FUNDAMENTO: Microneurografia e pletismografia de oclusão venosa podem ser considerados métodos de avaliação da atividade simpática. OBJETIVO: Avaliar a intensidade da atividade simpática através da microneurografia e da pletismografia de oclusão venosa em pacientes com insuficiência cardíaca, e correlacionar essa intensidade com prognóstico. MÉTODOS: 52 pacientes com insuficiência cardíaca (FE <45% ao ecocardiograma), sendo 12 em CFII e quarenta em CFIV. Após compensação avaliou-se a atividade nervosa simpática muscular (ANSM) no nervo peronero (microneurografia), e o fluxo sanguíneo muscular (FSM) no antebraço (pletismografia de oclusão venosa). Após seguimento de 18 meses os pacientes foram divididos em três grupos: 12 em CFII, 19 em CFIV que não morreram e 21 em CFIV que morreram. A intensidade da atividade da simpática foi comparada nos três diferentes grupos. RESULTADOS: CFII apresentaram menor ANSM (Atividade Nervosa Simpática Muscular) (p=0,026) e maior FSM (p=0,045) que os CFIV que não morreram. CFIV que morreram apresentaram maior ANSM (p<0.001) e menor FSM (p=0,002) que os CFIV que não morreram. Curva ROC: valor de corte >53,5 impulsos/min para ANSM (S=90,55. E=73,68%) e <1,81 ml/mn/100gr para FSM (S=90,4%. E=73,7%). Curva Kaplan-Meier: sobrevida maior com ANSM <53,5 impulsos/min (p<0,001), e ou FSM >1,81 ml/min/100gr (P<0,001). Análise de regressão logística: quanto maior a ANSM e menor o FSM, maior é a probabilidade de morte. CONCLUSÃO: A intensidade da ANSM e do FSM podem ser considerados marcadores prognósticos na insuficiência cardíaca avançada.
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A insuficiência cardíaca é caracterizada por ativação generalizada do sistema nervoso simpático e inibição do sistema nervoso parassimpático. No inicio da lesão miocárdica, a estimulação adrenérgica ocorre como resposta adaptativa. Entretanto, a ativação simpática sustentada por longo período leva à destruição do miocárdio, retenção de sódio, vasoconstricção periférica e progressão da doença1,2.
Vários são os métodos utilizados para avaliação da atividade simpática. A medida da concentração plasmática de noradrenalina (método mais utilizado na prática clínica) e a medida da excreção urinária de norepinefrina (hoje em desuso) não fornecem informações sobre a atividade simpática regional3,5. A técnica que consiste na infusão de norepinefrina marcada com tritium permite a avaliação da atividade simpática regional (apperance, spillover - 4). Wallin e cols.6 mostraram que a atividade simpática pode ser quantificada diretamente nos nervos periféricos (peronero, braquial ou mediano) através da técnica de microneurografia. Esses nervos emitem descargas de atividade (impulsos), que são contadas numericamente (número de impulsos por minuto) refletindo a intensidade da ANSM6,7. Alguns estudos mostraram que em pacientes com insuficiência cardíaca, a ANSM é maior que em indivíduos normais, porém esses estudos não mostraram relação dessa atividade com prognóstico8-10. A determinação do fluxo sanguíneo muscular (FSM) através da pletismografia de oclusão venosa pode ser considerado um método indireto de se avaliar atividade simpática. Os mecanismos envolvidos na variação do FSM são: disfunção endotelial, caracterizada por comprometimento da resposta vasodilatora devido à atenuação da produção de oxido nítrico; ativação de fatores neuro-hormonais, representados pela estimulação do sistema renina angiotensina e produção de hormônios vasodilatadores; ativação do sistema nervoso simpático11. O objetivo desse estudo foi determinar através da microneurografia e da pletismografia de oclusão venosa, a intensidade da atividade simpática em pacientes com insuficiência cardíaca e correlacionar essa intensidade com prognóstico.
Foram estudados prospectivamente quarenta pacientes internados no Hospital Auxiliar de Cotoxó do Hospital das Clinicas da FMUSP, com diagnóstico de insuficiência cardíaca CFIV (NYHA) e 12 pacientes provenientes do ambulatório do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da FMUSP em CFII (NYHA).Todos os pacientes apresentavam disfunção sistólica do ventrículo esquerdo e fração de ejeção < 45% ao ecocardiograma. Os critérios de exclusão foram: idade inferior a 15 anos ou superior a 65 anos, alcoolismo atual, neuropatias de qualquer etiologia, doenças valvares, pneumopatias, insuficiência coronariana aguda, arritmias cardíacas sintomáticas, diabetes melito, hipertensão arterial, insuficiência renal (creatinina> 2,0 mg%), doenças crônicas ou degenerativas. Em relação à amostra, trinta pacientes apresentavam diagnóstico de miocardiopatia dilatada idiopática (sete em CFII, 23 em CFIV), nove com miocardiopatia chagásica (um em CFII, oito em CFIV ), seis com miocardiopatia isquêmica (quatro em CFII, dois em CFIV), cinco com mocardiopatia hipertensiva em CFIV e dois com miocardiopatia periparto em CF IV (diagnóstico feito há mais de um ano). Os quarenta pacientes em CFIV foram compensados, sendo que em cinco pacientes que não morreram, e em dez pacientes que morreram houve necessidade do uso de droga vasoativa (dobutamina) devido ao baixo débito importante. Após estabilização clinica e suspensão da dobutamina todos os pacientes em CF IV receberam as seguintes medicações (doses individualizadas): captopril 75 mg a 150 mg dia, furosemide 80 a 160 mg dia, espironolactona 25 mg dia, hidralazina 100 a 300 mg dia, dinitrato de issossorbide 80 a 120 mg dia, e 23 pacientes receberam digoxina 0.25 mg dia. Nenhum paciente apresentava caquexia cardíaca. Antes da introdução do betabloqueador os quarenta pacientes em CFIV foram submetidos a microneurografia e pletismografia de oclusão venosa. Da mesma forma, os 12 pacientes em CFII estavam compensados e receberam as seguintes medicações: captopril 100 mg dia, espironolactona 25 mg dia, furosemide 40 a 80 mg dia; e sete pacientes receberam digoxina 0.25 mg dia. Antes da introdução do betabloqueador e aproximadamente sete dias após compensação clínica, os 12 pacientes foram submetidos a microneurografia e pletismografia de oclusão venosa. A ANSM foi avaliada através da técnica de registro de multiunidade da via pós-gangliônica eferente, do fascículo nervoso muscular, na parte posterior do nervo peronero, imediatamente inferior à cabeça fibular. Os registros foram obtidos através da implantação de um microeletrodo no nervo peronero e de um microeletrodo referência a aproximadamente 1 cm de distância do primeiro. Os eletrodos foram conectados a um pré-amplificador e o sinal do nervo foi alimentado através de um filtro passa-banda e, em seguida, dirigido a um discriminador de amplitude para armazenagem em osciloscópio e em caixa de som. Para fins de registro e análise, o neurograma filtrado foi alimentado através de um integrador de capacitância-resistência para a obtenção da voltagem média da atividade neural. A ANSM foi avaliada através da contagem do número de descargas (impulsos) por minuto. O FSM foi avaliado pela técnica de pletismografia de oclusão venosa, imediatamente após a avaliação ANSM. O braço contralateral não dominante (aquele que não estará realizando o exercício isométrico) foi elevado acima do nível do coração para garantir uma adequada drenagem venosa. Um tubo silástico preenchido com mercúrio, conectado a um transdutor de baixa pressão foi colocado ao redor do antebraço, a 5cm de distância da articulação úmero-radial e conectado a um pletismógrafo-Hokanson 201 AG. Um manguito foi colocado ao redor do pulso e outro na parte superior do braço. O manguito do pulso foi inflado a um nível supra-sistólico um minuto antes de se iniciar as medidas. Em intervalos de 15 segundos, o manguito do braço foi inflado acima da pressão venosa por um período de sete a oito segundos. O aumento em tensão no tubo silástico refletiu o aumento de volume do antebraço e, conseqüentemente, sua vasodilatação. O sinal de onda do FSM basal foi registrado em um polígrafo e analisado a cada minuto, realizando-se uma média de três registros por minuto. Foi levado em consideração no estudo o FSM basal (ml/min/100 gr).
