FUNDAMENTO: Até recentemente, o hiperaldosteronismo primário era considerado uma causa rara de hipertensão secundária. Porém, ao longo dos últimos anos, muitos estudos têm sugerido que essa doença pode afetar até 20% dos hipertensos. OBJETIVO: Determinar a prevalência do hiperaldosteronismo primário em pacientes hipertensos em tratamento na liga de hipertensão de um hospital universitário. MÉTODOS: Foram realizadas dosagens de aldosterona sérica e atividade plasmática da renina em 105 pacientes, em vigência do tratamento anti-hipertensivo usual, excetuando-se aqueles em uso de beta-bloqueadores e espironolactona, em jejum e após repouso na posição deitada por 20 minutos. Aqueles com relação aldosterona/atividade plasmática da renina maior que 25 foram submetidos ao teste de supressão com sobrecarga salina endovenosa e, após a confirmação da autonomia da secreção de aldosterona, foi realizada tomografia computadorizada das adrenais. Os resultados são apresentados como porcentagens, médias e desvios-padrão. RESULTADOS: Dos 105 pacientes, 6,54% eram hipertensos refratários. Nove apresentaram relação aldosterona/atividade plasmática da renina > 25 (8,5% do total). Destes, oito foram submetidos ao teste de supressão e um (hipertenso refratário) teve o diagnóstico confirmado de hiperaldosteronismo primário (0,96% do total). Foi realizada tomografia computadorizada de adrenais, sendo considerada normal. CONCLUSÃO: A prevalência do hiperaldosteronismo primário na amostra estudada foi de 0,96% do total. No entanto, quando avaliados apenas os portadores de hipertensão refratária, a prevalência foi de 14,3%.
Hospital Universitário Presidente Dutra da Universidade Federal do Maranhão (UFMA), São Luís, MA - Brasil
O hiperaldosteronismo primário (HAP) é caracterizado pela elevação dos níveis de aldosterona plasmática e urinária, supressão da atividade plasmática da renina (APR), hipertensão arterial sistêmica, hipocalemia e alcalose metabólica1.
As estimativas de prevalência do HAP que utilizaram a hipocalemia como critério diagnóstico revelaram a presença da síndrome entre 0,05% e 2% da população de hipertensos2.
No entanto, a partir de 1990, quando vários centros passaram a adotar a relação aldosterona/APR na triagem do HAP, sua prevalência aumentou para valores superiores a 12%3.
Admite-se que esta nova estratégia corretamente aplicada à população de hipertensos poderá identificar pelo menos um entre dez indivíduos como portador de HAP4.
Diante da estimativa de que haverá um aumento na prevalência da hipertensão arterial sistêmica (HAS) em torno de 60% até 2025, o que significa que 30% da população mundial será hipertensa5, a determinação da prevalência do HAP, uma causa de HAS passível de tratamento clínico específico orientado por mecanismos fisiopatológicos, e até curativo, torna-se fundamental para diminuirmos as complicações decorrentes dessa doença.
Esse estudo foi desenhado, então, para determinar a prevalência do HAP em pacientes hipertensos em tratamento na liga de hipertensão de um hospital universitário.
A pesquisa foi realizada na Liga de HAS de um hospital universitário. Para o cálculo da amostra, utilizando-se o programa EPINFO, baseados na população de cerca de mil pacientes, considerando prevalência de 5% e precisão de 4%, chegou-se ao número de 88, aumentando-se para 105 ao se estimar as perdas em torno de 20%.
Os pacientes foram selecionados por conveniência, à proporção que se apresentaram para as consultas, no período de janeiro a outubro de 2007, respeitando-se os critérios de exclusão do estudo, que foram: uso de beta-bloqueador, espironolactona, corticosteróides e anticoncepcionais, assim como gravidez.
Aos pacientes selecionados, foi aplicado um questionário, por meio do qual foram avaliadas as suas características demográficas e sintomatologia. Todos foram submetidos a exame físico com medidas da pressão arterial nos dois membros superiores e com os pacientes na posição sentada.
Todos realizaram exames laboratoriais, com dosagens de sódio e potássio séricos, creatinina, aldosterona sérica e atividade plasmática da renina, determinando-se a relação aldosterona/APR.
A coleta do sangue para dosagem da aldosterona e da APR foi realizada no período da manhã, com os pacientes em jejum e após 20 minutos de repouso na posição deitada, sem suspensão do tratamento anti-hipertensivo, e em sua dieta habitual. O sangue para dosagem da APR foi armazenado em tubos pré-refrigerados contendo ácido etileno-diamino-tetraacético e o plasma foi separado imediatamente após a coleta em centrífuga refrigerada a 4 graus Celsius. A determinação da APR foi realizada por meio da geração de angiotensina I
O sangue para dosagem da aldosterona foi armazenado em tubo plástico e o soro separado imediatamente após a coleta em centrífuga comum. A aldosterona sérica foi medida com a utilização de um radioimunoensaio de fase sólida baseado em anticorpos específicos da aldosterona imobilizados na parede de um tubo de polipropileno (Coat-A-Count Aldosterone, PITKAL® - 4, Los Angeles, USA). Os coeficientes de variação intra-ensaio e inter-ensaio tiveram variação de 2,3 a 5,4% e 3,8 a 15,7%, respectivamente, sendo que os valores de normalidade para aldosterona na posição deitada variaram de 1 a 16 ng/dl.
As amostras de sangue para dosagem de APR e aldosterona foram armazenadas em freezer a uma temperatura de 20 graus Celsius negativos, pelo período de uma a duas semanas até serem enviadas para o laboratório central (Laboratório Hermes Pardini, Belo Horizonte, MG).
As amostras foram enviadas acondicionadas em gelo reciclável, em embalagem de isopor de cinco litros, de modo a manter a temperatura adequada durante todo o trajeto. O transporte foi realizado por via aérea, totalizando seis horas de viagem até o ponto final do destino.
A relação aldosterona/APR foi obtida através da divisão do valor da aldosterona sérica (ng/dl) pelo valor simultâneo da APR (ng/ml/h), sendo definido um valor de > 25 como teste de triagem positivo para o HAP.
Os pacientes que apresentaram a relação aldosterona/APR > 25, realizaram teste de supressão com infusão de 2,0 litros de solução salina a 0,9% por via endovenosa durante 4 horas (de 8:00h da manhã ao meio-dia), com dosagem da aldosterona sérica antes e depois da sobrecarga salina. A presença de aldosterona sérica > 05 ng/dl após a infusão da solução salina confirmou a autonomia da secreção da aldosterona, e consequentemente, o diagnóstico do HAP.
O passo seguinte consistiu em determinar a etiologia do HAP. Foi realizada tomografia computadorizada de adrenais com cortes de 03mm, antes e após a administração de contraste iodado, no paciente em que se confirmou a autonomia da secreção da aldosterona.
A presença de um macroadenoma adrenal solitário unilateral com supra-renal contralateral normal foi o critério adotado para diagnosticar adenoma produtor de aldosterona (APA).
Já a combinação dos critérios hormonais e bioquímicos descritos acima com tomografia computadorizada de adrenais mostrando hiperplasia micronodular bilateral, ou glândulas aparentemente normais, foi considerada critério diagnóstico de hiperplasia adrenocortical bilateral (HAB).
Os dados foram organizados e analisados através do programa EPINFO.
As variáveis quantitativas são apresentadas como médias e desvio-padrão, enquanto as variáveis qualitativas, como porcentagens.
A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário e Termo de Consentimento Livre e Esclarecido foi obtido de todos os pacientes.
No período de janeiro a outubro de 2007, foram incluídos 107 pacientes no protocolo de pesquisa do HAP, dos quais 105 realizaram os testes de triagem necessários para o diagnóstico.
Dos 105 pacientes, sete (6,54%) apresentavam hipertensão arterial refratária. As características demográficas da amostra estudada são apresentadas na
Todos os pacientes estavam recebendo terapia anti-hipertensiva e a freqüência dos medicamentos pode ser observada na
Os parâmetros bioquímicos dos pacientes incluídos no protocolo da pesquisa podem ser observados na
Na
O teste de supressão com infusão salina foi realizado para a confirmação do HAP em oito dos nove pacientes com teste de triagem inicial positivo. Destes, apenas um (0,96%), portador de hipertensão refratária, teve o diagnóstico de HAP confirmado. Nos outros sete pacientes, houve supressão da aldosterona, confirmando-se a presença de HAS essencial. Esses resultados podem ser observados na
Foi realizada tomografia computadorizada de adrenais com cortes de 3 mm no paciente com diagnóstico sindrômico de HAP confirmado, sendo considerada normal, conforme mostra a
Uma vez confirmada a autonomia da secreção da aldosterona, e consequentemente, o diagnóstico de HAP, foi iniciado o tratamento do paciente com espironolactona (25 mg/dia).
