FUNDAMENTO: Os eventos arrítmicos ventriculares têm forte impacto na mortalidade dos pacientes com insuficiência cardíaca. O benefício do tratamento farmacológico otimizado da insuficiência cardíaca na redução da arritmia ventricular não foi ainda muito bem documentado. OBJETIVO: Análise dos efeitos do tratamento farmacológico otimizado da insuficiência cardíaca sobre a arritmia ventricular. MÉTODOS: Estudo clínico com desenho não aleatorizado, envolvendo 85 pacientes consecutivos (coorte aberta), não selecionados, idade média de 63,8±12,2 anos, 42 homens, 43 mulheres, com diagnóstico de insuficiência cardíaca, classes funcionais II a IV (NYHA - New York Heart Association), FE (fração de ejeção) < 0,40, que após otimização do tratamento foram acompanhados de janeiro de 2002 a maio de 2004, quanto ao comportamento da arritmia ventricular, à admissão e ao término do estudo. RESULTADOS: No início do estudo 60% dos pacientes apresentaram mais de 1000 extra-sístoles ventriculares/24h, 100% pares e 100% taquicardia ventricular não sustentada (TVNS). Num seguimento que variou de 8 a 27 meses (20,0 + 4,8 meses) observou-se redução significativa do número total de extra-sístoles ventriculares/24h, do número de pares e do número de episódios de taquicardia ventricular não sustentada (p<0,05). Observou-se também melhora da classe funcional e do desempenho ao teste de caminhada de seis minutos. Em relação à fase anterior à inclusão no estudo observou-se diminuição das internações hospitalares (4,8 hospitalizações/paciente/ano e ao término do estudo 2,7 hospitalizações/paciente/ano) (p<0,005). CONCLUSÃO: O tratamento otimizado da insuficiência cardíaca diminuiu a ocorrência de arritmias ventriculares. A melhora da classe funcional, do desempenho físico e do número de hospitalizações podem ser atribuídas ao tratamento otimizado.
ARTIGO ORIGINAL
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
Efeito favorável da terapia farmacológica otimizada da insuficiência cardíaca sobre as arritmias ventriculares
IHospital Vera Cruz, Belo Horizonte, MG - Brasil
IIFaculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG - Brasil
IIIInstituto do Coração da Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP - Brasil
A mortalidade por insuficiência cardíaca (IC) tem-se reduzido nos últimos anos, fato atribuído à utilização de vários fármacos sem uma ação antiarrítmica primária: betabloqueadores1-5, inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA)6-9 bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA)10 e antagonistas da aldosterona11,12. Vários estudos confirmam que as arritmias ventriculares são marcadores independentes de risco, mas são dependentes do grau de disfunção ventricular associada13. Tem sido demonstrado que os beta-bloqueadores não só reduzem a mortalidade por progressão da doença, como também por morte súbita. Esse efeito favorável parece relacionado à ação desses fármacos na disfunção neuro-hormonal e sobre o remodelamento ventricular14,15.
Com o advento da terapia de ressincronização cardíaca – com ou sem o implante concomitante de cardiodesfibrilador implantável (CDI) –, foi observada melhora da classe funcional, dos dados hemodinâmicos, da qualidade de vida e redução das arritmias ventriculares16-20. Essas informações oriundas da terapêutica não farmacológica da IC suscitam, novamente, a discussão do significado das arritmias cardíacas no contexto da disfunção ventricular.
O benefício do tratamento farmacológico das arritmias ventriculares na IC, mediante inclusão de fármacos anti-arrítmicos, ainda é controverso21.
Neste estudo procuramos verificar se o tratamento otimizado da IC será suficiente,
Esse protocolo de estudo foi previamente aprovado pela comissão de ética em pesquisa da instituição. Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido antes de sua inclusão no estudo.
Para o cálculo do tamanho amostral admitiu-se que algo entre 30 e 50% dos pacientes com IC evoluem para morte em cinco anos após o diagnóstico6,7. Cerca da metade deles tem morte súbita, sendo em um grande percentual atribuída às arritmias ventriculares13,22. Calculou-se o poder de detecção da amostra por meio de metodologia apropriada para dados pareados (antes e depois)23. Concluiu-se que a amostra utilizada tem um poder de detecção de 99,8%.