Após alta hospitalar, os pacientes em CFIV e os CFII foram tratados com medicação clássica para insuficiência cardíaca. As doses das medicações foram mantidas e também foi introduzido betabloqueador após avaliação da atividade simpática. Os pacientes em CFIV receberam carvedilol 37.5 a 75 mg dia, sendo que as doses foram individualizadas de acordo com a tolerância e eficácia da resposta ao betabloqueador. Todos os pacientes apresentaram redução da freqüência cardíaca (60 a 65 batimentos/min) e da pressão arterial. Os pacientes com diagnóstico de miocardiopatia chagásica receberam carvedilol 37,5 mg, devido a baixa tolerância. Os CFII receberam 50 mg dia. Os pacientes foram seguidos e acompanhados no ambulatório do INCOR por um período de 18 meses e através de contato telefônico ou postal determinou-se ou não a ocorrência de morte. Para fins de avaliação e estudo, os pacientes foram divididos em três grupos: 12 em CFII, 19 em CF IV, que não morreram; 21 pacientes em CF IV, que morreram. No grupo de pacientes que morreram: 12 foram a óbito por progressão da insuficiência cardíaca; sendo oito com diagnóstico de miocardiopatia dilatada idiopática; um com miocardiopatia periparto; um com miocardiopatia hipertensiva e dois com miocardiopatia chagásica. Três morreram por embolia pulmonar, sendo um com diagnóstico de miocardiopatia chagásica, dois com miocardiopatia dilatada idiopática. Seis morreram por morte súbita, sendo três com diagnóstico de miocardiopatia dilatada idiopática, um com miocardiopatia isquêmica, um com miocardiopatia chagásica e um com miocardiopatia hipertensiva.
O Protocolo foi aprovado pela Comissão de Ética do Hospital das Clínicas da FMUSP 261/99. A análise estatística utilizou o teste t de igualdade de médias com o intuito de se avaliar diferenças entre ANSM e FSM no antebraço nos diferentes grupos (valores de p inferiores a 0,05). Quanto à regressão logística, estimou-se a probabilidade de óbito através das co-variáveis ANSM e FSM. Com relação ao Teste de Hosner e Lemeshow, houve ajuste da regressão logística na probabilidade de óbito. Ajustou-se uma curva ROC aos valores da ANSM e FSM e determinou-se um ponto de corte para as duas variáveis. Curva de Kaplan-Meier utilizando as duas variáveis: ANSM e FSM.
A microneurografia mostrou que o número de impulsos por minuto em pacientes CFII variou entre 26 e 58, com média de 38,5. Nos CF IV que não morreram variou entre 30 e 76, com média de 49,1.Nos CF IV que morreram, variou entre 46 e 94, com média de 65 (
O FSM em pacientes CF II variou entre 1,71 e 3,40 ml/min/100gr, média de 2,53. Nos pacientes CF IV que não morreram variou entre 0,93 e 3,02 ml/min/100gr, média de 2,06. O FSM nos pacientes que morreram variou entre 0,61 e 2,31 ml/min/100gr, média de 1,49 (
A probabilidade de morte é maior quanto menor é o FSM, e maior é ANSM. Especificamente, ao comparar dois pacientes em CF IV, aquele com maior FSM terá menor probabilidade de óbito, enquanto o que tiver maior ANSM terá maior probabilidade de morte. Por outro lado, os resultados podem ser apresentados de acordo com as chances de morte: a- entre dois pacientes com a mesma ANSM, e o FSM diferindo entre eles em apenas 1 unidade, as chances de morte daquele com maior FSM é aproximadamente 0,027 (IC95%=0,0015;0,48) vezes as chances de morte do outro com menor FSM. b- entre dois pacientes com o mesmo FSM, e a ANSM diferindo entre eles em apenas uma unidade, as chances de morte daquele com maior ANSM é aproximadamente 1,15 (IC 95%=1,04;1,27) vezes as chances de morte daquele com menor ANSM (
Os principais resultados do estudo foram: 1) pacientes com insuficiência cardíaca avançada apresentaram ANSM maior e FSM no antebraço menor que pacientes em CFII. 2) pacientes com insuficiência cardíaca avançada que morreram apresentaram ANSM maior e FSM menor que os pacientes que não morreram.
Vários estudos têm mostrado evidências da importância da ativação simpática na insuficiência cardíaca. Níveis elevados de norepinefrina plasmática estão relacionados com a gravidade e o prognóstico em pacientes com insuficiência cardíaca3. Alguns estudos se destacaram na avaliação da atividade simpática com o emprego da microneurografia. Leimbach e cols.9, estudando 16 pacientes com insuficiência cardíaca (5 CFII, 7CFIII e 4 CFIV) e 28 indivíduos normais, mostraram que pacientes com insuficiência cardíaca apresentaram elevada ANSM (média de 54 impulsos/min) comparados aos normais (25 impulsos/min). Houve correlação positiva entre níveis séricos de norepinefrina e ANSM9. Ferguson e cols.8 utilizaram a mesma metodologia e avaliaram 29 pacientes com insuficiência cardíaca e dez indivíduos normais. Os pacientes com insuficiência cardíaca apresentaram ANSM (média de 54,7 impulsos/min) maior que o grupo controle (média=16,7 impulsos/min), porém não houve diferença entre ANSM e classe funcional (CFII, CFIII e CFIV). Houve correlação positiva entre níveis séricos de norepinefrina e ANSM8. O nosso estudo mostrou diferenças entre ANSM média e classe funcional II e IV. Os pacientes em CF II tiveram menor ANSM comparados aos CF IV que não morreram. Nos pacientes em CF IV houve diferença significativa entre os pacientes que morreram e os que não morreram. Os pacientes que morreram tiveram maior ANSM. Esses resultados diferem dos estudos de Ferguson e cols.8 e Leimbach e cols.9 que não mostraram diferenças entre atividade nervosa simpática muscular e classe funcional II e IV. Os pacientes em CF IV do nosso estudo apresentavam insuficiência cardíaca avançada, baixo débito importante, sendo que em 15 pacientes houve necessidade do uso de droga vasoativa (dobutamina) durante a fase de compensação clínica. Embora esse grupo de pacientes aparentemente fosse um grupo homogêneo em relação à gravidade e repercussão clinica, o nosso estudo mostrou diferenças entre eles. Os pacientes em CF IV que morreram apresentaram maior ANSM (média de 65 impulsos/min) em comparação aos que não morreram (média de 49,1 impulsos /min). Os estudos de Ferguson e cols.8 e Leimbach e cols.9 que utilizaram pacientes em CF II, III e IV, porém estáveis e não com insuficiência cardíaca avançada apresentaram ANSM media de 54 impulsos/min. A curva ROC do nosso estudo mostrou ponto de corte para ANSM >53,5 impulsos/min. Provavelmente o tamanho da amostra e a maior gravidade dos nossos pacientes justifiquem essas diferenças.
