FUNDAMENTO: O transplante cardíaco enfrenta o grave problema da escassez de doadores. Estima-se que entre 20% e 40% dos pacientes falecem na fila de espera. Para esses pacientes, a utilização de dispositivos de assistência circulatória é, muitas vezes, a única possibilidade de sobrevivência durante a espera do doador. No Brasil, não existe nenhum programa regular de utilização desses dispositivos como ponte para transplante. OBJETIVO: Avaliar o desempenho hemodinâmico e a resposta inflamatória durante a utilização do DAV-InCor como ponte para transplante. MÉTODOS: Entre outubro de 2003 e abril de 2006, 11 pacientes, indicados em caráter de prioridade para o transplante cardíaco, evoluíram em choque cardiogênico refratário. O implante do DAV-InCor foi realizado em sete pacientes. O diagnóstico etiológico foi cardiopatia chagásica em cinco pacientes e cardiomiopatia dilatada idiopática em dois. RESULTADOS: A assistência mecânica ao ventrículo esquerdo foi mantida nos sete pacientes por períodos entre 14 e 42 dias (média 26,2). O desempenho hemodinâmico foi adequado, com a normalização do índice cardíaco, dos níveis de saturação venosa de O2 e do lactato. O transplante foi realizado em dois pacientes, os outros cinco faleceram por infecção sistêmica ou falência de múltiplos órgãos. CONCLUSÃO: O desempenho do DAV-Incor, no comportamento hemodinâmico dos pacientes estudados, foi adequado para a manutenção de uma condição circulatória satisfatória durante o período estudado. Houve melhora dos parâmetros de perfusão tecidual e manutenção de sinais de resposta inflamatória sistêmica. Houve alta incidência de complicações; contudo, não foram demonstradas complicações relacionadas ao dispositivo que comprometam a segurança da utilização do mesmo.
ARTIGO ORIGINAL
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
Desempenho hemodinâmico e resposta inflamatória durante o uso do DAV-InCor como ponte para o transplante
Instituto do Coração (Incor) - Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
Apesar dos crescentes avanços obtidos no manejo de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, o tratamento definitivo permanece sendo o transplante cardíaco1. O principal obstáculo para esse procedimento é a escassez de doadores2,3. Em levantamento a respeito da fila de espera para o transplante cardíaco em uma instituição nacional, 41% dos 256 pacientes listados entre 1998 e 2004 faleceram antes do procedimento e o choque cardiogênico foi a principal causa do óbito4.
Internacionalmente, os dispositivos de assistência ventricular têm sua utilização e indicações bem estabelecidas, de forma que diferentes modelos têm sido utilizados, e a experiência internacional nesse campo soma milhares de casos5-11. Atualmente, além da utilização dos diversos dispositivos como "ponte" para o transplante, outras duas modalidades se destacam: a utilização dos dispositivos como "ponte" para uma futura recuperação9, baseada no conceito de remodelamento reverso do músculo cardíaco; e a utilização como terapia definitiva para alguns pacientes com contra-indicação ao transplante10. Segundo os dados da ISHLT, no período de janeiro de 2002 a dezembro de 2004, 78,3% dos casos de pacientes com suporte circulatório tiveram esse procedimento indicado como ponte para transplante, enquanto 5,3% foram utilizados como ponte para recuperação e 11,9% como terapia definitiva11.
No Brasil, a experiência com o emprego de dispositivos mecânicos de assistência circulatória no tratamento do choque cardiogênico é pequena, constituindo-se apenas de relatos de casos isolados12,13 ou de experimentos relacionados ao desenvolvimento de novos dispositivos14-16. Paralelamente, a expectativa de vida dos pacientes nessa situação, em particular os de etiologia chagásica, é muito limitada17, exigindo a implantação de programas regulares de assistência circulatória mecânica, especialmente como ponte para o transplante cardíaco.
O dispositivo de Assistência Ventricular InCor (DAV-InCor) é paracorpóreo de acionamento pneumático, que pode ser implantado em paralelo com a circulação esquerda e/ou direita, por meio de cânulas suturadas nas estruturas cardíacas e exteriorizadas por contra-abertura na região abdominal18,19. Apesar da localização externa, proporciona relativa mobilidade ao paciente, sendo capaz de manter a circulação por períodos prolongados. Em sua avaliação em modelo experimental em bezerros, demonstrou bom desempenho hemodimâmico e capacidade de substituir adequadamente a função ventricular esquerda14. Estudos experimentais crônicos demonstraram a possibilidade da manutenção desse dispositivo implantando em paralelo com a circulação por várias semanas18, e sua primeira utilização clínica foi realizada em 1993, com resultado favorável13.
