste de comparações múltiplas de Kruskal-Wallis é complementar à análise de variância e, por isso, foi utilizado, pois algumas variáveis não apresentaram distribuição normal (distribuição gaussiana). Por causa do número pequeno de casos e para comparação de proporções (dados qualitativos) entre os grupos, foi aplicado o teste exato de Fisher.
Para comparação de médias entre dois grupos, aplicou-se o teste de Mann-Whitney. A correlação entre o percentual de colágeno com as variáveis numéricas foi avaliada pelo coeficiente de correlação de Spearman. A curva ROC (
As características clínicas dos pacientes estão demonstradas na
A maioria dos pacientes (84%) apresentava lesões de dois ou três vasos, sendo a coronária descente anterior a mais freqüentemente acometida. Não se observou nenhuma diferença entre os quatro grupos quanto à presença de lesão proximal das coronárias descendente anterior e direita (p = 0,91)
A FEVE média nos quatro grupos foi de 51,5 ± 8,5 no grupo-controle, 50,6 ± 8,8, 27,9 ± 5,1 e 21,7 ± 4,7% nos grupos 1 a 3, respectivamente. A FEVD média nos quatro grupos foi, respectivamente, de 42,4 ± 4,7, 28,2 ± 2,7, 50,3 ± 5,1 e 22,0 ± 6,5%. Não se observou diferença significativa da FEVE entre os grupos com disfunção biventricular e com disfunção isolada do ventrículo esquerdo (21,7 ± 4,7% vs. 27,9 ± 5,1, p = 0,10). Da mesma forma, não foi observada diferença significativa quanto à FEVD entre os grupos com disfunção biventricular e com disfunção isolada do ventrículo direito (28,2 ± 2,7 vs. 22,0 ± 6,5%, p = 0,10).
O valor médio do %CI está demonstrado na
Observamos uma correlação linear inversa significativa entre o percentual de colágeno e a FEVD (r = -0,50; p = 0,003, n = 31) e a FEVE (r =-0,70; p = 0,0001, n = 27). Isso significa que quanto maior for o percentual de colágeno, menores serão a FEVD e a FEVE, o que é observado nas
O melhor ponto de corte do %CI para a associação com FEVE
Este é o primeiro estudo em literatura realizado em humanos que demonstrou uma correlação direta entre os níveis do colágeno intersticial no ventrículo direito com a função ventricular direita e esquerda em pacientes com cardiomiopatia isquêmica. Observamos uma correlação linear entre o %CI na região não-infartada e o grau de disfunção ventricular dos ventrículos direito e esquerdo. O %CI apresentava-se aumentado em 4,4 vezes naqueles com disfunção biventricular, 2,5 vezes nos com disfunção isolada do ventrículo esquerdo e 2,3 vezes nos com disfunção ventricular direita isolada, quando comparados com os pacientes com função ventricular preservada, demonstrando a correlação inversa do %CI com a FEVE e FEVD. A associação da disfunção ventricular com o grau de proliferação de colágeno intersticial foi reforçada na demonstração de uma relação linear inversa entre o percentual de proliferação do colágeno e a FEVD e FEVE (
Estudos em animais e humanos têm demonstrado que as alterações na trama de colágeno intersticial do miocárdio na cardiomiopatia isquêmica e não-isquêmica têm um importante papel no desenvolvimento da disfunção ventricular. Em particular, a possibilidade de que a deposição de colágeno no interstício poderia ser um fator primário para o desenvolvimento da disfunção miocárdica e não somente um marcador8,9,12-16,25,26. Essa possibilidade é enfatizada por estudos que demonstram que a remodelagem pós-infarto do miocárdio está associada com o aumento da fibrose intersticial no miocárdio não-infartado e que esta se correlaciona com progressivo enrijecimento miocárdico e conseqüente disfunção sistólica e diastólica12,13,26-28. Outra evidência que fortalece os nossos achados de maior proliferação de CI na disfunção biventricular é o fato de haver uma maior produção de angiotensina no miocárdio de pacientes com disfunção ventricular direita por hipertensão arterial pulmonar29. A dificuldade em confirmar a associação do grau de disfunção ventricular direita ou esquerda com o nível de proliferação do CI reside na ausência de estudos em literatura de análise do colágeno em seres humanos vivos com o grau de disfunção ventricular, particularmente com a função ventricular direita. Um dos fatores envolvidos para justificar essa falta de evidências está na dificuldade dos métodos diagnósticos em avaliar com boa acurácia as funções sistólica e diastólica do ventrículo direito.
Pauschinger e cols.25 demonstraram em pacientes com cardiomiopatia dilatada uma maior proliferação de colágeno intersticial naqueles com FEVE < 50%, quando comparados com os pacientes com FEVE > 50% (4,3 ± 0,1% vs. 2,7 ± 0,9 %, p < 0,0035), o que foi associado ao aumento da relação dos colágenos dos tipos I e III.