Dois mecanismos tem sido estudados para explicar o aumento do tono vascular periférico: a disfunção endotelial e a estimulação neuro-humoral. O endotélio vascular tem sido intensamente estudado nos últimos anos. Dentre as substâncias vasoativas derivadas do endotélio estão os vasodilatadores: óxido nítrico, prostaciclina e o fator hiperpolarizante do endotélio, e os vasoconstrictores: endotelina, angiotensina II e os endoperóxidos12,13. Comprometimento da produção de óxido nítrico pode reduzir a vasodilatação fluxo dependente e alterar o débito cardíaco através do aumento da pós-carga14,15. Alguns estudos sugeriram que a produção basal de óxido nítrico, de forma compensatória, estaria aumentada na insuficiência cardíaca16, porém evidências diretas de alteração na produção, e sua importância na regulação da tonicidade vascular basal da insuficiência cardíaca ainda são discutíveis17,18. Yoshida e cols.19 mostraram que a biodisponibilidade do óxido nítrico em pacientes com insuficiência cardíaca tem relação inversa com a classe funcional, e é significativamente menor que em indivíduos normais19.
Kubo e cols.20 mostraram atenuação da vasodilatação endotélio-dependente na circulação periférica em pacientes com insuficiência cardíaca após a administração de acetilcolina (vasodilatador endotélio dependente) e nitroprussiato de sódio (vasodilatador endotélio independente)20. Entretanto, Negrão e cols.21 utilizando stress mental e infusão de L-arginina, acetilcolina e nitroprussiato de sódio mostraram que o comprometimento da vasodilatação endotélio dependente não é a principal causa de vasoconstricção periférica na insuficiência cardíaca21. Nakamura e cols.22, estudando 46 pacientes com insuficiência cardíaca, e utilizando a infusão de acetilcolina e nitroprussiato de sódio, mostraram que os pacientes que apresentavam comprometimento da resposta vascular periférica endotélio independente em grau mais acentuado que a resposta endotélio dependente, eram admitidos com maior freqüência em hospitais devido à piora dos sintomas da insuficiência cardíaca. Estes resultados sugeriram que alterações na musculatura lisa da parede dos vasos e/ou na sua estrutura tem papel importante na piora e na evolução da doença, e que outros fatores, além da disfunção endotelial, participam na manutenção do tônus vascular periférico aumentado22. O sistema renina-angiotensina também contribui de forma significativa para o aumento da resistência vascular sistêmica. Numerosos estudos têm mostrado o benefício do uso dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina no tratamento desses pacientes23-25.
Os estudos citados mostraram evidencias de que a disfunção endotelial tem participação efetiva na manutenção da resistência periférica elevada durante a evolução de doença. Entretanto nos estágios avançados a disfunção endotelial provavelmente não é a principal causa do aumento do tônus vascular periférico em pacientes com insuficiência cardíaca. O nosso estudo mostrou diferenças significativas entre FSM e classe funcional II e IV, confirmando os resultados de Negrão e cols.10 que mostraram FSM médio de 2,5 ml/min/100gr nos pacientes CF II e 1,9 ml/ min/100grs nos CFIV10. Entretanto, o nosso estudo mostrou diferenças nos pacientes CF IV. Os que não morreram apresentaram FSM médio de 2,06 ml/min/100gr e os que morreram 1,49 ml/min/100gr. Provavelmente, as diferenças encontradas nos CF IV do nosso estudo são devidas a maior gravidade de nossos pacientes, um grupo específico que apresentava insuficiência cardíaca avançada. A curva ROC mostrou que pacientes com ANSM > 53,5 impulsos por minuto e ou FSM < 1,81 ml/min/100grs têm maior probabilidade de morte. A análise de regressão logística mostrou que quanto maior a ANSM e menor o FSM no antebraço, maior é a probabilidade de morte. Esses resultados nos permitem inferir que a acentuada vasoconstricção periférica encontrada em pacientes com insuficiência cardíaca avançada tem como provável causa principal o aumento da atividade simpática. A diferença significativa na atividade simpática entre os pacientes em CF IV que morreram e os que não morreram, também nos permite inferir que a atividade simpática registrada pela microneurografia e pela quantificação do fluxo sanguíneo muscular no antebraço pode ser considerada um marcador prognóstico em pacientes com insuficiência cardíaca avançada
O nosso estudo avaliou pacientes com insuficiência cardíaca avançada que necessitaram de internação para compensação clínica. Um grupo específico de pacientes que apresentavam baixo débito importante, prognóstico reservado a curto e médio prazo e a maioria com indicação de transplante cardíaco. Os pacientes foram submetidos à avaliação da atividade simpática antes da introdução do betabloqueador, pois consideramos que teríamos respostas variadas da atividade simpática em uso do betabloqueador, uma droga que sabidamente reduz a atividade simpática e provavelmente limitaria a avaliação. Todos os estudos citados e comparados com nosso trabalho avaliaram a atividade simpática sem uso do betabloqueador. A posterior introdução de forma otimizada do betabloqueador em todos os pacientes e correlação significativa encontrada entre morte e atividade simpática, nos permite inferir que provavelmente nos pacientes com insuficiência avançada, a otimização da medicação clássica para insuficiência cardíaca - diuréticos e digital de acordo com a necessidade, inibidores de enzima de conversão, espironolactona e betabloqueadores - podem mudar o prognóstico da doença.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de Robinson Tadeu, Munhoz, Carlos Eduardo Negrão, Antonio Carlos Pereira Barretto, Marcelo Eide Ochiai, Paulo César Morado, Juliano Novaes Cardoso, Carlos Henrique Del Carlo, José Antonio Franchini Ramires pelo Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da FMUSP.
Correspondência: Robinson Tadeu Munhoz Rua Cayowaa 854 / 143, Perdizes, 05018-001, São Paulo, SP - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 29/01/08; revisado recebido em 14/04/08; aceito em 17/04/08.
