FUNDAMENTO: A enzima conversora da angiotensina (ECA), principal enzima do sistema renina-angiotensina (SRA), desempenha um papel importante na regulação da pressão arterial. A atividade enzimática da ECA e sua relação com a pressão arterial (PA) durante a infância e a adolescência ainda não foram claramente estabelecidas. OBJETIVO: Determinar as diferenças relacionadas ao sexo nos níveis séricos da ECA e nas alterações da PA, bem como a relação entre ECA e PA, em estudantes entre 8 e 18 anos de idade. MÉTODOS: Os valores de pressão arterial, peso, altura, índice de massa corporal (IMC) e níveis séricos da ECA foram medidos em 501 crianças. RESULTADOS: Os valores médios da ECA foram mais elevados em meninos (143,7 ± 57,1) do que em meninas (130,2 ± 54,9) (p = 0,004). Enquanto nas meninas os níveis séricos da ECA diminuíram com a idade, nos meninos ocorria o inverso. Após o início da puberdade, os níveis da ECA eram mais elevados em meninas do que em meninos da mesma idade. Nos dois sexos, a idade foi um forte determinante da pressão arterial (PA). Constatamos a existência de uma relação entre a ECA e a pressão arterial sistólica (PAS) e a pressão arterial diastólica (PAD) nas meninas (PAS: r = -0,20; p < 0,001; PAD: r = 0,12; p < 0,03). O índice de massa corporal (IMC) apresentou uma correlação maior com a PAS e a PAD nas meninas (r = 0,37 e 0,31 respectivamente; p < 0,001) do que nos meninos ( r = 0,26 e 0,25 respectivamente; p < 0,001). CONCLUSÃO: Esses resultados indicam que houve diferenças na atividade da ECA entre os meninos e meninas deste estudo. Nas meninas, os níveis séricos da ECA eram mais baixos e diminuíram com a idade, enquanto a PA aumentou. Como ocorre um dimorfismo sexual na PA durante a puberdade, nossos achados indicam que os hormônios gonadais podem afetar a atividade da ECA e a PA. Esses resultados podem ter importantes implicações terapêuticas.
ARTIGO ORIGINAL
FISIOLOGIA
Diferenças entre os sexos na atividade da enzima conversora de angiotensina e na pressão arterial em crianças: um estudo observacional
IPrograma de Medicina – Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade de Quindío Armenia, Quindío - Colombia
IIPrograma de Biologia - Faculdade de Ciências Básicas e Tecnologia, Armenia, Quindío - Colombia
Embora os mecanismos que estão por trás das diferenças relacionadas ao sexo e ao envelhecimento na incidência e progressão da hipertensão arterial ainda não sejam conhecidos, acredita-se que os hormônios sexuais atuem na modulação da atividade de vários sistemas reguladores da pressão arterial, inclusive o sistema renina-angiotensina (SRA)1-2.
A ECA, principal enzima (EC 3.4.15.1) do SRA, desempenha um papel importante na regulação da função cardíaca e da pressão arterial3,4. Essa enzima remove dois aminoácidos da angiotensina I para produzir a angiotensina II (AII), um hormônio octapeptídico ativo. A angiotensina II é um potente vasoconstritor que atua através do receptor de AT1, estimulando a proliferação de células da musculatura lisa e a hipertrofia cardíaca3-5. A ECA também metaboliza a bradicinina, um peptídeo vasoativo, para uma forma inativa3-5. A bradicinina é um potente vasodilatador das artérias periféricas5. O conceito de regulação hormonal da diferenciação sexual da pressão arterial foi amplamente confirmado ao longo dos últimos anos, com algumas extensões e modificações. Por exemplo, constatou-se que a incidência e o grau de hipertensão são mais baixos em mulheres do que em homens2,6,7.