Na cardiomiopatia dilatada não-isquêmica, também se observa uma maior proliferação do colágeno intersticial30, mas num nível inferior ao da cardiomiopatia isquêmica12,13. Esse nível mais acentuado de proliferação do colágeno na cardiomiopatia isquêmica decorreria do processo de remodelagem ventricular induzido pelo infarto do miocárdio, como também do estímulo trófico da isquemia miocárdica31,32. A proliferação excessiva do colágeno intersticial provoca fibrose miocárdica com conseqüente enrijecimento miocárdico e disfunção diastólica, e subseqüente comprometimento da função sistólica8,33-36. Weber e Brilla14 sugerem que a deposição de colágeno intersticial é o principal determinante da redução da capacidade de relaxamento ventricular. O acúmulo de colágeno também está relacionado com gravidade clínica da insuficiência cardíaca, grau de comprometimento hemodinâmico, hiponatremia e necessidade de transplante cardíaco37. De forma inversa, os pacientes hipertensos tratados com inibidores da enzima de conversão ou bloqueadores do receptor da angiotensina demonstraram uma redução da fibrose e hipertrofia ventricular, independentemente da redução da pressão arterial, com melhora das funções sistólica e diastólica ventriculares, redução da massa ventricular, arritmias cardíacas e melhora dos sintomas clínicos38-40.
Esses achados sugerem que a proliferação do colágeno intersticial na cardiomiopatia isquêmica atua como fator primário determinante da disfunção ventricular e não somente como um marcador do grau de remodelagem ventricular. Nos pacientes com cardiomiopatia isquêmica, observa-se que o conteúdo de colágeno encontra-se aumentado não somente na área do miocárdio infartado, mas principalmente nas regiões não-infartadas do miocárdio8,12,16, o que foi questionado por Marijianowski e cols.41 e validado por vários outros autores37,42.
Nossos achados têm importantes implicações na prática clínica, pois demonstramos que nas formas menos avançadas de disfunção ventricular há um aumento significativo da proliferação do colágeno e que a sua progressão está diretamente relacionada com o agravamento da disfunção e grau de remodelagem ventricular. Esses achados sugerem que a terapêutica de inibição da produção de colágeno com inibidores da enzima de conversão, bloqueadores dos receptores da angiotensina e antagonistas da aldosterona, em fases menos avançadas de disfunção ventricular, pode vir a ter benefício na redução da progressão da remodelagem ventricular e da mortalidade, como já demonstrado na disfunção ventricular avançada43-47.
Algumas limitações em nosso estudo devem ser observadas. A maioria dos pacientes estava em uso de inibidores da enzima de conversão, o que pode ter afetado o conteúdo de colágeno em decorrência de sua atuação de redução da fibrose miocárdica. Contudo, não houve diferença entre os grupos quanto ao uso da medicação e à sua posologia. Outra limitação deste estudo foi a obtenção das amostras teciduais por meio de biópsia endomiocárdica do septo do ventrículo direito, o que limitou a nossa avaliação a somente uma região ventricular, sem uma análise da distribuição nas demais regiões ventriculares. Entretanto, esse tipo de análise só seria possível em corações de pacientes explantados com insuficiência cardíaca terminal, o que não era o objetivo de nosso estudo. Outro fator limitante foi a ausência de um grupo-controle de pacientes sem doença coronariana com biópsia endomiocárdica, que, por razões éticas, não foi possível realizar. Contudo, o conteúdo médio de colágeno no grupo dos nossos pacientes com função ventricular preservada foi semelhante ao observado em estudos de pacientes com coração normal sem doença coronariana de amostras obtidas por biópsia do septo do VD48 e da parede livre do VE49. A análise da relação dos subtipos do colágeno tipo I/III nos teria fornecido informações quanto ao potencial de reversibilidade da fibrose miocárdica e do potencial de melhora evolutiva da função ventricular, como sugerido pelo estudo de Pauschinger e cols.25.
Finalmente, não avaliamos a presença de isquemia miocárdica, a qual poderia influenciar no grau de proliferação do colágeno, embora a extensão da doença coronariana avaliada pela coronariografia fosse semelhante nos grupos de pacientes.
Concluímos que, em pacientes com cardiomiopatia isquêmica, ocorre um aumento de colágeno na região não-infartada do septo do ventrículo direito que se correlaciona inversamente com o grau de disfunção sistólica dos ventrículos direito e esquerdo.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Marcelo Westerlund Montera pela Universidade de São Paulo.
Correspondência: Marcelo Westerlund Montera Rua Conde de Irajá, 513 - Ipanema - 22271-020 - Rio de Janeiro, RJ - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 29/11/07; revisado recebido em 18/02/08; aceito em 05/03/08
BACKGROUND: Myocardial collagen content influences ventricular relaxation, contraction, and morphology. Its relationship with ventricular function in patients (Pts) with ischemic cardiomyopathy (ICMP) has not yet been fully studied in humans. OBJECTIVE: To assess the relationship between interstitial collagen content in non-infarcted areas of the right ventricular septum and ventricular function in ICMP. METHODS: 31 pts with coronary artery disease were divided into four groups as follows:The control group consisted of 7 pts with normal left (LVEF) and right (RVEF) ventricular ejection fraction (group C); Group 1: 5 patients with RVEF < 40%; Group 2: 9 pts with LVEF < 40%; and Group 3, 10 pts with biventricular dysfunction. RVEF and LVEF were measured by radionuclide angiography. For quantitative analysis of interstitial collagen volume fraction (CVF), endomyocardial biopsy specimens were taken from the right ventricle and stained with picrosirius red. RESULTS: Mean CVF was significantly higher in group 3, compared with the control group and with groups 1 and 2 (30.2 ± 7.9% vs. 6.8 ± 3.3% vs. 15.8 ± 4.1% vs. 17.5±7.7%, respectively; p =0.0001). It was also significantly higher in patients belonging to group 2, compared with those in the control group (17.5 ± 7.7% vs. 6.8 ± 3.3%, p =0.0001). CVF was inversely correlated with RVEF (r = - 0.50, p = 0.003) and LVEF (r = -0.70, p = 0.0001). CONCLUSION: In ICMP, CVF is elevated in non-infarcted areas of the right ventricular septum and inversely correlated with right and left ventricular function.
