A DAC continua sendo uma das principais causas globais de morbimortalidade. Programas amplos de desenvolvimento de drogas para novas estratégias de tratamento medicamentoso freqüentemente utilizam estudos com desfechos de mortalidade/morbidade tradicionais e outros com desfechos substitutos. Essa abordagem paralela permite uma avaliação da eficácia vários anos antes dos dados de estudos com desfechos clínicos estarem disponíveis. Vários marcadores imagenológicos de aterosclerose foram introduzidos nessas estratégias de desenvolvimento de drogas, incluindo angiografia, ultrassonografia de carótida, USIV, RM e TC. Esta revisão discutirá a situação atual dos métodos por imagem da aterosclerose como um desfecho em estudos de progressão/regressão, com ênfase em dados baseados em evidências. Além de uma discussão sobre os resultados das modalidades de métodos por imagem individuais, serão apresentados os dados que têm surgido comparando as diferentes modalidades e abordagens.
Métodos por imagem da aterosclerose em estudos de progressão/regressão: marcador substituto ou janela direta para o processo patológico da aterosclerose?
Cleveland Clinic, Imaging Institute and Heart & Vascular Institute, Cleveland - USA
A DAC continua sendo uma das principais causas globais de morbimortalidade. Programas amplos de desenvolvimento de drogas para novas estratégias de tratamento medicamentoso freqüentemente utilizam estudos com desfechos de mortalidade/morbidade tradicionais e outros com desfechos substitutos. Essa abordagem paralela permite uma avaliação da eficácia vários anos antes dos dados de estudos com desfechos clínicos estarem disponíveis. Vários marcadores imagenológicos de aterosclerose foram introduzidos nessas estratégias de desenvolvimento de drogas, incluindo angiografia, ultrassonografia de carótida, USIV, RM e TC. Esta revisão discutirá a situação atual dos métodos por imagem da aterosclerose como um desfecho em estudos de progressão/regressão, com ênfase em dados baseados em evidências. Além de uma discussão sobre os resultados das modalidades de métodos por imagem individuais, serão apresentados os dados que têm surgido comparando as diferentes modalidades e abordagens.
DAC - doença arterial coronariana
RMI - revascularização miocárdica
EIMC - espessura das camadas íntima e média da carótida
RMC - ressonância magnética cardiovascular
TC - tomografia computadorizada
ATC - angiotomografia computadorizada
TCFE - tomografia computadorizada por feixe de elétrons
MEE - membrana elástica externa
DMF - dilatação mediada por fluxo
EIM - espessura das camadas íntima e média
USIV - ultrassonografia intravascular
TCMD - tomografia computadorizada por multidetector
IM - infarto do miocárdio
RM - ressonância magnética
ICP - intervenção coronária percutânea
CGQ - coronariografia quantitativa
ARF - análise de rádio-freqüência
A doença cardiovascular aterosclerótica continua sendo uma das maiores causas globais de morbimortalidade1. A aterosclerose subclínica se desenvolve e progride insidiosamente ao longo de muitas décadas antes de repentinamente causar manifestações clínicas2. O desafio clínico continua sendo identificar e modificar o processo patológico em seus estágios subclínicos iniciais. Estratégias atuais de abordagem global da redução de risco incluindo dieta, exercícios físicos e intervenção farmacológica reduzem o risco cardiovascular, mas não evitam um número significativo de eventos cardiovasculares com risco à vida. Para que haja progressos adicionais serão necessários: um diagnóstico mais precoce, melhor compreensão da predisposição genética3,4 e o desenvolvimento de novas estratégias farmacológicas a fim de modificar a progressão da doença. Os novos tratamentos requerem prova conclusiva de eficácia em estudos com desfechos de mortalidade/morbidade tradicionais com grandes populações de pacientes e acompanhamento por longo prazo. Entretanto, programas amplos de desenvolvimento de drogas atuais freqüentemente utilizam estudos clínicos adicionais com desfechos/biomarcadores substitutos da evolução da doença. Essa abordagem paralela permite a avaliação da eficácia dos novos tratamentos vários anos antes de os dados de estudos com desfechos clínicos estarem disponíveis5,6. O exemplo mais bem estabelecido é o papel do LDL como substituto em estudos de intervenção farmacológica.
Na última década, o uso de marcadores imagenológicos vem sendo introduzido nessas estratégias de desenvolvimento de drogas7,8 (
Esses exames medem uma grande variedade de características da anatomia e fisiologia vascular, sendo que todas refletem o processo patológico da aterosclerose, a progressão/regressão, e a estabilidade da placa. No entanto, a correlação dessas abordagens entre si não é completamente compreendida. Esta revisão discutirá a situação atual dos métodos por imagem da aterosclerose como um desfecho em estudos de progressão/regressão, com ênfase em dados baseados em evidências. Além de uma discussão sobre os resultados das modalidades de métodos por imagem individuais, serão apresentados os dados que têm surgido comparando as diferentes modalidades e abordagens.
A doença coronariana pode ser descrita pelas alterações da parede arterial e pelo estreitamento luminal associado. Após a introdução da coronariografia, o estudo quantitativo por imagem da luz coronariana tem sido a primeira abordagem dos métodos por imagem da aterosclerose. Com base em extensos dados em várias populações de pacientes, ficou bem estabelecido que a evolução da doença determinada angiograficamente reflete o prognóstico clínico9,10. Os resultados de estudos angiográficos multicêntricos seriados durante o tratamento para modificar os lípides demonstraram que a alteração na estenose luminal é um marcador substituto válido para risco cardiovascular11-15. Essa experiência está resumida em uma meta-análise de estudos de CGQ descrevendo os dados de um total de 3674 pacientes portadores de coronariopatia tratados com diferentes classes de medicamentos16,17. Uma pequena redução na progressão da estenose média do diâmetro proximal correspondeu a uma redução significativa na taxa de eventos nesses estudos.
Embora esses dados com coronariografia demonstrem uma associação entre a progressão da aterosclerose, as dimensões da luz e o risco de eventos cardiovasculares, a evolução na compreensão da aterogênese tem demonstrado limitações fundamentais da "luminografia"2,18. Estágios subclínicos iniciais das placas coronarianas evoluem ao longo de décadas dentro da parede arterial que, inicialmente, se expande para fora (remodelamento positivo)19,20. Esse processo permite a acomodação da placa em crescimento preservando-se a luz. Conseqüentemente, os estágios iniciais da aterosclerose coronariana não são angiograficamente detectáveis, ou são subestimados em comparação aos estudos anatomopatológicos post-mortem21. Embora as lesões com remodelamento positivo possam ter um efeito estenótico mínimo, demonstrou-se que essas placas estão significativamente associadas a síndromes coronarianas agudas22,23. As imagens da luz também ficam prejudicadas quando há segmentos longos acometidos difusamente pelas alterações ateroscleróticas, uma vez que a detecção angiográfica de estenose se baseia na comparação com um segmento de referência normal24.
Essas limitações têm sido o fundamento para o estudo de imagens da parede vascular através de modalidades invasivas, especificamente a USIV, e não invasivas incluindo o escore de cálcio por TC e EIMC. Os dados obtidos através dessas modalidades estão resumidos nos parágrafos que se seguem.
A tomografia computadorizada sem administração de contraste permite a quantificação da calcificação coronariana, que é um sinal patognomônico de aterosclerose crônica. A quantidade total de cálcio na árvore coronariana pode ser medida através de vários algoritmos de escore de cálcio25-27. A maioria dos dados foi coletada através de TCFE, mas o TCMD surgiu recentemente como uma alternativa28.
Está bem documentada a associação entre os fatores de risco convencionais para doença coronariana e o escore de cálcio. Num estudo com 30.908 indivíduos assintomáticos com idade entre 30 e 90 anos, os fatores de risco clínico convencionais mostraram-se significativamente associados à presença de cálcio coronariano detectável29. O escore médio de cálcio aumentou proporcionalmente ao número de fatores de risco para DAC. Na análise de regressão logística (multivariada) ajustada para idade, o tabagismo e antecedentes de hipercolesterolemia, diabetes e hipertensão mostraram-se, cada um, significativamente associado a escores de cálcio de leve a alto.
O valor preditivo do escore de cálcio geral para eventos coronarianos futuros está bem estabelecido, tendo sido demonstrado um valor adicional desses escores na avaliação do risco clínico em grupos de pacientes selecionados com risco intermediário30-33. Em um estudo, 10.377 indivíduos assintomáticos foram acompanhados para que fossem desenvolvidos modelos multivariáveis ajustados ao risco que incluíam fatores de risco e escores de cálcio coronariano para prever mortalidade de todas as causas32. Durante um seguimento médio de cinco anos, a taxa de mortalidade foi de 2,4%. Em um modelo ajustado para o risco (p<0,001), o cálcio coronariano foi um preditor independente de mortalidade (p<0,001). A sobrevivência em cinco anos ajustada para o risco foi de 99,0% para um escore de cálcio menor ou igual a 10, e de 95,0% para um escore maior que 1.000 (p < 0,001). Pela curva ROC (
Um estudo observacional prospectivo com 1312 adultos assintomáticos com fatores de risco coronarianos avaliou se o escore de cálcio (ECAC) em conjunto com a avaliação de risco clínico (Escore de Risco de Framingham, ERF) fornecia informações prognósticas superiores a qualquer dos métodos isoladamente33. Os participantes foram submetidos ao escore de cálcio e contatados anualmente. Durante uma mediana de 7,0 anos de seguimento, 84 pacientes apresentaram infarto do miocárdio (IM) ou morte cardiovascular; 70 pacientes morreram de qualquer causa. Comparado a um ECF menor que 10%, um ECF maior que 20% mostrou-se capaz de prever o risco de morte por coronariopatia ou IM (razão de risco [RR ] 14,3; p = 0,009). Comparado a um ECAC de zero, um ECAC maior que 300 foi preditivo (RR 3,9; p<0,001). Entre as categorias de ERF, o ECAC foi preditivo de risco entre pacientes com um ERF maior que 10% (p<0,001), mas não entre aqueles com um ERF menor que 10%.
Embora seja preditivo de risco, o cálcio não localiza as placas suscetíveis à ruptura. As lesões com alto grau de estenose que causam angina pectoris estável crônica freqüentemente mostram calcificações densas. Em contraste, lesões culpadas de alto risco que causam eventos coronarianos agudos são freqüentemente não calcificadas ou minimamente calcificadas e podem não ser refletidas pelo escore de cálcio34. O modo como a estabilização das placas afeta a calcificação de lesões individuais durante a progressão/regressão também não é bem compreendido, sendo inconclusivos os resultados de estudos tomográficos que examinaram as alterações dinâmicas do escore do volume de cálcio durante o tratamento medicamentoso35-38.
Em um estudo retrospectivo, 149 pacientes sem antecedente de coronariopatia foram submetidos ao escore de cálcio inicialmente e após um período mínimo de 12 meses36. Foi iniciado tratamento com estatinas em 105 pacientes (70%) a critério do médico que os encaminhou. Durante o seguimento, foi observada uma redução líquida no escore do volume de cálcio apenas nos 65 pacientes tratados cujos níveis finais de LDL foram menores que 120mg/dL (variação média [± DP ] do escore, -7±23%; p=0,01). Os pacientes não tratados apresentaram um nível médio de colesterol LDL de pelo menos 120mg/dL e no período de seguimento apresentaram um aumento líquido significativo no escore médio do volume de cálcio (alteração média, +52±36%; p<0,001). Os 40 pacientes tratados que tinham níveis médios de colesterol LDL de pelo menos 120mg/dL apresentaram um aumento mensurável no escore médio de volume de cálcio (25±22%, p<0,001), embora menor que o observado em pacientes não tratados.