Trata-se de um estudo clínico, com desenho não aleatorizado, envolvendo 115 pacientes consecutivos e não selecionados (coorte aberta) com diagnóstico de IC devido à disfunção sistólica, de qualquer etiologia, qualquer raça e gênero, com idade superior a 18 anos, classes funcionais II a IV (NYHA), FE
Foram excluídos os pacientes: que não consentiram em participar do estudo em qualquer fase do acompanhamento; passíveis de correção cirúrgica (cirurgia de revascularização miocárdica, troca valvar, em fila de transplante cardíaco, candidatos definidos ao CDI); IAM (infarto agudo do miocárdio) ou angina com menos de trinta dias de evolução; com doença concomitante que comprometia o prognóstico; com insuficiência renal (creatinina igual ou maior que 3,0 mg/dl), potássio sérico, maior que 5,5 mEq/l; insuficiência hepática, caracterizada por enzimas em valores superiores a três vezes o valor de referência; impossibilidade de acompanhamento regular; contra-indicação ou intolerância aos IECA, BRA, carvedilol e espironolactona; com arritmia ventricular que justificasse a utilização de tratamento farmacológico – a critério do investigador ou que já o houvesse recebido em visita ao setor de emergência; usuários de fármacos antiarrítmicos, cuja suspensão não podia ser assumida pelo investigador ou não admitida pelo paciente (baseada em uma orientação prévia aceita por ele ou responsável); estivessem em uso (atual ou nos últimos seis meses) de amiodarona.
Todos os pacientes receberam o tratamento otimizado da IC, segundo as recomendações da
Os pacientes eram agendados para serem vistos pelo investigador para avaliação e ajuste das doses dos medicamentos a cada duas semanas durante os primeiros três meses, a fim de se atingir a dose-alvo de IECA/BRA (20 a 40 mg/dia de Enalapril ou 50 a 100 mg/dia de Losartan), betabloqueador (Carvedilol 25 a 50 mg/dia) e Espironolactona (25 mg/dia). Posteriormente, os pacientes eram agendados para novas visitas a cada dois meses. Foi considerado tratamento otimizado quando o paciente tolerava, pelo menos, o limite inferior das doses preconizadas, conforme as diretrizes. Todos os pacientes foram orientados para procurar o serviço de emergência do hospital-base do estudo, em caso de piora clínica, onde também eram internados, sempre que necessário.
Foram solicitados, à admissão, e ao longo do acompanhamento (a cada dois meses): eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações; teleradiografia (RX) de tórax; ecocardiograma Doppler transtorácico; eletrocardiografia dinâmica ambulatorial (Holter) de 24 horas; teste de caminhada de seis minutos.
Dados relativos às internações hospitalares foram anotados, quanto à freqüência e quanto à causa, sendo nesta última, classificadas como motivadas por piora da IC, por arritmia cardíaca ou outra causa. Os óbitos foram classificados como sendo súbitos, dentro ou fora do hospital, por piora da IC ou por outra causa (cardiovascular ou não).
A análise estatística comparativa das arritmias ventriculares levou em conta a primeira avaliação à admissão no estudo e, a última, ao final do estudo; ou a última visita antes da morte. Para comparação das arritmias ventriculares à admissão e após o tratamento otimizado da IC foram utilizados o teste de McNemar para as variáveis categóricas binárias (bigeminismo, trigeminismo, pares) e o teste Homogeneidade Marginal para as variáveis categóricas ordinais: extra-sístoles isoladas e taquicardia ventricular não-sustentada (TVNS). Os três testes são adequados para comparação de dados pareados, nesse caso, o mesmo paciente sendo avaliado em dois momentos diferentes. Ainda foram avaliadas as várias combinações de tipos de arritmias ventriculares que os pacientes apresentaram e o percentual geral de melhora ou piora desses pacientes. O nível de significância foi de 5% e foi utilizado o
Dos 115 pacientes admitidos com diagnóstico de IC, 12 foram excluídos na fase inicial do estudo. Os motivos principais foram: falta de adesão às orientações e dificuldades de acompanhamento por mudança de domicílio. Outros nove foram excluídos na fase de otimização do tratamento. E ainda mais nove pacientes foram excluídos durante o acompanhamento por não tolerarem a manutenção ou progressão das doses dos fármacos, ou por terem sido considerados para o uso de anti-arrítmico ou terapia de ressincronização cardíaca com ou sem o implante do CDI. Completaram todo o período de acompanhamento, 85 pacientes. As características demográficas e clínicas dos pacientes, à admissão, estão descritas na
O tempo médio de acompanhamento destes 85 pacientes foi 20,0±4,8 meses (mínimo de 8 e máximo de 27 meses).