IUniversidade de São Paulo, Instituto do Coração (InCor), São Paulo, SP Hospital Pró-Cardíaco
IICentro de Insuficiência Cardíaca -
IIILaboratório de Medicina Nuclear
IVLaboratório de Cateterismo Cardíaco, Rio de Janeiro, RJ; Santa Casa de Misericórdia -
VDepartamento de Cardiologia, Rio de Janeiro, RJ, Universidade Federal do Rio de Janeiro -
VIDepartamento de Histologia, Rio de Janeiro, RJ - Brazil
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Heart failure (HF) is a highly prevalent syndrome that affects approximately 1% to 1.5% of the adult population. It is estimated that 4.7 million people in the United States have heart failure, with 400,000 new cases being diagnosed every year1-3. The majority of cases result from heart muscle diseases, known as cardiomyopathies, of which ischemic cardiomyopathy (ICM) is the most common, accounting for 40% to 80% of all cardiomyopathies1,4. Ischemic cardiomyopathy carries a worse prognosis than idiopathic dilated cardiomyopathy4-7, probably due to the presence of areas of myocardial ischemia and fibrosis from prior infarction, which may predispose to arrhythmias and extensive ventricular remodeling.
The activation of ventricular remodeling is related to the extent of myocardial necrosis, fibrosis, and ischemia in the infarcted area. However, it has been demonstrated that morphological changes in the remote non-infarcted myocardium play a major role in the development of ventricular remodeling8,9. These include diffuse perivascular fibrosis, interstitial fibrosis, and diffuse atrophy of cardiac myocytes10. Changes in myocardial matrix at sites distant from myocardial scarring account for approximately two-thirds of all cardiac fibrous tissue and are regarded as the primary component of ventricular remodeling in ischemic cardiomyopathy11,12.
The morphological and morphometric changes that occur in the myocardium following myocardial infarction, with the development of left ventricular (LV) systolic and diastolic dysfunctions, are well described in the literature8,13-16. However, the relationship between these changes in the extracellular matrix of the non-infarcted myocardium and right (RV) and left (LV) ventricular systolic function in ICM is not well-established.
The aim of this study is to assess the relationship between interstitial collagen content, measured by right ventricular septal biopsy, and right and left ventricular systolic function in ICM patients with varying degrees of ventricular dysfunction.
From January to December 2003, thirty-one patients with angiographically documented coronary artery disease were consecutively included in the study for diagnostic evaluation of precordial pain or left ventricular dysfunction. They were divided into four groups according to left (LVEF) and right (RVEF) ventricular ejection fractions measured by radionuclide angiography as follows: Control group (Group C), seven patients with preserved LV and RV systolic function; Group 1, five patients with isolated RV systolic dysfunction (RVEF < 40%); Group 2, nine patients with isolated LV systolic dysfunction (LVEF < 40%); and Group 3, ten patients with right and left ventricular systolic dysfunction. Patients with pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), infiltrative or restrictive myocardial diseases, and collagen diseases were excluded from the study, as were those with suspected myocarditis, myocardial infarction with septal involvement or right ventricular dysfunction secondary to right ventricular cardiomyopathy. The study protocol was approved by the Institutional Ethics Committee, and an informed consent was obtained from all patients.
All patients underwent biochemical tests, including renal function tests, electrocardiography (ECG), and transthoracic echocardiography (ECHO). Exclusion criteria were septal myocardial infarction on ECG and ECHO, significant valvular heart disease, systemic hypertension (blood pressure > 140x90 mmHg), serum creatinine above 1.4 mg/dL, atrial fibrillation, clinical instability of less than two weeks, and chronic obstructive pulmonary disease.
All patients underwent coronary angiography via the femoral approach using Sones' technique. Coronary artery disease was defined as stenosis greater than 50% in at least one major epicardial coronary artery. Ventriculography was also performed in all subjects.
Both right and left ventricular functions were assessed by equilibrium and first-pass radionuclide angiography. Left and right ventricular ejection fractions were calculated using the standard method recommended by the American Society of Nuclear Cardiology17, with the lower limit of normal set at 40% for both ventricles. Right ventricular ejection fraction (RVEF) was measured by first-pass radionuclide angiography using a DIACAM Siemens gamma camera connected to an ICON computer. The study protocol was validated by the Cardiovascular Nuclear Imaging Laboratory of the Yale University School of Medicine18. Tc-99m was injected at rest in all patients to assess ventricular function. Images were acquired in the supine position, with the detector in the right anterior oblique (RAO) projection (20° to 30°). First-pass images were analyzed independently by two nuclear medicine physicians, using two regions of interest. Mean values for right and left ventricular functions were used for statistical analysis. Beats with end-diastolic counts below 50% of the maximum end-diastolic count were excluded, as were premature ventricular beats and post-premature ventricular contraction (PVC) beats. For statistical analysis purposes, normal right ventricular ejection fraction was considered to be equal to or greater than 40%.
LVEF was measured by planar equilibrium radionuclide angiography with the modified technique for
Right ventricular endomyocardial biopsies were performed percutaneously according to Mason's technique20 using a Cordis bioptome, and four tissue samples were obtained from the interventricular septum of each patient.