Em um estudo de coorte com 66 pacientes apresentando colesterol LDL > 130mg/dL e que não faziam uso de hipolipemiantes, realizou-se TC no início e após um intervalo médio de 14 meses37. A seguir, foi iniciado tratamento com cerivastatina (0,3mg/dia). Após 12 meses de tratamento, foi realizada uma terceira TCFE. As calcificações coronarianas foram quantificadas através de um escore volumétrico. O tratamento com cerivastatina reduziu o nível médio de colesterol LDL de 164±30 para 107±21mg/dL. O volume calcificado mediano foi de 155 mm3 (variação de 15 a 1849) no início, 201 mm3 (19 a 2486) após 14 meses sem tratamento, e 203 mm3 (15 a 2569) após 12 meses de tratamento com cerivastatina. O aumento absoluto anual médio no cálcio coronariano foi de 25 mm3 durante o período sem tratamento contra 11 mm3 durante o período de tratamento (p=0,01). O aumento relativo anual médio no cálcio coronariano foi de 25% durante o período sem tratamento contra 8,8% durante o período de tratamento (p<0,0001). Em 32 pacientes com um nível de colesterol LDL < 100mg/dL durante o tratamento, a alteração mediana relativa foi de 27% durante o período sem tratamento contra -3,4% durante o período de tratamento (p=0,0001). Aliás, a cerivastatina foi retirada do mercado devido à associação com rabdomiólise.
Em um estudo multicêntrico randomizado, 471 pacientes sem antecedente de coronariopatia, mas apresentando fatores de risco cardiovasculares foram randomizados para receber 80 mg ou 10 mg de atorvastatina por dia durante 12 meses38. Durante os 12 meses de tratamento com o medicamento, o colesterol LDL diminuiu de 106±22 para 87±33 mg/dL no grupo que recebeu atorvastatina 80mg (p<0,001), enquanto que os níveis permaneceram estáveis no grupo que recebeu 10 mg (108±23 no início do estudo, 109±28 mg/dL no final, p=NS). A progressão média dos escores de volume de CAC, corrigida para o escore de volume de CAC inicial, foi de 27% no grupo de atorvastatina 80mg e de 25% no grupo de atorvastatina 10mg (p=0,65). A progressão do CAC não mostrou relação com os níveis de colesterol LDL na vigência de tratamento.
Em resumo, o escore de cálcio por TC é uma ferramenta estabelecida para a avaliação inicial de risco, mas atualmente possui um valor limitado como desfecho em estudos de progressão/regressão seriados.
A ultrassonografia bidimensional das artérias carótidas quantifica a espessura das camadas íntima e média da carótida (EIMC) como marcador da carga de aterosclerose. Sob condições padronizadas, a reprodutibilidade é adequada para aplicação em estudos clínicos multicêntricos grandes39,40.
Vários estudos têm mostrado uma forte correlação entre EIM e fatores de risco cardiovasculares41-43. Durante a última década, vários estudos observacionais grandes mostraram que a EIMC inicial é um preditor independente de eventos cardiovasculares clínicos futuros44-50, o que foi comprovado em pacientes sintomáticos e assintomáticos de todas as faixas etárias, inclusive adultos jovens sadios44,45. No estudo ARIC, que avaliou cerca de 12800 indivíduos com idade entre 45-64 anos não portadores de DCV, uma EIMC média > 1mm no início mostrou-se associada a um risco significativamente aumentado de eventos coronarianos clínicos num período de seguimento >4-7 anos, em comparação com uma EIMC média
Estudos de intervenção seriados demonstraram o valor da EIMC como desfecho em estudos de intervenção farmacológica seriados50-59. Estudos clínicos controlados por placebo mostraram que o tratamento com estatinas desacelerou ou reverteu a progressão da EIMC e reduziu a incidência de eventos cardiovasculares. Tanto o estudo ASAP51 como o ARBITER-I52 mostraram que a redução agressiva de lipídeos com estatinas associou-se a uma diminuição na EIMC, em contraposição com nenhuma alteração ou aumento nos braços de comparação do estudo com baixas doses de estatina. No estudo ARBITER, 161 pacientes com hipercolesterolemia foram tratados com atorvastatina 80mg ou pravastatina 40 mg por dia. Após um ano, a EIMC havia diminuído em média 0,034mm nos pacientes que receberam atorvastatina, mas não se alterou significativamente naqueles que receberam pravastatina52. O estudo METEOR avaliou o impacto da rosuvastatina em 984 indivíduos assintomáticos com baixo risco para DAC53. Os resultados mostraram que o tratamento com rosuvastatina 40mg/dia impediu a progressão da aterosclerose. Uma recente meta-análise de estudos sobre a progressão/regressão com estatina revelou uma ligação estatística entre a progressão da EIMC e a incidência de eventos cardiovasculares54. Uma redução anual média de 0,012 na EIMC mostrou-se associada a uma razão de chances de 0,48 para eventos cardiovasculares.
Outros estudos empregando desfechos de EIMC avaliaram o efeito do tratamento com HTN55, os efeitos do antagonista do receptor canabinóide tipo 1 rimonabant (AUDITOR) na progressão da aterosclerose em pacientes obesos com síndrome metabólica (Identificador ClinicalTrials.gov: NCT00228176), e o efeito do tratamento com sinvastatina associada a ezetimibe contra sinvastatina isoladamente em pacientes com hipercolesterolemia familiar56.
Com base nesses resultados, a EIMC é um marcador substituto válido para doença cardiovascular. A vantagem da EIMC é não ser invasiva, o que permite a coleta de dados em populações de baixo risco. Entretanto, os dados são coletados na carótida e não diretamente nas artérias coronárias.
À semelhança do que ocorre com a EIMC, há grande experiência com ultrassonografia intravascular (USIV). Ao contrário da EIMC, a USIV examina diretamente as artérias coronárias, mas é uma modalidade altamente invasiva realizada durante a cateterização cardíaca através de cateteres intracoronários pequenos. Embora sua segurança esteja bem estabelecida57-60, a natureza invasiva restringe a USIV a populações de maior risco, tipicamente pacientes com indicação clínica de ICP. A USIV permite a medição precisa do ateroma (área íntima-média)61,62 através da planimetria da transição sangue-íntima e média-adventícia. O volume do ateroma é calculado como a soma das diferenças na área transversal para todas as imagens transversais avaliáveis ao longo dos segmentos coronarianos.
Estudos de USIV avaliaram a relação entre a carga da placa e eventos cardiovasculares futuros. Em um estudo com 107 pacientes portadores de aterosclerose coronariana angiograficamente insignificante, a presença de doença do tronco da coronária esquerda detectada por USIV mostrou-se significativamente associada a eventos coronarianos futuros63. Estudos com USIV também mostraram que a taxa de crescimento da placa no tronco da coronária esquerda se correlaciona com fatores de risco tradicionais64,65. Os pacientes com maior risco de eventos cardiovasculares, conforme determinado pelos algoritmos PROCAM, SCORE e Framingham CVD, mostraram progressão significativamente maior da placa entre a avaliação inicial e o seguimento (mediana de 14 meses).
Para utilização como desfecho em estudos de progressão/regressão, as abordagens de análise volumétrica integram medidas consecutivas da área da placa a intervalos de 0,5-1mm ao longo de segmentos de vasos longos. Uma vez que os segmentos e não os locais individuais são pareados na avaliação inicial e no seguimento, é possível avaliar alterações percentuais pequenas no volume do ateroma com poder estatístico considerável. Em um estudo randomizado recente, foi analisada a variação intraobservador em 1177 imagens de 18 pacientes66. As diferenças médias (±DP) foram desprezíveis tanto para a MEE (-0,16 ± 0,68 mm2) quanto para as áreas luminais (-0,02 ± 0,75 mm2). A análise de regressão linear mostrou correlações próximas entre a análise original e a re-análise (r = 0,99 e 0,98 para MEE e áreas luminais, respectivamente). A variabilidade entre observadores foi avaliada em 2151 imagens de 30 pacientes. As diferenças médias (DP) foram desprezíveis tanto para a MEE (-0,07 ± 0,93 mm2) quanto para as áreas luminais (-0,07 ± 0,93 mm2). A análise de regressão mostrou correlações próximas entre a análise original e a re-análise (r = 0,99 e 0,98 para a MEE e áreas luminais, respectivamente).
Desfechos substitutos de USIV têm sido utilizados em vários estudos de esquemas terapêuticos baseados em estatina em pacientes portadores de coronariopatia aguda ou estável66-72. No estudo REVERSAL, foram obtidas imagens de 654 pacientes no início e após 18 meses de tratamento66. O volume do ateroma diminuiu em 0,4% (p = 0,98) nos pacientes que receberam atorvastatina 80mg, mas aumentou em 2,7% (p = 0,001) nos que receberam pravastatina 40mg. No estudo ASTEROID, foram obtidas imagens de 346 pacientes no início e depois de 24 meses de tratamento no braço único com rosuvastatina 40mg69. A rosuvastatina mostrou-se associada a uma redução significativa do LDL-C em relação aos níveis iniciais (-53%) e também a um aumento significativo do HDL-C em relação aos níveis iniciais (15%). Houve uma redução significativa nos dois desfechos primários derivados de USIV – alteração percentual no volume do ateroma e alteração no volume do ateroma nos sub-segmento de 10 mm mais comprometido pela doença, em comparação com o valores iniciais.
Os dados conjuntos do ASTEROID e de outros estudos com USIV sugerem um papel independente do aumento do HDL70. Em um pequeno estudo que avaliou o efeito do HDL71, 57 pacientes portadores de síndromes coronarianas agudas foram randomizados para tratamento duplo cego com infusões semanais de Apo A-I Milano recombinante ou placebo. Após seis semanas, o volume do ateroma medido através de USIV diminuiu em média 4,2% (p<0,001) nos pacientes que receberam Apo A-I Milano, mas não mudou significativamente nos que receberam placebo. No estudo ERASE, verificou-se a eficácia da infusão de HDL reconstituído em pacientes portadores de síndromes coronarianas agudas. Em contraste com os resultados do estudo de Apo A-I Milano, os resultados mostraram que as infusões em curto prazo de HDL reconstituído não resultaram em alteração percentual no volume do ateroma significativamente maior do que as infusões de placebo com salina72.
Outros estudos concluídos recentemente ou ainda em andamento empregando desfechos de USIV para avaliar novos tratamentos para DCV incluem o uso de rimonabant em pacientes portadores de coronariopatia e obesidade abdominal73 e de rosiglitazona contra glipizida em pacientes portadores de diabetes tipo 2 e coronariopatia (Identificador ClinicalTrials.gov para o estudo APPROACH: NCT00116831).
A comparação entre esses estudos com ultrassonografia intravascular e estudos de evolução usando intervenções farmacológicas semelhantes fornece dados indiretos correlacionando a carga da placa com a evolução clínica66,74. No estudo CAMELOT, 1991 pacientes normotensos com aterosclerose coronária documentada por CGQ foram randomizados para 24 meses de tratamento com amlodipina, enalapril ou placebo75. Ao final do estudo, as incidências cumulativas de eventos cardiovasculares nos grupos amlodipina, enalapril e placebo foram, respectivamente, 16,6% (RR = 0,69 contra placebo; p = 0,003), 20,2% (RR = 0,85 contra placebo; p = 0,16), e 23,1%. Foi realizada USIV no início e ao final do estudo em um subgrupo de 274 pacientes (sub-estudo NORMALIZE). Não houve progressão da carga aterosclerótica avaliada por USIV no grupo da amlodipina (p=0,31), houve tendência a progressão no grupo do enalapril (p=0,08), e progressão no grupo placebo (p<0,001).
Com base nesses resultados, a carga da placa por USIV é um desfecho válido em estudos de intervenção farmacológica.
Têm sido realizadas pesquisas intensivas sobre o papel dos métodos por imagem não invasiva da aterosclerose coronariana. Entretanto, a visualização não invasiva das artérias coronárias continua sendo um desafio, uma vez que as coronárias são pequenas e tortuosas, e os movimentos respiratórios, bem como a movimento cardíaco contínuo distorcem as imagens.