Como pode ser visto na
Os resultados mostram que houve diferença estatisticamente significativa entre os pacientes que apresentaram pares de extra-sístoles ventriculares à admissão e após o tratamento otimizado (valor-p<0,05). Dentre os pacientes que apresentaram pares à admissão, 30% passaram a não o apresentar na conclusão (
De acordo com a
De forma mais simplificada, foi comparada a presença de TVNS no início e no fim do estudo, evidenciado na
Analisando todas as combinações dos tipos de arritmias ventriculares encontradas entre os 85 pacientes avaliados à admissão (
Houve melhora significativa da CF (classe funcional) da IC e do teste de caminhada de seis minutos, (
Não foi observada diferença significativa quanto aos parâmetros ecocardiográficos ao término do estudo (
Observou-se diminuição significativa do número de hospitalizações, quando comparados à admissão (4,8 hospitalizações/paciente/ano) e ao término do estudo (2,7 hospitalizações/paciente/ano) (p<0,005). Ocorreram 27 mortes (31,8%) ao longo do seguimento. Não houve correlação significante entre a mortalidade e a ocorrência de arritmias ventriculares, sendo que a maioria dos óbitos deveu-se à progressão da IC. Assim, 23 dos 27 pacientes que morreram por piora da IC não tiveram, concomitantemente, piora das arritmias ventriculares.
Os resultados do presente estudo mostraram que, nos pacientes sob tratamento otimizado da IC, houve diminuição significativa das arritmias ventriculares. Este achado tem relevância clínica e prática.
Considerando que a literatura brasileira é escassa no assunto, o presente estudo analisou prospectivamente uma população de pacientes com IC, sintomáticos, com arritmia ventricular documentada e com características gerais muito similares àquelas que vemos habitualmente em ambulatórios e consultórios. A amostra estudada foi constituída de pacientes com cardiomiopatia dilatada, isquêmica e chagásica em proporções similares (cerca de 1/3 dos pacientes para cada etiologia).
O reconhecimento da IC como uma disfunção neuro-hormonal fez com que os betabloqueadores e os IECA passassem a constituir a base do que chamamos de tratamento otimizado24-26. Desde os primeiros estudos com os IECA e, posteriormente, com os betabloqueadores, começaram a surgir evidências de uma melhora da qualidade de vida, diminuição das internações hospitalares e o aumento da sobrevida dos pacientes que utilizaram essa estratégia terapêutica1-10. Paralelamente, surgiram evidências da redução da morte súbita sem a utilização de fármacos com efeito antiarrítmico primário5,11-12. A utilização da terapêutica otimizada da IC, não apenas no Brasil, tem sido freqüentemente subutilizada, sob o argumento de que os pacientes, notadamente aqueles em CF III e IV da NYHA, não tolerariam as doses preconizadas dos medicamentos com efeitos na redução da mortalidade28-30. Os pacientes mais graves são, exatamente, aqueles que não recebem os medicamentos nas doses preconizadas pelas diretrizes para o tratamento da IC.
No presente estudo, para se ter a certeza de que a condução do tratamento estaria de acordo com o protocolo do estudo, todos os pacientes, nesta população, foram acompanhados, regularmente, pelo mesmo observador, já que em uma situação grave como a IC, em que a arritmia ventricular está presente na imensa maioria dos casos, muitos deles poderiam ter a terapêutica alterada ou descontinuada. Essa atitude tem um aspecto essencial (embora, reconheça-se, possa ser um viés) em um estudo que procura analisar o comportamento da arritmia ventricular em pacientes com IC.
A partir de observações com pacientes monitorados pelo Holter, já se demonstrou que a retirada abrupta do betabloqueador expõe o paciente a uma situação de risco adicional. A suspensão abrupta do bloqueio beta-adrenérgico e o aumento do tônus vagal31 influenciam a variabilidade da freqüência cardíaca e predispõem ao aumento de arritmias ventriculares32. Utilizou-se neste estudo, o betabloqueador carvedilol, uma vez que a literatura pertinente assinala um perfil mais adequado desta substância, mesmo para o paciente com acentuada disfunção ventricular33.
O estudo RALES11– que utilizou a espironolactona, um antagonista da aldosterona – demonstrou diminuição das hospitalizações e da mortalidade (total e súbita) na IC, embora sem evidências definitivas para o seu uso em pacientes em CF II11. O estudo EPHESUS12 utilizou um antagonista seletivo da aldosterona (eplerenona)12 e mostrou diminuição de hospitalizações e mortalidade (total e súbita) em pacientes pós-infarto com fração de ejeção menor que 0,40. Considerando que não há evidências de um efeito desfavorável, optamos por prescrever a espironolactona, na dose de 25 mg/dia, para todos os pacientes.