Biopsy specimens were fixed in 10% buffered formalin and embedded in paraffin. Serial, 5-¼m-thick sections were mounted on glass slides and stained with hematoxylin-eosin, Masson's trichrome, and Sirius Red (0.1% Sirius red F3BA dissolved in saturated picric acid, pH 2.0). Ten fields per section were analyzed at a magnification of x320. Collagen content was measured by quantitative morphometric analysis of sirus-red-stained sections, with an automatic image analyzer (Image-Pro Plus 4.5.1 software, Media Cybernetics, Silver Spring, MD, USA). Images were captured using a Coolpix 900 digital camera attached to an Eclipse E400 light microscope (both manufactured by Nikon, Japan). Each histological section was viewed at a magnification of x40. Collagen fibers were stained blue under direct light, and images were digitized. Interstitial collagen volume fraction (CVF) in each field was calculated as the sum of all connective tissue area divided by the sum of all connective tissue and cardiac myocyte areas, as demonstrated previously in a number of studies21-24.
Quantitative data among the four groups were compared by Kruskal-Wallis analysis of variance. The Kruskal-Wallis test for multiple comparisons was applied as a complementary method to ANOVA, since some variables were not normally distributed (Gaussian distribution). Given the small number of cases, Fisher's exact test was used to compare proportions between groups (qualitative data). The Mann-Whitney test was used to compare means, and the Spearman correlation coefficient, to assess the correlation between collagen fraction and numerical variables. A receiver operating characteristic (ROC) curve was constructed to determine the best cut-off point for CVF to predict right and left ventricular dysfunction. The significance level was set at 5%. Statistical analyses were performed using SAS® statistical software.
Patients' characteristics
Clinical characteristics of the patients are summarized in
The majority of patients (84%) had two- or three-vessel disease, the left anterior descending artery (LAD) being the most frequently affected. There was no difference among the four groups with regard to the presence of lesions involving the proximal left anterior descending and right coronary (RC) arteries (p = 0.91)
Mean LVEF was 51.5 ± 8.5 in the control group and 50.6 ± 8.8, 27.9 ± 5,1, and 21.7 ± 4.7% in groups 1, 2, and 3, respectively. Mean RVEF in the four groups were, respectively, 42.4 ± 4.7, 28.2 ± 2.7, 50.3 ± 5.1, and 22.0 ± 6.5%. No significant difference was found in LVEF between groups with biventricular dysfunction and isolated left ventricular dysfunction (21.7 ± 4.7%
Mean collagen volume fraction (CVF) is shown in
There was a significant inverse linear relationship between collagen fraction and RVEF (
The best cut-off point for CVF for the association with LVEF
This is the first human study published in the literature to demonstrate a direct relationship between interstitial collagen content in the right ventricle and right and left ventricular dysfunction in patients with ischemic cardiomyopathy. A linear correlation was observed between CVF in the non-infarcted myocardium and the degree of right and left ventricular dysfunction. Interstitial collagen fraction was 4.4 times higher in patients with biventricular dysfunction, 2.5 times higher in patients with isolated left ventricular dysfunction, and 2.3 times higher in patients with isolated right ventricular dysfunction, as compared with those with preserved ventricular function, showing an inverse correlation between collagen content and LVEF and RVEF. The association between ventricular dysfunction and the degree of interstitial collagen proliferation was reinforced by the demonstration of an inverse linear correlation between collagen content and RVEF and LVEF (
Studies in human and animal models have demonstrated that changes in myocardial collagen network in ischemic and non-ischemic cardiomyopathy play a major role in the development of ventricular dysfunction. Particularly, the possibility was raised that collagen deposition within the cardiac interstitium may be a primary factor contributing to, rather than only a marker of, the development of myocardial dysfunction8,9,12-16,25,26. This has been emphasized in studies demonstrating that post-myocardial infarction remodeling is associated with increased interstitial fibrosis in the non-infarcted myocardium, which is correlated with progressive myocardial stiffness and thus to systolic and diastolic dysfunction12,13,26-28. Also supporting our findings of greater proliferation of interstitial collagen in biventricular dysfunction is the evidence of increased production of angiotensin in the myocardium of patients with right ventricular dysfunction secondary to pulmonary hypertension29.
The difficulty in confirming the association between the degree of right or left ventricular dysfunction and interstitial collagen content lies in the lack of human
Pauschinger et al25 have found that interstitial collagen was increased in patients with dilated cardiomyopathy and LVEF < 50%, compared with those with LVEF > 50% (4.3 ± 0.1%
Interstitial collagen content is also increased in non-ischemic dilated cardiomyopathy30, but to a lesser extent than in ischemic cardiomyopathy12,13. This increased collagen content in ischemic cardiomyopathy results not only from ventricular remodeling induced by myocardial infarction, but also from the trophic stimulation of myocardial ischemia31,32. An excessive amount of interstitial collagen leads to myocardial fibrosis and, consequently, myocardial stiffness and diastolic dysfunction, in addition to subsequent impairment of systolic function8,33-36. Weber and Brilla14 suggest that deposition of interstitial collagen is the primary determinant of impaired ventricular relaxation. Collagen accumulation is also related to the clinical severity of heart failure, the degree of hemodynamic impairment, hyponatremia, and need for heart transplantation37. In contrast, hypertensive patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers have shown a reduction in myocardial fibrosis and ventricular hypertrophy, regardless of the decrease in blood pressure, with improvement in systolic and diastolic ventricular function, cardiac arrhythmias, and clinical symptoms, as well as reduced ventricular mass38-40 .