A angiocoronariografia por tomografia computadorizada (ATC) permite a identificação e quantificação de placas coronarianas calcificadas e não calcificadas76-79. Com base na presença ou distribuição das placas (doença uni, bi ou triarterial) e na gravidade da obstrução (estenose > 50% do diâmetro), pode-se estabelecer a carga da placa de toda a árvore coronariana80. Recentemente foi descrita a prevalência de diferentes padrões da doença81. Verificaram-se a prevalência e as características das placas coronarianas em uma população de pacientes com suspeita de doença da artéria coronária importante (DAC). Foi realizada TC de 64 cortes da artéria coronária em 161 pacientes consecutivos com risco intermediário para DAC. Os grupos de dados tomográficos foram avaliados quanto à presença de calcificações coronarianas, placas não calcificadas e/ou estreitamento da luz. Foram detectadas placas coronarianas não calcificadas em 48 (29,8%) dos 161 pacientes incluídos no estudo. Em 28 desses pacientes (23,6% do grupo total) as placas não calcificadas mostraram-se associadas a calcificações coronarianas. A presença de placas não calcificadas como manifestação única de DAC foi encontrada em 10 pacientes (6,2% do grupo total de 161 pacientes). Os pacientes com placas não calcificadas foram caracterizados por níveis significativamente mais elevados de colesterol total, LDL e proteína C reativa, bem como por uma maior tendência ao diabetes mellitus. A maioria das placas não calcificadas resultou em estreitamento luminal < 50%. Foram descartadas DAC e calcificações coronarianas em 53 dos 161 (32,9%) pacientes, ao passo que 60 dos 161 (37,3%) pacientes apresentaram calcificações na ausência de placas não calcificadas.
A quantificação precisa é limitada, e não está claro se a avaliação tomográfica da carga de placa coronariana é precisa na estratificação de risco cardíaco e se agrega ao escore de cálcio82,83. Um estudo inicial procurou determinar o valor prognóstico da angiocoronariografia por TC em 100 pacientes (73 do sexo masculino, idade 59 ± 12 anos) que haviam sido encaminhados para cateterização cardíaca devido à suspeita de DAC importante82. Esses pacientes foram submetidos a mais uma ATC e foram acompanhados quanto à ocorrência de morte cardíaca, infarto do miocárdio não fatal, angina instável com necessidade de hospitalização e revascularização coronariana. Foram detectadas placas coronarianas em 80 (80%) pacientes. Durante um seguimento médio de 16 meses, ocorreram 33 eventos em 26 pacientes, sendo a maioria revascularização. Em pacientes com artérias coronárias normais à TC, a taxa de evento no primeiro ano foi de 0% contra 30% em pacientes com qualquer evidência tomográfica de DAC. A taxa de eventos observada foi maior na presença de lesões obstrutivas (63%) e quando essas lesões estavam localizadas no tronco da artéria coronária esquerda (CE) / descendente anterior (DA) (77%). Entretanto, também foi observada uma taxa de eventos elevada em pacientes com DAC não obstrutiva (8%). Na análise multivariada, a presença de DAC, DAC obstrutiva, DAC obstrutiva em CE/DA, número de segmentos com placas, número de segmentos com placas obstrutivas e número de segmentos com placas mistas foram preditores significativos de eventos.
Outro estudo avaliou a associação de mortalidade por todas as causas com extensão e gravidade da doença da artéria coronária (DAC) definida por ATC em uma coorte de 1127 pacientes83. A estenose detectada por TC foi classificada como mínima (<30%), leve (30% a 49%), moderada (50% a 70%) ou grave (>70%) para cada artéria coronária. As placas foram avaliadas como: 1) moderadas ou obstrutivas; 2) escore de ATC modificado a partir do escore de artéria coronária de Duke; e 3) escores clínicos simples graduando a extensão e distribuição das placas. Foi avaliado um seguimento de 15,3 ± 3,9 meses de mortalidade por todas as causas através dos modelos de riscos proporcionais de Cox ajustados para probabilidade de DAC pré-teste e fatores de risco. Os óbitos foram verificados através do Registro de Óbitos da Previdência Social. Os preditores de óbito pela ATC incluíram estenose proximal da artéria descendente anterior e o número de vasos com estenose > 50% e > 70% (p<0,0001 para todos). O índice de DAC de Duke modificado, que é um escore angiográfico integrando DAC proximal, extensão da placa e doença da coronária esquerda (CE), melhorou a estratificação de risco (p<0,0001). Os pacientes com estenose < 50% apresentaram a sobrevida mais alta, de 99,7%. A sobrevida piorou com os escores de Duke de risco mais altos, variando de 96% de sobrevida para 1 estenose > 70% ou 2 estenoses > 50% (p = 0,013) a 85% de sobrevida para estenose de artéria CE > 50% (p < 0,0001). Os escores clínicos que medem a carga e distribuição da placa foram capazes de prever uma taxa de mortalidade absoluta 5% a 6% mais alta (6,6% contra 1,6% e 8,4% contra 2,5%; p = 0,05 para ambos).
A ressonância magnética cardiovascular (RMC) permite obter imagens da parede dos vasos84. A maioria dos trabalhos tem sido realizada na artéria carótida e na aorta devido, respectivamente, à proximidade da superfície e ao maior tamanho. Estudos utilizando RM de carótida demonstraram uma reprodutibilidade inter-estudos de 4,4%85. Vários estudos seriados em humanos avaliaram a RM em medidas longitudinais de ateroma aórtico e de carótida86-90.
Em um estudo duplo cego, pacientes hipercolesterolêmicos recém-diagnosticados (n = 51) com placas ateroscleróticas em aorta e/ou carótida foram randomizados para receber sinvastatina 20 mg/dia (n = 29) ou 80 mg/dia (n = 22)88. O seguimento médio foi de 18,1 meses. Foram detectadas 93 placas em aorta e 57 em carótida, que foram seqüencialmente acompanhadas por RM a cada seis meses após introdução de hipolipemiante. O desfecho primário da RM foi alteração na área da parede do vaso (APV). O colesterol total diminui em 26% contra 33% e o LDL-C em 36% contra 46%, respectivamente, nos grupos de sinvastatina convencional (20 mg) e agressiva (80 mg). Embora o grupo de sinvastatina 80mg apresentasse níveis iniciais significativamente maiores de CT e LDL-C, os dois grupos atingiram valores absolutos semelhantes após o tratamento. Já aos 12 meses foi observada uma redução significativa na APV. Não foram detectadas diferenças nos efeitos vasculares entre as doses randomizadas. A análise posterior mostrou que os pacientes que atingiram um LDL-C médio menor ou igual a 100 mg/dL durante o tratamento apresentaram reduções mais intensas no tamanho da placa.
Foram medidas as placas ateroscleróticas da aorta torácica através de RM de superfície/transesofágica combinada em 27 pacientes (tratados com sinvastatina 20 a 80 mg por dia) antes e depois de seis meses de tratamento89. O volume da placa e as dimensões da luz foram medidos a partir de seis cortes transversais usados para construir um volume tridimensional de 2,4 cm da aorta que incluía a placa e a luz. O volume da placa reduziu-se de 3,3±1,4 to 2,9±1,4 cm3 aos seis meses (p<0,02), ao passo que o aumento do volume luminal foi menos acentuado (de 12,0±3,9 a 12,2±3,7 cm3, p<0,06). O colesterol LDL diminuiu em 23% (de 125±32 para 97±27 mg/dL, p<0,05) em seis meses. A regressão da placa mostrou-se significativamente relacionada à redução do colesterol LDL (p<0,02 e p<0,005, respectivamente), enquanto que o aumento do volume da luz mostrou-se inversamente relacionado à redução do colesterol LDL (p<0,04). A medida do volume da placa foi altamente reprodutível (correlação intraclasse R = 0,98 e variabilidade = 4,8%). Foram documentadas as concordâncias intra-observador (0,91) e inter-observador (0,81) para a avaliação do volume da placa.
Outro estudo investigou os efeitos da atorvastatina 20 mg em comparação com 5mg sobre as placas da aorta torácica ou abdominal em 40 pacientes hipercolesterolêmicos90. Os efeitos do tratamento foram avaliados como alterações na espessura da parede do vaso (EPV) e na área da parede do vaso (APV) das lesões ateroscleróticas a partir dos valores iniciais até 12 meses de tratamento. A dose de 20 mg induziu uma maior redução no colesterol LDL do que a dose de 5 mg (-47% contra -34%, p< 0,001). Embora as doses de 20mg e 5mg tenham reduzido os níveis de proteína C reativa (PCR) (-47% e -28%, respectivamente), o grau de redução da PCR não diferiu entre as duas doses. A dose de 20mg reduziu a EPV e a APV das placas da aorta torácica (-12% e -18%, respectivamente, p < 0,001), ao contrário da dose de 5mg (+1% e +4%). Vale notar que o grau de regressão da placa em aorta torácica correlacionou-se com as reduções no colesterol LDL (r = 0,64) e PCR (r = 0,49). Em relação às placas da aorta abdominal, a dose de 20mg não foi capaz de reduzir a EPV nem a APV (-1% e +3%), sendo que houve progressão com o tratamento com 5mg (+5% e +12%, respectivamente, p < 0,01).
Concluindo, RM e TC de ateroma são utilizadas para o seguimento longitudinal de pacientes para investigação da progressão e regressão do ateroma. São necessários novos estudos para explorar melhor a capacidade da tomografia computadorizada por multidector e da ressonância magnética em avaliar a progressão, estabilização ou mesmo regressão da doença após o tratamento específico.
A luz (angiografia) e a placa (USIV, EIMC) descrevem as dimensões anatômicas das artérias. No entanto, a significância clínica também está provavelmente relacionada à composição da placa e à reatividade vascular.
Através da ultrassonografia intravascular (USIV), a reflexão interna do ultra-som a partir das paredes/placas dos vasos permite caracterizar o ateroma91,92. A descrição inicial da morfologia das placas enfocou as lesões culpadas em pacientes que apresentavam síndromes coronarianas agudas ou estáveis93,94. Com base nesses estudos, um estudo prospectivo com ultrassonografia intravascular considerou a hipótese de que certos padrões estariam associados ao desenvolvimento de síndromes coronarianas agudas durante o seguimento95. Os autores avaliaram os padrões morfológicos de vulnerabilidade em placas de leve a moderadamente estenóticas no início e durante um período de seguimento de dois anos. Doze pacientes apresentaram um evento coronariano agudo em um local da coronária que havia sido previamente avaliado. As placas pré-existentes relacionadas aos eventos agudos subseqüentes demonstraram um padrão excêntrico e a área percentual média da placa foi maior do que em pacientes que não apresentaram eventos agudos. No entanto, não houve diferença estatisticamente significativa na área luminal entre os dois grupos de pacientes. Estudos seriados durante o tratamento com estatinas mostraram que o tratamento hipolipemiante estava associado a um aumento na ecogenicidade67.
No entanto, a USIV padrão em escala de cinza é limitada à análise da composição da placa e representa somente uma fração dos dados do sinal de ultra-som refletido. Algoritmos matemáticos avançados incluindo análise de rádio-freqüência (ARF) e elastografia permitem uma análise mais detalhada96,97. A ARF derivada da USIV (histologia virtual, USIV-HV) mostra os dados reconstruídos como um mapa tecidual codificado por cores da composição da placa baseado na validação histológica98-100. A USIV-HV classifica os componentes da placa em quatro tipos teciduais básicos: fibroso (verde escuro), fibro-gorduroso (verde claro), com centro necrótico (vermelho) e cálcio denso (branco)101. Em um estudo recente, os dados de retrodispersão da USIV de 51 artérias coronárias descendentes anteriores foram testados ex vivo e comparados à interpretação histológica do local correspondente. A acurácia preditiva geral foi de 93,5% para tecido fibrótico, 94,1% para tecido fibro-gorduroso, 95,8% para centro necrótico e 96,7% para cálcio denso101.