BACKGROUND: Microneurography and venous occlusion plethysmography can be considered methods of assessment of the sympathetic activity. OBJECTIVE: To evaluate the intensity of the sympathetic activity through microneurography and venous occlusion plethysmography in patients with heart failure (HF) and correlate this intensity with prognosis. METHODS: 52 patients with HF (ejection fraction < 45% at the echocardiogram): 12 with FCII and 40 with FCIV. After compensation, the muscular sympathetic nervous activity (MSNA) in the peroneal nerve (microneurography) and the muscular blood flow (MBF) in the forearm were evaluated (venous occlusion plethysmography). After an 18-month follow-up, the patients were divided in 3 groups: 12 with FCII, 19 with FCIV that did not die and 21 with FCIV that died. The intensity of the sympathetic activity was compared in the three different groups. RESULTS: Patients with FCII presented lower MSNA (p=0.026) and higher MBF (p=0.045) than the ones with FCIV that did not die. The patients with FCIV that died presented higher MSNA (p<0.001) and lower MBF (p=0.002) than the patients with FCIV that did not die. ROC curve: cutoff >53.5 impulses/min for MSNA (S=90.55. E=73.68%) and < 1.81 ml/min/100gr for MBF (S=90.4%. E=73.7%). Kaplan-Meier curve: higher survival with MSNA < 53.5 impulses/min (p<0.001), and/or MBF >1.81 ml/min/100gr (P<0.001). Logistic regression analysis: the higher the MSNA and the lower the MBF, the higher is the probability of death. CONCLUSION: The intensity of the MSNA and the MBF can be considered prognostic markers in advanced HF.
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Heart failure (HF) is characterized by a generalized activation of the sympathetic nervous system and inhibition of the parasympathetic nervous system. At the start of the myocardial lesion, the adrenergic stimulation occurs as an adaptive response. However, the long-term sustained sympathetic activation leads to the myocardium destruction, sodium retention, peripheral vasoconstriction and disease progression1,2.
There are several methods to evaluate the sympathetic activity. The measurement of plasma noradrenaline levels (the method that is more often employed in clinical practice) and the measurement of the urinary excretion of norepinephrine (currently in disuse) do not supply information on the regional sympathetic activity3-5. The technique that consists in the infusion of tritium-labeled norepinephrine allows the assessment of the regional sympathetic activity (appearance, spillover) (4). Wallin et al showed that the sympathetic activity can be directly quantified in the peripheral nerves (peroneal, brachial or median) through the microneurography technique. These nerves release activity discharges (impulses), which are numerically counted (number of impulses per minute), reflecting the intensity of the muscular sympathetic nervous activity (MSNA)6,7. Some studies have shown that, in patients with HF, the MSNA is higher than in normal individuals; however, these studies did not show any association between this activity and prognosis8-10. He measurement of the muscular blood flow (MBF) through venous occlusion plethysmography can be considered an indirect method of assessing the sympathetic activity. The mechanisms involved in the MBF variation are: endothelial dysfunction, characterized by the impairment of the vasodilating response due to the attenuation of nitric oxide production; activation of neurohormonal factors, represented by the stimulation of the renin-angiotensin system and production of vasodilating hormones; activation of the sympathetic nervous system11.
The aim of this study was to determine the intensity of the sympathetic activity in patients with HF, through microneurography and venous occlusion plethysmography and correlate this intensity with prognosis.
A total of 40 inpatients admitted at
The MSNA was assessed through the multiunit recording of the efferent postganglionic pathway, of the muscular nervous fascicle, in the posterior side of the peroneal nerve, immediately inferior to the fibular head. The recordings were obtained through the implantation of a microelectrode in the peroneal nerve and a reference microelectrode approximately 1 cm far from the first one. The electrodes were connected to a preamplifier and the nerve signal was fed through a bandpass filter and then routed through an amplitude discriminator to a storage oscilloscope and loudspeaker. For registering and analysis purposes, the filtrated neurogram was fed through a capacitance-resistance integrator to obtain the mean voltage of the neural activity. The MSNA was assessed by counting the number of discharges (impulses) per minute. The MBF was evaluated by venous occlusion plethysmography, immediately after the MSNA. The contralateral non-dominant arm (the one not undergoing the isometric exercise) was elevated above the heart level to guarantee an adequate venous drainage.
A silastic tube filled with mercury, connected to a low-pressure transducer was placed around the forearm, 5 cm from the humeral-radial joint and connected to a plethysmograph-Hokanson 201 AG. A cuff was placed around the wrist and another on the upper part of the arm. The wrist cuff was inflated at a supra-systolic level 1 minute before the measurements were started. At 15-second intervals, the arm cuff was inflated above the venous pressure for a period of 7 to 8 seconds. The increased tension in the silastic tube reflected the increased volume of the forearm, and, consequently, its vasodilation. The basal MBF wave signal was recorded in a polygraph and analyzed every minute, with a mean of 3 recordings per minute. The basal MBF was taken into account in the study (ml/min/100gr).
After the hospital discharge, the patients with FCIV and those with FCII were treated with the conservative therapy for heart failure. The doses of medications were maintained and the betablocker was introduced after the assessment of the sympathetic activity. The patients with FCIV received carvedilol 37.5 to 75 mg/day and the doses were individualized according to the tolerance and efficacy of the response to the betablocker. All of the patients presented a decrease in the heart rate (60 to 65 bpm) as well as in blood pressure. The patients with a diagnosis of Chagasic cardiomyopathy received carvedilol, 37.5 mg/day, due to the low tolerance. The patients with FCII received 50 mg/day. The patients were followed at the Outpatient Clinic of INCOR (The Heart Institute) for a period of 18 months and the occurrence of death was determined through letters or contact by phone. For the purpose of research and evaluation, the patients were divided in three groups: 12 with FCII, 19 with FCIV that did not die and 21 patients with FCIV that died. In the group of patients that died: 12 died due to the heart failure progression, with 8 having a diagnosis of idiopathic dilated cardiomyopathy, 1 with peripartum cardiomyopathy, 1 with hypertensive cardiomyopathy and 2 with Chagasic cardiomyopathy. Three patients died due to pulmonary embolism: 1 with a diagnosis of Chagasic cardiomyopathy and 2 with idiopathic dilated cardiomyopathy. Six patients died due to sudden death: 3 with a diagnosis of idiopathic dilated cardiomyopathy, 1 with ischemic cardiomyopathy, 1 with Chagasic cardiomyopathy and 1 with hypertensive cardiomyopathy.