Estudos que utilizaram técnicas de monitorização ambulatorial da pressão arterial em crianças revelaram que, com o aumento da idade, ocorre uma elevação na pressão arterial tanto em meninos como em meninas. Entretanto, após o início da puberdade a pressão arterial dos meninos é mais alta do que das meninas da mesma idade 8. Esses dados mostram que durante a adolescência e a puberdade, quando os níveis de androgênio aumentam, a pressão arterial é mais elevada em meninos do que em meninas. Outra evidência de que a testosterona pode ter um papel importante na elevação da pressão arterial em homens advém de estudos sobre castração realizados com ratos machos. A castração em uma idade precoce (3 a 5 semanas) atenua o desenvolvimento de hipertensão em vários modelos animais9-11. Como a pressão arterial dos homens e dos ratos machos é mais alta do que das mulheres e das ratas, é possível que os hormônios ajudem a proteger o sexo feminino contra a elevação da pressão arterial. De fato, constatou-se que a incidência e o grau de hipertensão arterial são mais baixos em mulheres pré-menopáusicas do que em homens da mesma faixa de idade2,6,7. Após a menopausa, porém, a pressão arterial das mulheres aumenta para níveis ainda mais elevados do que nos homens. Alguns desses estudos também indicam que o estrogênio e a testosterona podem modular a atividade da ECA10,11. Portanto, o efeito cardioprotetor atribuído ao estrogênio poderia estar associado a uma redução da concentração de RNAm da ECA, diminuindo, assim, a atividade dessa enzima, com conseqüente redução dos níveis circulantes do vasoconstritor angiotensina II, como sugerido por Gallager e cols.11. Por outro lado, vários estudos mostraram que os níveis de ECA variam com a idade12,13, que a atividade da ECA é elevada em crianças e diminui com a idade até atingir os níveis adultos, o que parece ser uma constante nos indivíduos, mas varia de um indivíduo para outro12. Na verdade, a pressão arterial aumenta à medida que as crianças ficam mais velhas14,15, e a puberdade pode exercer mais influência sobre a PA que qualquer outro evento fisiológico normal, possivelmente determinando os níveis pressóricos futuros. Como a atividade enzimática da ECA e sua relação com a PA não foram claramente estabelecidas durante a infância e a adolescência, estamos particularmente interessados:
Os sujeitos no estudo original (n = 510) foram recrutados de 25 escolas de Quindío (Colômbia), para a obtenção de uma amostra representativa dos dois sexos, com idades variadas e diferentes níveis socioeconômicos. A taxa de resposta individual foi de 98,2% (501 crianças).
O estudo foi revisado e aprovado pelo Conselho Revisor (Conselho de Ética) da Universidade de Quindío. Um termo de consentimento livre e esclarecido foi obtido de todas as crianças, bem como dos pais ou representantes legais.
Crianças com história de hipertensão, doença renal, cardiopatia ou diabetes melito foram excluídas do estudo, bem como as que estavam tomando algum medicamento que pudesse afetar a pressão arterial ou o sistema renina-angiotensina. Todos os participantes do estudo eram provenientes da Colômbia, país cuja população é composta predominantemente por uma mistura de europeus (caucasianos), africanos, (negróides) e ameríndios (mongolóides)16,17. Quindío situa-se geograficamente entre os ramos central e oriental da Cordilheira dos Andes. A população de Quindío pertence à autodenominada "comunidade Paisa"16-17. Nessa população, a proporção de negros e ameríndios é baixa16,17. Segundo estimativas de Jimenez e cols.17 a "comunidade Paisa" é formada por 85% de brancos e 15% de ameríndios.
O peso, a altura e as amostras de sangue dos participantes foram obtidos na mesma ocasião, nas próprias escolas. O tipo de alimentação não foi levado em consideração. A pressão arterial foi medida no braço esquerdo, com um esfigmomanômetro zero-randômico (Welch Allyn), na posição sentada. O primeiro e quinto sons de Korotkoff foram usados para designar a pressão arterial sistólica e diastólica, respectivamente. Foram usados manguitos de dois tamanhos, dependendo do diâmetro do braço da criança: um manguito para circunferência braquial de 10 a 19 cm e outro para circunferência braquial de 18 a 26 cm. Foram feitas duas leituras da pressão arterial, e a média das duas leituras foi usada como valor pressórico final.
Amostras de sangue venoso de todos os participantes foram coletadas em tubos secos, pela manhã, após 12 horas de jejum. O soro foi obtido por centrifugação a 2.500 g durante 15 minutos a 4ºC até uma hora após a punção venosa. O soro foi separado em microtubos e armazenado a -20ºC.