Com base na análise posterior desses dados de composição, é feita uma classificação dos tipos de placa em analogia à classificação histopatológica. Esses tipos de placa incluem espessamento patológico da íntima, fibroateroma e placa fibrocalcificada96.
Embora essas técnicas de pós-processamento forneçam informações adicionais sobre a composição da placa, a resolução espacial da USIV-HV (100-200
São promissores os resultados que estão surgindo com a USIV-HV. À semelhança do que ocorre com a carga da placa à USIV, será necessária a confirmação da utilidade da USIV-HV como desfecho em ensaios clínicos multicêntricos grandes sobre progressão/regressão. Está em andamento o estudo PROSPECT (identificador ClinicalTrials.gov: NCT00180466), que é um estudo de história natural para avaliar a relação entre eventos coronarianos agudos inesperados e a carga, composição e tipo da placa em lesões intermediárias. Esse é o primeiro estudo prospectivo cujo objetivo é detectar lesões de alto risco através das tecnologias de escalas de cinza e USIV-HV.
Com base nas diferenças de unidade de Hounsfield (tomografia computadorizada) e aparência em diferentes seqüências de RM, a TC e RM fornecem alguma informação quanto à composição da placa78,79,105. No entanto, a experiência é limitada.
O endotélio vascular desempenha um papel central na progressão da aterosclerose, sendo a disfunção endotelial um dos primeiros estágios da aterogênese, precedendo a ocorrência da formação da lesão aterosclerótica106. Mostrou-se que os principais fatores de risco cardiovasculares incluindo hipertensão, tabagismo, hipercolesterolemia e diabetes mellitus contribuem para a instalação da disfunção endotelial107,108. Mais recentemente, também se demonstrou que a disfunção endotelial possui um valor preditivo para eventos cardiovasculares109. O exame de excelência para medida da função endotelial são as técnicas invasivas usando infusão intra-arterial de agonistas endoteliais seletivos. A introdução de exames não invasivos da função endotelial tem sido crítica para uma aplicação mais ampla110,111. O princípio básico da dilatação mediada por fluxo (DMF) é a indução de hiperfluxo sanguíneo na artéria braquial seguindo-se à desinsuflação de um manguito de antebraço ocluído. A hiperemia reativa subseqüente causa um aumento no diâmetro da artéria braquial que pode ser medido através de ultra-som. As vantagens dessas técnicas são a sua natureza não invasiva e aplicabilidade imediata. A padronização cuidadosa do protocolo, incluindo a implantação da detecção computadorizada do limite do vaso em tempo real, contribuiu para a redução da variabilidade. No entanto, tem sido descrita uma significativa variação na reprodutibilidade devido a diferenças nos protocolos técnicos bem como ao impacto de fatores fisiológicos sobre a DMF110. A grande variação interindividual limita o uso da DMF como marcador de risco cardiovascular individual. Encontram-se em andamento estudos iniciais para avaliar as alterações na função endotelial.
Os exames de imagem para aterosclerose anteriormente descritos medem uma grande variedade de características da anatomia e fisiologia vascular que refletem o processo patológico, progressão/regressão e estabilidade da placa aterosclerótica. No entanto, a correlação dessas abordagens entre si não é completamente compreendida.
As duas técnicas de imagem por ultrassografia vascular, EIMC e USIV das artérias coronárias, estão sendo cada vez mais utilizadas como componentes integrantes de grandes programas de estudos para avaliar novos tratamentos cardiovasculares em ensaios com desfechos substitutos. Exemplos recentes são a experiência com pioglitazona e inibidores da PTCE.
A pioglitazona é um agonista do receptor gama ativado pelo proliferador de peroxisoma (PPAR gama). Em um estudo prospectivo randomizado controlado, 5238 pacientes portadores de diabetes tipo 2 e evidência de doença macrovascular foram designados para receber pioglitazona oral titulada de 15mg a 45mg (n=2605) ou placebo equivalente (n=2633)112. O desfecho primário foi o composto de mortalidade de todas as causas, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, síndrome coronariana aguda e intervenção endovascular ou cirúrgica nas artérias coronárias ou dos membros inferiores. O tempo médio de observação foi de 34,5 meses. Um total de 514 pacientes no grupo da pioglitazona e 572 no grupo placebo apresentou pelo menos um evento do desfecho composto primário (p=0,095). O principal desfecho secundário foi o composto de mortalidade de todas as causas, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular cerebral. Um total de 301 pacientes no grupo da pioglitazona e 358 no grupo placebo atingiu este desfecho (p=0,027).
Um estudo de imagem associado avaliou o efeito da pioglitazona em comparação com a glimepirida sobre as alterações na EIMC113, incluindo 462 adultos portadores de DM tipo 2 (duração média de 7,7 anos; valor médio de HbA1c de 7,4%) que foram randomizados para receber cloridrato de pioglitazona (15-45 mg/dia) ou glimepirida (1-4 mg/dia). O período de tratamento foi de 72 semanas. A principal medida de evolução foi a alteração absoluta na EIMC média entre a consulta inicial e a final. A alteração média na EIMC foi menor com pioglitazona do que com glimepirida. Na semana 72, o desfecho primário de progressão da EIMC média foi menor com pioglitazona do que com glimepirida (-0,001mm contra +0,012mm, respectivamente; p = 0,02). A pioglitazona também diminuiu a progressão da EIMC máxima em comparação com a glimepirida (0,002mm contra 0,026mm, respectivamente, na semana 72; p = 0,008). O efeito benéfico da pioglitazona na EIMC média foi semelhante entre os subgrupos pré-especificados.
Um estudo randomizado multicêntrico com USIV analisou 543 pacientes portadores de doença coronariana e diabetes tipo 2114. Os pacientes foram randomizados para receber pioglitazona de 15 a 45mg ou glimepirida de 1 a 4mg por 18 meses com titulação para dosagem máxima, se tolerada. Os níveis iniciais médios (DP) de HbA(1c) foram de 7,4% (1,0%) nos dois grupos e caíram durante o tratamento em média 0,55% com pioglitazona e 0,36% com glimepirida (p = 0,03 entre os grupos). Os níveis de LDL aumentaram 5,7mg/dL contra 0,9mg/dL no grupo da pioglitazona em comparação com a glimepirida, e os níveis médios de triglicérides diminuíram 16,3mg/dL contra um aumento de 3,3mg/dL (p < 0,001 para as duas comparações). Os níveis médios de insulina de jejum caíram com a pioglitazona e aumentaram com a glimepirida (p < 0,001). O exame ultrassonográfico intravascular foi repetido em 360 pacientes ao final do estudo. A principal medida de evolução foi a alteração no volume percentual do ateroma (VPA) entre o início e o fim do estudo. A média dos quadrados mínimos do VPA aumentou 0,73% com glimepirida e diminuiu 0,16% com a pioglitazona (p=0,002).
Foram obtidos dados abrangentes semelhantes para o torcetrapib, um inibidor da proteína de transferência de colesteril éster (PTCE) que eleva os níveis de HDL-C115,116. Foi postulado um efeito benéfico sobre a regressão da placa, com base em dados pré-clínicos. No entanto, o desenvolvimento clínico do torcetrapib foi interrompido depois que o Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança do estudo ILLUMINATE recomendou o fim do estudo devido a um desequilíbrio estatisticamente significante na mortalidade por todas as causas entre pacientes recebendo torcetrapib/atorvastatina e aqueles recebendo atorvastatina isoladamente117,118.
O estudo ILLUMINATE analisava se o torcetrapib poderia reduzir os eventos cardiovasculares principais118. Foram randomizados 15067 pacientes com alto risco cardiovascular para receber torcetrapib mais atorvastatina ou atorvastatina isoladamente. O desfecho primário foi o tempo para o primeiro evento cardiovascular principal, que foi definido como óbito por doença coronariana, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, ou hospitalização por angina instável. Nos pacientes que receberam torcetrapib, houve um aumento de 72,1% no colesterol HDL e uma redução de 24,9% no colesterol LDL aos 12 meses em comparação com os valores iniciais (p<0,001 para as duas comparações), além de um aumento de 5,4mmHg na pressão sistólica, redução no potássio sérico e aumento no sódio, bicarbonato e aldosterona séricos (p<0,001 para todas as comparações). Também foi observado um aumento no risco de eventos cardiovasculares (razão de risco de 1,25; p=0,001) e óbito de qualquer causa (razão de risco de 1,58; p=0,006). Análises posteriores mostraram um risco aumentado de óbito em pacientes tratados com torcetrapib que apresentaram uma redução no potássio ou aumento no bicarbonato maior do que a alteração média.
Dois estudos randomizados de EIMC (RADIANCE 1 e 2) comparando os efeitos do torcetrapib/atorvastatina contra monoterapia com atorvastatina foram concluídos antes que o desenvolvimento clínico do torcetrapib fosse interrompido119,120. Os resultados do RADIANCE 1, em que foram randomizados 850 pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar heterozigótica, indicaram que o tratamento com torcetrapib/atorvastatina não resultou na redução da progressão da aterosclerose119. Do mesmo modo, os resultados do RADIANCE 2, em que foram randomizados 752 pacientes portadores de dislipidemia mista, não conseguiram demonstrar um efeito benéfico do tratamento com torcetrapib na aterosclerose, conforme avaliada por EIMC, apesar de ter havido um aumento no HDL-C de 63,4% e uma redução no LDL-C de 17,7%, relativos ao tratamento com atorvastatina isoladamente120.
Analogamente, o estudo ILLUSTRATE, que usou desfechos de USIV para comparar os efeitos do torcetrapib/atorvastatina contra atorvastatina isoladamente, não mostrou efeito benéfico do tratamento com torcetrapib na progressão da aterosclerose apesar de ter havido um aumento significativo nos níveis de HDL no grupo de tratamento com torcetrapib/atorvastatina em relação ao grupo de atorvastatina isoladamente121.
Conforme descrito anteriormente, a justificativa para o desenvolvimento dos métodos por imagem de placas foram as limitações da angiografia. No entanto, os resultados descritos acima demonstram que tanto as alterações na luz quanto na placa são marcadores válidos em estudos seriados de progressão/regressão. A relação entre as alterações na placa e na luz durante a progressão e a regressão não é completamente compreendida. Um estudo recente122,123 investigou as relações entre CGQ e USIV em momentos isolados e também quanto às alterações ao longo do tempo. Para segmentos pareados no início, foram observadas correlações estatisticamente significativas entre o composto de escore CGQ da artéria coronária e o volume luminal derivado da USIV (r= 0,65, p<0,0001) e também para o volume total do vaso (r=0,55, p<0,0001). Foram encontradas relações semelhantes entre o escore cumulativo de estenose coronária por CGQ e o volume percentual do ateroma à USIV (r = 0,32, p<0,0001). Para os dados globais (de todos os segmentos) derivados de CGQ e para artéria única derivados de USIV foi observado um padrão semelhante de correlações. Entre o início e o acompanhamento, houve correlações estatisticamente significativas embora fracas entre as alterações ao longo do tempo nas dimensões da luz à CGQ e USIV (p = 0,005) e entre a alteração no escore cumulativo de estenose coronariana à CGQ e o volume percentual do ateroma à USIV (r = 0,14, p = 0,01). Um achado importante foi que quando os resultados de CGQ foram analisados como variável dicotômica, os pacientes com evidência de progressão angiográfica apresentavam volumes de placa maiores à USIV inicial, bem como um aumento significativo no volume da placa do início até o seguimento (9,13 contra 0,20mm3, p = 0,028).