The protocol was approved by the Ethics Committee of
The microneurography showed that the number of impulses per minute in patients with FCII varied from 26 to 58, with a mean of 38.5. In the patients with FCIV that did not die, it varied from 30 to 76, with a mean of 49.1. In the patients with FCIV that died, it varied from 46 to 94, with a mean of 65 (
The MBF in patients with FCII varied from 1.71 to 3.40 ml/min/100gr, with a mean of 2.53. In patients with FCIV that did not die, it varied from 0.93 to 3.02 ml/min/100gr, with a mean of 2.06. The MBF of the patients that died varied from 0.61 to 2.31 ml/min/100gr, with a mean of 1.49 (
The lower the MBF and the higher the MSNA, the higher is the probability of death. Specifically, when comparing two patients with FCIV, the one with the higher MBF will present the lower probability of death, whereas the one with the higher MSNA will present the higher probability of death. On the other hand, the results can be presented according to the chances of death: a- between two patients with the same MSNA and the MBF differing in only one unit, the chances of death for the one with the higher MBF is approximately 0.027-fold (95%CI=0.0015; 0.48) the chance of death of the other individual with a lower MBF. B- between two patients with the same MBF and the MSNA differing in only one unit, the chances of death for the one with the higher MSNA is approximately 1.15-fold (95%CI=1.04;1.27 ) the chances of death of the other individual with lower MSNA.
The main results of the study were: 1- patients with advanced heart failure presented higher MSNA and lower MBF in the forearm than patients with FCII. 2-patients with advanced heart failure that died presented higher MSNA and lower MBF than the patients that did not die.
Several studies have shown evidence of the importance of the sympathetic activation in heart failure. Elevated plasma norepinephrine levels are related to the severity and the prognosis in patients with heart failure3. Some important studies have evaluated the sympathetic activity with the use of microneurography. Leimbach et al9, studying 16 patients with HF (5 FCII, 7 FCIII and 4 FCIV) and 28 normal individuals, showed that patients with HF presented high MSNA (mean of 54 impulses/min) when compared with normal individuals (25 impulses/min). There was a positive correlation between serum levels of norepinephrine and MSNA9. Ferguson et al8 used the same methodology and evaluated 29 patients with HF and 10 normal individuals. The patients with HF presented higher MSNA (mean of 54.7 impulses/min) than the control group (mean=16.7 impulses/min); however, there was no difference between MSNA and functional class (FCII, FCIII and FCIV). There was a positive correlation between serum levels of norepinephrine and MSNA8. Our study showed differences between mean MSNA and functional class II and IV. The patients with FCII had lower MSNA than the ones with FCIV that did not die. There was a significant difference between patients with FCIV that died and the ones that did not die. The patients that died presented higher MSNA. These results differ from those by Ferguson et al8 and Leimbach et al9 that did not show any difference between muscular sympathetic nervous activity and functional classes II and IV. The patients with FCIV in our study presented advanced heart failure, important low cardiac output and 15 of our patients needed a vasoactive drug (dobutamine) during the clinical compensation phase. Although this group of patients was apparently homogenous regarding the severity and clinical outcome, our study showed differences among the patients. The patients with FCIV that died presented higher MSNA (mean of 65 impulses/min) than the ones that did not die (mean of 49.1 impulses /min). The studies by Ferguson et al8 and Leimbach et al9, which evaluated patients with FCII, III and IV that were stable and did not have advanced HF, showed that they presented mean MSNA of 54 impulses/min. The ROC curve of our study showed a cutoff value for MSNA >53.5 impulses/min. It is probable that the sample size and the higher severity of our patients justify these differences.
Two mechanisms have been studied to explain the increase in peripheral muscular tonus: the endothelial dysfunction and the neurohumoral stimulation. The vascular endothelium has been intensively studied in the last years. Among the endothelium-derived vasoactive substances are the vasodilators: nitric oxide, prostacyclin and the endothelium-derived hyperpolarizing factor and the vasoconstrictors: endothelin, angiotensin II and endoperoxides12,13.
The impairment in the production of nitric oxide can reduce the flow-dependent vasodilation and alter the cardiac output through the increase of the post-load14,15. Some studies have suggested that the basal production of nitric oxide, would be increased in HF in a compensatory way16; however, direct evidence of production alteration and its importance in the regulation of the basal vascular tonicity of HF are still debatable17,18. Yoshida et al19 showed that the bioavailability of nitric oxide in patients with HF has an inverse association with the functional class, and is significantly lower than in normal individuals19.
Kubo et al20 showed an attenuation of the endothelium-dependent vasodilation in the peripheral circulation in patients with heart failure after the administration of acetylcholine (endothelium-dependent vasodilator) and sodium nitroprussiate (endothelium-independent vasodilator)20. However, Negrao et al21, using mental stress and infusion of L-arginine, acetylcholine and sodium nitroprussiate, showed that the impairment of the endothelium-dependent vasodilation is not the main cause of peripheral vasoconstriction in HF21. Nakamura et al22, studying 46 patients with HF and using the infusion of acetylcholine and sodium nitroprussiate, showed that the patients that presented impairment of the endothelium-independent peripheral vascular response at a higher degree than the endothelium-dependent response, were more frequently admitted at the hospitals due to the worsening of symptoms of HF. These results suggest that alterations in the smooth muscle of the vessel walls and/or their structure have an important role in the disease worsening and evolution and that other factors, in addition to the endothelial dysfunction, participate in the maintenance of the increased peripheral vascular tonus22. The renin-angiotensin system also contributes significantly to the increase of systemic vascular resistance. Several studies have shown the benefit of using angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) in the treatment of these patients23-25.
The aforementioned studies have shown evidence that the endothelial dysfunction has an effective participation in the maintenance of elevated peripheral resistance during the disease evolution; however, at the advanced stages, the endothelial dysfunction is probably not the main cause of the increase in the peripheral vascular tonus in patients with HF. Our studies showed significant differences between MBF and functional class II and IV, confirming the results by Negrao et al10 that demonstrated a mean MBF of 2.5 ml/min/100gr in patients with FC II and 1.9 ml/min/100grs in those with FC IV10. However, our study showed differences among patients with FC IV. The ones that did not die presented a mean MBF of 2.06 ml/min/100gr and the ones who died, 1.49 ml/min/100gr. It is likely that the differences found among the patients with FC IV in our study are due to a higher severity of our patients, a specific group that presented advanced HF. The ROC curve showed that patients with MSNA > 53.5 impulses per minute or MBF < 1.81 ml/min/100gr presented a higher probability of death. The logistic regression analysis showed that the higher the MSNA and the lower the MBF in the forearm, the higher the probability of death. These results allow us to infer that, the accentuated peripheral vasoconstriction, found in patients with advanced HF, have as the probable main cause the increase in the sympathetic activity. The significant difference in the sympathetic activity between the patients with FCIV that died and those that did not die also allows us to infer that the sympathetic activity recorded by the microneurography and by the quantification of the muscular blood flow in the forearm can be considered a prognostic marker in patients with advanced HF.