O objetivo deste estudo é determinar a viabilidade e segurança do implante do DAV-InCor como ponte para o transplante, avaliando o seu desempenho hemodinâmico, a evolução clínica e as alterações da resposta inflamatória dos pacientes.
Este estudo foi realizado em pacientes que estavam na fila de espera para o transplante cardíaco, e se apresentavam em quadro clínico de choque cardiogênico. O implante do DAV-InCor foi indicado em pacientes que apresentavam choque cardiogênico refratário ao controle adequado da volemia, associado ao uso otimizado de terapêutica medicamentosa, incluindo o uso de pelo menos dois agentes inotrópicos endovenosos e ao eventual uso de balão intra-aórtico.
Foram consideradas contra-indicações para a inclusão no estudo: idade superior a 65 anos; peso menor do que 40 kg; episódio de embolia pulmonar ou trombose venosa de veia cava no último mês; intubação prolongada (período maior do que 48 horas); episódio de reanimação cardiopulmonar nas últimas 24 horas; seqüela neurológica aguda ou crônica de maior gravidade; insuficiência renal aguda ou crônica, com níveis de creatinina acima de 2,5 mg/dl e/ou de uréia acima de 100 mg/dl; disfunção hepática com bilirrubinas totais acima de 3 mg/dl; quadro infeccioso ativo e distúrbios hemorrágicos.
O estudo foi aprovado pela Comissão de Científica e de Ética da instituição e pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep). Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.
A escolha do tipo de assistência circulatória foi feita de acordo com os critérios hemodinâmicos. Inicialmente, foi realizado o implante isolado de um sistema de assistência ventricular esquerda, sendo a disfunção ventricular direita manuseada farmacologicamente com o uso de agentes inotrópicos e vasodilatadores da vasculatura pulmonar. Nenhum paciente foi excluído após o implante do dispositivo.
O dispositivo utilizado no presente estudo, DAV-InCor, foi o modelo desenvolvido pelo Centro de Tecnologia Biomédica do Instituto do Coração (CTB). Trata-se de um dispositivo paracorpóreo, pulsátil, composto de uma unidade bombeadora, com duas câmaras separadas por uma membrana flexível confeccionada com várias camadas de uma poliéster poliuretana (Biomer®). A câmara sangüínea do DAV tem um volume de 65 ml, é revestida internamente de várias camadas de Biomer® e possui duas válvulas biológicas para controle de fluxo, que estão posicionadas na conexão da bomba com as cânulas de entrada e saída (
O implante do dispositivo foi feito com uso de circulação extracorpórea convencional em normotermia. Após a esternotomia, eram feitas duas incisões abdominais para exteriorização das cânulas. Inicialmente era realizada a sutura término-lateral entre a aorta ascendente e o enxerto tubular. Em seguida era realizada, com suporte da CEC, a inserção e sutura da cânula no ápice do ventrículo esquerdo. Após a conexão das cânulas com o dispositivo, eram feitas manobras para retirada de ar e iniciado o funcionamento do dispositivo. O modo de acionamento preferencial foi sempre o de "demanda" ou "
Durante o período pós-operatório imediato, na unidade de terapia intensiva, os pacientes recebiam infusão endovenosa contínua de heparina e administração de aspirina ou dipiridamol. Durante os três primeiros dias, os pacientes recebiam também a administração de aprotinina.
A monitorização hemodinâmica foi realizada durante os primeiros dias através de cateter de artéria pulmonar, para medidas de pressão capilar pulmonar (PCP), pressão de artéria pulmonar (PAP), pressão venosa central (PVC), débito cardíaco e índice cardíaco (IC). O fluxo sangüíneo do dispositivo era monitorizado continuamente pelo console do aparelho DAV-InCor, de onde era obtido o cálculo do fluxo indexado pela divisão entre o fluxo do dispositivo pela superfície corpórea. O fluxo indexado através do dispositivo era mantido sempre acima de 2,0 l/min/m2.
O diagnóstico de falência ventricular direita era estabelecido de acordo com critérios hemodinâmicos e acompanhado por estudos ecocardiográficos. Na prevenção dessa complicação, todos os pacientes recebiam suporte inotrópico endovenoso e vasodilatadores pulmonares, destacando-se o emprego rotineiro de óxido nítrico inalatório. Na presença de disfunção do ventrículo direito, o suporte farmacológico era intensificado, com o emprego associado de agentes inotrópicos endovenosos e de vasodilatadores pulmonares, como o milrinone, a nitroglicerina e a prostaciclina. O implante de um sistema de assistência ventricular direita deve ser realizado apenas nos casos que apresentem refratariedade ao tratamento farmacológico otimizado.