É interessante notar que nessa comparação de CGQ e USIV, as correlações com CGQ foram melhores para o volume percentual do ateroma determinado pela USIV do que para o volume da placa. Isso provavelmente ocorre porque tanto o volume percentual do ateroma pela USIV quanto os parâmetros de CGQ levam em consideração não só as alterações na carga da placa, mas também o remodelamento vascular. Estudos seriados com USIV confirmaram que o remodelamento é um processo importante durante a progressão/regressão da doença. Esses estudos demonstraram que o tratamento para estabilização da placa está associado ao remodelamento constritivo124.
Análise semelhante foi feita no estudo ASTEROID125, que avaliou os efeitos de dois anos de tratamento com rosuvastatina 40mg/dia sobre a aterosclerose coronariana medida através de USIV e de CGQ. A rosuvastatina reduziu o colesterol LDL em 53,3% para 61,1±20,3 mg/dL e aumentou o colesterol HDL em 13,8% para 48,3±12,4 mg/dL. Examinando-se uma artéria coronária principal angiograficamente normal ou com estenose <50% no início, a avaliação por USIV da alteração no volume percentual do ateroma, alteração do volume do ateroma no segmento de 10mm mais gravemente acometido no início, e alteração no volume normalizado do ateroma para a artéria inteira mostrou que houve regressão. Os efeitos da rosuvastatina em estenoses coronarianas discretas pela CGQ foram um desfecho secundário do estudo. As análises coronariográficas quantitativas em modo cego da estenose percentual do diâmetro e do diâmetro mínimo da luz foram realizadas para até 10 segmentos de artérias coronárias e ramos maiores com >25% de estenose de diâmetro no início. Para cada paciente, foi calculada a média de todas as lesões pareadas no início e no final do estudo. Havia 292 pacientes com 613 estenoses pareadas. A média ± DP da estenose percentual do diâmetro diminuiu de 37,3±8,4% para 36,0±10,1%. O diâmetro mínimo da luz aumentou de 1,65±0,36 mm para 1,68±0,38 mm.
As alterações angiográficas apresentaram a mesma tendência que os achados de USIV na direção de uma redução da carga da placa. Os resultados demonstram melhorias concordantes nas medidas angiográficas da dimensão da luz, e medidas do volume do ateroma através de USIV compatíveis com regressão da aterosclerose na vigência de tratamento com estatinas.
Em contraposição, o estudo CAMELOT não encontrou correlação entre os parâmetros de USIV e CGQ126. Os autores verificaram a relação entre os parâmetros de coronariografia quantitativa, características iniciais e eventos clínicos em um grande estudo sobre a regressão de DAC com anti-hipertensivos. Os pacientes foram randomizados para receber amlodipino, enalapril ou placebo e foram acompanhados por 24 meses quanto a eventos isquêmicos principais. Dentre os 431 pacientes que participaram do sub-estudo NORMALISE de angiografia e ultrassonografia intravascular, 298 (99 recebendo amlodipino, 96 enalapril e 103 placebo) possuíam dados angiográficos e de ultrassonografia intravascular completos. Os pacientes não diferiram significativamente quanto às características iniciais (exceto por diabetes) ou extensão da DAC. Após 24 meses, a alteração do diâmetro mínimo da luz (DML) foi de -0,02 ± 0,13 para o amlodipino, -0,03 ± 0,12 para o enalapril, e -0,03 ± 0,17 mm para placebo (p = 0,40). Eventos isquêmicos principais foram observados em 20,2%, 24%, e 25,2%, respectivamente (p = 0,68). Não houve correlação significativa entre as alterações no DML e idade, sexo, tratamento com estatina ou pressão arterial sistólica no início. As alterações no DML não diferiram entre os pacientes que apresentaram eventos cardiovasculares ou não, independentemente do tratamento atribuído (p = 0,54). Apenas a extensão da DAC foi um preditor independente de eventos isquêmicos.
A importante carga geral das DAC requer o desenvolvimento de tratamentos medicamentosos mais efetivos. É necessário testar novos compostos em programas de desenvolvimento cuidadosamente elaborados. Desfechos substitutos podem avaliar a eficácia antes que dados de desfechos clínicos estejam disponíveis. Desfechos substitutos com exames de imagem de aterosclerose permitem avaliar a progressão da doença em estágios anteriores ao do desencadeamento de sintomas e eventos clínicos e, portanto, fornecem uma janela para o processo patológico127-129.
No entanto, dados recentes usando desfechos substitutos estabelecidos são motivo de precaução56,130. Resultados do estudo ENHANCE demonstraram que a ezetimiba em conjunto com o tratamento com estatinas não teve efeito na taxa de progressão da doença aterosclerótica apesar de ter havido reduções posteriores significativas nos níveis de colesterol LDL56. De maneira igualmente inesperada, no estudo ACCORD, o controle glicêmico intensivo mostrou-se associado a um aumento da mortalidade130. Esses resultados estão em desacordo com a relação normalmente próxima entre colesterol LDL e aterosclerose e entre controle glicêmico e mortalidade, respectivamente.
Programas amplos de desenvolvimento de drogas cada vez mais avaliam novos tratamentos usando mais de um desfecho substituto em estudos que são realizados enquanto outros estudos com desfechos clínicos estão em andamento.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Paul Schoenhagen Cleveland Clinic, Imaging Institute and Heart & Vascular Institute 9500 Euclid Avenue, Desk HB-6 44195, Cleveland - USA E-mail:
Artigo recebido em 01/07/08; revisado recebido em 03/07/08; aceito em 03/07/08.
CAD remains a major global cause of morbidity and mortality. Comprehensive drug development programs of novel pharmacological treatment strategies frequently utilize traditional mortality/morbidity endpoints studies and additional surrogate endpoints trials. This parallel approach allows an assessment of efficacy several years in advance of the availability of data from clinical endpoint trials. Several atherosclerosis imaging markers have been introduced into these drug-development strategies, including angiography, carotid ultrasound, IVUS, MRI, and CT. This review will discuss the current status of atherosclerosis imaging as an endpoint in progression/regression trials, with an emphasis on evidence-based data. In addition to a discussion of the results of individual imaging modalities, the emerging data comparing different modalities and approaches are presented.
Cleveland Clinic, Imaging Institute and Heart & Vascular Institute, Cleveland - USA
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CAD remains a major global cause of morbidity and mortality. Comprehensive drug development programs of novel pharmacological treatment strategies frequently utilize traditional mortality/morbidity endpoints studies and additional surrogate endpoints trials. This parallel approach allows an assessment of efficacy several years in advance of the availability of data from clinical endpoint trials. Several atherosclerosis imaging markers have been introduced into these drug-development strategies, including angiography, carotid ultrasound, IVUS, MRI, and CT. This review will discuss the current status of atherosclerosis imaging as an endpoint in progression/regression trials, with an emphasis on evidence-based data. In addition to a discussion of the results of individual imaging modalities, the emerging data comparing different modalities and approaches are presented.
CAD - coronary artery disease
CABG - coronary artery bypass surgery
CIMT - carotid intima-media thickness
CMR - cardiovascular magnetic resonance
CT - Computed tomography
CTA - computed tomographic angiography
EBCT - electron-beam computed tomography
EEM - external elastic membrane
FMD - flow-mediated dilatation
IMT - intima-media thickness
IVUS - intravascular ultrasound
MDCT - multi-detector computed tomography
MI - myocardial infarction
MRI - magnetic resonance imaging
PCI - percutaneous coronary intervention
QCA - quantitative coronary angiography
RFA - radio frequency analysis
Atherosclerotic cardiovascular disease remains a major global cause of morbidity and mortality1. Subclinical atherosclerosis develops and progresses slowly over many decades, before suddenly causing clinical manifestations2. The remaining clinical challenge is the identification and modification of the disease process in the early subclinical stages. Current comprehensive approaches to risk reduction, including diet, exercise, and pharmacological intervention, decrease cardiovascular risk but do not prevent a substantial number of life-threatening cardiovascular events. Further improvements will require earlier diagnosis, a better understanding of the genetic predisposition3,4, and the development of novel pharmacological strategies to modify disease progression. Novel therapies require eventual proof of effectiveness in traditional mortality/morbidity endpoints trials, with large patient populations and long-term follow-up. However, current comprehensive drug development programs frequently utilize additional clinical trials with surrogate endpoints/biomarkers of disease progression. This parallel approach allows an assessment of the efficacy of new therapies several years in advance of the availability of data from clinical endpoint trials5,6. The best-established example is the role of LDL as a surrogate in pharmacological intervention trials.
Over the last decade, the use of imaging markers has been introduced into these drug-development strategies7,8 (
These tests measure a wide variety of characteristics of vascular anatomy and physiology, which all reflect the atherosclerotic disease process, progression/regression, and plaque stability. However, the correlation of these approaches to one another is incompletely understood. This review will discuss the current status of atherosclerosis imaging as an endpoint in progression/regression trials, with an emphasis on evidence-based data. In addition to a discussion of the results of individual imaging modalities, the emerging data comparing different modalities and approaches are presented.
Coronary artery disease can be described by the changes of the arterial wall and by the associated luminal narrowing. After the introduction of coronary angiography, quantitative coronary lumen imaging has been the first approach to atherosclerosis imaging. Based on extensive data from various patient populations, it is well established that angiographically determined disease progression reflects clinical prognosis9,10. Results from serial angiographic multicenter trials during lipid-modifying treatment demonstrate that change in luminal stenosis is a valid surrogate marker for cardiovascular risk11-15. This experience is summarized in a meta-analysis of QCA studies describing data of a total of 3674 patients with coronary disease who were treated with different drug classes16,17. A small reduction in mean proximal diameter stenosis progression corresponded to a significant reduction in event rate in these trials.
While these data with coronary angiography demonstrate an association between atherosclerotic progression, luminal dimensions, and risk of cardiovascular events, the evolving understanding of atherogenesis has demonstrated fundamental limitations of "luminography"2,18. Early subclinical stages of coronary plaques develop over decades within the arterial wall, which initially expands outwards (positive remodelling)19,20. This process allows accommodating the growing plaque with preservation of the lumen. Consequently, early-stages of coronary atherosclerosis are angiographically undetectable, or underestimated when compared to postmortem pathological studies21. While positively remodeled lesions may have minimal stenotic effect, these plaques have been shown to be significantly associated with acute coronary syndromes22,23. Lumen imaging is also limited when long segments are diffusely affected by atherosclerotic changes, because the detection of angiographic stenosis relies on a comparison to a normal reference site24.
These limitations have been the rational for vessel wall imaging using invasive modalities, specifically IVUS, and non-invasive modalities including CT calcium scoring and CIMT. The data collected with these modalities are summarized in the following paragraphs.
Computed tomography without contrast administration allows the quantification of coronary calcification, which is a pathognomonic sign of chronic atherosclerosis. Total calcium load in the coronary tree can be quantified with several calcium scoring algorithms25-27. Most data have been collected with EBCT, but MDCT has recently emerged as an alternative28.
The association between conventional risk factors for coronary artery disease and calcium score is well documented. In a study of 30,908 asymptomatic individuals aged 30 to 90 years, conventional clinical risk factors were significantly associated with the presence of detectable coronary calcium29. The mean calcium score increased in proportion to the number of CAD risk factors. In age-adjusted (multivariable) logistic regression analysis, cigarette use, histories of hypercholesterolemia, diabetes, and hypertension were each significantly associated with mild to extensive calcium scores.
The predictive value of the overall calcium score for future coronary events is well established and an incremental value of calcium scores over clinical risk-assessment in selected patient groups with intermediate risk has been shown30-33. In one study, 10,377 asymptomatic individuals were followed with the objective of developing risk-adjusted multivariable models that included risk factors and coronary calcium scores for the prediction of all-cause mortality32. During a mean follow-up of 5.0 years, the death rate was 2.4%. In a risk-adjusted model (p <0.001), coronary calcium was an independent predictor of mortality (p <0.001). Five-year risk-adjusted survival was 99.0% for a calcium score of 10 or less and 95.0% for a score of greater than 1,000 (p < 0.001). With a receiver operating characteristic curve, the concordance index increased from 0.72 for cardiac risk factors alone to 0.78 (p <0.001) when the calcium score was added to a multivariable model for prediction of death.