This strongly suggests that increased interstitial collagen in ischemic cardiomyopathy is a major determinant of ventricular dysfunction, and not only a marker of the degree of ventricular remodeling. In patients with ischemic cardiomyopathy, collagen content was found to be increased not only in the infarcted, but specially in the non-infarcted myocardium8,12,16, a finding that was challenged by Marijianowski
Our findings have important implications for clinical practice, since they demonstrate that, in less severe forms of ventricular dysfunction, there is a significant increase in collagen content and that its progression is directly related to worsening ventricular dysfunction and the degree of ventricular remodeling. They also suggest that in less advanced phases of ventricular dysfunction, the inhibition of collagen production with angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers, and aldosterone antagonists may contribute to reduce both the progression of ventricular remodeling and mortality, as was demonstrated in advanced ventricular dysfunction43-47.
Some limitations of our study should be noted. Most patients were using ACE inhibitors, which may have affected collagen content, since these agents can reduce myocardial fibrosis. However, no difference was found between groups regarding the use of these medications and their dosage. Another limitation was that only endomyocardial biopsies from the right ventricular septum were used, restricting our study to a single ventricular region, without an analysis of the regional distribution of collagen content. Yet, only in explanted hearts with end-stage heart failure would such analysis be possible, and this was beyond the scope of this study. Another limiting factor was the lack of a control group, that is, patients without coronary disease who underwent endomyocardial biopsy, which was not feasible due to ethical reasons. However, mean collagen content in the group with preserved ventricular function was similar to that found in studies of patients without coronary artery disease that used endomyocardial biopsies taken from the RV septum48 and LV free wall49. An analysis of collagen type I/III ratio would have provided information on the potential reversibility of myocardial fibrosis and enhancement of ventricular function, as suggested by Pauschinger et al25. Finally, the presence of myocardial ischemia, which might have influenced the degree of collagen content, was not evaluated in our study, although the extent of coronary artery disease, as documented by coronary angiography, was found to be similar among groups.
Concluding, in patients with ischemic cardiomyopathy, there is an increase in collagen content in the non-infarcted region of the right ventricular septum, which is inversely correlated to the degree of right and left ventricular systolic dysfunction.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by Marcelo Westerlund Montera, from Universidade de São Paulo.
FUNDAMENTO: El contenido de colágeno intersticial (CI) en el miocardio ejerce influencia en la relajación y en la contracción ventricular. Su relación con la función ventricular en pacientes (pcts) con cardiomiopatía isquémica (CMPI) no está plenamente estudiada en humanos. OBJETIVO: Evaluar la relación de la cantidad de CI en las áreas no infartadas en el septo del ventrículo derecho con la función ventricular en la CMPI. MÉTODOS: Se clasificaron a 31 pcts con enfermedad arterial coronaria en cuatro grupos: Grupo C (Control): 7 pcts con fracción de eyección de los ventrículos izquierdo (FEVI) y derecho (FEVD) normales; Grupo 1:5 pcts con FEVD < 40%; Grupo 2:9 pcts con FEVI < 40%; Grupo 3:10 pcts con disfunción de ambos los ventrículos. La FEVD y la FEVI se calcularon por medio de la angiocardiografía con radionúclidos. Las muestras para análisis del porcentaje de colágeno intersticial (%CI) se obtuvieron mediante biopsia endomiocárdica del ventrículo derecho y se colorearon con la técnica del picrosirius red. RESULTADOS: El promedio del %CI fue significativamente mayor en el grupo 3 cuando comparado al grupo-c y a los grupos 1 y 2 (30,2 ± 7,9% vs. 6,8 ± 3,3% vs. 15,8 ± 4,1% vs. 17,5 ± 7,7%, respectivamente; p = 0,0001). El %CI fue asimismo significativamente mayor en los pacientes del grupo 2 cuando comparado al control (17,5 ± 7,7% vs. 6,8 ± 3,3%, p = 0.0001). El %CI presentó correlación inversa con la FEVD (r = -0,50, p = 0.003) y la FEVI (r = -0,70, p = 0,0001). CONCLUSIÓN: En la CMPI, el %CI se encuentra elevado en las áreas no infartadas en el septo del ventrículo derecho y presenta correlación inversa con la función ventricular derecha e izquierda.
IUniversidad de São Paulo, Instituto do Coração (InCor), São Paulo, SP- Brasil
IIHospital Pró-Cardíaco - Centro de Insuficiencia Cardíaca- Brasil
IIILaboratorio de Medicina Nuclear- Brasil
IVLaboratorio de Cateterismo Cardíaco- Brasil
VRio de Janeiro, RJ; Santa Casa de Misericordia - Departamento de Cardiología, Rio de Janeiro, RJ- Brasil
VIUniversidad Federal del Rio de Janeiro - Departamento de Histología, Rio de Janeiro, RJ - Brasil
Correspondência
La insuficiencia cardiaca (IC) es un síndrome de alta prevalencia que acomete alrededor del 1% al 1,5% de la población adulta. En los días actuales, se estima que 4,7 millones de americanos presenten IC, con un promedio de 400 mil nuevos casos a cada año1-3. La mayoría de los casos de IC se establece por enfermedad del músculo cardíaco, reconocida como cardiomiopatías. La cardiomiopatía de origen isquémica (CMPI) es la más frecuente, representando alrededor del 40% al 80% de todas las cardiomiopatias1,4. La CMPI presenta peor pronóstico evolutivo cuando comparada a la cardiomiopatía dilatada de origen idiopática4-7. Los posibles factores responsables de ese peor pronóstico serían la presencia de áreas de isquemia miocárdica y de fibrosis de infarto previo, que predispondrían a eventos de arritmia y al extenso proceso de remodelación ventricular.