Durante o seguimento pós-operatório imediato, a saturação venosa central de oxigênio (SVO2), os níveis de lactato sérico, uréia, creatinina, bilirrubinas e desidrogenase lática foram dosados diariamente. Os níveis séricos do peptídeo natriurético central (BNP), das interleucinas (IL6 e IL8), do fator de necrose tumoral α (TNFα) e da proteína C-reativa (PCR) foram dosados nos três primeiros dias de seguimento, e posteriormente a cada semana.
Foram colhidas amostras para determinação da resposta inflamatória sistêmica e neuro-humoral. Essas amostras foram colhidas no pré-operatório, no pós-operatório imediato (sexta hora), nos três primeiros dias de pós-operatório, e uma vez por semana a partir do sétimo dia. As amostras foram processadas e o soro separado por centrifugação para então ser armazenado a -80ºC até a sua determinação. As determinações dos níveis séricos das interleucinas 6 e 8 e do TNFα foram realizadas em processador automatizado de ensaios de quimiluminescência modelo IMMULITE®, com kits IMMULITE® da empresa DPC Medlab® apropriados. A determinação da PCR foi realizada pelo método imunoturbidimétrico com detecção ultra-sensível, enquanto a determinação quantitativa de BNP, por método de radioimunoensaio automatizado em aparelho ADVIA® da empresa Bayer®.
Foram realizadas medidas em duplicata somente para valores considerados discrepantes em relação às outras medidas.
Todos os pacientes que evoluíram para óbito foram submetidos a exame de necrópsia, no intuito de identificar e documentar as principais complicações associadas ao método. Os dispositivos foram avaliados, no momento de transplante ou da necropsia, para identificar-se a presença de trombos em seu interior, bem como da adequada mobilidade das próteses.
Na análise dos dados hemodinâmicos e laboratoriais, utilizamos a análise de variância de medidas repetidas, complementada pelo teste
No período de outubro de 2003 a abril de 2006, 29 pacientes foram indicados em caráter de prioridade para o transplante cardíaco. Desses pacientes, 11 evoluíram em choque cardiogênico refratário à terapêutica farmacológica e ao implante de balão intra-aórtico. O implante do DAV-InCor foi realizado em sete desses pacientes; em dois casos não foi possível a sua realização por indisponibilidade do equipamento e em dois pacientes, por falta de preenchimento do consentimento informado. O diagnóstico etiológico foi cardiopatia chagásica em cinco (71%) e cardiomiopatia dilatada idiopática em dois (29%) dos sete pacientes estudados. Cinco pacientes eram do sexo masculino. A idade variou entre 34 e 54 anos (média de 39,5 anos). As características gerais dos sete pacientes são apresentadas na
Todos os pacientes estavam em uso de dobutamina e balão intra-aórtico e três (42,8%) estavam em uso de milrinone. O tempo de utilização de agentes inotrópicos variou entre 5 e 81 dias (média 26,2±9,9). O IC médio no pré-operatório era de 1,72 (±0,22) l/min/m2 e a resistência vascular pulmonar média era de 2,43(±0,72) unidades Wood.
Os sete pacientes foram submetidos ao implante do DAV-InCor à esquerda, sem a necessidade de implante de assistência circulatória à direita. Não ocorreram complicações intra-operatórias em nenhum dos pacientes. Houve necessidade de reintervenção cirúrgica para revisão de hemostasia em três pacientes (42,8%).
Em seis pacientes (85,7%), foi possível a retirada do tubo orotraqueal nas primeiras 24 horas de seguimento. Esse fato possibilitou a realimentação e a movimentação precoce desses pacientes, situação que foi mantida até a ocorrência de complicações que motivaram a descontinuidade dessas funções. Em quatro pacientes (57,1%) foi possível realizar o desmame de agentes inotrópicos endovenosos.
A assistência circulatória mecânica ao ventrículo esquerdo foi mantida nos sete pacientes por períodos que variaram de 14 a 42 dias, com média de 24,2 (±9,98) dias. O transplante cardíaco foi realizado em dois pacientes, no 21º dia e no 31º dia após o implante (28,6%), sendo considerado como desfecho final positivo. Os outros cinco pacientes (71,4%) faleceram em uso do DAV-InCor por infecção sistêmica ou falência de múltiplos órgãos. Na
A disfunção do ventrículo direito foi controlada em todos os pacientes, sem a necessidade do implante de um novo DAV à direita, mediante o uso de agentes inotrópicos, como a dobutamina e o milrinone, e do uso contínuo de óxido nítrico inalatório. Esse fato ocorreu tanto nos cinco pacientes com o diagnóstico de cardiopatia chagásica como nos dois portadores de cardiomiopatia dilatada idiopática.