A prospective observational study of 1312 asymptomatic adults with coronary risk factors examined whether the calcium score (CACS) combined with clinical risk assessment (Framingham Risk Score, FRS) provided prognostic information superior to either method alone33. Participants underwent calcium scoring and were contacted yearly. During a median of 7.0 years of follow-up, 84 patients experienced myocardial infarction (MI) or cardiovascular death; 70 patients died of any cause. Compared with an FRS of less than 10%, an FRS of more than 20% predicted the risk of MI or CHD death (hazard ratio [HR ], 14.3; p = 0.009). Compared with a CACS of zero, a CACS of more than 300 was predictive (HR, 3.9; p<0.001). Across categories of FRS, CACS was predictive of risk among patients with an FRS higher than 10% (p<0.001) but not with an FRS of less than 10%.
Although calcium predicts risk, it does not localize the site of plaques prone to rupture. High-grade stenotic lesions causing chronic, stable angina pectoris often demonstrate dense calcifications. In contrast, high-risk culprit lesions causing acute coronary events are frequently not calcified or minimally calcified and may not be reflected by calcium scoring34. It is also not well understood how plaque stabilization affects individual lesion calcification during progression/regression, and results of CT studies examining dynamic changes in the calcium volume score during pharmacological therapy have been inconclusive35-38.
In a retrospective study, 149 patients with no history of coronary artery disease underwent calcium scoring at base-line and after a minimum of 12 months36. Treatment with statins was begun at the discretion of the referring physician in 105 patients (70 percent). At follow-up, a net reduction in the calcium-volume score was observed only in the 65 treated patients whose final LDL cholesterol levels were less than 120 mg per deciliter (mean [+/-SD ] change in the score, -7+/-23 percent; p=0.01). Untreated patients had an average LDL cholesterol level of at least 120 mg per deciliter and at the time of follow-up had a significant net increase in mean calcium-volume score (mean change, +52+/-36 percent; p<0.001). The 40 treated patients who had average LDL cholesterol levels of at least 120 mg per deciliter had a measurable increase in mean calcium-volume score (25+/-22 percent, p<0.001), although it was smaller than the increase in the untreated patients.
In a cohort study of 66 patients with LDL cholesterol >130 mg/dL, and no lipid-lowering treatment, a CT scan was performed at baseline and after a mean interval of 14 months37. Then treatment with cerivastatin was initiated (0.3 mg/day). After 12 months of treatment, a third EBT scan was performed. Coronary calcifications were quantified using a volumetric score. Cerivastatin therapy lowered the mean LDL cholesterol level from 164+/-30 to 107+/-21 mg/dL. The median calcified volume was 155 mm3 (range, 15 to 1849) at baseline, 201 mm3 (19 to 2486) after 14 months without treatment, and 203 mm3 (15 to 2569) after 12 months of cerivastatin treatment. The median annual absolute increase in coronary calcium was 25 mm3 during the untreated versus 11 mm3 during the treatment period (p=0.01). The median annual relative increase in coronary calcium was 25% during the untreated versus 8.8% during the treatment period (p<0.0001). In 32 patients with an LDL cholesterol level <100 mg/dL during treatment, the median relative change was 27% during the untreated versus -3.4% during the treatment period (p=0.0001).
Off-the-record-note: cerivastatin was pulled from the market because of an association with rhabdomyolysis.
In a multicenter, randomized trial, 471 patients without history of coronary artery disease but with cardiovascular risk factors were randomized to receive 80 mg or 10 mg of atorvastatin per day over 12 months38. During the 12-month drug treatment, LDL cholesterol decreased from 106+/-22 to 87+/-33 mg/dL in the 80-mg atorvastatin group (p<0.001), whereas levels remained stable in the 10-mg group (108+/-23 at baseline, 109+/-28 mg/dL at the end of the study, p=NS). The mean progression of CAC volume scores, corrected for the baseline CAC volume score, was 27% in the 80-mg atorvastatin group and 25% in the 10-mg atorvastatin group (p=0.65). CAC progression showed no relationship with on-treatment LDL cholesterol levels.
In summary, CT calcium scoring is an established tool for initial risk assessment, but has currently limited value as an endpoint in serial progression/regression trials.
B-mode ultrasonography of the carotid arteries quantifies carotid intima-media thickness (CIMT) as a marker of atherosclerotic burden. Under standardized conditions, the reproducibility is suitable for application in large, multicenter clinical trials39,40.
Various studies have shown a strong correlation between IMT and cardiovascular risk factors41-43. Over the past decade, several large observational studies have demonstrated that baseline CIMT is an independent predictor of future clinical cardiovascular events44-50. This has been shown in symptomatic and asymptomatic patients across all age groups, including healthy young adults44,45. In the ARIC study, which examined about12,800 individuals aged 45-64 years without CVD, a mean CIMT of > 1 mm at baseline was associated with a significantly increased risk for clinical coronary events in >4-7 years of follow-up when compared with a mean CIMT of
Serial intervention trials have demonstrated the value of CIMT as an endpoint in serial pharmacological intervention trials50-59. Placebo-controlled clinical trials showed that statin therapy slowed or reversed progression of CIMT and reduced the incidence of cardiovascular events. Both the ASAP51 and ARBITER-I trial52 showed that aggressive lipid lowering with statins was associated with a decrease in CIMT as opposed to no change or progression in the comparative low-dose-statin arms. In the ARBITER study, 161 patients with hypercholesterolemia were treated with atorvastatin 80 mg or pravastatin 40 mg daily. After 1 year, CIMT had decreased by a mean of 0.034 mm in atorvastatin patients but had not significantly changed in pravastatin recipients52. The METEOR study assessed the impact of rosuvastatin in 984 asymptomatic subjects at low risk of CAD53. The results showed that treatment with rosuvastatin 40 mg/day halted progression of atherosclerosis. A recent meta-analysis of statin progression/regression trials has revealed a statistical link between progression of CIMT and incidence of cardiovascular events54. A mean annual decrease in CIMT thickness of 0.012 mm was associated with an odds ratio of 0.48 for cardiovascular events.
Other studies employing CIMT endpoints examined the effect of HTN treatment55, the effects of cannabinoid-1 receptor rimonabant
Based on these results, CIMT is a valid surrogate marker for cardiovascular disease. The advantage of CIMT is its non-invasiveness, which allows data collection in lower risk populations. However, the data are collected in the carotid and not directly in the coronary arteries.
Similar to CIMT, there is extensive experience with intravascular ultrasound (IVUS). In contrast to CIMT, IVUS directly examines coronary arteries but is a highly invasive modality, which is performed during cardiac catheterization using small, intracoronary ultrasound catheters. Although its safety is well established57-60, the invasive nature restricts IVUS to higher risk populations, typically patients with clinically indicated PCI. IVUS allows precise measurement of the atheroma (intima-media area)61,62, by planimetry of the blood-intima and media-adventitia border. Atheroma volume is calculated as the sum of the differences in cross-sectional area for all evaluable cross-sectional images along coronary segments.
IVUS studies have examined the relationship between plaque burden and future cardiovascular events. In a study of 107 patients with angiographically insignificant coronary atherosclerosis, left main coronary artery disease detected by IVUS was significantly associated with future coronary events63. IVUS studies have shown that the rate of plaque growth in the left main coronary artery correlates with traditional risk factors64,65. Patients at greatest risk of cardiovascular events, as determined by the PROCAM, SCORE, and Framingham CVD algorithms, exhibited significantly greater plaque progression between baseline and follow-up (median 14 months).
For the use as an endpoint in progression/regression trials, volumetric-analysis approaches integrate consecutive plaque-area measurements at 0.5– 1 mm intervals along long vessel segments. Because the segment rather than individual sites are matched at baseline and follow up, assessment of small percentage changes in atheroma volume is possible with considerable statistical power. In a recent randomized trial, intra-observer variability was analyzed in 1177 images from 18 patients66. The mean (±SD) differences were negligible for both EEM (-0.16 ± 0.68 mm2) and lumen areas (-0.02 ± 0.75 mm2). Linear regression analysis showed close correlations between the original and re-analysis (r = 0.99 and 0.98 for EEM and lumen areas, respectively). Interobserver variability was evaluated in 2151 images from 30 patients. The mean (SD) differences were negligible for both EEM (-0.07 ± 0.93 mm2) and lumen areas (-0.07 ± 0.93 mm2). Regression analysis showed close correlations between the original and re-analysis (r = 0.99 and 0.98 for EEM and lumen areas, respectively).
IVUS surrogate endpoints have been employed in several trials of statin-based treatment regimens in patients with acute or stable CHD66-72. In the REVERSAL trial, 654 patients were imaged at baseline and after 18 months of therapy66. Atheroma volume decreased by 0.4% (p = 0.98) in those receiving atorvastatin 80 mg but increased by 2.7% (p = 0.001) in those receiving pravastatin 40 mg. In the ASTEROID trial, 346 patients were imaged before and after 24-month single-arm therapy with rosuvastatin 40 mg69. Rosuvastatin was associated with a significant reduction from baseline in LDL-C (-53%) and also a significant increase from baseline in HDL-C (15%). The two IVUS-derived primary endpoints change in percent atheroma volume and change in atheroma volume in the 10 mm subsegment most seriously affected showed a significant reduction in both endpoints compared with baseline.
Pooled data from ASTEROID and other IVUS studies suggest an independent role of HDL raising70. In a small study examining the effect of HDL71, a total of 57 patients with acute coronary syndromes were randomized to double-blind treatment with weekly infusions of recombinant Apo A-I Milano or placebo. After 6 weeks, atheroma volume measured by IVUS had decreased by a mean of 4.2% (p < 0.001) in patients receiving Apo A-I Milano, but had not changed significantly in those receiving placebo. In the ERASE study the efficacy of infusion of reconstituted HDL in patients with acute coronary syndromes was examined. In contrast to the Apo A-1 Milano study, the results showed that short-term infusions of reconstituted HDL did not result in a significantly greater percent change in atheroma volume than did infusions of saline placebo72.
Other recently completed and ongoing trials employing IVUS endpoints to evaluate novel CVD therapies include the use of rimonabant in patients with CHD and abdominal obesity73 and of rosiglitazone vs. glipizide in patients with type-2 diabetes and CHD (APPROACH study ClinicalTrials.gov identifier: NCT00116831).
The comparison of these intravascular-ultrasound trials with outcome studies using similar pharmacological interventions provide indirect data correlating plaque burden to clinical outcomes66,74. In the CAMELOT study, 1991 normotensive patients with QCA-documented coronary atherosclerosis were randomized to 24 months of therapy with amlodipine, enalapril or placebo75. At study end, the cumulative incidences of cardiovascular events in the amlodipine, enalapril, and placebo groups were 16.6% (HR = 0.69 vs. placebo; p = 0.003), 20.2% (HR = 0.85 vs. placebo; p = 0.16), and 23.1%, respectively. IVUS was conducted at baseline and at study completion in a subgroup of 274 patients (the NORMALIZE sub-study). There was no progression of IVUS-assessed atherosclerotic burden in the amlodipine group (p = 0.31), a trend towards progression in the enalapril group (p = 0.08), and progression in the placebo group (p < 0.001).
Based on these results, IVUS plaque burden is a valid endpoint in pharmacological intervention trials.
There is intensive research into the role of non-invasive coronary atherosclerosis imaging. However, non-invasive visualization of the coronary arteries remains challenging, because the coronaries are small and tortuous, and respiratory motion and the continuous cardiac motion distort the image.