La activación del proceso de remodelación ventricular está relacionada con la extensión del área de necrosis, fibrosis y de isquemia en la región del infarto. Sin embargo, se ha evidenciado que los cambios morfológicos en las áreas distantes del área infartada juegan un importante rol en el desarrollo de la remodelación ventricular8,9. En esas áreas, encontramos fibrosis difusa perivascular, fibrosis intersticial y atrofia difusa de los miócitos10. Los cambios en la matriz miocárdica en las zonas distantes de la cicatrización del infarto representan alrededor de dos tercios de todo el tejido fibroso del corazón y se los consideran como el mayor componente de la remodelación ventricular en la CMPI11,12.
La relación de los cambios morfológicos y morfométricos del miocardio en el post infarto, con el desarrollo de disfunciones sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo (VI), está bien descrita en diversos estudios de la literatura8,13-16. No obstante, la relación de los cambios en la matriz del miocardio no infartado con la función sistólica de los ventrículos derecho (VD) e izquierdo no está bien aclarada en la CMPI.
En este estudio, tenemos el objetivo de evaluar la relación del contenido de colágeno intersticial obtenido por medio de biopsia del septo del ventrículo derecho, con la función sistólica de los ventrículos derecho e izquierdo, en pacientes portadores de CMPI con grados variables de disfunción ventricular.
En el período de enero a diciembre de 2003, se incluyeron en el estudio, de forma consecutiva, a 31 pacientes con enfermedad arterial coronaria, evidenciada en la cineangiocoronariografía, para investigación diagnóstica de dolor precordial o disfunción ventricular izquierda. Los pacientes se distribuyeron en cuatro grupos por la evaluación de la fracción de eyección de los ventrículos izquierdo (FEVI) y derecho (FEVD) y por la angiografía con radionúclidos:
• Grupo control (grupo C): siete pacientes con las funciones sistólicas del VI y VD preservadas.
• Grupo 1: cinco pacientes con disfunción sistólica aislada del VD (FEVD < 40%).
• Grupo 2: nueve pacientes con disfunción sistólica aislada del VI (FEVI < 40%).
• Grupo 3: diez pacientes con disfunción sistólica de VI y VD.
Se excluyeron a los pacientes con hipertensión arterial pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infiltrativas o restrictivas del miocardio, enfermedades del colágeno, sospecha de miocarditis, infarto de miocardio con compromiso septal y con sospecha de disfunción ventricular derecha por cardiomiopatía del ventrículo derecho. El protocolo de investigación fue aprobado por el Consejo de Ética de nuestro hospital y descrito tras la obtención del formulario de consentimiento informado por los pacientes.
Todos los pacientes realizaron evaluación laboratorial de bioquímica y función renal, electrocardiograma (ECG) y ecocardiograma transtorácico (ECO). Los criterios de exclusión fueron la presencia de infarto de miocardio de la región septal, evidenciado por el ECG y el ECO; enfermedad valvular significativa; hipertensión arterial sistémica (presión arterial > 140 x 90 mmHg); creatinina sérica superior a 1,4 mg/dl; fibrilación atrial, instabilidad clínica con menos de dos semanas y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Todos los pacientes realizaron cineangiocoronariografía mediante la técnica de Sones, y por medio de punción femoral. Se tomó en consideración como criterio para el diagnóstico de enfermedad arterial coronaria la presencia de estenosis coronaria epicárdica mayor que el 50% en al menos una coronaria principal. Se realizó aún la ventriculografía en todos los pacientes.
Las funciones ventriculares derecha e izquierda se evaluaron mediante la angiografía con radionúclidos de equilibrio y de primer paso. La fracción de eyección de los ventrículos izquierdo y derecho se calculó a través del método estándar recomendado por la Sociedad Americana de Cardiología Nuclear17, con los límites inferiores de la normalidad fijados en un 40% para ambos los ventrículos. La FEVD se obtuvo por medio de la angiografía con radionúclidos de primer paso. Se utilizó una Gammacámera Siemens, modelo DIACAM, acoplada a una computadora ICON, para los exámenes de primer paso. El protocolo utilizado fue validado por Cardiovascular Nuclear Imaging Laboratory, Yale University School of Medicine18. ElTc-99m se inyectó en todos los pacientes que se encontraban en reposo, para análisis de la función ventricular. Se obtuvieron las imágenes en la posición supina, con el detector de la Gammacámera en la posición oblicua anterior derecha (20° a 30°). El procesamiento del estudio de primer paso fue realizado por dos médicos nucleares de modo independiente, utilizándose dos zonas de interés. Los resultados promedios del análisis de la función de los ventrículos derecho e izquierdo se emplearon para el análisis estadístico. Se excluyeron los latidos con recuentos diastólicos inferiores al 50% del recuento diastólico máximo, así como las ectopias ventriculares y los latidos post ectopicos. Para fines de análisis estadístico, la fracción de eyección del ventrículo derecho normal se la consideró como igual o superior al 40%.