A
Um paciente (14,2%) apresentou hemólise significativa caracterizada clinicamente por icterícia, com níveis séricos de hemoglobina livre de 125 mg/dl, presença de hemoglobinúria e níveis de DHL de 1744 U/l durante quadro de SIRS, posteriormente houve queda da hemoglobina livre para 32 mg/dl e DHL para 684 U/l. Três pacientes apresentaram sinais leves de hemólise, com níveis de hemoglobina livre de até 40 mg/dl, todos eles associados à realização de hemodiálise.
Não houve diminuição significativa dos níveis de BNP, mesmo nos pacientes em que foi possível o desmame de agentes inotrópicos.
Os resultados das determinações dos marcadores de resposta inflamatória (TNF-α, interleucinas IL6 e IL8) e da PCR, realizadas ao longo do período de seguimento pós-operatório nos sete pacientes, são apresentados nas
Quatro pacientes (57,1%) apresentaram complicações infecciosas, sendo dois (28,7%) de origem respiratória e dois de corrente sangüínea, levando a quadro séptico. Esses pacientes evoluíram com piora das funções renal e hepática, fato que colaborou com o quadro final de falência de múltiplos órgãos.
Dois pacientes (28,5%) apresentaram sangramento digestivo com necessidade de interrupção temporária da terapêutica anticoagulante. Um desses pacientes apresentou acidente vascular embólico.
A avaliação do DAV-InCor, realizada por ocasião de sua retirada, mostrou evidências de trombose parcial na via de entrada do dispositivo em um dos pacientes que apresentou sangramento digestivo cinco dias antes do óbito. Nesse paciente, havia presença de material sanguinolento em estômago e alças intestinais. O exame de necropsia dos cinco pacientes que faleceram durante o emprego do DAV-InCor demonstrou sinais de congestão pulmonar e hepática e dilatação das câmaras cardíacas em todos os pacientes.
A utilização de dispositivos para assistência circulatória é uma prática bem estabelecida internacionalmente. No Brasil, no entanto, existe uma falta de experiência nessa área, apesar da existência de um grande número de pacientes que se beneficiariam de programas organizados para utilização desses dispositivos.
No presente estudo, apresentamos uma opção de um dispositivo de assistência ventricular, pulsátil e de posicionamento para-corpóreo para utilização como ponte para realização de transplante. O desempenho hemodinâmico do dispositivo foi satisfatório, sobretudo no que diz respeito à manutenção de débito cardíaco adequado e da drenagem das câmaras cardíacas, demonstrado pela normalização nos níveis de lactato e da saturação venosa central de oxigênio, bem como das outras medidas hemodinâmicas.
Apesar dos rígidos critérios de inclusão no estudo, os pacientes selecionados se encontravam em condição clínica bastante avançada, haja vista a grande incidência de utilização de balão intra-aórtico encontrada (100%), em comparação com os dados do registro da ISHLT11, em que apenas 4,5% dos pacientes vão a transplante em uso de balão intra-aórtico. Outros dados que corroboram com a gravidade clínica dos pacientes, são os níveis elevados da resposta inflamatória sistêmica e do peptídeo natriurético central (BNP) no momento do implante do dispositivo.
A resposta neuro-humoral foi avaliada neste estudo por meio da determinação dos níveis do peptídeo BNP. A liberação de BNP na circulação é proporcional a distensão dos ventrículos, causada pela sobrecarga volumétrica, e, portanto, reflete um estado de descompensação hemodinâmica. Vários autores têm descrito o BNP como um bom marcador para a condição hemodinâmica do paciente com insuficiência cardíaca20. O implante de DAV determina uma diminuição de carga para o miocárdio e recuperação hemodinâmica, revertendo a situação de desequilibro volêmico no interior dos ventrículos, podendo normalizar a condição neuro-humoral. Dessa forma, a determinação dos níveis de BNP poderia ser um adequado marcador, não somente do momento ideal para implante do dispositivo, mas também da eficácia do tratamento e eventualmente da possível recuperação21. Em nosso estudo, não houve normalização nos níveis de BNP, apesar de uma tendência de queda, fato que poderia ser explicado pela manutenção da distensão ventricular à direita.