Computed-tomography coronary angiography (CTA) allows identification and quantification of calcified and non-calcified coronary plaques76-79. Based on the presence or distribution of plaques (one-, two- or three-vessel disease) and stenosis severity (>50% diameter stenosis), the plaque burden of the entire coronary tree can be established80. The prevalence of different disease patterns has recently been described81. The prevalence and characteristics of coronary plaques in a patient population with suspected significant coronary artery disease (CAD) was examined. 64-slice coronary CT was performed in 161 consecutive patients with an intermediate risk of CAD. Computed tomography data sets were evaluated for presence of coronary calcifications, noncalcified plaques, and/or lumen narrowing. Noncalcified coronary plaques were detected in 48 (29.8%) of 161 enrolled patients. In 28 of these patients (23.6% of overall group) noncalcified plaques were associated with coronary calcifications. The presence of noncalcified plaques as the only manifestation of CAD was found in 10 patients (6.2% of the overall group of 161 patients). Patients with noncalcified plaques were characterized by significantly higher total cholesterol, low-density lipoprotein, and C-reactive protein levels as well as by a trend for more diabetes mellitus. The majority of noncalcified plaques resulted in a lumen narrowing of <50%. CAD and coronary calcifications were ruled out in 53 of 161 (32.9%) patients, whereas 60 of 161 (37.3%) patients presented with calcifications in the absence of noncalcified plaque.
Precise quantification is limited and it is unclear whether the Computed-tomography assessment of the coronary plaque burden is accurate in stratifying cardiac risk and whether it adds to the calcium score82,83. An initial study sought to determine the prognostic value of CT coronary angiography in 100 patients (73 men, age 59 +/- 12 years) who were referred for cardiac catheterization due to suspicion of significant CAD82. These patients underwent additional CTA and were followed up for the occurrence of cardiac death, nonfatal myocardial infarction, unstable angina requiring hospitalization, and coronary revascularization. Coronary plaques were detected in 80 (80%) patients. During a mean follow-up of 16 months, 33 events occurred in 26 patients, most of which were revascularization. In patients with normal coronary arteries on CT, the first-year event rate was 0% versus 30% in patients with any CT evidence of CAD. The observed event rate was highest in the presence of obstructive lesions (63%) and when obstructive lesions were located in the left main (LM)/left anterior descending (LAD) coronary arteries (77%). Nonetheless, an elevated event rate was also observed in patients with nonobstructive CAD (8%). In multivariate analysis, significant predictors of events were the presence of CAD, obstructive CAD, obstructive CAD in LM/LAD, number of segments with plaques, number of segments with obstructive plaques, and number of segments with mixed plaques.
Another study examined the association of all-cause mortality with CTA-defined extent and severity of coronary artery disease (CAD) in a cohort of 1,127 patients83. Stenosis by CT was scored as minimal (<30%), mild (30% to 49%), moderate (50% to 70%), or severe (> 70%) for each coronary artery. Plaque was assessed as: 1) moderate or obstructive plaque; 2) CTA score modified from Duke coronary artery score; and 3) simple clinical scores grading plaque extent and distribution. A 15.3 +/- 3.9-month follow-up of all-cause mortality was assessed using Cox proportional hazards models adjusted for pretest CAD likelihood and risk factors. Deaths were verified by the Social Security Death Index. The CTA predictors of death included proximal left anterior descending artery stenosis and number of vessels with > 50% and > 70% stenosis (all p < 0.0001). A modified Duke CAD index, an angiographic score integrating proximal CAD, plaque extent, and left main (LM) disease, improved risk stratification (p < 0.0001). Patients with <50% stenosis had the highest survival, 99.7%. Survival worsened with higher-risk Duke scores, ranging from 96% survival for 1 stenosis > 70% or 2 stenoses > 50% (p = 0.013) to 85% survival for > 50% LM artery stenosis (p < 0.0001). Clinical scores measuring plaque burden and distribution predicted 5% to 6% higher absolute death rate (6.6% vs. 1.6% and 8.4% vs. 2.5%; p = 0.05 for both).
Cardiovascular magnetic resonance (CMR) allows the imaging of the vessel wall84. Most work has been performed in the carotid artery and aorta, because of its closeness to the surface and larger size, respectively. Studies with carotid MRI demonstrated an interstudy reproducibility of 4.4%85. A number of serial studies in humans have assessed CMR in the longitudinal measurement of aortic and carotid atheroma86-90.
In a double-blind study, newly diagnosed hypercholesterolemic patients (n = 51) with asymptomatic aortic and/or carotid atherosclerotic plaques were randomized to 20 mg/day (n = 29) or 80 mg/day (n = 22) simvastatin88. Mean follow-up was 18.1 months. A total of 93 aortic and 57 carotid plaques were detected and sequentially followed up by MRI every six months after lipid-lowering initiation. The primary MRI end point was change in vessel wall area (VWA). Total cholesterol decreased by 26% versus 33% and LDL-C by 36% versus 46% in the conventional (20 mg) versus aggressive (80 mg) simvastatin groups, respectively. Although the simvastatin 80mg group had significantly higher baseline TC and LDL-C levels, both groups reached similar absolute values after treatment. A significant reduction in VWA could already be observed at 12 months. No difference on vascular effects was detected between the randomized doses. Post-hoc analysis showed that patients reaching mean on-treatment LDL-C < or = 100 mg/dL had larger decreases in plaque size.
Atherosclerotic plaque in thoracic aorta were measured by combined surface/transesophageal MRI in 27 patients (treated with simvastatin 20 to 80 mg daily) before and after 6 months of therapy89. Plaque volume and luminal dimensions were measured from 6 cross sections used to construct a 2.4-cm 3D volume of the aorta that included plaque and lumen. Plaque volume was reduced from 3.3+/-0.1.4 to 2.9+/-1.4 cm3 at 6 months (p<0.02), whereas luminal volume increase was less accentuated (from 12.0+/-3.9 to 12.2+/-3.7 cm3, p<0.06). LDL cholesterol decreased by 23% (from 125+/-32 to 97+/-27 mg/dL, p<0.05) in 6 months. Plaque regression was significantly related to LDL cholesterol reduction (p<0.02 and p<0.005, respectively), and luminal volume increase was inversely related to LDL cholesterol reduction (p<0.04). Plaque volume measurement was highly reproducible (intraclass correlation R=0.98 and variability=4.8%). Intraobserver (0.91) and interobserver (0.81) concordances were documented for plaque volume assessment.
Another study investigated the effects of 20-mg versus 5-mg atorvastatin on thoracic and abdominal aortic plaques in 40 hypercholesterolemic patients90. Treatment effects were evaluated as changes in vessel wall thickness (VWT) and vessel wall area (VWA) of atherosclerotic lesions from baseline to 12 months of treatment. The 20-mg dose induced a greater low-density lipoprotein (LDL) cholesterol reduction than did the 5-mg dose (-47% vs. -34%, p < 0.001). Although the 20-mg and 5-mg doses reduced C-reactive protein (CRP) levels (-47% and -28%, respectively), the degree of CRP reduction did not differ between the two doses. The 20-mg dose reduced VWT and VWA of thoracic aortic plaques (-12% and -18%, respectively, p < 0.001), whereas the 5-mg dose did not (+1% and +4%). Notably, the degree of plaque regression in thoracic aorta correlated with LDL cholesterol (r = 0.64) and CRP (r = 0.49) reductions. Regarding abdominal aortic plaques, the 20-mg dose could not reduce VWT or VWA (-1% and +3%, respectively), and progression was observed with the 5-mg treatment (+5% and +12%, respectively, p < 0.01).
In conclusion, atheroma CMR and CT are used for longitudinal follow up of patients to investigate atheroma progression and regression. Additional studies are needed to further explore the ability of multidetector Computed tomography and magnetic resonance imaging to assess disease progression, stabilization or even regression following specific therapy.
Lumen (angiography) and plaque (IVUS, CIMT) describe arterial anatomic dimensions. However, clinical significance is probably also related to plaque composition and vascular reactivity.
Using intravascular ultrasound (IVUS) the internal ultrasound reflection from the vessels wall/ plaque allow atheroma characterization91,92. Initial description of plaque morphology focused on culprit lesions in patients presenting with acute or stable coronary syndromes93,94. Based on these studies, a prospective intravascular ultrasound study hypothesized that certain features would be associated with the development of acute coronary syndromes during follow-up95. The authors examined morphologic features of vulnerability in mild-to-moderately stenotic plaques at baseline and during 2-year follow-up period. Twelve patients had an acute coronary event at a previously examined coronary site. The preexisting plaques, related to the subsequent acute events, demonstrated an eccentric pattern and the mean percent plaque area was greater here than in the patients without acute events. However, there was no statistically significant difference in lumen area between the two patient groups. Serial trials during statin treatment showed that lipid-lowering therapy is associated with an increase in echogenicity67.
However, standard grayscale IVUS imaging is limited to the analysis of the plaque composition and only represents a fraction of the data of the reflected ultrasound signal. Advanced mathematical algorithms including radiofrequency analysis (RFA) and elastography allow a more detailed analysis96,97. IVUS-derived RFA (virtual histology, VH-IVUS) displays the reconstructed data as a color coded tissue map of plaque composition based on validation to histology98-100. VH-IVUS classifies plaque components into four basic tissue types: fibrous (dark-green), fibro-fatty (light-green), necrotic core (red), and dense calcium (white)101. In a recent study, IVUS backscatter data from 51 left anterior descending coronary arteries were tested ex vivo and compared to the histological interpretation of the matched site. The overall predictive accuracies were 93.5% for fibrotic tissue, 94.1% for fibro-fatty tissue, 95.8% for necrotic core and 96.7% for dense calcium101.
Based on further analysis of this compositional data, classification of plaque types is performed in analogy to histopathological classification. These plaque types include pathologic intimal thickening, fibroatheroma, and fibrotic-calcific plaque96.
While these post-processing techniques provide additional information about plaque composition, spatial resolution of VH-IVUS (100-200 </font><font>µ</font><font size="2" face="verdana">m) is too low to detect critical fibrous cap thickness, which by histology is defined as 65 </font><font>µ</font><font size="2" face="verdana">m. There is ongoing research to define the IVUS derived fibroatheroma (ID TCFA), based on size and confluence of the necrotic core, absence of evidence of a visible fibrous cap, presence of small amounts of calcium, length of the necrotic core against the lumen surface, occurrence of multiple, confluent necrotic cores and positive remodeling102,103. In the Carotid Artery Plaque Virtual Histology Evaluation (CAPITAL) study, a correlation between VH-IVUS plaque characterization and the true histological examination of the plaque following endarterectomy was found. Specifically, there was a high predictive accuracy for the identification of TCFA104.
The emerging results with VH-IVUS are encouraging. Similar to IVUS plaque burden, confirmation of its usefulness as an endpoint in clinical trials will be necessary in large multicenter progression/regression trials. The ongoing PROSPECT trial (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00180466) is a natural history study to assess the relationship of unexpected acute coronary events and plaque burden, composition, and type in intermediate lesions. It is the first prospective study that is aimed at detecting high-risk lesions using both grayscale and VH IVUS technologies.
Based on the differences of the Hounsfield unit (Computed tomography) and appearance in different MRI sequences, CT and MRI provide some input in plaque composition78,79,105. However, the experience is limited.
The vascular endothelium has a central role in atherosclerosis progression, and endothelial dysfunction is one of the earliest stages of atherogenesis, preceding the occurrence of atherosclerotic lesion formation106. Major cardiovascular risk factors, including hypertension, smoking, hypercholesterolemia and diabetes mellitus have been shown to contribute to the onset of endothelial dysfunction107,108. More recently, endothelial dysfunction has also been shown to have predictive value for cardiovascular events109. The gold standard to measure endothelial function are invasive techniques using intra-arterial infusion of selective endothelial agonists. The introduction of non-invasive tests of endothelial function has been critical for wider application110,111. The basic principle of flow-mediated dilatation (FMD) is the induction of increased blood flow in the brachial artery, following deflation of an occluding forearm cuff. The ensuing reactive hyperemia causes a diameter increase of the brachial artery which can be measured using ultrasound diameter measurements. The advantages of this technique are its non-invasive and readily applicable nature. Careful standardization of the protocol, including the implementation of automated real-time vessel-boundary detection, has contributed to reducing the variability. However, substantial variation in reproducibility has been described, due to both differences in technical protocols and the impact of physiological factors on FMD110. The large interindividual variation limits the use of FMD as an individual cardiovascular risk marker. Initial studies to evaluate changes in endothelial function are ongoing.