A atividade da ECA foi determinada com um método modificado descrito por Ronca Testoni18, em que a hidrólise a 37ºC pela ECA de um substrato sintético de solução-tampão tris, o furanocrilol-1-fenilalanil-glicilgicina, (Sigma Chemical Co) produziu um aminoácido e um dipeptídeo bloqueados por furanocrilol. A redução na absorbância a 345 nm foi uma medida de atividade da ECA, expressa em unidades internacionais por litro (UI/l). Para avaliar a reprodutibilidade das dosagens da ECA, usamos dados de 30 indivíduos jovens cujos níveis séricos de ECA tinham sido determinados seis vezes (uma vez por mês durante um período de seis meses). O coeficiente de variação foi de 3,8%. Os níveis séricos de ECA desses indivíduos foram bastante estáveis. Todas as amostras foram analisadas nos primeiros cinco dias após a punção venosa.
Os dados obtidos são apresentados como média ± DP. As análises estatísticas foram feitas com auxílio do programa SPSS (versão 11.5). Os efeitos do sexo, da idade e do IMC sobre a PA foram analisados com a análise de variância (ANOVA) de dois fatores e a análise post hoc de Tukey. A análise de variância de um fator foi usada para comparar as alterações na PA ou na concentração da ECA entre as faixas etárias. Foi efetuada uma análise de regressão múltipla, utilizando-se valores pressóricos médios individuais como variável dependente. Todas as outras variáveis relevantes foram tratadas como variáveis independentes. Valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significantes.
Neste trabalho, foram estudados 501 sujeitos na faixa etária de 8 a 18 anos, 249 (49,7%) meninos e 252 (50,3%) meninas. A
A
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Estudamos a relação entre a atividade da ECA e pressão arterial em meninos e meninas. Os resultados indicam que a relação entre os níveis séricos da ECA e a pressão arterial difere entre meninos e meninas, como mostra a
Os valores da PAS e PAD diferiram significantemente entre meninos e meninas (p < 0, 001 para cada), com níveis séricos da ECA de 201-250 UI/l, 50-100 e >201 UI/l, respectivamente. Não encontramos correlação entre os níveis séricos da ECA e a PA em meninos (PAS r = 0,40 [p < 0,3 ] e PAD r = 0,13 [p < 0,02 ]). Nas meninas, a correlação foi PAS r = 0,20 (p < 0,001) e PAD r = 0,12 (p < 0,03).
A
Descrevemos as alterações observadas na atividade da ECA e na pressão arterial de crianças entre 8 e 18 anos de idade residentes em Quindío. Nossos resultados mostraram diferenças relacionadas ao sexo e à idade na atividade da ECA. As mulheres apresentaram uma redução significante nos níveis séricos da ECA com a idade, enquanto em homens da mesma faixa etária esses níveis aumentaram.
Sabe-se que o crescimento puberal de homens e mulheres tem início entre 9 e 12 anos de idade19. Esses períodos são acompanhados por um aumento nos níveis dos hormônios sexuais, testosterona nos homens e estradiol nas mulheres20. No nosso estudo, a concentração da ECA atingiu níveis elevados em meninos de 11 a 17 anos, enquanto diminuiu em meninas dessa mesma faixa etária. Em relação a esse achado, Freshour e cols.10 demonstraram que a ECA ventricular era mais abundante em camundongos machos do que em fêmeas, tanto em relação aos níveis de RNAm como de proteína, e que a ooforectomia aumentava ligeiramente os níveis da ECA nas fêmeas, enquanto os níveis ventriculares da ECA eram substancialmente reduzidos nos camundongos machos privados de androgênio.
Outros estudos mostraram que os níveis da ECA aumentavam em modelos animais pós-menopáusicos ou ovariectomizados, e que esses níveis diminuíam após tratamento com estrogênios11,21. Da mesma forma, Gallagher e cols.11 demonstraram que a terapia crônica de reposição de estrogênio diminuía a atividade da ECA em extratos de tecido e soro de ratos, com redução associada dos níveis plasmáticos de angiotensina II.