Neste estudo, foi utilizada a relação aldosterona/APR em 105 pacientes para pesquisa do HAP, e encontrou-se prevalência de 0,96% do total. No entanto, quando avaliados apenas os portadores de hipertensão arterial refratária, a prevalência do HAP foi de 14,3%.
Apesar de vários estudos demonstrarem aumento significativo na prevalência do HAP com a utilização da relação aldosterona/APR, essa epidemia não encontra aceitação unânime no meio científico, sobretudo pela falta de padronização do teste de triagem6.
A relação aldosterona/APR sofre influência da postura, da dieta, e pode variar de alta a normal em estudos repetidos em um mesmo indivíduo6.
No presente estudo, a coleta do sangue para dosagem de aldosterona e APR foi realizada pela manhã, com os pacientes em jejum, após repouso de 20 minutos na posição deitada, e em vigência do tratamento anti-hipertensivo usual. O valor de corte da relação aldosterona/APR > 25 foi adotado como positivo para a triagem do HAP.
Atualmente, a relação aldosterona/APR > 25 tem sido utilizada como principal procedimento de rastreamento na investigação do HAP1. Giacchetti e cols.7, usando 25 como valor de corte para a relação aldosterona/APR obtida na posição deitada obtiveram sensibilidade de 98,3% e especificidade de 67%, valor preditivo positivo de 68% e negativo de 39%.
Houve predomínio do sexo feminino na amostra estudada, refletindo a realidade dos consultórios, onde as mulheres estão mais presentes8.
A idade dos pacientes variou de 33 a 95 anos, com média de 55,1 anos, estando de acordo com o descrito por outros autores8-11.
Dos 105 pacientes, sete (6,54%) eram portadores de hipertensão refratária, inclusive o paciente que teve o diagnóstico de HAP confirmado e encontrava-se em estágio II de HAS, apesar do uso de quatro classes diferentes de anti-hipertensivos (inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA), diurético tiazídico, bloqueador de canal de cálcio e simpaticolítico de ação central), sendo também diabético. Esse dado é concordante com a literatura médica; nela se observa que o HAP é mais comum entre os portadores de HAS refratária12.
Umpierrez e cols.11, estudando cem pacientes diabéticos e hipertensos refratários, encontraram prevalência de 14% de HAP nessa população.
Todos os pacientes do estudo estavam recebendo terapia anti-hipertensiva, sendo que 78,5% estavam em uso de IECA e 69% recebiam diuréticos tiazídicos.
Sabe-se que os anti-hipertensivos são capazes de interferir na relação aldosterona/APR, sobretudo por suas influências sobre a APR.
De acordo com estudo conduzido por Mulatero e cols.13 em 230 pacientes, para avaliar os efeitos dos anti-hipertensivos sobre a relação aldosterona/APR, os alfa-bloqueadores e os IECA não interferem significativamente no diagnóstico do HAP. Já a amlodipina aumenta a taxa de falsos negativos e os beta-bloqueadores aumentam os falsos positivos.
A APR tende a ser mais baixa em pacientes usando beta-bloqueadores, o que aumenta o número de falsos positivos e a necessidade de testes confirmatórios, por isso foram excluídos os pacientes usuários desses medicamentos do estudo em questão.
Contudo, Nishizaka e cols.10, avaliando 265 pacientes hipertensos refratários com o objetivo de estabelecer a validade da relação aldosterona/APR em indivíduos brancos e negros, encontraram valores de corte da relação aldosterona/APR semelhantes para pacientes com e sem uso de beta-bloqueadores.
Mesmo com esse conhecimento, tem-se procurado não interferir com a medicação dos pacientes, reforçando a real filosofia de um teste de triagem14,15.
Hipocalemia não foi observada no paciente com HAP. Esse dado está em concordância com a maioria dos estudos em que a hipocalemia tem sido encontrada em número cada vez menor de pacientes com HAP (até 35% dos casos)3,9.
Mosso e cols.8, estudando cem pacientes hipertensos com pressão arterial > 145 x 95 mmHg, encontraram prevalência de 10% de HAP e nenhum paciente apresentava hipocalemia. Já Rossi e cols.16, em estudo com 1.125 pacientes hipertensos, encontraram prevalência de HAP de 4,8%, com hipocalemia presente em 9,6% dos pacientes.
A média da aldosterona da amostra estudada foi de 5,1 ng/dl, e o paciente com HAP confirmado apresentou aldosterona sérica de 4,9 ng/dl na avaliação de triagem para a doença. Esses valores são considerados baixos quando comparados com os resultados de outros trabalhos da literatura. Umpierrez e cols.11 (n = 100) encontraram valores médios de aldosterona de 9,1 ± 6 ng/dl nos hipertensos essenciais e 15,6 ± 8 ng/dl nos portadores de HAP. LOH e cols.9 (n = 350), também descreveram valores semelhantes, com média de 10,3 ± 0,4 ng/dl em normotensos, 10,3 ± 0,4 ng/dl em hipertensos essenciais e 21,9 ± 1,1 ng/dl entre aqueles com HAP9. Resultados semelhantes também foram descritos por Mosso e cols.8 e Nishizaka e cols.10. Fogari e cols.17, avaliando três mil pacientes hipertensos não selecionados, obtiveram os seguintes valores médios de aldosterona: 8,1 ± 3,8 ng/dl em hipertensos essenciais e 13,6 ± 6,2 ng/dl entre os portadores de HAP.
Williams e cols.18, em estudo com 347 pacientes hipertensos leves e moderados, apresentaram resultados similares aos do presente trabalho, com média de aldosterona sérica de 3,7 ± 0,2 ng/dl em normotensos e de 5,6 ± 0,2 ng/dl entre os hipertensos. Aldosterona média de 11,4 ± 0,6 ng/dl foi encontrada entre aqueles com teste de triagem positivo para HAP.
Uma possível explicação para os baixos valores de aldosterona no trabalho mencionado é a ingestão excessiva de sódio pelos pacientes, uma vez que os resultados foram semelhantes aos de Williams e cols.18 (n = 347), em que os indivíduos estavam em dieta rica em sódio para a realização do teste de triagem para o HAP.
Já com relação à APR, a média na presente pesquisa foi de 1,8 ng/ml/h, enquanto a do paciente com HAP confirmado foi de 0,1 ng/ml/h. A média geral é considerada alta em relação aos outros trabalhos da literatura. Loh e cols.9 (n = 350) relataram resultados de 1,1 ± 0,10 ng/ml/h entre os hipertensos essenciais e 0,29 ± 0,09 ng/ml/h entre os portadores de HAP. Williams e cols.18 (n = 347) descreveram valores de 0,6± 0,05 ng/ml/h entre os hipertensos essenciais e 0,2 ± 0,02 ng/ml/h entre aqueles com triagem positiva para HAP.
Nishizaka e cols.10 (n = 265), avaliando o efeito dos anti-hipertensivos sobre a APR, observaram que ela foi maior entre os usuários de IECA (4,1 ± 8,9 x 3,0 ± 6,2) e, sobretudo, entre aqueles em uso de diuréticos tiazídicos (4,0 ± 8,5 x 1,6 ± 2,7), onde a diferença foi estatisticamente significativa.
O fato da grande maioria dos pacientes do estudo estar em uso de IECA em associação com diurético tiazídico pode justificar a elevação da APR.
A média da relação aldosterona/APR no presente trabalho foi de 8,1 (ng/dl) / (ng/ml/h), e a relação do paciente com HAP confirmado foi de 49 (ng/dl) / (ng/ml/h). Loh e cols.9 (n = 350) encontraram média de 19,4 ± 1,2 (ng/dl) / (ng/ml/h) entre os hipertensos essenciais e de 484 ± 128,5 (ng/dl) / (ng/ml/h) entre os portadores de HAP. Já Williams e cols.18 (n = 347) relataram média de 14,8 ± 0,8 (ng/dl) / (ng/ml/h) entre os hipertensos essenciais e de 64,8 ± 6 (ng/dl) / (ng/ml/h) entre aqueles com teste de triagem positivo para HAP.
Na presente pesquisa, nove pacientes (8,5%), apresentaram relação aldosterona/APR > 25 (ng/dl) / (ng/ml/h), dos quais oito foram submetidos ao teste de supressão com sobrecarga salina E.V. (endovenosa) para confirmação do HAP, o que se demonstrou em apenas um paciente hipertenso refratário (0,96% do total e 14,3% dos hipertensos refratários).