Em nosso estudo, a disfunção do ventrículo direito, situação bastante temida, uma vez que seu aparecimento determina uma pior evolução desses pacientes22,23, foi manuseada com agentes inotrópicos e vasodilatadores pulmonares. Não houve necessidade de implante de assistência ventricular direita em nenhum caso, e em quatro pacientes foi possível o desmame de agentes inotrópicos com manutenção dos fluxos adequados através do dispositivo. No entanto, apesar da redução significativa das pressões de enchimento (PCP e PVC), esses valores não chegaram aos níveis normais e também não houve normalização dos níveis de bilirrubinas e de uréia, o que pode representar a manutenção de um estado de hipertensão venosa nos territórios hepático e renal, favorecendo um aumento na incidência de disfunção desses órgãos.
As outras complicações apresentadas em nosso estudo são as mesmas relatadas pela literatura internacional, na experiência com outros modelos. A incidência de sangramento cirúrgico foi de 42,8% e de fenômenos tromboembólicos de 14,2%, à semelhança da literatura internacional. A incidência de reoperação por sangramento varia, na literatura, entre 20% e 60%, independentemente do tipo de dispositivo e da etiologia de indicação do implante24,25. Os dados sugerem que as causas para o sangramento pós-operatório são multifatoriais, e podem incluir disfunção hepática prévia, disfunção plaquetária, terapia anticoagulante prévia, anemia e desequilíbrio entre coagulação e fibrinólise em direção a fibrinólise.
Já o aparecimento de fenômenos tromboembólicos sintomáticos tardios varia na literatura entre 20% e 40%26. Claramente existe uma tendência inicial para sangramento enquanto tardiamente essa tendência se reverte para a trombose, e nem mesmo os modelos mais novos e com maior desenvolvimento tecnológico estão isentos desse problema, e todos eles necessitam de alguma forma de anticoagulação e/ou antiagregação plaquetária a partir de determinado momento, dependendo do protocolo adotado27.
O controle adequado da anticoagulação é um processo bastante sutil, uma vez que a importância desse controle não se restringe à proteção contra fenômenos tromboembólicos. Ele também é importante para minimizar o desencadeamento da resposta inflamatória sistêmica, na tentativa de diminuir a liberação de fatores pró-inflamatórios e a lesão dos elementos figurados do sangue, diminuindo o grau de hemólise e degradação de plaquetas. O contato do sangue com os biomateriais empregados nos dispositivos pode desencadear um aumento da resposta inflamatória sistêmica, já ativada pela condição hemodinâmica dos pacientes, por meio da ativação de sistemas de resposta celular e de proteínas plasmáticas. Os principais sistemas envolvidos nessa resposta são: cascata de coagulação/fibrinólise; sistema complemento e citocinas relacionadas à ativação celular.
Nos pacientes com DAV, os níveis séricos das citocinas pró-inflamatórias TNF alfa, IL-6 e IL-8 não têm papel bem definido. Os dados de literatura indicam que citocinas pró-inflamatórias e fatores de complemento estão elevados no pré-operatório de pacientes que implantam DAV. O suporte circulatório parece estar associado a um melhor prognóstico quando há mudanças favoráveis nos níveis desses mediadores28-30.
Em nosso estudo, não houve alterações significativas nos níveis de interleucinas IL6 e IL8 e TNF-α, demonstrando uma manutenção na resposta inflamatória sistêmica elevada. Por sua vez, o estudo da PCR mostra uma elevação significativa de seus valores no período de seguimento pós-operatório, podendo corresponder ao aparecimento de complicações infecciosas, ou ainda estar relacionado a um aumento da resposta inflamatória pelo contato do sangue com a superfície de contato do dispositivo.
Também verificamos uma incidência alta de complicações infecciosas, superior aos índices internacionais31,32, que pode estar relacionada à gravidade clínica dos pacientes estudados ou até mesmo com as alterações imunológicas causadas pelo suporte circulatório.
Com base nos dados apresentados, podemos concluir que o desempenho do DAV-InCor foi adequado na manutenção de uma condição circulatória satisfatória durante o período de assistência circulatória. Na evolução clínica e laboratorial dos pacientes estudados, houve alta incidência de complicações, compatíveis com a experiência internacional.
O pequeno número de pacientes é a principal limitação encontrada neste estudo, limitando o poder estatístico dos resultados e impedindo o estabelecimento de fatores causais para as principais complicações. A elevada incidência de complicações infecciosas compromete também a avaliação definitiva dos achados de resposta inflamatória sistêmica.
A ausência de programas regulares de assistência circulatória e a existência de grande número de pacientes que se beneficiariam da utilização desses dispositivos fazem que seja necessário o estímulo a outros centros na utilização de dispositivos de suporte circulatório, no sentido de aumentar a experiência com esses pacientes.