Este estudo indica que as propriedades cardioprotetoras do estrogênio podem ser atribuídas, em parte, à redução da atividade da ECA in vivo, mediante inibição da síntese de RNAm da ECA por meio de um mecanismo molecular desconhecido11. Portanto, os efeitos cardiovasculares benéficos do estrogênio podem ser parcialmente mediados pela redução dos níveis da ECA. Em nosso estudo, a redução significativa na atividade da ECA observada nas meninas, mas não nos meninos, indica que o estradiol e a testosterona podem influenciar de maneira diversa a atividade da ECA em seres humanos. No entanto, é necessário determinar os níveis séricos da ECA e dos hormônios sexuais nessa faixa etária.
Neste estudo, observamos que a PAS e a PAD eram mais altas nos homens (dos 16 aos 18 anos) do que nas mulheres, principalmente após a puberdade (período em que ocorre um aumento nos níveis de testosterona nos homens). A pressão arterial também aumentou com a idade, e esses dois achados estão de acordo com os estudos publicados na literatura8,15.
Sankar e cols.15 afirmaram que a pressão arterial sistólica subiu consideravelmente entre o início e o final do crescimento puberal em todos os grupos (sexo masculino e feminino, brancos e negros), com um aumento significantemente maior nos homens do que nas mulheres.
A elevação na pressão arterial durante a infância e a adolescência pode estar relacionada a um aumento nos níveis de hormônios gonadais, embora os mecanismos responsáveis pelas diferenças entre os sexos no controle da pressão arterial ainda não estejam claros. Existem evidências substanciais de que os hormônios sexuais desempenham um papel importante nas diferenças na regulação da pressão arterial entre os sexos9,22-24, mas outros hormônios também podem participar desse processo.
Em diversos modelos animais de apenas três a cinco semanas de idade a castração atenuou o desenvolvimento de hipertensão, enquanto a ovariectomia aumentou a pressão arterial (9,22-24). Os hormônios gonadais, principalmente a testosterona, podem ter importantes efeitos transcricionais sobre sistemas orgânicos em maturação, como os rins e a vasculatura, com conseqüências duradouras para a pressão arterial. Por outro lado, observamos uma relação inversa entre a ECA e a pressão arterial em meninas, que apresentam uma queda na pressão arterial sistólica e diastólica quando os níveis de ECA estão altos. Esse efeito não era esperado e poderia ser explicado pelos hormônios femininos, pois homens e ratos machos têm PA mais alta que mulheres e ratas. É possível que o estrogênio ajude a proteger o sexo feminino do desenvolvimento de pressão alta mesmo diante de níveis séricos elevados da ECA. Entretanto, a associação entre níveis da ECA, polimorfismo do gene da ECA e hipertensão essencial é objeto de controvérsia. Em diversos estudos5,25, não foi encontrada uma correlação entre níveis plasmáticos da ECA e hipertensão ou entre polimorfismos do gene da ECA e hipertensão. Além disso, Kessler e cols.26, em um estudo com camundongos transgênicos, afirmaram que a concentração sérica da ECA não é suficiente para manter a pressão arterial em níveis normais, e que a ECA endotelial ligada à célula é importantíssima para a manutenção da pressão arterial. Em nosso trabalho, analisamos apenas a atividade da ECA, o que poderia explicar a inexistência de uma forte relação entre ECA e PA nessa população, apesar das alterações nos níveis séricos da ECA observadas de acordo com o sexo e a idade.
Nossos achados sobre os níveis séricos da ECA e sobre a relação entre essa enzima e a pressão arterial em crianças podem ter importantes implicações clínicas para o tratamento de hipertensão arterial de meninas e mulheres após a menopausa.
Em suma, este estudo demonstrou que existem diferenças relacionadas ao sexo na atividade da ECA em crianças e adolescentes. Observamos também uma elevação na pressão arterial em crianças (de ambos os sexos) entre 8 e 18 anos de idade, faixa etária em que ocorre um dimorfismo sexual na pressão arterial. Com base em nossos achados, embora seja extremamente preliminar, deduzimos que os hormônios gonadais podem afetar a atividade da ECA e a pressão arterial durante o período de maturação sexual, e que a pressão arterial normal não é totalmente influenciada por essa diferença sexual na atividade da ECA em crianças e adolescentes normotensos.