Os sete pacientes com relação aldosterona/APR > 25 (ng/dl) / (ng/ml/h) que tiveram a aldosterona sérica suprimida após a sobrecarga salina foram considerados portadores de HAS essencial com renina baixa.
O uso da relação aldosterona/APR é passível de muitas críticas. Por exemplo, valores baixos e até indetectáveis de renina são comuns em pacientes idosos, e hipertensos de longa data, aumentando a relação aldosterona/APR, mesmo em presença de aldosterona sérica normal.
Alguns serviços como os de Torino (Itália), Rochester (Minnesota) e Singapura, adotam a relação aldosterona/APR associada a um valor mínimo de aldosterona sérica para triagem do HAP com o objetivo de diminuir o número de falsos positivos3. Mulatero e cols.19 consideram a relação aldosterona/APR elevada em associação com aldosterona sérica maior que 15 ng/dl como método de triagem ideal para HAP. Já Passos e cols.14 advertem que a relação aldosterona/APR deverá ser interpretada com cautela quando os valores de aldosterona estiverem abaixo de 12 ng/dl. Por outro lado, em Brisbane (Austrália), não se estabelece valor de corte para aldosterona sérica, assim como em Santiago (Chile)3,20. Os resultados são semelhantes quanto à prevalência do HAP em todos esses centros3.
Um estudo com 118 pacientes hipertensos e normocalêmicos realizado na Mayo Clinic detectou que 30% deles apresentavam elevação da relação aldosterona/APR, mas somente 13% tinham excreção de aldosterona também elevada21.
No presente estudo, foi adotado o valor de corte > 25 para triagem positiva para o HAP, independente dos valores de aldosterona, priorizando-se a maior sensibilidade do teste.
De acordo com dados do Princess Alexandra Hospital, em Brisbane, apenas 19% dos pacientes que apresentaram lateralização detectada pelo cateterismo seletivo de veias supra-renais tinham aldosterona sérica > 15 ng/dl e muitos diagnósticos de HAP seriam perdidos se o valor mínimo de aldosterona sérica fosse adotado como parte do teste de triagem para a patologia20.
Apesar do maior número de falsos positivos ao eliminarmos o valor mínimo de aldosterona sérica na triagem do HAP, eles serão facilmente diferenciados dos verdadeiros positivos por meio dos testes de supressão11.
Sabe-se que a relação aldosterona/APR isolada não é suficiente para o diagnóstico do HAP. Menos de 50% daqueles com relação aldosterona/APR elevada falham em suprimir os níveis de aldosterona plasmática ou urinária após sobrecarga salina oral ou endovenosa22.
Séries de diversos autores revelam percentual elevado de pacientes com relação aldosterona/APR aumentada, que, após a realização do teste de supressão, é reduzido para valores comparáveis às prevalências anteriores do HAP6. Portanto, os testes de supressão são obrigatórios para o diagnóstico do HAP10.
No presente estudo, foi realizado teste de supressão com a infusão de 2 litros de soro fisiológico a 0,9% E.V. em quatro horas. Considerou-se a presença de autonomia na secreção de aldosterona, uma aldosterona sérica > 5 ng/dl após a administração da solução salina, valor adotado em outros trabalhos publicados na literatura5,23.
Apenas um paciente, (0,96% do total e 14,3% dos hipertensos refratários) teve confirmada a secreção autônoma de aldosterona e, consequentemente, o HAP (13,1 ng/dl x 6,6 ng/dl, aldosterona pré-infusão e pós-infusão, respectivamente).
Para diferenciação etiológica do HAP, foi realizada tomografia computadorizada de adrenais com cortes de 3 mm. O exame foi considerado normal. Esse resultado é concordante com o estudo da Mayo Clinic, em que dentre os pacientes hipertensos e normocalêmicos com teste de triagem positivo para HAP, nenhum apresentou tumorações em supra-renais na tomografia computadorizada21.
Isso pode ser explicado pela alta incidência de hiperplasia adrenal detectável apenas pelo exame histológico da glândula. Assim, a ausência de substrato radiológico não invalida o diagnóstico de HAP se as evidências bioquímicas são conclusivas8.
O exame considerado padrão-ouro para diferenciar os tumores das hiperplasias de supra-renais é o cateterismo seletivo das veias supra-renais com coleta de sangue para dosagem de aldosterona e cortisol. Trata-se de método diagnóstico invasivo, caro, não disponível em muitos centros e tecnicamente difícil de ser realizado. Por isso, não foi realizado no estudo em questão.
Dentre as limitações da pesquisa, pode-se citar o fato da amostra ter sido selecionada por conveniência e em um hospital universitário. Apesar da inclusão de forma consecutiva, a seleção dos pacientes em instituições como hospitais não envolve indivíduos de outra clientela e os resultados refletem a experiência do próprio serviço, não podendo ser generalizados para a comunidade e para a prática clínica em consultórios. Não se pode esquecer, ainda, o fato de a triagem ter sido realizada na vigência do tratamento anti-hipertensivo, com todas as possíveis influências dos medicamentos sobre a APR, sobretudo dos IECA em associação com o diurético tiazídico. Essa associação pode ter sido responsável pela elevação da APR, gerando resultados falsos negativos.
Quanto à relevância clínica do estudo, destaca-se a sua originalidade, uma vez que não existem publicações locais nem regionais sobre o assunto.
A prevalência do HAP na Liga de HAS do Hospital Universitário do estudo, considerando-se toda a amostra, foi de 0,96%. No entanto, quando avaliados apenas os portadores de hipertensão arterial refratária, a prevalência atinge cifras de 14,3%. Finalmente, ao se avaliar os prós e os contras da utilização da relação aldosterona/APR como método de triagem para o HAP, sobretudo a falta de padronização para a sua realização, a falta de um valor de corte estabelecido, a influência que sofre da APR (e de todas as variáveis que a alteram: sexo, idade, HAS, medicamentos), além da sua insuficiência como teste diagnóstico, levando à necessidade da realização de outros exames mais dispendiosos e invasivos, conclui-se que ela não deve ser utilizada de rotina para avaliação indiscriminada de todos os hipertensos. Deve-se proceder à pesquisa do HAP em pacientes hipertensos com hipocalemia, refratários ao tratamento usual e naqueles nos quais se encontram incidentalomas.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de Mestrado de Maria Jacqueline Silva Ribeiro pela Universidade Federal do Maranhão.
Correspondência: Maria Jacqueline Silva Ribeiro Av. Coronel Colares Moreira, 555 - Edifício Medical Center, Sala 206 - Renascença II - 65075-441, São Luís, MA - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 16/04/08; revisado recebido em 16/05/08; aceito em 30/05/08.
FUNDAMENTO: Hasta recientemente, se consideraba el hiperaldosteronismo primario como una causa rara de hipertensión secundaria. Sin embargo, a lo largo de los últimos años, muchos estudios han sugerido que esa enfermedad puede afectar hasta el 20% de los hipertensos. OBJETIVO: Determinar la prevalencia del Hiperaldosteronismo Primario en pacientes hipertensos en tratamiento en la Liga de Hipertensión de un Hospital Universitario. MÉTODOS: Se realizaron dosificaciones de aldosterona sérica y actividad plasmática de la renina en 105 pacientes, en vigencia del tratamiento antihipertensivo usual, excepto aquellos en uso de betabloqueantes y espironolactona, en ayuno y tras guardar reposo en posición acostada por 20 minutos. Aquellos con relación aldosterona/actividad plasmática de la renina mayor que 25 se sometieron a prueba de supresión con sobrecarga salina endovenosa y, luego de la confirmación de la autonomía de la secreción de aldosterona, se realizó tomografía computarizada de las adrenales. Los resultados se presentan como porcentajes, promedios y desviaciones estándar. RESULTADOS: De los 105 pacientes, el 6,54% eran hipertensos refractarios. Nueve presentaron relación aldosterona/actividad plasmática de la renina > 25 (8,5% del total). De estos, ocho se sometieron al examen de supresión y uno (hipertenso refractario) tuvo el diagnóstico confirmado de Hiperaldosteronismo Primario (el 0,96% del total). Se realizó una tomografía computarizada de adrenales, que estaba normal. CONCLUSIÓN: La prevalencia del Hiperaldosteronismo Primario en la muestra estudiada fue del 0,96% del total. Sin embargo, cuando se evaluaron sólo los portadores de hipertensión refractaria, la prevalencia fue del 14,3%.