La FEVI se obtuvo por medio de la angiografía con radionúclidos planar de equilibrio con la técnica modificada de marcación
La biopsia endomiocárdica se realizó por vía percutánea, de acuerdo con la técnica descrita por Mason20, con la utilización del biotomo Cordis, con la retirada de cuatro fragmentos del septo interventricular del ventrículo derecho de cada paciente.
Los fragmentos se fijaron en formol taponado al 10% y posteriormente se los incluyeron en parafina. Cortes seriados de 5 µm se recolectaron en láminas y se los colorearon con hematoxilina-eosina, mediante el Tricrómico de Masson y a través de la técnica Sirius Red (el 0.1% Sirius Red F3BA disuelto en ácido pícrico saturado, PH 2,0). Se analizaron diez campos de cada muestra con lentes objetivas de 320. El volumen de colágeno se determinó por medio de análisis morfométrico cuantitativo de las sesiones coloreadas por el
Para comparación de los datos cuantitativos entre los cuatro grupos, se realizó el análisis de variancia de Kruskal-Wallis. La prueba de comparaciones múltiples de Kruskal-Wallis es complementaria al análisis de variancia y, por ello, se la utilizó, ya que algunas variables no presentaron distribución normal (distribución gaussiana). A causa del número pequeño de casos y para comparación de proporciones (datos cualitativos) entre los grupos, se aplicó la prueba exacta de Fisher.
Para comparación de promedios entre dos grupos, se aplicó la prueba de Mann-Whitney. La correlación entre el porcentaje de colágeno con las variables numéricas se evaluó por medio del coeficiente de correlación de Spearman. La curva ROC (
Las características clínicas de los pacientes están presentadas en la
La mayor parte de los pacientes (84%) presentaba lesiones de dos o tres vasos. La coronaria descendente anterior fue la más acometida. No se observó ninguna diferencia entre los cuatro grupos respecto a la presencia de lesión proximal de la coronaria descendente anterior y la coronaria derecha (p = 0,91)
La FEVI promedio en los cuatro grupos fue de 51,5 ± 8,5 en el Grupo Control, 50,6 ± 8,8, 27,9 ± 5,1 y 21,7 ± 4,7% en los grupos 1 a 3, respectivamente. La FEVD promedio en los cuatro grupos fue, respectivamente, de 42,4 ± 4,7, 28,2 ± 2,7, 50,3 ± 5,1 y 22,0 ± 6,5%. No se observó diferencia significativa de la FEVI entre los grupos con disfunción biventricular y con disfunción aislada del ventrículo izquierdo (21,7 ± 4,7% vs. 27,9 ± 5,1, p = 0,10). De igual manera, no se observó diferencia significativa respecto a la FEVD entre los grupos con disfunción biventricular y con disfunción aislada del ventrículo derecho (28,2 ± 2,7 vs. 22,0 ± 6,5%, p = 0,10).
El valor promedio del %CI está presentado en la
Observamos una correlación lineal inversa significativa entre el porcentaje de colágeno y la FEVD (r = -0,50; p = 0,003, n = 31) y la FEVI (r =-0,70; p = 0,0001, n = 27). Ello significa que cuanto mayor sea el porcentaje de colágeno, menores serán la FEVD y la FEVI, lo que se puede observar en las
El mejor punto de corte del %CI para la asociación con FEVI
Este es el primer estudio en la literatura, realizado en humanos, que evidenció una correlación directa entre los niveles de colágeno intersticial en el ventrículo derecho, con la función ventricular derecha e izquierda, en pacientes con cardiomiopatía isquémica. Observamos una correlación lineal entre el %CI en la región no infartada y el grado de disfunción ventricular de los ventrículos derecho e izquierdo. El %CI se presentaba elevado en 4,4 veces en los pacientes con disfunción biventricular; en 2,5 veces en los con disfunción aislada del ventrículo izquierdo; y en 2,3 veces en los individuos con disfunción ventricular derecha aislada, cuando comparados a los pacientes con función ventricular preservada, lo que evidencia la correlación inversa del %CI con la FEVI y FEVD. La asociación de la disfunción ventricular con el grado de proliferación de colágeno intersticial fue reforzada en la demostración de una relación lineal inversa entre el porcentaje de proliferación del colágeno y la FEVD y FEVI (
Estudios en animales y humanos han demostrado que las alteraciones en la trama de colágeno intersticial del miocardio en la cardiomiopatía isquémica y no isquémica juegan un importante rol en el desarrollo de la disfunción ventricular. Sobre todo, la posibilidad de la deposición de colágeno en el intersticio ser un factor primario para el desarrollo de la disfunción miocárdica y no solamente un marcador8,9,12-16,25,26. Esa posibilidad es enfatizada por estudios que evidencian que la remodelación post infarto de miocardio está asociada al incremento de la fibrosis intersticial en el miocardio no infartado; además de ésta última correlacionarse con la progresiva rigidez miocárdica y la consecuente disfunción sistólica y diastólica12,13,26-28. Otra evidencia que fortalece nuestros hallazgos de mayor proliferación de CI en la disfunción biventricular es el hecho de haber una mayor producción de angiotensina en el miocardio de pacientes con disfunción ventricular derecha por hipertensión arterial pulmonar29. La dificultad en confirmarse la asociación del grado de disfunción ventricular derecha o izquierda al nivel de proliferación del CI reside en la ausencia de estudios en la literatura que abarcan el análisis del colágeno en seres humanos vivos, con grado de disfunción ventricular y, sobre todo, con la función ventricular derecha. Uno de los factores que puede justificar esa falta de evidencias es la dificultad presentada por los métodos diagnósticos de evaluar con una exactitud las funciones sistólica y diastólica del ventrículo derecho.