Our study evaluated patients with advanced HF that needed to be hospitalized for clinical compensation. This was a specific group of patients that presented important low cardiac output, a short and mid-term reserved prognosis and most had a heart transplant indication. The patients were submitted to the assessment of the sympathetic activity before the introduction of the betablocker, as we considered that we would have varied responses of the sympathetic activity with the use of the betablocker, a drug that is known to reduce the sympathetic activity and would probably limit the assessment. All the aforementioned studies and that were compared to our study evaluated the sympathetic activity without the betablocker use. The posterior optimized introduction of the betablocker in all patients and the significant correlation found between death and sympathetic activity allow us to infer that, probably, in the patients with advanced HF, the optimization of the classical treatment for HF: diuretics and digitalis, according to the necessity, ACEI, spironolactone and betablockers, can change the prognosis of the disease.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Robinson Tadeu, Munhoz, Carlos Eduardo Negrão, Antonio Carlos Pereira Barretto, Marcelo Eide Ochiai, Paulo César Morado, Juliano Novaes Cardoso, Carlos Henrique Del Carlo, José Antonio Franchini Ramires, from
FUNDAMENTO: Microneurografía y pletismografía de oclusión venosa se pueden considerar como métodos de evaluación de la actividad simpática. OBJETIVO: Evaluar la intensidad de la actividad simpática a través de la microneurografía y de la pletismografía de oclusión venosa en pacientes con insuficiencia cardiaca, y correlacionar esa intensidad con pronóstico. MÉTODOS: Un total de 52 pacientes con insuficiencia cardiaca (FE <45% al ecocardiograma), 12 de ellos en clase funcional II (CFII) y 40 en clase funcional IV (CFIV). Tras la compensación, se evaluaron la actividad nerviosa simpática muscular (ANSM) en el nervio peronero (microneurografía), y el flujo sanguíneo muscular (FSM) en el antebrazo (pletismografía de oclusión venosa). Tras el seguimiento de 18 meses, se dividieron a los pacientes en tres grupos: 12 individuos en CFII, 19 en CFIV que no murieron y 21 en CFIV que murieron. La intensidad de la actividad simpática se la comparó en los tres diferentes grupos. RESULTADOS: Los pacientes en CFII presentaron menor actividad nerviosa simpática muscular (p=0,026) y mayor FSM (p=0,045) que los en CFIV que no murieron. Los individuos en CFIV que murieron presentaron mayor ANSM (p<0.001) y menor FSM (p=0,002) que los en CFIV que no murieron. Curva ROC: valor de corte >53,5 impulsos/min para ANSM (S=90,55. E=73,68%) y <1,81 ml/mn/100gr para FSM (S=90,4%. E=73,7%). Curva Kaplan-Meier: sobrevida mayor con ANSM <53,5 impulsos/min (p<0,001), y/ó FSM >1,81 ml/min/100gr (P<0,001). Análisis de regresión logística: cuanto mayor sea la ANSM y menor el FSM, mayor será la probabilidad de muerte. CONCLUSIONES: La intensidad de la ANSM y del FSM puede considerarse como marcadores pronósticos en la insuficiencia cardiaca avanzada.
Instituto do Coração - Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (InCorFMUSP), São Paulo, SP - Brasil
Correspondencia
La insuficiencia cardiaca está caracterizada por activación generalizada del sistema nervioso simpático e inhibición del sistema nervioso parasimpático. Al inicio de la lesión miocárdica, la estimulación adrenérgica ocurre como respuesta adaptativa. Sin embargo, la activación simpática sostenida por largo período provoca la destrucción del miocardio, la retención de sodio, la vasoconstricción periférica y la progresión de la enfermedad1,2.
Son varios los métodos de evaluación de la actividad simpática. La medida de la concentración plasmática de noradrenalina (método que más se utiliza en la práctica clínica) y la medida de la excreción urinaria de norepinefrina (hoy en desuso) no suministran informaciones sobre la actividad simpática regional3,5. La técnica que consiste en la infusión de norepinefrina marcada con tritium permite la evaluación de la actividad simpática regional (
Se estudiaron prospectivamente a 40 pacientes internados en el Hospital Auxiliar de Cotoxó - Hospital de Clínicas de FMUSP, con diagnóstico de insuficiencia cardiaca en CFIV (NYHA) y 12 pacientes provenientes del ambulatorio de Instituto do Coração - Hospital de Clínicas de FMUSP, en CFII (NYHA). Todos los pacientes presentaban disfunción sistólica del ventrículo izquierdo y fracción de eyección < 45% al ecocardiograma. Los criterios de exclusión fueron: edad inferior a 15 años o superior a 65 años, alcoholismo actual, neuropatías de cualquier etiología, enfermedades valvulares, neumopatías, insuficiencia coronaria aguda, arritmias cardiacas sintomáticas, diabetes mellitus, hipertensión arterial, insuficiencia renal (creatinina> 2,0 mg%), enfermedades crónicas o degenerativas. Respecto a la muestra, 30 pacientes presentaban diagnóstico de miocardiopatía dilatada idiopática (siete en CFII, 23 en CFIV); nueve individuos con miocardiopatía chagásica (un en CFII, ocho en CFIV ); seis con miocardiopatía isquémica (cuatro en CFII, dos en CFIV); cinco con miocardiopatía hipertensiva en CFIV y dos con miocardiopatía periparto en CF IV (diagnóstico realizado hace más de un año). Se compensaron a los 40 pacientes en CFIV, haciéndose necesario el uso de droga vasoactiva (dobutamina), a causa del bajo débito importante, en cinco pacientes que siguieron vivos, y en otros diez que murieron. Tras la estabilización clínica y la suspensión de la dobutamina, todos los pacientes en CF IV recibieron las siguientes medicaciones (dosis individualizadas): captopril 75 mg a 150 mg día, furosemida 80 a 160 mg día, espironolactona 25 mg día, hidralacina 100 a 300 mg día, dinitrato de isosorbide 80 a 120 mg día, y 23 pacientes recibieron digoxina 0.25 mg día. Ningún paciente presentaba caquexia cardiaca. Antes de la introducción del betabloqueante, se sometieron a los 40 pacientes en CFIV a microneurografía y a pletismografía de oclusión venosa. De igual modo, los 12 pacientes en CFII estaban compensados y recibieron las siguientes medicaciones: captopril 100 mg día, espironolactona 25 mg día, furosemida 40 a 80 mg día; y siete pacientes recibieron digoxina 0.25 mg día. Antes de la introducción del betabloqueante, y aproximadamente tras siete días de la compensación clínica, se sometieron a los 12 pacientes a microneurografía y a pletismografía de oclusión venosa. Se evaluó a la ANSM a través de la técnica de registro de multiunidad de la vía eferente postganglionar del fascículo nervioso muscular, en la parte posterior del nervio peronero, inmediatamente inferior a la cabeza fibular. Se obtuvieron los registros a través de la implantación de un microelectrodo en el nervio peronero y de un microelectrodo de referencia a aproximadamente 1 cm de distancia del primero. Se conectaron los electrodos a un pre amplificador y se alimentó la señal del nervio a través de un filtro paso banda y, seguidamente, se lo dirigió a un discriminador de amplitud para almacenaje en osciloscopio y en caja de sonido. Para fines de registro y análisis, se alimentó el neurograma filtrado a través de un integrador de capacitancia-resistencia para la obtención de voltaje promedio de la actividad neural. Se evaluó la ANSM por medio del cómputo del número de descargas (impulsos) por minuto. Se evaluó el FSM por la técnica de pletismografía de oclusión venosa, inmediatamente tras la evaluación ANSM. El brazo contralateral no dominante (él que no estaba realizando el ejercicio isométrico) se elevó arriba del nivel del corazón para garantizar un adecuado drenaje venoso. Se colocó alrededor del antebrazo, a 5cm de distancia de la articulación húmero-radial, un tubo silástico llenado con mercurio, conectado a un transductor de baja presión y a un pletismógrafo Hokanson 201 AG. Se colocó un manguito alrededor de la muñeca y otro en la parte superior del brazo. El manguito de la muñeca se infló hasta un nivel suprasistólico un minuto antes de iniciarse las medidas. En intervalos de 15 segundos, se infló el manguito del brazo hasta arriba de la presión venosa por un periodo de siete a ocho segundos. El aumento en tensión en el tubo silástico ocasionó el aumento de volumen del antebrazo y, consecuentemente, su vasodilatación. La señal de onda del FSM basal se registró en un polígrafo y se la analizó a cada minuto, obteniéndose un promedio de tres registros por minuto. Se tomó en consideración en el estudio el FSM basal (ml/min/100 gr).