Hospital Universitario Presidente Dutra de la Universidad Federal de Maranhão (UFMA), São Luís, MA, Brasil
Correspondencia
El hiperaldosteronismo primario (HAP) se caracteriza por la elevación de los niveles de aldosterona plasmática y urinaria, supresión de la actividad plasmática de la renina (APR), hipertensión arterial sistémica, hipokalemia y alcalosis metabólica1.
Las estimativas de prevalencia del HAP que utilizaron la hipokalemia como criterio diagnóstico revelaron la presencia de la síndrome entre el 0,05% y el 2% de la población de hipertensos2.
Sin embargo, desde 1990, cuando varios centros pasaron a adoptar la relación aldosterona/APR como el método de triage para diagnosticar el HAP, su prevalencia aumentó para valores superiores al 12%3.
Se admite que esa nueva estrategia, si fuera aplicada correctamente a la población de hipertensos, podrá identificar por lo menos uno entre diez individuos como portador de HAP4.
Ante la estimativa de que habrá un aumento en la prevalencia de la hipertensión arterial sistémica (HAS) alrededor del 60% hasta 2025 (y ello significa que el 30% de la población mundial será hipertensa5), la determinación de la prevalencia del HAP -una causa de HAS con posible tratamiento clínico específico orientado por mecanismos fisiopatológicos, y aún curativo-, se vuelve fundamental para reducir las complicaciones resultantes de esa enfermedad.
Este estudio fue diseñado, entonces, para determinar la prevalencia del HAP en pacientes hipertensos bajo tratamiento en la Liga de Hipertensión de un Hospital Universitario.
La investigación se realizó en la Liga de HAS de un Hospital Universitario. Para el cálculo de la muestra, por medio del programa EPINFO, tomándose como base a una población de cerca de mil pacientes, -considerando prevalencia del 5% y precisión del 4% -, se alcanzó el número de 88, él que se eleva para 105 cuando se estima las pérdidas alrededor del 20%.
Se seleccionaron a los pacientes por conveniencia, a proporción que se presentaron para las consultas, en el período de enero a octubre de 2007, respetándose los criterios de exclusión del estudio, que fueron: uso de betabloqueante, espironolactona, corticosteroides y anticoncepcionales, así como embarazo.
Se aplicó a los pacientes seleccionados un cuestionario, por medio del cual se evaluaron sus características demográficas y sintomatología. Todos se sometieron a examen físico con mediciones de la presión arterial en los dos miembros superiores, con los pacientes en posición sentada.
Todos realizaron exámenes laboratoriales, con dosificaciones de sodio y potasio séricos, creatinina, aldosterona sérica y actividad plasmática de la renina, a fin de determinar la relación aldosterona/APR.
La recolección de la sangre para dosificación de la aldosterona y de la APR se realizó en el período de la mañana, con los pacientes en ayuno y luego de 20 minutos de reposo en posición acostada, sin suspensión del tratamiento antihipertensivo, y en su dieta habitual. La sangre para dosificación de la APR se almacenó en tubos prerrefrigerados conteniendo ácido etilendiaminotetraacético y, luego de la recolección en centrífuga refrigerada a 4 grados Celsius, se separó el plasma. Se realizó la determinación de la APR mediante la generación de angiotensina I
Se almacenó la sangre para dosificación de la aldosterona en tubo plástico y se separó el suero tras la recolección en centrífuga común. La aldosterona sérica se midió a través de la utilización de un radioinmunoensayo de fase sólida, con base en anticuerpos específicos de la aldosterona, inmovilizados en la pared de un tubo de polipropileno (Coat-A-Count Aldosterone, PITKAL® - 4, Los Angeles, USA). Los coeficientes de variación intraensayo e interensayo tuvieron variación del 2,3 al 5,4% y del 3,8 al 15,7%, respectivamente, siendo que los valores de normalidad para aldosterona en la posición acostada variaron de 1 a 16 ng/dL.
Se almacenaron las muestras de sangre para dosificación de APR y aldosterona en freezer a temperatura de 20 grados Celsius negativos, por el período de una a dos semanas hasta enviárselas al laboratorio central (Laboratorio Hermes Pardini, Belo Horizonte, MG).
Se enviaron las muestras acondicionadas en hielo reciclable, en envase de Poliestireno Expandible de cinco litros, de modo a mantener la temperatura adecuada durante todo el trayecto. Se realizó el transporte por vía aérea, totalizando seis horas de viaje hasta el punto final de destino.
Se obtuvo la relación aldosterona/APR a través de la división del valor de la aldosterona sérica (ng/dL) por el valor simultáneo de la APR (ng/mL/h), definiéndose un valor de > 25 como positivo en el método de triaje para el diagnostico del HAP.
Los pacientes que presentaron la relación aldosterona/APR > 25, realizaron prueba de supresión con infusión de 2,0 litros de solución salina al 0,9%, por vía endovenosa, durante 4 horas (de 8:00h de la mañana hasta al mediodía), con dosificación de la aldosterona sérica antes y después de la sobrecarga salina. La presencia de aldosterona sérica > 05 ng/dL tras la infusión de la solución salina confirmó la autonomía de la secreción de la aldosterona, y consecuentemente, el diagnóstico del HAP.
La etapa siguiente consistió en determinarse la etiología del HAP. Se realizó tomografía computarizada de adrenales con cortes de 03 mm, antes y luego de la administración de contraste iodado, en el paciente en que se confirmó la autonomía de la secreción de la aldosterona.
El criterio adoptado para diagnosticar adenoma productor de aldosterona (APA) fue la presencia de un macroadenoma solitario unilateral con suprarrenal contralateral normal.
Se consideró como criterio diagnóstico de hiperplasia adrenocortical bilateral (HAB) la combinación mencionada anteriormente de los aspectos hormonales y bioquímicos, logrados mediante la tomografía computarizada de adrenales que evidenció hiperplasia micronodular bilateral, o glándulas aparentemente normales.
Los datos se organizaron y analizaron con el software EPINFO.
Las variables cuantitativas se presentan como promedios y desviación estándar, en tanto que las variables cualitativas, como porcentajes.
El Comité de Ética en Investigación del Hospital Universitario aprobó la investigación y se obtuvo el Formulario de Consentimiento Informado de todos los pacientes.
En el período de enero a octubre de 2007, se incluyeron a 107 pacientes en el protocolo de investigación del HAP, de los cuales 105 realizaron las pruebas de triaje necesarias al diagnóstico.
De los 105 pacientes, siete (el 6,54%) presentaban hipertensión arterial refractaria. Las características demográficas de la muestra estudiada se presentan en la
Todos los pacientes estaban recibiendo terapia antihipertensiva y la frecuencia de los medicamentos se puede observar en la
Los parámetros bioquímicos de los pacientes incluidos en el protocolo de la investigación se pueden observar en la
En la
Se realizó la prueba de supresión con infusión salina para confirmación del HAP en ocho de los nueve pacientes con prueba de triaje inicial positiva. De todos esos, sólo uno (el6 0,96%), portador de hipertensión refractaria, tuvo el diagnóstico de HAP confirmado. En los demás siete pacientes, hubo supresión de la aldosterona, confirmando la presencia de HAS esencial. Esos resultados se pueden observar en la
Se realizó tomografía computarizada de adrenales con cortes de 3 mm en el paciente con diagnóstico sindrómico de HAP confirmado, lo que se consideró como normal, de acuerdo con la
Una vez confirmada la autonomía de la secreción de aldosterona, y, consecuentemente, el diagnóstico de HAP, se inició el tratamiento del paciente con espironolactona (25 mg/día).
En este estudio, se utilizó la relación aldosterona/APR en 105 pacientes para investigación del HAP, y se encontró prevalencia del 0,96% del total. Sin embargo, cuando se evaluó solamente a los portadores de hipertensión arterial refractaria, la prevalencia del HAP fue del 14,3%.
Aunque varios estudios demuestran un incremento significativo en la prevalencia del HAP con la utilización de la relación aldosterona/APR, esa epidemia no encuentra aceptación unánime en el medio científico, sobre todo por la falta de estandarización de la prueba de triaje6.
La relación aldosterona/APR sufre influencia de la postura, la dieta, y puede variar de alta a normal en estudios repetidos en un mismo indivíduo6.
En el presente estudio, se realizó la recolección de la sangre para dosificación de aldosterona y APR por la mañana, con los pacientes en ayuno, tras reposo de 20 minutos en posición acostada, y en vigencia del tratamiento antihipertensivo usual. El valor de cohorte de la relación aldosterona/APR > 25 fue positivo para el método de triaje del HAP.