Pauschinger et al.25 evidenciaron, en pacientes con cardiomiopatía dilatada, una mayor proliferación de colágeno intersticial en los individuos con FEVI < 50%, cuando comparados a los pacientes con FEVI > 50% (4,3 ± 0,1% vs. 2,7 ± 0,9 %, p < 0,0035), lo que estaba asociado al aumento de la relación entre los colágenos de los tipos I e III.
En la cardiomiopatía dilatada no isquémica también se observa una mayor proliferación del colágeno intersticial30, pero en un nivel inferior al de la cardiomiopatía isquémica12,13. Ese nivel más acentuado de proliferación del colágeno en la cardiomiopatía isquémica resultaría tanto del proceso de remodelación ventricular, inducido por el infarto de miocardio, como también del estímulo trófico de la isquemia miocárdica31,32. La proliferación excesiva del colágeno intersticial provoca fibrosis miocárdica con consecuente rigidez miocárdica y disfunción diastólica, y subsiguiente compromiso de la función sistólica8,33-36. Weber y Brilla14 sugieren que la deposición de colágeno intersticial es el principal determinante de la reducción de la capacidad de relajación ventricular. La acumulación de colágeno está también relacionada a la gravedad clínica de la insuficiencia cardiaca, grado de compromiso hemodinámico, hiponatremia y necesidad de transplante cardiaco37. En cambio, los pacientes hipertensos tratados con inhibidores da enzima de conversión o bloqueantes del receptor de la angiotensina evidenciaron una reducción de la fibrosis e hipertrofia ventricular, independientemente de la reducción de la presión arterial, con mejora de las funciones sistólica y diastólica ventriculares, reducción de la masa ventricular, arritmias cardiacas y mejora de los síntomas clínicos38-40.
Esos hallazgos sugieren que la proliferación del colágeno intersticial en la cardiomiopatía isquémica opera como factor primario determinante de la disfunción ventricular y no sólo como un marcador del grado de remodelación ventricular. En los pacientes con cardiomiopatía isquémica, se observa que el contenido de colágeno se encuentra elevado no sólo en el área del miocardio infartado, sino que también está, sobre todo, en las regiones no infartadas del miocárdio8,12,16, lo que fue cuestionado por Marijianowski et al.41 y validado por varios otros autores37,42.
Nuestros hallazgos tienen importantes implicaciones en la práctica clínica, ya que evidenciamos que en las formas menos avanzadas de disfunción ventricular hay un incremento significativo de la proliferación del colágeno y que su progresión está directamente relacionada al agravamiento de la disfunción y el grado de remodelación ventricular. Esos hallazgos sugieren que la terapéutica de inhibición de la producción de colágeno con inhibidores de la enzima de conversión, bloqueantes de los receptores de angiotensina y antagonistas da aldosterona, en fases menos avanzadas de disfunción ventricular, puede resultar como beneficio en la reducción de la progresión de la remodelación ventricular y de la mortalidad, como ya demostrado en la disfunción ventricular avanzada43-47.
Se deben tomar en consideración algunas limitaciones de nuestro estudio. La mayor parte de los pacientes estaba utilizando inhibidores de la enzima de conversión, y ello puede haber afectado el contenido de colágeno en función de su actuación como reductor de la fibrosis miocárdica. Sin embargo, no hubo diferencia entre los grupos en cuanto al uso de la medicación y con relación a su posología. Otra limitación de este estudio fue la obtención de las muestras tisulares por medio de biopsia endomiocárdica del septo del ventrículo derecho, lo que limitó nuestra evaluación a solamente una región ventricular, sin un análisis de la distribución en las otras regiones ventriculares. Esa clase de análisis, no obstante, sólo sería posible en corazones de pacientes explantados con insuficiencia cardiaca terminal, lo que no era el objetivo del presente estudio. Otro factor limitante fue la ausencia de un grupo control de pacientes sin enfermedad coronaria con biopsia endomiocárdica, que, por razones éticas, no fue posible realizarse. Sin embargo, el contenido promedio de colágeno en el grupo de nuestros pacientes con función ventricular preservada fue semejante al observado en estudios de pacientes con corazón normal, sin enfermedad coronaria, de muestras obtenidas a través de la biopsia del septo del VD48 y de la pared libre del VI49. El análisis de la relación de los subtipos del colágeno tipo I/III se nos podría suministrar informaciones respecto al potencial de reversibilidad de la fibrosis miocárdica y al potencial de mejora evolutiva de la función ventricular, como fue sugerido por el estudio de Pauschinger et al.25.
Por fin, no evaluamos la presencia de isquemia miocárdica, la que podría influir en el grado de proliferación del colágeno, aunque la extensión de la enfermedad coronaria evaluada por la coronariografía era semejante en los grupos de pacientes.
Concluimos que en pacientes con cardiomiopatía isquémica ocurre un aumento de colágeno en la región no infartada del septo del ventrículo derecho, que se correlaciona inversamente con el grado de disfunción sistólica de los ventrículos derecho e izquierdo.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Marcelo Westerlund Montera, por la Universidad de São Paulo.