The above described atherosclerotic imaging tests measure a wide variety of characteristics of vascular anatomy and physiology, which all reflect the atherosclerotic disease process, progression/regression, and plaque stability. However, the correlation of these approaches to each other is poorly understood.
The two vascular ultrasound imaging techniques - carotid CIMT and IVUS of the coronary arteries - are increasingly being used as integral components of larger trial programs to assess novel cardiovascular therapies in surrogate endpoint trials. Recent examples are the experience with pioglitazone and CETP-inhibitors.
Pioglitazone is an agonist of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma). In a prospective, randomized controlled trial, 5238 patients with type 2 diabetes and evidence of macrovascular disease were assigned to oral pioglitazone titrated from 15 mg to 45 mg (n=2605) or matching placebo (n=2633)112. The primary endpoint was the composite of all-cause mortality, non-fatal myocardial infarction, stroke, acute coronary syndrome, and endovascular or surgical intervention in the coronary or leg arteries. The average time of observation was 34.5 months. A total of 514 patients in the pioglitazone group and 572 patients in the placebo group had at least one event in the primary composite endpoint (p=0.095). The main secondary endpoint was the composite of all-cause mortality, non-fatal myocardial infarction, and stroke. A total of 301 patients in the pioglitazone group and 358 in the placebo group reached this endpoint (p=0.027).
An associated imaging study evaluated the effect of pioglitazone vs. glimepiride on changes in CIMT113. In that study, 462 adults with type-2 DM (mean duration, 7.7 years; mean HbA1c value, 7.4%) were randomized to pioglitazone hydrochloride (15-45 mg/day) or glimepiride (1-4 mg/day). The treatment period was 72 weeks. The main outcome measure was an absolute change from baseline to final visit in mean CIMT. Mean change in CIMT was less with pioglitazone vs. glimepiride. At week 72, the primary endpoint of progression of mean CIMT was less with pioglitazone vs. glimepiride (-0.001 mm vs. +0.012 mm, respectively; p = 0.02). Pioglitazone also slowed progression of maximum CIMT compared with glimepiride (0.002 mm vs. 0.026 mm, respectively, at 72 weeks; p = 0.008). The beneficial effect of pioglitazone on mean CIMT was similar across prespecified subgroups.
A randomized, multicenter IVUS trial examined 543 patients with coronary disease and type-2 diabetes114. Patients were randomized to receive pioglitazone 15 to 45 mg, or glimepiride 1 to 4 mg for 18 months with titration to maximum dosage, if tolerated. Mean (SD) baseline HbA(1c) levels were 7.4% (1.0%) in both groups and declined during treatment an average 0.55% with pioglitazone and 0.36% with glimepiride (between-group p = 0.03). In the pioglitazone group, compared with glimepiride, high-density lipoprotein levels increased 5.7 mg/dL vs. 0.9 mg/dL, and median triglyceride levels decreased 16.3 mg/dL vs. an increase of 3.3 mg/dL (p < 0.001 for both comparisons). Median fasting insulin levels decreased with pioglitazone and increased with glimepiride (p < 0.001). Repeat intravascular ultrasonography examination was performed in 360 patients at study completion. The main outcome measure was a change in percent atheroma volume (PAV) from baseline to study completion. Least squares mean PAV increased 0.73% with glimepiride and decreased 0.16% with pioglitazone (p = 0.002).
Similar comprehensive data were collected for torcetrapib, an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein (CETP) that elevates HDL-C levels115,116. Based on pre-clinical data, a beneficial effect on plaque regression was postulated. However, the clinical development of torcetrapib was halted, after the independent Data and Safety Monitoring Board of the ILLUMINATE trial recommended terminating the study because of a statistically significant imbalance in all-cause mortality between patients receiving torcetrapib/atorvastatin and those receiving atorvastatin alone117,118.
The ILLUMINATE trial investigated whether torcetrapib might reduce major cardiovascular events118. A total of 15,067 patients at high cardiovascular risk were randomized to torcetrapib plus atorvastatin or atorvastatin alone. The primary outcome was the time to the first major cardiovascular event, which was defined as death from coronary heart disease, nonfatal myocardial infarction, stroke, or hospitalization for unstable angina. At 12 months, there was an increase of 72.1% in high-density lipoprotein cholesterol and a decrease of 24.9% in low-density lipoprotein cholesterol in patients who received torcetrapib, as compared with baseline (p<0.001 for both comparisons), in addition to an increase of 5.4 mm Hg in systolic blood pressure, a decrease in serum potassium, and increases in serum sodium, bicarbonate, and aldosterone (p<0.001 for all comparisons). There was also an increased risk of cardiovascular events (hazard ratio, 1.25; p=0.001) and death from any cause (hazard ratio, 1.58; p=0.006). Post hoc analyses showed an increased risk of death in patients treated with torcetrapib whose reduction in potassium or increase in bicarbonate was greater than the median change.
Two randomized, CIMT trials (RADIANCE 1 and 2) comparing the effects of torcetrapib/atorvastatin vs. atorvastatin monotherapy were completed before clinical development of torcetrapib was halted119,120. The results from RADIANCE 1, in which 850 patients with heterozygous familial hypercholesterolemia were randomized, indicated that treatment with torcetrapib/atorvastatin did not result in a reduction of progression of atherosclerosis119. Similarly, the results from RADIANCE 2, in which 752 patients with mixed dyslipidemia were randomized, failed to demonstrate a beneficial effect of torcetrapib treatment on atherosclerosis assessed by CIMT despite an increase in HDL-C by 63.4%, and a decrease in LDL-C by 17.7%, relative to atorvastatin treatment alone120.
Similarly, the ILLUSTRATE trial, which used IVUS endpoints to compare the effects of torcetrapib/atorvastatin vs. atorvastatin alone, found no beneficial effect of torcetrapib treatment on progression of atherosclerosis, despite a significant increase in HDL levels in the torcetrapib/atorvastatin treatment group relative to the atorvastatin alone group121.
As described above, the rational for plaque imaging has been the limitations of angiography. However, the above-described results demonstrate that both change in lumen and plaque are valid markers in serial progression/regression trials. The relationship between changes in plaque and lumen during progression and regression is poorly understood. A recent study122,123 investigated the relationships between QCA and IVUS at single time points and also for the changes over time. For matched segments at baseline, statistically significant correlations were observed between a composite QCA coronary artery score and IVUS-derived lumen volume (r=0.65, p<0.0001) and also for total vessel volume (r=0.55, p<0.0001). Similar relationships were found between the QCA cumulative coronary stenosis score and percent atheroma volume on IVUS (r=0.32, p<0.0001). For global (all segments) QCA-derived and single-vessel IVUS-derived data, a similar pattern of correlations was observed. Between baseline and follow-up, there were statistically significant but weak correlations between the changes over time in lumen dimensions on QCA and IVUS (P=0.005) and between the change in cumulative coronary stenosis score on QCA and percent atheroma volume on IVUS (r=0.14, p=0.01). Importantly, when QCA results were analyzed as a dichotomous variable, patients with evidence of angiographic progression had both larger plaque volumes on the initial IVUS examination and a significant increase in plaque volume from baseline to follow-up (9.13 vs. 0.20 mm3, p=0.028).
Interestingly, in this comparison of QCA and IVUS, the correlations with QCA were better for IVUS-determined percent atheroma volume than for plaque volume. This is probably because both percent atheroma volume on IVUS and QCA parameters take into account changes in plaque burden as well as vascular remodeling. Serial IVUS studies confirmed that remodeling is an important process during disease progression/regression. These studies demonstrate that plaque-stabilizing therapy is associated with constrictive remodeling124.
A similar analysis was performed in the ASTEROID trial125, which assessed the effects of 2 years of therapy with 40 mg/day rosuvastatin on coronary atherosclerosis measured with both IVUS and QCA. Rosuvastatin reduced low-density lipoprotein cholesterol by 53.3% to 61.1±20.3 mg/dL and increased high-density lipoprotein cholesterol by 13.8% to 48.3±12.4 mg/dL. Examining a major coronary artery that was angiographically normal or had <50% stenosis at baseline, IVUS assessment of change in percent atheroma volume, change in atheroma volume in the 10-mm subsegment with the greatest disease severity at baseline, and change in normalized total atheroma volume for the entire artery showed regression. The effects of rosuvastatin on discrete coronary stenoses by QCA were a secondary endpoint of the study. Blinded quantitative coronary angiography analyses of percent diameter stenosis and minimum lumen diameter were performed for up to 10 segments of coronary arteries and major branches with >25% diameter stenosis at baseline. For each patient, the mean of all matched lesions at baseline and study end was calculated. There were 292 patients with 613 matched stenoses. Mean±SD percent diameter stenosis decreased from 37.3±8.4% to 36.0±10.1%. Minimum lumen diameter increased from 1.65±0.36 mm to 1.68±0.38 mm.
The angiographic changes were in the same direction as the IVUS findings of a decrease in plaque burden. The results demonstrate concordant improvements in angiographic measurements of lumen dimension and IVUS measurements of atheroma volume consistent with regression of atherosclerosis with intensive statin therapy.
In contrast, the CAMELOT trial found no correlation between IVUS and QCA parameters126. The authors examined the relationship between quantitative coronary angiography parameters, baseline characteristics, and clinical events in a large trial of CAD regression with antihypertensive agents. Patients were randomized to amlodipine, enalapril, or placebo and followed for 24 months for major ischemic events. Among 431 patients participating in the angiographic and intravascular ultrasound substudy NORMALISE, 298 (99 receiving amlodipine, 96 enalapril, and 103 placebo) had complete angiographic and intravascular ultrasound data. The patients did not differ significantly with respect to baseline characteristics (except for diabetes) or extent of CAD. After 24 months, the change in minimal lumen diameter (MLD) was -0.02 +/- 0.13 for amlodipine, -0.03 +/- 0.12 for enalapril, and -0.03 +/- 0.17 mm for placebo (p = 0.40). Major ischemic events occurred in 20.2%, 24%, and 25.2%, respectively (p = 0.68). There was no significant correlation between change in MLD and age, sex, statin therapy, or systolic blood pressure at baseline. The change in MLD did not differ in patients with and without cardiovascular events, regardless of treatment assignment (p = 0.54). Only the extent of CAD was independently predictive of ischemic events.
The significant global burden of CAD requires development of more effective pharmacological therapies. New compounds need to be tested in carefully designed development programs. Surrogate endpoints can evaluate efficacy ahead of the availability of clinical endpoint data. Atherosclerosis imaging surrogate endpoints allow assessment of progression of pathology at stages of disease prior to those that precipitate clinical symptoms and events and therefore provide a window into the disease process127-129.
However, recent data using established surrogate endpoint are reason for caution56,130. Results from the ENHANCE trial, demonstrated that ezetimibe added to statin therapy failed to have an effect on the rate of atherosclerotic disease progression, despite significant further reductions in LDL-cholesterol levels56. Equally unexpected, in the ACCORD trial, intensive glucose control was associated with increased mortality130. These results are at odds with the otherwise close relationship between LDL cholesterol and atherosclerosis and between glucose control and mortality, respectively.
Comprehensive drug development programs increasingly evaluate new therapies with more than one surrogate endpoint, in trials which are conducted while clinical endpoint studies are ongoing.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any graduation program.