En los días actuales, la relación aldosterona/APR > 25 ha sido utilizada como principal procedimiento de rastreo en la investigación del HAP1. Giacchetti et al.7, usando 25 como valor de cohorte para la relación aldosterona/APR obtenida en posición acostada, obtuvieron sensibilidad del 98,3% y especificidad del 67%, valor predictivo positivo del 68% y negativo del 39%.
Hubo predominio del sexo femenino en la muestra estudiada, reflejando la realidad de los consultorios, espacio donde predomina la presencia de mujeres8.
La edad de los pacientes varió de 33 a 95 años, con promedio de 55,1 años, estando de acuerdo con lo descrito por otros autores8-11.
De los 105 pacientes, siete (el 6,54%) eran portadores de hipertensión refractaria, incluso el paciente que tuvo diagnóstico de HAP confirmado y se encontraba en estadio II de HAS, a pesar del uso de cuatro clases diferentes de antihipertensivos (inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), diurético tiazídico, bloqueante de canal de calcio y simpaticolítico de acción central), siendo él también diabético. Este dato está de acuerdo con la literatura médica, en la que se observa que el HAP es más común entre los portadores de HAS refractaria12.
Umpierrez et al.11, estudiando a 100 pacientes diabéticos e hipertensos refractarios, encontraron prevalencia del 14% de HAP en esa población.
Todos los pacientes del estudio estaban recibiendo terapia antihipertensiva; el 78,5% del total utilizaban IECA y el 69% recibían diuréticos tiazídicos.
Se sabe que los antihipertensivos son capaces de interferir en la relación aldosterona/APR, sobre todo en virtud de sus influencias sobre la APR.
De acuerdo con estudio conducido por Mulatero et al.13 en 230 pacientes, para evaluar los efectos de los antihipertensivos sobre la relación aldosterona/APR, los alfabloqueantes y los IECA no interfieren significativamente en el diagnóstico del HAP. La amlodipina, a su vez, aumenta la tasa de falsos negativos y los betabloqueantes aumentan los falsos positivos.
La APR tiende a ser más baja en pacientes usuarios de betabloqueantes, lo que aumenta el número de falsos positivos y la necesidad de pruebas confirmatorias. Por ello se excluyeron a los pacientes usuarios de los medicamentos del estudio en cuestión.
No obstante, Nishizaka et al.10, evaluando 265 pacientes hipertensos refractarios con el objetivo de establecer la validad de la relación aldosterona/APR en individuos blancos y negros, encontraron valores de cohorte de la relación aldosterona/APR semejantes para pacientes con y sin uso de betabloqueantes.
Aún con ese conocimiento, se ha buscado no interferir con la medicación de los pacientes, reforzando la real filosofía de una prueba de triaje14,15.
No se observó hipokalemia en el paciente con HAP. Ese dato está de acuerdo con la mayoría de los estudios que evidencian que la hipokalemia ha sido encontrada en un número cada vez menor de pacientes con HAP (hasta el 35% de los casos)3,9.
Mosso et al.8, estudiando 100 pacientes hipertensos con presión arterial > 145 x 95 mmHg, encontraron prevalencia del 10% de HAP, y ningún paciente presentaba hipokalemia. Por su parte, Rossi et al.16, en estudio con 1125 pacientes hipertensos, encontraron prevalencia de HAP del 4,8%, con hipokalemia presente en el 9,6% de los pacientes.
El promedio de la aldosterona de la muestra estudiada fue de 5,1 ng/dL, y el paciente con HAP confirmado presentó aldosterona sérica de 4,9 ng/dL en la evaluación de triaje para la enfermedad. Se consideran bajos esos valores si se los compara con los resultados de otros trabajos de la literatura. Umpierrez et al.11 (n = 100) encontraron valores promedios de aldosterona de 9,1 ± 6 ng/dL en los hipertensos esenciales y 15,6 ± 8 ng/dL en los portadores de HAP. LOH et al.9 (n = 350), también evidenciaron valores semejantes, con promedio de 10,3 ± 0,4 ng/dL en normotensos, 10,3 ± 0,4 ng/dL en hipertensos esenciales y 21,9 ± 1,1 ng/dL entre los pacientes con HAP9. Resultados semejantes también fueron presentados por Mosso et al.8 y Nishizaka et al. 10. Fogari et al.17, a su vez, evaluando a tres mil pacientes hipertensos no seleccionados, obtuvieron los siguientes valores promedios de aldosterona: 8,1 ± 3,8 ng/dL en hipertensos esenciales y 13,6 ± 6,2 ng/dL entre los portadores de HAP.
Williams et al.18, en estudio con 347 pacientes hipertensos leves y moderados, presentaron resultados similares a los del presente trabajo, con promedio de aldosterona sérica de 3,7 ± 0,2 ng/dL en normotensos y de 5,6 ± 0,2 ng/dL entre los hipertensos. Se encontró aldosterona media de 11,4 ± 0,6 ng/dL entre los pacientes con prueba de triaje positiva para HAP.
Una posible explicación para los bajos valores de aldosterona en el trabajo mencionado reside en la ingestión excesiva de sodio por los pacientes, una vez que los resultados fueron semejantes a los de Williams et al.18 (n = 347), en que los individuos estaban en dieta rica en sodio para la realización de la prueba de triaje para el diagnóstico del HAP.
Respecto a la APR, el promedio de la presente investigación fue de 1,8 ng/mL/h, mientras que el promedio del paciente con HAP confirmado fue de 0,1 ng/mL/h. Se considera el promedio general como alto en relación a otros trabajos de la literatura. Loh et al. (9) (n = 350) relataron resultados de 1,1 ± 0,10 ng/mL/h entre los hipertensos esenciales y 0,29 ± 0,09 ng/mL/h entre los portadores de HAP. Williams et al. (18) (n = 347) describieron valores de 0,6± 0,05 ng/mL/h entre los hipertensos esenciales y 0,2 ± 0,02 ng/mL/h entre los pacientes con prueba de triaje positiva para el diagnóstico del HAP.
Nishizaka et al.10 (n = 265), evaluando el efecto de los antihipertensivos sobre la APR, observaron que ella fue mayor entre los usuarios de IECA (4,1 ± 8,9 x 3,0 ± 6,2) y, sobre todo, entre aquellos en uso de diuréticos tiazídicos (4,0 ± 8,5 x 1,6 ± 2,7), entre los cuales la diferencia fue estadísticamente significativa.
El hecho de que la gran mayoría de los pacientes del estudio estaban en uso de IECA en asociación con diurético tiazídico puede justificar la elevación de la APR.
El promedio de la relación aldosterona/APR en el presente trabajo fue de 8,1 (ng/dL) / (ng/mL/h), y la relación del paciente con HAP confirmado fue de 49 (ng/dL) / (ng/mL/h). Loh et al.9 (n = 350) encontraron promedio de 19,4 ± 1,2 (ng/dL) / (ng/mL/h) entre los hipertensos esenciales y de 484 ± 128,5 (ng/dL) / (ng/mL/h) entre los portadores de HAP. Williams et al.18 , por su parte, (n = 347) relataron promedio de 14,8 ± 0,8 (ng/dL) / (ng/mL/h) entre los hipertensos esenciales y de 64,8 ± 6 (ng/dL) / (ng/mL/h) entre los pacientes con prueba de triaje positiva para el diagnóstico del HAP.
En la presente investigación, nueve pacientes (el 8,5%) presentaron relación aldosterona/APR > 25 (ng/dL) / (ng/mL/h). Ocho pacientes del total se sometieron a al prueba de supresión con sobrecarga salina E.V. (endovenosa) para confirmación del HAP, lo que se demostró sólo en un paciente hipertenso refractario (el 0,96% del total y el 14,3% de los hipertensos refractarios).
Los siete pacientes con relación aldosterona/APR > 25 (ng/dL) / (ng/mL/h) que tuvieron la aldosterona sérica suprimida luego de la sobrecarga salina se consideraron como portadores de HAS esencial con renina baja.
La utilización de la relación aldosterona/APR puede recibir críticas. Por ejemplo, valores bajos y aún indetectables de renina son comunes en pacientes adultos ancianos, e hipertensos de larga fecha, lo que aumenta la relación aldosterona/APR, aun en presencia de aldosterona sérica normal.
Algunos servicios como los de Torino (Italia), Rochester (Minnesota) y Singapur, adoptan la relación aldosterona/APR asociada a un valor mínimo de aldosterona sérica para el triaje del HAP con el objetivo de reducir el número de falsos positivos3. Mulatero et al.19 consideran la relación aldosterona/APR elevada en asociación con aldosterona sérica mayor que 15 ng/dL como método de triaje ideal para el diagnóstico del HAP. Por otra parte, Passos et al.14 advierten que se debe interpretar la relación aldosterona/APR con cautela cuando los valores de aldosterona estén abajo de 12 ng/dL. En Brisbane (Australia), a su vez, no se establece valor de cohorte para aldosterona sérica, así como en Santiago (Chile)3,20. Los resultados son semejantes en lo tocante a la prevalencia del HAP en todos estos centros3.