Os ensaios clínicos envolvendo a terapia de ressincronização cardíaca têm mostrado que, paralelamente com a melhora dos parâmetros hemodinâmicos que avaliam a função ventricular, tem sido observada a redução importante de todas as formas de arritmia ventricular16-20. Essa constatação aponta para um fato já documentado, mas não completamente elucidado, de que a arritmia ventricular talvez seja muito mais a expressão da gravidade da IC e da disfunção ventricular subjacente e que a melhora desta conduz à melhora da arritmia21,22. Por considerar que pacientes submetidos à terapia de ressincronização cardíaca poderiam ter o comportamento da arritmia ventricular modificado em função desta modalidade terapêutica, optamos por não incluir, nesta amostra, pacientes portadores desse dispositivo.
Uma série de publicações, em nosso meio, como a de Mady34, já documentava que pacientes (no caso, chagásicos) em classes funcionais III e IV (
Quando no presente estudo se analisou a arritmia ventricular observou-se que, em grau variável, todos os pacientes apresentavam-na, à admissão. Essa constatação levou-nos a refletir se os nossos pacientes já não seriam mais graves, à admissão, e isso poderia ter influência quanto aos desfechos clínicos. Quando analisamos a arritmia ventricular, ao término do estudo, notamos que houve diferença significativa na sua ocorrência. Adicionalmente, observamos uma diminuição significativa do número de episódios de TVNS ao término da observação, e é reconhecido na literatura que o comportamento das TVNS é o marcador independente relacionado com um desfecho clínico desfavorável (ocorrência de taquicardia ventricular sustentada e morte súbita)22.
Com base nos nossos dados e, levando-se em consideração o comportamento do número de episódios de TVNS/24h, pode-se postular que provavelmente é o tratamento otimizado da IC que tem um efeito favorável na redução da arritmia ventricular.
Quanto ao comportamento da CF da IC, esse estudo mostrou uma melhora significativa ao término do estudo e esse achado pode ser atribuído ao efeito do tratamento otimizado da IC. Ao lado da redução das arritmias constatamos uma redução nas hospitalizações indicando melhora clínica com a otimização do tratamento. A mesma melhora, ao final do estudo, foi observada na performance física, avaliada pelo teste de caminhada de seis minutos.
Quanto ao acompanhamento ecocardiográfico, os dados – à admissão e ao término do estudo – não mostraram diferença significativa quanto à FE e diâmetro diastólico final do VE. Esse resultado concorda com os dados da literatura, em que avaliações seriadas da FE podem ser empregadas no seguimento dos pacientes, mas a correspondência dessas medidas com a estimativa da sobrevida é limitada37.
Na presente casuística, ocorreram 27 mortes (31,78% da amostra) entre os 85 pacientes que tiveram acompanhamento completo, o que confirma o fato de que a IC, independente da cardiopatia subjacente e a despeito dos avanços obtidos com o tratamento otimizado, continua sendo doença muito grave, com alta mortalidade. A principal causa de morte foi a progressão da doença e não a morte súbita. Além disso, 23 dos 27 pacientes que morreram por piora da IC não tiveram, concomitantemente, piora das arritmias ventriculares. Esse fato merece uma reflexão, já que a literatura reporta que cerca de 40% dos pacientes com IC morrem subitamente, sendo um grande percentual em decorrência de arritmias ventriculares. Na nossa casuística as mortes predominaram por progressão da doença e menos por morte súbita. O presente estudo não teve como objetivo avaliar desfechos de mortalidade, devido ao tamanho da amostra. Entretanto, poderíamos interrogar, se o fato desses pacientes estarem com o tratamento otimizado, incluindo o uso de betabloqueadores e espironolatona (fármacos com efeito na redução de mortalidade total e súbita) teria reduzido a morte súbita pela redução das arritmias ventriculares.
Os nove pacientes que foram retirados da análise comparativa – depois da fase de otimização do tratamento, por algum tipo de intolerância medicamentosa, e que também foram acompanhados – evoluíram para a morte num prazo médio de 12 meses. Esses pacientes tiveram maior número de hospitalizações, com permanência hospitalar, em média mais prolongada, quando comparados com os pacientes que completaram o seguimento. Sete deles faleceram por piora da IC, dois por morte súbita, uma hospitalar e outra no domicílio. A má evolução desses nove pacientes era fato clínico esperado, já que a própria condição de intolerância à terapêutica otimizada, cujos resultados benéficos já estão comprovados, os colocava num subgrupo de prognóstico pior28-30, 33.