Agrademos as crianças, os pais e os funcionários das escolas que participaram deste estudo. Agradecemos também Juanita Trejos, que nos auxiliou com as análises estatísticas. Este trabalho foi financiado pela Universidade de Quindío e registrado sob o número 318.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Patricia Landazuri Avenida Bolivar 12 N, Norte, Armênia E-mail:
Artigo recebido em 30/10/2007; artigo revisado recebido em 17/12/2007; aceito em 28/12/2007.
BACKGROUND: Angiotensin-converting enzyme (ACE) is a key enzyme of the renin-angiotensin system that plays an important role in regulating blood pressure. ACE enzyme activity and its relationships with blood pressure (BP) during childhood and adolescence have not yet been clearly established. OBJECTIVE: To determine serum ACE (S-ACE) levels and BP changes in school children between 8 and 18 years of age and how S-ACE and BP in males and females might differ, as well as to determine S-ACE and BP relationships. METHODS: Blood pressure, height, weight, body mass index (BMI), and S-ACE were measured in 501 children. RESULT: Mean S-ACE values were higher in boys (143.7±57.1) than in girls (130.2 ± 54.9) (p = 0.004). S-ACE values decreased in girls and increased in boys with age, and values for girls were lower than for age-matched boys after onset of puberty. Age was a strong determinant of BP levels in both genders. We found a relationship between ACE and systolic blood pressure (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) in girls (SBP r= -0.20 p<0.001 DBP r=0.12 p<0.03). BMI had greater correlation with SBP and DBP in girls (r=0.37, and 0.31, respectively; p < 0.001) than in boys (r=0.26, and 0.25 respectively; p<0.001). CONCLUSION: These results indicate that gender differences in serum ACE activity exist in the children from this study. This activity was lower and decreased with age in girls, while BP increased. Because sexual dimorphism in BP emerges in puberty, our findings suggest that gonadal hormones might affect S-ACE activity and BP. These results may have important therapeutic implications.
IPrograma de Medicina - Facultad de Ciencias de la Salud Universidad del Quindío, Armenia, Quindío – Colombia
IIPrograma de Biología - Facultad de ciencias Basicas y Tecnología, Armenia, Quindío – Colombia
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Although the mechanisms underlying gender and aging differences in the incidence and progression of hypertension are unknown, the role of sex hormones in modulating the activity of several blood pressure regulatory systems, including the renin-angiotensin system (RAS), has been suggested1,2.
ACE is a key enzyme (EC 3.4.15.1) of the RAS and plays an important role in regulating cardiac function and blood pressure3,4. ACE removes two amino acids from angiotensin I to yield the active octapeptide hormone angiotensin II (AII). Angiotensin II acts through the AT1 receptor, is a potent vasoconstrictor, and stimulates smooth muscle cell proliferation and cardiac hypertrophy3-5. ACE also metabolizes the vasoactive peptide bradykinin to an inactive form3-5. Bradykinin acts as a potent vasodilator of peripheral arteries5. The concept of hormonal regulation of sexual differentiation of blood pressure has been largely confirmed over the last years, with some extensions and modifications. For example, the incidence and severity of hypertension have been shown to be lower in women than in men2,6,7.
Studies using ambulatory blood pressure monitoring techniques in children have shown that blood pressure rises in both boys and girls as age increases. However, after the onset of puberty, boys have higher blood pressure than do age-matched girls8. These data show that in adolescence and puberty, when androgen levels are increasing, blood pressure is higher in boys than in girls. Another line of evidence that testosterone may play an important role in higher blood pressure in males comes from castration studies in male rats. Castration at a young age (3 to 5 weeks) attenuates the development of hypertension in several animal models9-11. Because men and male rats have higher blood pressures than do females, it is possible that female hormones play a role in protecting females from developing higher blood pressure. Thus, the incidence and severity of hypertension have been shown to be lower in premenopausal women than in men at similar ages2,6,7. After menopause, however, blood pressure increases in women to levels even higher than in men. Some of these studies further suggest that estrogen and testosterone may modulate S-ACE activity10,11. Thus, the cardioprotective effect proposed by the estrogen may be acting by downregulating ACE mRNA concentrations, thereby reducing ACE activity, with a consequent reduction in circulating levels of the vasoconstrictor AII, as suggested by Gallager et al11. On the other hand, several studies have shown that the ACE levels vary with age12,13. In children, ACE activity is high and decreases with age, until reaching adult levels, which seems to be constant in individuals, although it varies from one individual to another12. Indeed, blood pressure increases as children become older14,15, and the influence of puberty on blood pressure may be greater than in any other normal physiological event, possibly setting the stage for future blood pressure levels. Because ACE enzyme activity and its relationships with BP is not clearly established during childhood and adolescence, we were particularly interested in
Subjects in the original study (n = 510) were recruited from 25 schools in Quindío (Colombia) in order to obtain a representative sample from diverse age, gender, and socioeconomic backgrounds. Overall individual response rate was 98.2% (501 children).