Tras el alta hospitalaria, se trataron a los pacientes en CFIV y CFII con medicación clásica para insuficiencia cardiaca. Se mantuvieron las dosis de las medicaciones y se introduzco el betabloqueante tras la evaluación de la actividad simpática. Los pacientes en CFIV recibieron carvedilol 37.5 a 75 mg día, siendo que las dosis estaban individualizadas de acuerdo con la tolerancia y la eficacia de la respuesta al betabloqueante. Todos los pacientes presentaron reducción de la frecuencia cardiaca (60 a 65 latidos/min) y de la presión arterial. Los pacientes con diagnóstico de miocardiopatía chagásica recibieron carvedilol 37,5 mg, a causa de la baja tolerancia. Los CFII recibieron 50 mg día. Se siguieron a los pacientes en el ambulatorio de InCor (Insituto do Coração) por un periodo de 18 meses y se determinó la ocurrencia de muerte por medio de llamada telefónica o correo. Para fines de evaluación y estudio, se dividieron a los pacientes en tres grupos: 12 pacientes en CFII, 19 pacientes en CFIV, que no murieron; 21 pacientes en CFIV, que murieron. En el grupo de pacientes que murieron: fueron 12 los casos de óbito por progresión de la insuficiencia cardiaca, ocho de ellos con diagnóstico de miocardiopatía dilatada idiopática, uno con miocardiopatía periparto y uno más con miocardiopatía hipertensiva, además de dos con miocardiopatía chagásica. De un total de tres que murieron por embolia pulmonar, uno tuvo diagnóstico de miocardiopatía chagásica y dos de miocardiopatía dilatada idiopática. Seis murieron por muerte súbita, y tres con diagnóstico de miocardiopatía dilatada idiopática, uno con miocardiopatía isquémica, uno con miocardiopatía chagásica y uno con miocardiopatía hipertensiva.
El Protocolo fue aprobado por la Comisión de Ética de Hospital de las Clínicas de FMUSP 261/99. El análisis estadístico utilizó la prueba t de igualdad de promedios con la intención de evaluarse las diferencias entre ANSM y FSM en el antebrazo en los diferentes grupos (valores de p inferiores a 0,05). En cuanto a la regresión logística, se estimó la probabilidad de óbito a través de las covariables ANSM y FSM. Respecto a la prueba de Hosner y Lemeshow, hubo ajuste de la regresión logística en la probabilidad de óbito. Se ajustó una curva ROC a los valores de la ANSM y del FSM y se determinó un punto de corte para las dos variables. Curva de Kaplan-Meier con la utilización de las dos variables: ANSM y FSM.
La microneurografía evidenció que el número de impulsos por minuto en pacientes en CFII varió entre 26 y 58, con promedio de 38,5. En los pacientes en CF IV que no murieron, la cantidad de impulsos varió entre 30 y 76, con promedio de 49,1. En los individuos en CF IV que murieron, los impulsos variaron entre 46 y 94, con un promedio de 65 (
El FSM en pacientes en CF II varió entre 1,71 y 3,40 ml/min/100gr, con promedio de 2,53. En los pacientes en CF IV que no murieron varió entre 0,93 y 3,02 ml/min/100gr, con promedio de 2,06. El FSM en los pacientes que murieron varió entre 0,61 y 2,31 ml/min/100gr, con promedio de 1,49 (
Cuanto mayor sea el FSM y menor la ANSM, mayor será la probabilidad de muerte. Específicamente, al compararse dos pacientes en CF IV, él que posee mayor FSM tendrá una probabilidad menor de óbito, en tanto que lo que posee mayor ANSM tendrá mayor probabilidad de muerte. Por otra parte, se pueden presentar los resultados de acuerdo con la probabilidad de muerte: A) Entre dos pacientes con igual ANSM, y con el FSM que difiere entre ellos en solamente 1 unidad, las probabilidades de muerte del individuo con mayor FSM es de aproximadamente 0,027 veces (IC95%=0,0015; 0,48) la probabilidad de muerte del otro con menor FSM. B) Entre dos pacientes con igual FSM, y con la ANSM que difiere entre ellos en solamente 1 unidad, las probabilidades de muerte del individuo con mayor ANSM es de aproximadamente 1,15 veces (IC 95%=1,04; 1,27) la probabilidad de muerte del individuo con menor ANSM (
Los principales resultados del estudio siguen a continuación: 1) Pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada presentaron ANSM mayor y FSM en el antebrazo menor que pacientes en CFII. 2) Pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada que murieron presentaron ANSM mayor y FSM menor que los pacientes que no murieron.
Varios estudios han evidenciado la importancia de la activación simpática en la insuficiencia cardiaca. Niveles elevados de norepinefrina plasmática están relacionados con la gravedad y el pronóstico en pacientes con insuficiencia cardiaca3. Algunos estudios se destacaron en la evaluación de la actividad simpática con el empleo de la microneurografía. Leimbach et al9, al estudiar a 16 pacientes con insuficiencia cardiaca (5 CFII, 7CFIII y 4 CFIV) y 28 individuos normales, mostraron que pacientes con insuficiencia cardiaca presentaron elevada ANSM (promedio de 54 impulsos/ min) comparados a los individuos normales (25 impulsos/ min). Hubo correlación positiva entre niveles séricos de norepinefrina y ANSM9. Ferguson et al.8 utilizaron igual metodología y evaluaron a 29 pacientes con insuficiencia cardiaca y 10 individuos normales. Los pacientes con insuficiencia cardiaca presentaron ANSM (promedio de 54,7 impulsos/min) mayor que el Grupo Control (promedio=16,7 impulsos/min), además de no haber existido diferencia entre ANSM y clase funcional (CFII, CFIII y CFIV). Hubo correlación positiva entre niveles séricos de norepinefrina y ANSM8. Nuestro estudio mostró diferencias entre ANSM promedio y clase funcional II e IV. Los pacientes en CF II tuvieron menor ANSM comparados a los CF IV que no murieron. En los pacientes en CF IV hubo diferencia significativa entre los pacientes que murieron y los que no murieron. Los pacientes que murieron presentaron mayor ANSM. Esos resultados se distinguen de los estudios de Ferguson et al8 y Leimbach et al9 que no mostraron diferencias entre la actividad nerviosa simpática muscular y las clases funcionales II e IV. Los pacientes en CF IV de nuestro estudio presentaban insuficiencia cardiaca avanzada, bajo débito importante, siendo que en 15 pacientes hubo necesidad del uso de droga vasoactiva (dobutamina) durante la fase de compensación clínica. Aunque ese grupo de pacientes es aparentemente un grupo homogéneo con relación a la gravedad y repercusión clínica, nuestro estudio mostró diferencias entre ellos. Los pacientes en CF IV que murieron presentaron mayor ANSM (promedio de 65 impulsos/min) en comparación a los que no murieron (promedio de 49,1 impulsos /min). Los estudios de Ferguson et al8 y Leimbach et al9 que utilizaron pacientes en CF II, III e IV, además de estables y sin insuficiencia cardiaca avanzada presentaron ANSM promedio de 54 impulsos/min. La curva ROC del presente estudio evidenció un punto de corte para ANSM >53,5 impulsos/min. Probablemente el tamaño de la muestra y la mayor gravedad de nuestros pacientes justifican esas diferencias.