Os resultados do presente estudo vêm destacar e confirmar a importância do tratamento clínico otimizado na melhora das arritmias ventriculares com reflexos na morbidade dos pacientes com IC. Também, em acordo com a literatura atual, aponta para o fato de que as arritmias ventriculares, provavelmente, sejam a tradução da disfunção ventricular subjacente e que, embora o distúrbio do ritmo possa ser mais ou menos expressivo num paciente individual, não temos, até o momento, dados para recomendar a inclusão de antiarrítmico, rotineiramente, ao tratamento otimizado.
O tratamento clínico otimizado da IC influenciou favoravelmente a ocorrência de arritmias ventriculares, sendo que a maioria das mortes foi relacionada à progressão da IC, a qual não estava relacionada ao comportamento das arritmias ventriculares. A melhora da CF, do desempenho físico e a diminuição das hospitalizações, deve ser atribuída ao tratamento otimizado da IC.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Este artigo é parte de tese de doutorado de Epotamenides Maria Good God pela USP-SP.
Epotamenides Maria Good God Rua Juiz de Fora, 115/807, Barro Preto 30.180-060, Belo Horizonte, MG, Brasil E-mail:
Artigo recebido em 21/02/08; revisado recebido em 15/04/08; aceito em 07/05/08.
BACKGROUND: Ventricular arrhythmic events have a strong impact on the mortality of patients with heart failure. The benefits of the optimized drug treatment of heart failure in reducing ventricular arrhythmia have not been well documented yet. OBJECTIVE: To analyze the effects of the optimized drug treatment of heart failure on ventricular arrhythmia. METHODS: This is a clinical study with a non-randomized design of 85 consecutive (open cohort) non-selected patients, with a mean age of 63.8±12.2 years; 42 were males and 43 were females. All patients had a diagnosis of heart failure (HF), NYHA Functional Class II to IV, EF < 0.40 and, after treatment optimization, they were followed from January 2002 to May 2004, regarding the ventricular arrhythmia behavior, at admission and at the end of the study. RESULTS: At the start of the study, 60% of patients presented more than 1,000 ventricular extrasystoles in 24 hours, 100% pairs and 100% nonsustained ventricular tachycardia (NSVT). During a follow-up period of 8 to 27 months (20.0 + 4.8 months) a significant decrease in the total number of ventricular extrasystoles/24 hrs, number of pairs and number of NSVT episodes was observed (p<0.05). The improvement in functional class and performance at the six-minute walk test was also observed. A decrease in hospital admissions was also observed in relation to the period prior to the study inclusion (4.8 hospital admissions/patient/year and at the end of the study, 2.7 hospital admissions/patient/year) (p<0.005). CONCLUSION: The optimized treatment of HF decreased the incidence of ventricular arrhythmias. The improvement in the functional class, physical performance and the decreased number of hospitalizations can be attributed to the optimized treatment of HF.
Favorable effects of the optimized drug treatment of heart failure on ventricular arrhythmias
IHospital Vera Cruz, Belo Horizonte, MG - Brazil
IIFaculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte, MG - Brazil
IIIInstituto do Coração da Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP - Brazil
The mortality due to heart failure (HF) has decreased in the last years, a fact attributed to the use of several drugs without a primary antiarrhythmic action: betablockers1-5, angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI)6-9, angiotensin-receptor blockers (ARB)10 and aldosterone antagonists11,12.
Several studies have confirmed that the ventricular arrhythmias are independent risk markers, but they depend on the degree of the associated ventricular dysfunction13. It has been demonstrated that betablockers not only decrease mortality due to the disease progression, but also due to sudden death. This favorable effect seems to be related to the effect of the drugs on the neurohormonal dysfunction and ventricular remodeling14,15.
The onset of the cardiac resynchronization therapy – with or without the concomitant implant of the implantable cardioverter-defibrillator (ICD) – resulted in the improvement of functional class, hemodynamic data and quality of life and in the decrease of ventricular arrhythmias16-20. These data, derived from the non-pharmacological treatment of the HF, once more have led to the discussion about the meaning of heart arrhythmias in the context of ventricular dysfunction.
The benefits of the drug treatment of ventricular arrhythmias in HF are still debatable, due to the inclusion of antiarrhythmic drugs21.