The study was reviewed and approved by the Institutional Review Board (Ethics Committee) at the University of Quindío. Informed consent was obtained from each child as well as from his or her parents or legal guardians.
For the current analyses, children with a history of hypertension, renal disease, heart disease, or diabetes mellitus or those taking medication that could affect blood pressure or the renin-angiotensin system were excluded. All subjects were from Colombia; Colombian population stems mostly from a mixture of Europeans (Caucasoid), Africans (Negroid) and Amerindians (Mongoloid)16,17. Quindío is geographically located between the central and eastern branches of Andes Mountains. The Quindío population belongs to the self-named "Paisa Community"16,17. The mixture with Negroid and Amerindian populations has been documented to be low in this population16,17. Jimenez et al17 estimated ancestral racial components in the "Paisa Community" as 85% Caucasian and 15% Amerindian.
Weight and height measurements were obtained at the same time as blood samples. Measurements and blood sampling were taken at schools. Dietary conditions were not controlled. Blood pressure was measured in the left arm with a random-zero sphygmomanometer (Welch Allyn) while the subject was seated. The first and fifth Korotkoff sounds were used to designate systolic and diastolic blood pressure, respectively. Two cuff sizes were used, depending on the size of the child's arm: one for an arm circumference of 10–19 cm and one for an arm circumference of 18–26 cm. Two blood pressure readings were obtained, and the average of the readings was used as the final blood pressure measurement.
Venous blood samples were collected into dry tubes from all subjects after a 12-hr overnight fasting. Serum was obtained by centrifugation at 2500
ACE activity was determined with a modified method described by Ronca Testoni18, in which hydrolysis at 37°C by serum ACE of a synthetic Tris-buffered substrate, furanocrylol-1-phenylalanyl-glycylglycine (Sigma Chemical Co), produced a furanocrylol-blocked amino acid and a dipeptide. The decrease in absorbance at 345 nm was a measure of S-ACE activity, expressed as international units per liter (IU/L). To assess the reproducibility of measurements of serum ACE activity, we used data from 30 young individuals whose serum ACE activity was measured six times (one time per month, within a 6-month period). The coefficient of variation was 3.8%. Thus, serum ACE activity levels were highly stable within an individual. All samples were analyzed within five days after blood collection.
Data are presented as mean ± SD. SPSS software (version 11.5) was used for statistical analysis. Statistical analyses of the effects of gender, age and BMI on BP were performed with two-way ANOVA and Tukey test as post hoc analysis. One-way ANOVA was used for comparing changes in BP or ACE in age groups. A multiple regression analysis was conducted by using individual mean blood pressure levels as the dependent variable. All other measured variables of relevance were treated as independent variables.
This study was conducted with a total of 501 subjects between 8 and 18 years of age: 249 (49.7%) boys and 252 (50.3%) girls.
Mean and SD of S-ACE activity for the children by age and gender are given in
Mean and SD of SBP and DBP for children by age and gender are given in
The relationship was studied between S-ACE activity and blood pressure in boys and girls. Results indicate that this relationship between S-ACE levels and blood pressure differs between boys and girls, as shown in
SBP and DBP levels were significantly different (p<0.001 for each) between boys and girls, at serum ACE levels of 201-250 IU/L, 50-100 IU/L, and >201 IU/L respectively. We found no correlation between S-ACE and BP in boys (SBP r= 0.40 p<0.3, DBP r=0.13 p<0.02). In girls, the correlation was SBP r= -0.20 p<0.001 DBP r=0.12 p<0.03.