Un estudio realizado con 118 pacientes hipertensos y normokalémicos en Mayo Clinic detectó que el 30% de ellos presentaban elevación de la relación aldosterona/APR, pero sólo el 13% mostraron excreción de aldosterona también elevada21.
En el presente estudio, se adoptó el valor de cohorte > 25 para el triaje positivo para el diagnóstico del HAP, independiente de los valores de aldosterona, priorizándose la mayor sensibilidad de la prueba.
De acuerdo con datos del Princess Alexandra Hospital, en Brisbane, sólo el 19% de los pacientes que presentaron lateralización detectada por el cateterismo selectivo de las venas suprarrenales presentaron aldosterona sérica > 15 ng/dl y, además de ello, se perderían muchos diagnósticos de HAP si se adoptara el valor mínimo de aldosterona sérica como parte de la prueba de triaje para la patología20.
Pese al mayor número de falsos positivos cuando eliminamos el valor mínimo de aldosterona sérica en la prueba de triaje del HAP, ellos se diferenciarán fácilmente de los verdaderos positivos, mediante las pruebas de supresión11.
Se sabe que la relación aldosterona/APR aislada no es suficiente para el diagnóstico del HAP. Menos del 50% de los pacientes con relación aldosterona/APR elevada no logran suprimir los niveles de aldosterona plasmática o urinaria, tras la sobrecarga salina oral o endovenosa22.
Series de diversos autores revelan un porcentaje elevado de pacientes con relación aldosterona/APR incrementada, que, luego de la realización de la prueba de supresión, se reduce para valores comparables a las prevalencias anteriores del HAP6. Por lo tanto, las pruebas de supresión son obligatorias para el diagnóstico del HAP10.
En el presente estudio, se realizó la prueba de supresión con infusión de 2 litros de suero fisiológico al 0,9% E.V. en cuatro horas. Se tomó en consideración la presencia de autonomía en la secreción de aldosterona y la presencia de una aldosterona sérica > 5 ng/dl, tras la administración de la solución salina, valor adoptado en otros trabajos publicados en la literatura5,23.
Sólo un paciente, (el 0,96% del total y el 14,3% de los hipertensos refractarios) tuvo confirmada la secreción autónoma de aldosterona y, consecuentemente, el HAP (13,1 ng/dL x 6,6 ng/dL, aldosterona pre infusión y postinfusión, respectivamente).
Para diferenciación etiológica del HAP, se realizó tomografía computarizada de adrenales con cortes de 3 mm, que tuvo un resultado normal. Ese resultado está de acuerdo con el estudio de Mayo Clinic, en que entre los pacientes hipertensos y normokalémicos con prueba de triaje positiva para HAP, ninguno presentó tumores en suprarrenales en la tomografía computarizada21.
Ello se puede explicar por la alta incidencia de hiperplasia adrenal detectable solamente a través del examen histológico de la glándula. Así, la ausencia de sustrato radiológico no invalida el diagnóstico de HAP si las evidencias bioquímicas son conclusivas8.
El examen que es el estándar de oro para diferenciar los tumores de las hiperplasias de suprarrenales es el cateterismo selectivo de las venas suprarrenales con recolección de sangre para dosificación de aldosterona y cortisol. Se trata de un método de diagnóstico invasivo, caro, no disponible en muchos centros y técnicamente difícil de realizarse. Por ello, no se hizo el examen en el estudio en cuestión.
De todas las limitaciones de la investigación, se puede citar el hecho de la muestra haber sido seleccionada por conveniencia y en un hospital universitario. Pese a la inclusión de forma consecutiva, la selección de los pacientes en instituciones como hospitales no implica individuos de otra clientela y los resultados reflejan la experiencia del propio servicio. No se puede generalizarlos para la comunidad y para la práctica clínica en consultorios. No se puede olvidar, aún, el hecho del triaje haberse realizado en la vigencia del tratamiento antihipertensivo, con todas las posibles influencias de los medicamentos sobre la APR, sobre todo de los IECA en asociación con el diurético tiazídico. Dicha asociación puede ser la responsable de la elevación de la APR, generando resultados falsos negativos.
Con relación a la relevancia clínica del estudio, se destaca su originalidad, una vez que no existen publicaciones locales o regionales sobre el tema.
La prevalencia del HAP en la Liga de HAS del Hospital Universitario donde se realizó el estudio, tomándose en consideración toda la muestra, fue del 0,96%. No obstante, cuando se evaluaron solamente a portadores de hipertensión arterial refractaria, la prevalencia alcanzó cifras del 14,3%. Finalmente, cuando evaluamos los pros y contras de la utilización de la relación aldosterona/APR como método de triaje para el diagnóstico del HAP -específicamente aspectos como: la falta de un método estándar para su realización; la falta de un valor de cohorte anteriormente establecido; la influencia que sufre de la APR (y de todas las variables que la alteran: sexo, edad, HAS, medicamentos), además de su insuficiencia como test diagnóstico, llevando a la necesidad de realización de otros exámenes más dispendiosos e invasivos-, se concluye que no se debe utilizar relación aldosterona/APR como rutina para evaluación indiscriminada de todos los hipertensos. Se debe proceder a la investigación del HAP en pacientes hipertensos con hipokalemia, refractarios al tratamiento usual y también en los pacientes con incidentalomas.
Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.
El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.
Este artículo forma parte de tesis de Maestría de Maria Jacqueline Silva Ribeiro por la Universidad Federal de Maranhão.
BACKGROUND: Until recently, primary hyperaldosteronism was considered a rare cause of secondary hypertension. However, in recent years, many studies have suggested that this disease can affect up to 20% of hypertensive individuals. OBJECTIVE: To determine the prevalence of primary hyperaldosteronism in hypertensive patients treated at the hypertension league of a university hospital. METHODS: Serum aldosterone and plasma renin activity levels were measured in 105 patients while they were undergoing standard antihypertensive treatment, with the exception of those using betablockers and spironolactone, in fasting condition and after rest in the supine position for 20 minutes. Those with an aldosterone/plasma renin activity ratio > 25 were submitted to the saline suppression test and, after the confirmation of the autonomy of aldosterone secretion, a computed tomography of the adrenals was performed. The results are presented as percentages and means and standard deviations. RESULTS: Of the 105 patients, 6.54% presented refractory hypertension. Nine presented an aldosterone/plasma renin activity ratio > 25 (8.5% of the total). Of these, 08 were submitted to the saline suppression test and 01 (with refractory hypertension) had the diagnosis of primary hyperaldosteronism confirmed (0.96% of the total). A computed tomography of the adrenals was performed, which showed normal results. CONCLUSION: The prevalence of primary hyperaldosteronism in the studied sample was 0.96% of the total. However, when only the patients with refractory hypertension were evaluated, the prevalence was 14.3%.
Hospital Universitário Presidente Dutra da Universidade Federal do Maranhão (UFMA), São Luís, MA - Brazil
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Primary hyperaldosteronism (PHA) is characterized by the increase in the levels of plasma and urinary aldosterone, suppression of the plasma renin activity (PRA), systemic arterial hypertension, hypokalemia and metabolic alkalosis1.
The prevalence estimates of PHA that used hypokalemia as the diagnostic criterion varied from 0.05% to 2% of the population of hypertensive individuals2. However, from 1990 on, when several Centers started to adopt the aldosterone/PRA ratio in the triage of PHA, its prevalence increased to values > 12%3.
It is admitted that this new strategy, correctly applied to the population of hypertensive individuals, can identify at least one among 10 individuals as having PHA4.
Considering the estimate that there will be an increase in the prevalence of systemic arterial hypertension (SAH) of around 60% until 2025, which means that 30% of the world's population will be hypertensive5, determining the prevalence of PHA, a cause of SAH that can be clinically treated with a specific therapy, directed by physiopathological mechanisms and even a curative one, becomes essential to decrease the complications caused by this disease.
Thus, the present study was designed to determine the prevalence of PHA in hypertensive patients undergoing treatment at the hypertension league of a university hospital.
The study was carried out at the hypertension league of a university hospital. The EPINFO software was used to calculate the sample, based on the population of around 1,000 patients; considering a prevalence of 5% and a precision of 4%, we arrived at an n of 88, which was increased to 105 when estimating the losses of around 20%.