The aim of the present study is to verify whether the optimized HF treatment is enough, on its own, to decrease the incidence of ventricular arrhythmic events.
This study protocol was previously approved by the Ethics Committee in Research of the Institution and all patients signed the free and informed consent form before study admission.
To calculate the sample size, it was admitted that 30 to 50% of the patients with HF die within 5 years after the diagnosis6,7. Around 50% of them die of sudden death, with a large percentage of them being attributed to ventricular arrhythmias13,22. The power of detection of the sample was calculated through the appropriate methodology for paired data (before and after)23. It was concluded that the sample used had a power of detection of 99.8%.
This was a clinical non-randomized study of 115 consecutive and non-selected patients (open cohort) with a diagnosis of HF due to systolic dysfunction of any etiology, of any ethnicity or gender, aged > 18 years, with functional class II to IV (NYHA), EF
The patients excluded from the study were the ones that did not agree to participate at any phase of the follow-up; those likely to undergo surgical correction (myocardial revascularization surgery, valve replacement, awaiting heart transplant, defined candidates to ICD); patients who had AMI or angina with less than 30 days of evolution; those with concomitant disease that could impair the diagnosis; those with renal failure (creatinine
All patients received the optimized treatment for HF, according to the recommendations of the ACC/AHA (American College of Cardiology/American Heart Association), of the European Society of Cardiology and II Directives (Review) of the Brazilian Society of Cardiology (SBC)24-27, including as standard therapy: ACEI or ARB and betablockers at the maximum tolerated doses, diuretics and spironolactone, with or without digoxin. Nitrates and hydralazine were not used. The minimum follow-up period was 8 months.
The patients were scheduled to be seen by the investigator for evaluation and drug dose adjustment every two weeks during the first three months, in order to reach the target-dose of ACEI (20 to 40 mg/day of Enalapril) or ARB (50 to 100 mg/day of Losartan), betablocker (Carvedilol, 25 to 50 mg/day), spironolactone (25 mg/day) and, subsequently, every two months. The treatment was considered optimized when the patient tolerated at least the lower limit of the recommended doses, according to the directives. All patients were instructed to seek the Emergency Department of the study base-hospital in case of clinical worsening, where they were also admitted, whenever necessary.
The following examinations were requested at the admission and throughout the follow-up period (every two months): 12-derivation electrocardiogram (ECG); chest teleradiography (x-ray); transthoracic Doppler echocardiogram; 24-hour Holter monitoring; six-minute walk test.
The data related to hospital admissions were recorded regarding the frequency and the cause, with the latter classified as caused by HF worsening, heart arrhythmia or other cause. The deaths were classified as sudden death, inside or outside the hospital, due to HF worsening or due to another cause (cardiovascular or not).
The comparative statistical analysis of the ventricular arrhythmias took into account the first assessment at the study admission and the last, at the end of the study or the last visit before death. To compare the ventricular arrhythmias at admission and after the optimized HF treatment, McNemar test was used for the binary categorical variables (bigeminism, trigeminism, pairs) and the Marginal Homogeneity test was used for the ordinal categorical variables: isolated extrasystoles and nonsustained ventricular tachycardia (NSVT). The three tests are adequate to compare paired data; in this case, the same patient being assessed at two different moments. The several combinations of ventricular arrhythmia types that the patients presented were also evaluated, as well as the general percentage of improvement or worsening of these patients. The level of significance was set at 5% and the statistical analysis was carried out with the software SPSS 12.0.
Of the 115 patients admitted with a diagnosis of HF, 12 were excluded at the initial phase of the study. The main reasons were: lack of adherence to the instructions and follow-up difficulties due to address changes; 9 others were excluded at the optimization phase of the treatment and 9 more during the follow-up, as they did not tolerate the maintenance or progression of the drug dose or because they were considered for the use of antiarrhythmic drugs or heart resynchronization therapy, with or without the ICD implant. A total of 85 (eighty-five) patients completed the entire follow-up period. The demographic and clinical characteristics of the patients at admission are shown in
The mean follow-up period of these 85 patients was 20.0±4.8 months (range: 8-27 months). As shown in
The results show that there was a statistically significant difference between the patients that presented pairs of ventricular extrasystoles at the admission and after the optimized treatment (p<0.05). Among the patients that presented pairs at the admission, 30% ceased to present them at the end of the study (
According to the
In short, the presence of NSVT at the start of the study was compared to that at the end, as shown in
When analyzing all the combinations of ventricular arrhythmia types found in the 85 patients evaluated at admission (
There was a significant improvement of the heart failure FC and in the 6-minute walk test (
No significant difference was observed regarding the echocardiographic parameters at the end of the study (
A significant decrease in the number of hospitalizations was observed, when the admission data (4.8 hospitalizations/patient/year) were compared to those at the end of the study (2.7 hospitalizations/patient/year) (p<0005). A total of 27 deaths (31.8%) occurred throughout follow-up. There was no significant correlation between mortality and the occurrence of ventricular arrhythmia and most of the deaths were due to HF progression. Thus, 23 of the 27 patients who died due to HF worsening did not present concomitant worsening of ventricular arrhythmias.