Paralelamente, o elevado custo dos dispositivos existentes no mercado internacional faz que devamos continuar a investigação de dispositivos nacionais, seja pela realização de estudos com um número maior de casos, de estudos com outros dispositivos, seja por estudos comparativos.
Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.
O presente estudo foi parcialmente financiado pela FAPESP e CNPq.
Este artigo é parte de tese de Doutorado de João Galantier pela Divisão de Cirurgia do Instituto do Coração (Incor) – Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.
Correspondência: João Galantier Av. Dr. Enéas Carvalho Aguiar, 44 - Cerqueira César 05403-000 - São Paulo, SP, Brasil E-mail:
Artigo enviado em 27/06/2007; revisado recebido em 13/01/2008; aceito em 22/02/2008
BACKGROUND: Cardiac transplantation faces the serious problem of lack of donors and it is estimated that 20 to 40% of the patients die while waiting for heart transplantation. For these patients, the use of mechanical circulatory assist devices is the only choice of survival while waiting for a donor. In Brazil, the experience with mechanical circulatory support is limited and there is no regular program regarding the use of these devices as a bridge to heart transplantation. OBJECTIVE: To evaluate the hemodynamic performance and the systemic inflammatory response during the clinical use of the InCor-type ventricular assist device (VAD-InCor) as a bridge to heart transplantation. METHODS: Between October 2003 and April 2006, 11 patients in the waiting list for heart transplantation presented hemodynamic deterioration due to refractory cardiogenic shock. Seven of these patients were submitted to VAD-InCor implantation for left ventricular assistance. The etiologic diagnosis was Chagas' disease in 5 patients and idiopathic dilated cardiomyopathy in 2. RESULTS: The duration of left ventricular assistance ranged from 14 to 42 days (mean 26.2 days). During this period, the hemodynamic performance of the DAV-InCor was adequate to support a normal hemodynamic state. There was normalization of central venous oxygen saturation and serum lactate. Two patients were submitted to heart transplantation, while the other 5 patients died under assistance due to infection and multiple organ failure. CONCLUSION: The performance of the VAD-InCor, in the hemodynamic behavior of the studied patients, was adequate for the maintenance of a satisfactory circulatory state during the studied period. There was improvement in the tissue perfusion parameters and maintenance of systemic inflammatory response signs. There was a high incidence of complications; however, complications related to the device, which could compromise the safety of its use, were not demonstrated.
Instituto do Coração (Incor) - Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brazil
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Despite the recent advances in the management of patients with congestive heart failure (CHF), the definitive treatment remains the cardiac transplantation1. The main obstacle to this procedure is the lack of donors2,3. According to a report regarding the waiting list for cardiac transplantation in a national institution, 41% of 256 listed patients between 1998 and 2004 died before the procedure and cardiogenic shock was the main cause of death4.
Internationally, the ventricular-assist devices (VAD) have had their use and indication well established and consequently, different models have been used and the international experience in this field amounts to thousands of cases5-11. Currently, in addition to the use of several devices as a "bridge" to transplant, other modalities that are worth mentioning are: the use of devices as a "bridge" to a future recovery9, based on the concept of reverse remodeling of the cardiac muscle; and the use as definitive therapy for some patients with contraindications to transplantation10. According to the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT), in te period between January 2002 and December 2004, 78.3% of the patients with circulatory support had this procedure indicated as a bridge to transplantation, whereas 5.3% were used as a bridge to recovery and 11.9% as the definitive therapy11.
In Brazil, the experience with the use of mechanical circulatory-assist devices in the treatment of cardiogenic shock is small and comprises only isolated case reports12,13 or experiments related to the development of new devices14-16. In parallel, the life expectancy of the patients in this situation, particularly those of Chagasic etiology, is very limited17, requiring the implementation of regular programs of mechanical circulatory assistance, especially as a bridge to cardiac transplantation.
The InCor Ventricular Assist Device (VAD-InCor) is paracorporeal and has a pneumatic start, which can be implanted in parallel with the left and/or right circulation, through cannulae sutured to the cardiac structures and exteriorized through a counter-opening in the abdominal region18,19. Despite the external positioning, it provides relative mobility to the patient, being capable of maintaining the circulation for longer periods. During its assessment in an experimental calf model, it showed good hemodynamic performance and the capacity to adequately substitute left ventricular function14. Experimental studies have demonstrated the possibility of maintaining this device implanted in parallel with circulation for several weeks18 and its first clinical use was carried out in 1993, with a favorable result13.