The patients were selected by convenience, as they came for the consultations, from January to October 2007, following the exclusion criteria of the study, which were: use of betablocker, spironolactone, corticosteroids and oral contraceptives, as well as pregnancy.
The selected patients answered a questionnaire, through which their demographic characteristics and symptomatology were evaluated. All patients were submitted to a physical examination that included blood pressure measurements in both upper limbs, with patients in the sitting position.
All patients underwent laboratory assessment that measured serum sodium and potassium, creatinine, serum aldosterone and plasma renin activity and the aldosterone/PRA ratio was calculated.
Blood collection for aldosterone and PRA measurement was carried out in the morning under fasting condition and after 20 minutes of rest in the supine position, without anti-hypertensive medication withdrawal and under routine diet.
The blood for PRA measurement was stored in pre-refrigerated tubes containing Ethylene-diamine-tetra-acetic Acid (EDTA) and the plasma was separated immediately after the collection in a centrifuge refrigerated at 4º Celsius. The PRA measurement was carried out by the in vitro generation of angiotensin I by radioimmunoassay, using a commercially available kit, Renin Maia™ (Adaltis Italia, Italy). The intra-assay and interassay coefficients of variation were 3.39 - 5.1% and 3.82 - 5.15%, respectively, and the normality values for PRA in the supine position ranged from 0.51 - 2.64 ng/mL/h.
The blood for aldosterone measurement was stored in plastic tubes and the serum was separated immediately after collection in a common centrifuge. Serum aldosterone was measured with the use of a solid-phase radioimmunoassay based on specific aldosterone antibodies immobilized on the wall of a propylene tube (Coat-A-Count Aldosterone, PITKAL™ - 4, Los Angeles, USA). The intra- and interassay coefficients of variation were 2.3 - 5.4% and 3.8 - 15.7%, respectively, with the normality values for aldosterone in the supine position ranging from 1 - 16 ng/dL.
The blood samples for PRA and aldosterone measurement were stored in a freezer at - 20º Celsius for a period of one to two weeks until they were sent to the central lab (Hermes Pardini Laboratory, Belo Horizonte, MG).
The samples were sent in 5-liter Styrofoam boxes containing recyclable ice, in order to maintain the adequate temperature throughout delivery. The transportation was carried out by plane, totaling six hours until the final destiny.
The aldosterone/PRA ratio was obtained through the division of the serum aldosterone value (ng/dL) by the simultaneous PRA value (ng/mL/h) and a value > 25 was defined as a positive triage test for PHA.
The patients that presented an aldosterone/PRA ratio > 25 underwent the suppression test, with the infusion of 2 liters of saline solution at 0.9% IV for 4 hours (8AM-12PM) and serum aldosterone measurements before and after the saline overload. The presence of serum aldosterone > 05 ng/dL after the infusion of the saline solution confirmed the autonomy of the aldosterone secretion, and consequently, the diagnosis of PHA.
The following step was to determine the etiology of the PHA. A computed tomography of the adrenals was carried out with 03 mm slices, before and after the administration of iodated contrast, in the patient in whom the autonomy of aldosterone secretion was confirmed.
The presence of a single unilateral adrenal macroadenoma with a contralateral normal adrenal was the criterion adopted to diagnose an aldosterone-producing adenoma (APA).
The combination of the hormonal and biochemical criteria described above with the CT of the adrenals showing bilateral micronodular hyperplasia or apparently normal glands, was considered a diagnostic criterion of bilateral adrenocortical hyperplasia (BAH).
The data were organized and analyzed with the EPINFO software. The quantitative variables are presented as means and standard deviations, whereas the qualitative variables were presented as percentages.
The research was approved by the Ethics Committee in Research of the University Hospital and a Free and Informed Consent Form was signed by all patients.
From January to October 2007, 107 patients were included in the research protocol of primary hyperaldosteronism (PHA), of which 105 underwent the triage tests that were necessary for the diagnosis.
Of the 105 patients, 7 (6.54%) presented refractory arterial hypertension. The demographic characteristics of the sample are shown in
All patients were receiving antihypertensive therapy and the medication frequency can be seen in
The biochemical parameters of the patients included in the research protocol can be seen in
The suppression test with saline solution infusion was carried out to confirm PHA in 8 of the 9 patients with a positive initial triage test. Of these, only one patient, with refractory arterial hypertension, had the diagnosis of PHA confirmed (0.96% of the total sample). The other 7 patients presented aldosterone suppression, confirming the presence of essential SAH. These results can be seen in
A CT of the adrenals was carried out with 3-mm thick slices in the patient with a confirmed syndromic diagnosis of PHA, which was considered normal, as shown in
Once the autonomous secretion of aldosterone was confirmed, and consequently, the diagnosis of PHA, the patient's treatment was started with spironolactone (25 mg/day).
The present study used the aldosterone/PRA ratio of 105 patients to investigate the presence of PHA and found a prevalence of 0.96% of the total sample. However, when only the patients with refractory arterial hypertension are considered, the prevalence of PHA increased to 14.3%.
Although several studies have demonstrated a significant increase in the PHA prevalence with the use of the aldosterone/PRA ratio, there is no scientific consensus about this epidemic, especially considering the lack of standardization of the triage test6.
The aldosterone/PRA ratio is influenced by posture, diet and can vary from high to normal in repeated studies of the same individual6.
In the present study, blood collection for aldosterone and PRA measurement was carried out in the morning under fasting condition and after 20 minutes of rest in the supine position, without anti-hypertensive medication withdrawal. The cutoff of the aldosterone/PRA ratio > 25 was adopted as positive for the PHA triage.
Currently, the aldosterone/PRA ratio > 25 has been used as the main assessment procedure in the investigation of PHA1. Giacchetti et al7, using 25 as the cutoff for the aldosterone/PRA ratio obtained in the supine position, obtained a sensitivity of 98.3% and a specificity of 67%, with a positive and negative predictive value of 68% and 39%, respectively.
There was a predominance of the female sex in the studied sample, which reflects the situation observed in medical offices, where women are more present than men8.
Age varied from 33 to 95 years, with a mean of 55.1 years, in accordance with what was described by other authors8-11.
Of the 105 patients, 7 (6.54%) had refractory arterial hypertension, including the patient who had the diagnosis of PHA confirmed, which presented stage II SAH, in spite of the four different classes of anti-hypertensive drugs used (ACEI, thiazide diuretics, calcium channel blocker and sympatholytic with central action) and the fact that he had diabetes. This information is in accordance with the medical literature, where it is observed that PHA is more common among patients with refractory SAH12.
Umpierrez et al11, studying 100 diabetic and refractory hypertensive patients, found a prevalence of 14% of PHA in this population. All study patients were undergoing treatment with anti-hypertensive drugs, with 78.5% of them receiving ACEI and 69% receiving thiazide diuretics.
It is known that anti-hypertensive drugs are capable of interfering with the aldosterone/PRA ratio, especially due to its influence on PRA.
According to the study carried out by Mulatero et al13 in 230 patients to evaluate the effect of anti-hypertensive drugs on the aldosterone/PRA ratio, the alpha-blockers and the ACEI do not significantly interfere in the diagnosis of PHA. As for amlodipine and betablockers, they increase the incidence of false-negative and false-positive results, respectively.
The PRA tends to be lower in patients using betablockers, which increases the number of false-positive results and the need for confirmatory tests; therefore, patients using these medications were excluded from this study.
Nevertheless, Nishizaka et al10, evaluating 265 refractory hypertensive patients with the objective of establishing the validity of the aldosterone/PRA ratio in Caucasian and Black individuals, found similar cutoff values of the aldosterone/PRA ratio for patients undergoing treatment with or without betablockers.
Even considering this knowledge, we have sought not to interfere with the patients' medication, supporting the actual perspective of a triage test14,15.
Hypokalemia was not observed in the patient with PHA. This information is in accordance with most of the literature studies, in which hypokalemia has been found in a decreasing number of patients with PHA (up to 35% of the cases)3,9.
Mosso et al8, studying 100 hypertensive patients with BP > 145 x 95 mmHg, found a 10% prevalence of PHA and none of the patients presented hypokalemia. Rossi et al16, in a study with 1,125 hypertensive patients, found a 4.8% prevalence of PHA, with hypokalemia present in 9.6% of the patients.