Multivariate analysis results are shown in
We provide a description of the changes in S-ACE activity and blood pressure in children between 8 and 18 years of age from Quindio. Our results showed gender and age differences in ACE activity. We found that females presented a significant age-reduction in S-ACE activity, while in males ACE activity increased in the same age range. It is known that males and females between 9 and 12 years begin pubertal growth19. These periods are accompanied by an increase in sexual hormone levels, testosterone in males and estradiol in females20. Our results show that in boys between 11 and 17 years of age, S-ACE reached high levels. Our data also show that in this same age range S-ACE declined in girls. Freshour et al10 showed that ventricular ACE was more abundant in male than in female mice, at both mRNA and protein levels, and that oophorectomy increased ACE levels slightly in female mice, whereas ventricular ACE levels were substantially decreased in androgen-deprived males. Other studies showed that in postmenopausal or ovariectomized animal models, ACE levels increased and then fell after treatment with estrogens11,21. Similarly, Gallagher et al11 showed that chronic estrogen replacement therapy reduced ACE activity in tissue extracts and serum from rats, with an associated reduction in plasma angiotensin II.
This study suggests that the cardioprotective properties of estrogen may be due in part to diminished in vivo ACE activity, through inhibition of ACE mRNA synthesis by an unknown molecular mechanism11. Thus, the beneficial cardiovascular effects of estrogen may be partly mediated by downregulation of ACE. In our study a significant reduction in ACE activity in females but not in males suggests that estradiol and testosterone may influence S-ACE activity in humans differently. S-ACE and sex hormones must be measured in this age range.
In this study, we found that SPB and DPB were higher in males (16 to 18 years of age) than in females; especially after puberty, (period in which testosterone increases in boys). Blood pressure also increased with age, both findings being in agreement with literature8,15.
Moreover, Sankar et al15 reported that systolic blood pressure rose significantly between the onset and cessation of pubertal growth in all groups (males, females, whites, and blacks), with a significantly greater increase in males than in females. The increase in blood pressure during childhood and adolescence is likely related to increases in gonadal hormones, although the mechanisms responsible for gender differences in blood pressure control are not clear. There is significant evidence that sex hormones may play an important role in gender-related differences in blood pressure regulation9,22-24, although other hormones might also be involved. In several animal models at as young an age as 3 to 5 weeks, castration attenuates the development of hypertension, while ovariectomy increases blood pressure9,22-24. Gonadal hormones, especially testosterone, may have important transcriptional effects on maturing organ systems, such as kidneys and vasculature, with lasting consequences for blood pressure. On the other hand, we found an inverse relationship between ACE and blood pressure in girls, in whom systolic and diastolic blood pressures drop when ACE levels are high; this effect was not expected and may be explained by female hormones. Both male humans and rats have higher blood pressures than females, it is therefore possible that estrogens may play a role in protecting females from developing higher blood pressure, in spite of high S-ACE levels. Association between ACE levels, ACE polymorphism and essential hypertension, however, is controversial. In multiple studies5,25, no strong correlation has been found between plasma ACE levels and hypertension or between ACE polymorphisms and hypertension. Additionally, Kessler et al26, in a study with transgenic mice, suggest that serum ACE level is not enough to maintain blood pressure normal and that endothelial cell-bound ACE is critically important for maintaining blood pressure. In our study, we only analyzed S-ACE activity, which may explain the lack of a strong relation between ACE and PB in this population, despite changes in S-ACE activity found with the age and gender.
Our findings on S-ACE levels and the relationship between S-ACE and blood pressure in children may have important medical implications in hypertension treatment for girls and postmenopausal women.
In summary, this study demonstrated that there are gender differences in ACE activity in children and adolescents. Additionally, we observed an increase in blood pressure in children (males and females) between 8 and 18 years of age; this is the age range in which sexual dimorphism in blood pressure emerges. We deduced from our findings, although extremely preliminary, that at the age of sexual maturation, gonadal hormones might affect S-ACE activity and blood pressure and that normal blood pressure is not completely influenced by this gender difference in S-ACE activity in these normotensive children and adolescents.
We greatly appreciate the children, parents and staff of the schools who participated in this study. The authors gratefully acknowledge Juanita Trejos for her statistical assistance. This work was supported by Quindio University, Grant number 318.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
There were no external funding sources for this study.
This study is not associated with any graduation program.