The results of the present study showed that, in patients undergoing optimized HF treatment, there was a significant decrease in ventricular arrhythmias. This finding has clinical and practical relevance.
Considering that the Brazilian literature has scarce data on the subject, the present study prospectively analyzed a population of symptomatic patients with HF, with documented ventricular arrhythmia and general characteristics that were very similar to those usually seen in outpatient clinics and medical offices. The studied sample consisted of patients with dilated cardiomyopathy, ischemic and Chagasic etiologies at similar proportions (around 1/3 of patients for each etiology).
The recognition of HF as a neurohormonal dysfunction made betablockers and ACEI start to constitute the basis of what is called the "optimized treatment"24-26. Ever since the first studies with the ACEI and, later, with betablockers, there was evidence of an improvement in quality of life, decrease in hospitalizations, and increased survival of patients that used this therapeutic strategy1-10. In parallel, there was evidence of a decrease in the incidence of sudden death without the use of drugs with primary antiarrhythmic effect5,11-12.
The optimized HF therapy has been frequently underused, and not only in Brazil, under the justification that the patients, notably those with FC III and IV of the NYHA, would not tolerate the recommended doses of the medications with effect on the decrease of mortality28-30. The more severe patients are precisely the ones that do not receive the medications at the doses recommended by the directives for the treatment of HF.
In the present study, in order to ascertain that the treatment would be in accordance with the study protocol, all of the patients in this population were regularly followed, by the same observer, as in a severe situation such as HF, in which ventricular arrhythmia is present in most cases, many of them could have altered or even discontinued therapeutic measures. This attitude has an essential aspect (even though it is acknowledged that it might be a bias) in a study that seeks to analyze the behavior of ventricular arrhythmia in patients with HF.
Based on observations of patients monitored by Holter, it has been demonstrated that the sudden betablocker withdrawal exposes the patient to an additional risk situation. The sudden withdrawal of the beta-adrenergic blockade and the increase in vagal tonus31 influence the heart rate variability and predispose to the increase in ventricular arrhythmias32. This study used carvedilol as the betablocker, as the pertinent literature shows a more adequate profile of this substance, even in patients with marked ventricular dysfunction33.
The RALES study11 – which used spironolactone, an antagonist of aldosterone – demonstrated a decrease in the hospitalizations and mortality (total and sudden death) in HF, although with no definite evidence for its use in patients with FC II11. The EPHESUS study12 used a selective antagonist of aldosterone (eplerenone)12 and showed a decrease in hospitalizations and mortality (total and sudden death) in post-infarction patients with an ejection fraction < 0.40. Considering that there is no evidence of an unfavorable effect, we chose to prescribe spironolactone, at a dose of 25 mg/day, to all patients.
The clinical trials involving the cardiac resynchronization therapy have shown that, together with the improvement in the hemodynamic parameters that evaluate ventricular function, an important decrease in all forms of ventricular arrhythmia has been observed16-20. This finding demonstrates a well-documented fact, although not completely elucidated, that the ventricular arrhythmia represents the expression of HF severity and that of the subjacent ventricular dysfunction and that its improvement leads to the arrhythmia improvement21,22. Considering that the patients submitted to the cardiac resynchronization therapy could have the ventricular arrhythmia behavior modified by the therapeutic modality, we chose not to include patients carrying this device in this sample.
A series of publications in our country, such as that by Mady34, had already documented that patients (in this case, Chagasic ones) with NYHA FC III and IV and EF < 30% have a very low survival rate. The studies by Rassi Jr. et al22 , Laranja et al35, De Paola et al36 assessing populations of Chagasic patients, pointed out to a bad prognosis related to the presence of ventricular arrhythmia, atrioventricular blockade and atrial fibrillation in these patients, although they did not specifically analyze patients with HF and, in particular, those undergoing optimized treatment.