The objective of this study was to determine the viability and safety of the implant of the VAD-InCor as a bridge to transplantation, evaluating its hemodynamic performance, the clinical evolution and the alterations of the inflammatory response of the patients.
This study was carried out with patients in the waiting list for cardiac transplantation, and presented a clinical picture of cardiogenic shock. The implantation of the VAD-InCor was indicated in patients who presented cardiogenic shock that was refractory to the adequate control of volemia, associated to the optimized use of medication therapy, including the use of at least two inotropic IV agents and the eventual use of the intra-aortic balloon.
The contraindications to the inclusion in the study were: age older than 65 years; weight < 40 kg; episode of pulmonary embolism or vena cava thrombosis in the last month; prolonged intubation (more than 48 hrs); episode of cardiopulmonary resuscitation in the last 24 hours; acute neurological sequela or severe chronic one; acute or chronic renal failure, with creatinine levels > 2.5 mg/dl and/or urea > 100 mg/dl; liver dysfunction with total bilirubin > 3 mg/dl; active infectious picture and hemorrhagic disorders.
The study was approved by the Ethics Scientific Committee of the institution and the National Commission for Ethics in Research (Conep). All patients signed the free and informed consent form.
The choice of circulatory assist type was carried out according to the hemodynamic criteria. Initially, the isolated implant of a left ventricular assist system was performed, with the right ventricular dysfunction being managed pharmacologically, with the use of inotropic agents and vasodilators of the pulmonary vasculature. No patient was excluded after the device implantation.
The device used in the present study, VAD-InCor, was the model developed by the Center of Biomedical Technology (CTB) of Instituto do Coração (The Heart Institute). It is a paracorporeal, pulsatile device that consists of a pumping unit, with two chambers separated by a flexible membrane made of several layers of polyurethane polyether (BiomerTM). The blood chamber of the VAD has a volume of 65 ml; its internal lining consists of several layers of BiomerTM and has two biological valves for flow control, which are positioned at the pump connection with the entry and exit cannulae (
The implantation of the device was carried out with the use of conventional extracorporeal circulation (ECC) in normothermia. After the sternotomy, two abdominal incisions were made to exteriorize the cannulae. Initially, the lateroterminal suture was performed between the ascending aorta and the tubular graft. Subsequently, with ECC support, the insertion and suture of the cannula in the apex of the left ventricle was performed. After the connection of the cannulae with the device, maneuvers were made to remove the air and the device was started. The preferred mode of functioning was always "on demand" or "full to empty".
During the immediate postoperative period at the Intensive Care Unit (ICU), the patients receive continuous heparin IV infusion and were administered aspirin or pyridamol. During the first three days the patients also received aprotinin.
The hemodynamic monitoring was carried out during the first days through a pulmonary artery catheter, for the measurement of the pulmonary capillary pressure (PCP), pulmonary artery pressure (PAP), central venous pressure (CVP), cardiac output and cardiac index (CI). The blood flow of the device was monitored continuously by the console of the VAD-InCor device, from where the calculation of the indexed flow by the division of the device flow by the body surface was obtained. The indexed flow obtained through the device was always maintained > 2.0 l/min/m2.
The diagnosis of right ventricular failure was established according to the hemodynamic criteria and followed by echocardiographic studies. To prevent such complication, all the patients received inotropic support IV and pulmonary vasodilators, with the routine use of inhaled nitric oxide. In the presence of right ventricular dysfunction, the pharmacological support was intensified, with the associated use of inotropic agents IV and pulmonary vasodilators, such as milrinone, nitroglycerin and prostacyclin. The implantation of a right ventricular assist system must be carried out only in cases that are refractory to the optimized pharmacological treatment.
During the immediate postoperative period, the central venous oxygen saturation (SVO2), the levels of serum lactate, urea, creatinine, bilirubin and lactic dehydrogenase were measured daily. Serum levels of brain natriuretic peptide (BNP), interleukins (IL6 and IL8), tumor necrosis factor-α (TNFα) and C-reactive protein (CRP) were measured in the three first days of follow-up and afterward, every week.
Samples were collected for the determination of the systemic inflammatory and neurohumoral responses. These samples were collected in the preoperative period, in the immediate postoperative period (6th hour), on the first three postoperative days and once a week from the 7th day on.