The mean of aldosterone of the studied sample was 5.1 ng/dL and the patient with a confirmed diagnosis of PHA presented serum aldosterone of 4.9 ng/dL at the triage assessment for the disease. These values are considered low when compared to the results of other literature studies. Umpierrez et al11 (n = 100) found mean aldosterone values of 9.1 ± 6 ng/dL in essential hypertensive individuals and 15.6 ± 8 ng/dL in those with PHA. Loh et al9 (n = 350), also described similar values, with a mean of 10.3 ± 0.4 ng/dL in normotensive individuals, 10.3 ± 0.4 ng/dL in essential hypertensive individuals and 21.9 ± 1.1 ng/dL in those with PHA9. Similar results were also described by Mosso et al8 and Nishizaka et al10. Fogari et al17, evaluating 3,000 non-selected hypertensive patients, obtained the following mean aldosterone values: 8.1 ± 3.8 ng/dL in essential hypertensive individuals and 13.6 ± 6.2 ng/dL in those with PHA.
Williams et al18, in a study with 347 mildly hypertensive patients, presented similar results to that of the present study, with mean serum aldosterone values of 3.7 ± 0,2 ng/dL in normotensive individuals and 5.6 ± 0.2 ng/dL in hypertensive ones. Mean aldosterone levels of 11.4 ± 0.6 ng/dL were found among those with a positive triage test for PHA.
A possible explanation for the low values of aldosterone in the present study is the excessive sodium intake by the patients, as the results were similar to those obtained by Williams et al (n = 347), in which the individuals were on sodium-rich diet in order to undergo the triage test for PHA.
As for the PRA, the mean in the present study was 1.8 ng/mL/h, whereas the patient with a confirmed PHA diagnosis presented a mean PRA of 0.1 ng/mL/h. The general mean is considered high in comparison to other literature studies. Loh et al9 (n = 350) reported means of 1.1 ± 0.10 ng/mL/h in the essential hypertensive individuals and 0.29 ± 0.09 ng/mL/h in those with PHA. Williams et al18 (n = 347) described values of 0.6± 0.05 ng/mL/h in essential hypertensive individuals and 0.2 ± 0.02 ng/mL/h in those with a positive triage for PHA.
Nishizaka et al10 (n = 265), evaluating the effect of anti-hypertensive drugs on the PRA, observed that it was higher among those patients using ACEI (4.1 ± 8.9 x 3.0 ± 6.2) and, especially, among those using thiazide diuretics (4.0 ± 8.5 x 1.6 ± 2.7), where the difference was statistically significant.
The fact that most of the study patients used ACEI in association with thiazide diuretics can justify the increase in PRA.
The mean of the aldosterone/PRA ratio in the present study was 8.1 (ng/dL)/(ng/mL/h), and the ratio in the patient with a confirmed PHA diagnosis was 49 (ng/dL)/(ng/mL/h). Loh et al9 (n = 350) found a mean of 19.4 ± 1.2 (ng/dl)/(ng/ml/h) in the essential hypertensive individuals and of 484 ± 128.5 (ng/dl)/(ng/ml/h) in those with PHA. Williams et al18 (n = 347) reported a mean of 14.8 ± 0.8 (ng/dl)/(ng/ml/h) in the essential hypertensive individuals and 64.8 ± 6 (ng/dl)/(ng/ml/h) in those with a positive triage for PHA.
In the present study, 9 patients (8.5% do total) presented an aldosterone/PRA ratio > 25 (ng/dl)/(ng/ml/h), of which 8 were submitted to the suppression test with saline solution IV to confirm the diagnosis of PHA and that was demonstrated in only one refractory hypertensive patient (0.96% of the total and 14.3% of the refractory hypertensive patients).
The seven patients with an aldosterone/PRA ratio > 25 (ng/dl)/(ng/ml/h) that had the serum aldosterone suppressed after the saline overload were considered to be patients presenting essential SAH with low renin.
The use of the aldosterone/PRA ratio has been the object of much criticism. For instance, low and even undetectable renin levels are common in elderly patients and long-term hypertensive individuals, increasing the aldosterone/PRA ratio, even in the presence of normal serum aldosterone levels.
Some Services such as the one in Torino (Italy), Rochester (Minnesota) and Singapore, adopt an aldosterone/PRA ratio associated to a minimum level of serum aldosterone for the triage of PHA, with the objective of decreasing the number of false-positive results3. Mulatero et al19 consider an elevated aldosterone/PRA ratio in association with a serum aldosterone level > 15 ng/dL as the ideal triage method for the diagnosis of PHA. Passos et al14 warn that the aldosterone/PRA ratio must be interpreted with caution when aldosterone levels are < 12 ng/dL. On the other hand, in Brisbane (Australia), there is no established cutoff for serum aldosterone, as well as in Santiago (Chile)3,20. The results are similar regarding the prevalence of PHA n all those Centers3.
A study with 118 hypertensive and normokalemic patients carried out in the Mayo Clinic detected that 30% of them presented an increase in the aldosterone/PRA ratio, but only 13% of them had high aldosterone excretion as well21.
In the present study, the cutoff > 25 was adopted as a positive triage test for PHA, regardless of the aldosterone values, prioritizing the higher sensitivity of the test.
According to the data of the Princess Alexandra Hospital, in Brisbane, only 19% of the patients that presented lateralization detected by the selective adrenal vein catheterism had serum aldosterone levels > 15 ng/dL and many PHA diagnoses would be missed if the minimum serum aldosterone value were adopted as part of the triage test for the pathology20.
In spite of the higher number of false-positive results when one eliminates the minimum serum aldosterone value from the PHA triage, they will be easily differentiated from true positive results through the suppression tests11.
It is known that the aldosterone/PRA ratio alone is not enough to diagnose PHA. Less than 50% of the patients with a high aldosterone/PRA ratio fail to suppress the plasma or urinary aldosterone levels after an oral or IV saline overload22.
Series from several authors have shown a high percentage of patients with an elevated aldosterone/PRA ratio, which, after the suppression test is performed, is reduced to values comparable to the prior PHA prevalence rates6. Therefore, the suppression tests are mandatory for the diagnosis of PHA10.
In the present study, a suppression test was carried out with the IV infusion of 2 liters of saline solution at 0.9% in 4 hours. The presence of the autonomous aldosterone secretion was considered when serum aldosterone was > 5 ng/dL after the administration of the saline solution0, a value adopted by other studies published in the literature5,23.
Only one patient, (0.96% of the total sample and 14.3% of the refractory hypertensive individuals) had a confirmed autonomous aldosterone secretion and, consequently, the diagnosis of PHA (13.1 ng/dL x 6.6 ng/dL, pre-infusion and post-infusion aldosterone, respectively).
For the etiologic differentiation of the PHA, an adrenal CT was performed with 3-mm thick slices. The CT results were considered normal. This outcome is in concordance with the study carried out by the Mayo Clinic, in which none of the hypertensive and normokalemic patients with a positive triage test for PHA presented adrenal tumors at the CT21.
This can be explained by the high incidence of adrenal hyperplasia detectable only at the histological analysis of the gland. Thus, the absence of a radiologic substrate does not invalidate the diagnosis of PHA, if the biochemical evidence is conclusive8.
The gold-standard assessment to differentiate adrenal tumors from adrenal hyperplasia is the selective adrenal vein catheterism, with blood collection for the measurement of aldosterone and cortisol. It is an expensive, invasive diagnostic method, which is not available in many Centers and that is technically difficult to be performed. Therefore, it was not performed in the present study.
Among the study limitations, one can cite the fact that the sample was selected by convenience and in a university hospital. Despite the consecutive inclusion, patient selection in institutions such as hospitals does not involve individuals from other Centers and the results reflect the experience of the Service itself, which cannot be generalized for the community and for the clinical practice in medical offices. Additionally, one must not forget that the triage was carried out while patients were undergoing treatment with anti-hypertensive drugs, with all the possible drug effects on the PRA, especially the ACEI in association with the thiazide diuretics. This association might have been responsible for the increase in the PRA, generating false-negative results.
As for the clinical relevance of the study, the fact that it is an original study is noteworthy, as there are neither local nor regional publications on the subject.
The prevalence of PHA in the SAH League of the University Hospital of the study, when considering the entire sample, was 0.96%. However, when evaluating only the patients with refractory arterial hypertension, this prevalence reached 14.3%. Finally, when evaluating the advantages and disadvantages of using the aldosterone/PRA ratio as a triage method for the diagnosis of PHA, especially the lack of standardization of the triage test, the lack of an established cutoff, the influence of PRA (and of all the variables that affect it: sex, age, SAH, medications), in addition to its insufficiency as a diagnostic method, leading to the need of performing other, more expensive and invasive tests, one concludes that it must not be used routinely for the unsystematic evaluation of all hypertensive individuals. The PHA investigation must be carried out in hypertensive patients with hypokalemia, refractory to the usual treatment of arterial hypertension and the ones who present incidentalomas.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of Master submitted by Maria Jacqueline Silva Ribeiro, from