Rassi Jr. et al22 demonstrated that the association between NSVT and ventricular dysfunction is related to a reserved prognosis, when compared to the patients with only one finding. This same author also demonstrated that the presence of NSVT at the Holter monitoring in a population of 424 Chagasic patients, followed on an outpatient basis for a long period of time, showed to be an independent variable associated with a higher death risk22. This same finding was documented, in Brazil as well as in the international literature, in patients with other forms of cardiomyopathies (dilated and ischemic)13,21.
When the ventricular arrhythmia was assessed in the present study, it was observed that, at a variable degree, all the patients presented it at the admission. This fact led us to consider whether our patients were actually more severe cases at the admission, which could have influenced the clinical outcomes. When the ventricular arrhythmia was evaluated at the end of the study, we observed that there was a significant difference in its occurrence. Additionally, we observed a significant decrease in the number of NSVT episodes at the end of the study and it is known in the literature that the NSVT behavior is the independent marker related to an unfavorable clinical outcome (occurrence of sustained ventricular tachycardia and sudden death)22.
Based on our data and considering the behavior of the number of episodes of NSVT/24 h, it can be postulated that the optimized HF treatment is likely to have a favorable effect on the decrease of the ventricular arrhythmia.
As for the behavior of the heart failure FC, this study showed a significant improvement at the end of the study and this finding can be attributed to the effect of the optimized HF treatment. Along with the decrease in the arrhythmias, we observed a decrease in the number of hospitalizations, indicating clinical improvement with the treatment optimization. The same improvement, regarding the physical performance evaluated through the six-minute walk test, was observed at the end of the study.
Concerning the echocardiographic follow-up, at the admission and at the end of the study, there was no significant difference regarding the EF and the LV end-diastolic diameter. These results are in agreement with the literature data, which have shown that seriate EF evaluations can be employed in patients' follow-up, but the association of these measures with survival estimate is limited37.
In the present series, there were 27 deaths (31.78% of the sample) among the 85 patients that underwent complete follow-up, which confirms the fact that the HF, regardless of the subjacent cardiopathy and despite the advancements attained with the optimized treatment, remains a very severe disease, with high mortality.
The main cause of death was the disease progression and not sudden death. Additionally, 23 of the 27 patients that died due to the HF worsening did not present concomitant worsening of the ventricular arrhythmias. This fact is noteworthy, as the literature reports that around 40% of the patients with HF die suddenly and a large percentage of the deaths are due to ventricular arrhythmia.
In our series, the deaths were predominantly due to disease progression and fewer were due to sudden death. The present study did not aim at evaluating mortality outcomes, due to the sample size. However, it could be speculated whether the fact that these patients were undergoing optimized treatment, including the use of betablockers and spironolactone (drugs that have an effect in reducing total mortality and sudden death), would have reduced the sudden death incidence by decreasing ventricular arrhythmias.
The nine patients that were excluded from the comparative analysis – after the treatment optimization phase, due to some type of drug intolerance and who were also followed – died within an average 12-month period. These patients presented the highest number of hospitalizations, with longer average duration of hospital stay, when compared to the patients that completed the follow-up. Seven of them died to HF worsening and two due to sudden death, one in the hospital and one at home. The poor evolution of these nine patients was an expected clinical fact, as the condition of optimized treatment intolerance, of which beneficial effects have been previously demonstrated, put them in a worse prognosis subgroup28-30,33.
The results of the present study emphasize and demonstrate the importance of the optimized clinical treatment in the improvement of ventricular arrhythmias, with an impact on the morbidity of patients with HF. Additionally, in agreement with the current literature, it demonstrates that ventricular arrhythmias are probably the consequence of the subjacent ventricular dysfunction, and that, although the rhythm disorder can be more or less significant in an individual patient, we do not have, to date, enough data to recommend the routine inclusion of antiarrhythmic drugs in the optimized treatment.
The optimized clinical treatment of HF had a favorable effect on the occurrence of ventricular arrhythmias and most of the deaths occurred due to the HF progression, which was not related to the behavior of the ventricular arrhythmias. The FC and physical performance improvement and the decrease in the hospitalizations must be attributed to the optimized HF treatment.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This article is part of the thesis of doctoral submitted by Epotamenides Maria Good God, from USP-SP.
Mailling address: Epotamenides Maria Good God Rua Juiz de Fora, 115/807, Barro Preto 30.180-060, Belo Horizonte, MG - Brazil E-mail:
Manuscript received February 21, 2008; revised manuscript received April 15, 2008; accepted May 07, 2008..