Dos mecanismos han sido estudiados para explicar el aumento del tono vascular periférico: la disfunción endotelial y la estimulación neurohumoral. El endotelio vascular ha sido intensamente estudiado en los últimos años. Entre las substancias vasoactivas derivadas del endotelio están los vasodilatadores: óxido nítrico, prostaciclina y el factor hiperpolarizante del endotelio; y los vasoconstrictores: endotelina, angiotensina II y los endoperóxidos12,13. El compromiso de la producción de óxido nítrico puede reducir la vasodilatación flujo dependiente y cambiar el débito cardíaco a través del aumento de la postcarga14,15. Algunos estudios sugirieron que la producción basal de óxido nítrico, de modo compensatorio, estaría elevada en insuficiencia cardiaca16, pero tanto las evidencias directas de cambio en la producción, como su importancia en la regulación de la tonicidad vascular basal de la insuficiencia cardiaca son todavía discutibles17,18. Yoshida et al19 evidenciaron que la biodisponibilidad del óxido nítrico en pacientes con insuficiencia cardiaca tiene relación inversa con la clase funcional, y es significativamente menor con relación a los individuos normales19.
Kubo et al20 evidenciaron la atenuación de la vasodilatación endotelio dependiente en la circulación periférica en pacientes con insuficiencia cardiaca tras la administración de acetilcolina (vasodilatador endotelio dependiente) y nitroprusiato de sodio (vasodilatador endotelio independiente)20. Sin embargo, al utilizarse estrés mental e infusión de L-arginina, acetilcolina y nitroprusiato de sodio, Negrão et al21 mostraron que el compromiso de la vasodilatación endotelio dependiente no es la principal causa de vasoconstricción periférica en la insuficiencia cardiaca21. A su vez, al estudiar a 46 pacientes con insuficiencia cardiaca, y utilizar la infusión de acetilcolina y nitroprusiato de sodio, Nakamura et al22 mostraron que los pacientes que presentaban compromiso de la respuesta vascular periférica endotelio independiente en grado mas acentuado que la respuesta endotelio dependiente, fueron admitidos con mayor frecuencia en hospitales a causa del empeoramiento de los síntomas de la insuficiencia cardiaca. Dichos resultados sugirieron que cambios en la musculatura lisa de la pared de los vasos y/o en su estructura juegan un rol importante en el empeoramiento y en la evolución de la enfermedad, y que otros factores, además de la disfunción endotelial, participan del mantenimiento del tono vascular periférico aumentado de tamaño22. El sistema renina-angiotensina también contribuye de modo significativo para el aumento de la resistencia vascular sistémica. Numerosos estudios han evidenciado el beneficio del uso de los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina en el tratamiento de esos pacientes23-25.
Los estudios citados presentaron evidencias de que la disfunción endotelial tiene participación efectiva en el mantenimiento de la resistencia periférica elevada durante la evolución de la enfermedad. No obstante, en los estadios avanzados, la disfunción endotelial no es probablemente la principal causa del aumento del tono vascular periférico en pacientes con insuficiencia cardiaca. Nuestro estudio evidenció diferencias significativas entre el FSM y las clases funcionales II e IV, confirmándose los resultados de Negrão et al10 que mostraron un FSM promedio de 2,5 ml/min/100gr en los pacientes en CF II y de 1,9 ml/ min/100grs en los individuos en CFIV10. Sin embargo, nuestro estudio presentó diferencias en los pacientes en CF IV. Los que no murieron presentaron un FSM promedio de 2,06 ml/min/100gr y los que murieron de 1,49 ml/min/100gr. Probablemente, las diferencias encontradas en los pacientes en CF IV del presente estudio resultan de la mayor gravedad de nuestros pacientes, un grupo específico que presentaba insuficiencia cardiaca avanzada. La curva ROC evidenció que pacientes con ANSM > 53,5 impulsos por minuto y/o FSM < 1,81 ml/min/100grs tienen mayor probabilidad de muerte. El análisis de regresión logística mostró que cuanto mayor sea la ANSM y menor se el FSM en el antebrazo, mayor será la probabilidad de muerte. Esos resultados no permiten inferir que la acentuada vasoconstricción periférica encontrada en pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada tiene como probable causa principal el aumento de la actividad simpática. La diferencia significativa en la actividad simpática entre los pacientes en CF IV que murieron y los que no murieron, también nos permite inferir que la actividad simpática registrada por la microneurografía y por la cuantificación del flujo sanguíneo muscular en el antebrazo puede considerarse como un marcador pronóstico en pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada
Este estudio evaluó a pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada que necesitaron internación para compensación clínica. Un grupo específico de pacientes que presentaban bajo débito importante, pronóstico reservado a corto y mediano plazos y la mayoría con indicación de transplante cardiaco. Se sometieron a los pacientes a una evaluación de la actividad simpática antes de la introducción del betabloqueante, ya que consideramos que podrían haber respuestas variadas de la actividad simpática en uso del betabloqueante, un fármaco que sabidamente reduce la actividad simpática y probablemente limitaría la evaluación. Todos los estudios que aquí citamos y los comparamos al nuestro trabajo evaluaron la actividad simpática sin la utilización de betabloqueante. La posterior introducción, de manera optimizada, del betabloqueante en todos los pacientes y la correlación significativa encontrada entre muerte y actividad simpática, nos permite inferir que, probablemente, en los pacientes con insuficiencia avanzada, la optimización de la medicación clásica para insuficiencia cardiaca -diuréticos y digital de acuerdo con la necesidad, inhibidores de enzima de conversión, espironolactona y betabloqueantes- pueden cambiar el pronóstico de la enfermedad.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Robinson Tadeu Munhoz, Carlos Eduardo Negrão, Antonio Carlos Pereira Barretto, Marcelo Eide Ochiai, Paulo César Morado, Juliano Novaes Cardoso, Carlos Henrique Del Carlo, José Antonio Franchini Ramires, por Instituto do Coração - Hospital de Clínicas de FMUSP.