The samples were processed and the serum was separated by centrifuging and stored at -80ºC until the measurements were performed. The measurements of serum levels of interleukins 6 and 8 and TNFα were carried out in an automated chemiluminescence assay analyzer model IMMULITETM, with appropriate IMMULITETM kits manufactured by DPC MedlabTM. C-reactive protein measurements were carried out by a immunoturbidimetric method with ultra-sensitive detection, whereas the quantitative determination of BNP was carried out by automated radioimmunoassay in an ADVIATM equipment manufactured by BayerTM.
Measurements were carried out in duplicate only when sample values were considered discrepant in relation to the other measurements.
All patients that died were submitted to necropsy in order to identify and document the main complications associated to the method. The devices were evaluated at the moment of the transplantation or the necropsy, to identify the presence of thrombi inside, as well as the adequate mobility of the prostheses.
The analysis of the hemodynamic and laboratory data was carried out with the repeated measures analysis of variance, complemented by Bonferroni
The analysis of the values of inflammatory response markers was carried out with Friedman's non-parametric analysis of variance, complemented by Dunn's test.
For the variables of normal distribution, values are presented as means and standard deviations or with 95% confidence interval (95%CI). The variables of asymmetric distribution are presented as medians, with interquartile variations. The level of significance for the present study was set at 5%.
During the period of October 2003 to April 2006, 29 patients were referred as priority recipients for cardiac transplantation. Of these patients, 11 presented cardiogenic shock refractory to the pharmacological therapy and the implantation of the intra-aortic balloon. The implantation of the VAD-InCor was carried out in 7 of these patients; in two cases, it was not possible to perform it due to the unavailability of the equipment and in two patients, due to the lack of informed consent form.
The etiological diagnosis was Chagasic cardiopathy in 5 (71%) and idiopathic dilated cardiomyopathy in 2 (29%) of the seven patients studied. Five patients were males and age varied from 34 to 54 years (mean of 39.5 years). The general characteristics of the 7 patients are shown in
All patients used dobutamine and intra-aortic balloon and three of them (42.8%) used milrinone. The time of use of inotropic agents varied from 5 to 81 days (mean 26.2±9.9). The mean CI in the preoperative period was 1.72 (±0.22) L/min/m2 and the mean pulmonary vascular resistance was 2.43(±0.72) Wood units.
The seven patients were submitted to the VAD-InCor implantation to the left, without the need to implant circulatory assist to the right. None of the patients presented intraoperative complications, but three patients (42.8%) needed surgical re-intervention for revision of hemostasis.
The removal of the orotracheal tube in the first 24 hours of follow-up was carried out in six patients (85.7%). This fact allowed the feeding and early ambulation of these patients, a situation that was maintained until the occurrence of complications that motivated the discontinuation of these functions. Four patients (57.1%0 could not be weaned from the IV inotropic agents.
The mechanical circulatory assist to the left ventricle was maintained in the seven patients for periods that varied from 14 to 42 days, with a mean of 24.2 (±9.98) days. The cardiac transplantation was carried out in two patients, on the 21st day and the 31st day after the implantation (28.6%), being considered a positive final outcome. The other five patients (71.4%) died using the VAD-InCor due to systemic infection or multiple-organ failure.
The right ventricle dysfunction was controlled in all patients, without the need to implant a new VAD-InCor to the right, with the use of inotropic agents such as dobutamine and milrinone and the continuous use of inhaled nitric oxide. This fact occurred in the five patients with a diagnosis of Chagasic cardiomyopathy as well as in the two patients with idiopathic dilated cardiomyopathy.
One patient (14.2%) presented significant hemolysis characterized by jaundice, with serum free hemoglobin levels of 125 mg/dl, presence of hemoglobinuria and LDH levels of 1,744 U/l during a picture of systemic inflammatory response syndrome (SIRS); later the free hemoglobin decreased to 32 mg/dL and DHL to 684 U/l. Three patients presented slight signs of hemolysis, with free hemoglobin levels of up to 40 mg/dl, all of them associated to hemodialysis.
There was no significant decrease in BNP levels, even in patients in whom it was possible to perform the weaning of inotropic agents.
The results of the measurements of inflammatory response markers (TNF-α, interleukins IL6 and IL8) and CRP, performed during the postoperative follow-up period in the seven patients, are shown in
Four patients (57.1%) presented infectious complications with two (28.7%) being of respiratory origin and two in the bloodstream, leading to a septic picture. These patients developed worsening of the renal and liver function, a fact that contributed to the final picture of multiple-organ failure.
Two patients (28.5%) presented digestive bleeding, with the need to temporarily interrupt the anticoagulant therapy. One of these patients presented an embolic vascular accident.
The assessment of the VAD-InCor, carried out at the time of its removal, showed evidence of partial thrombosis at the entry pathway of the device in one of the patients that presented digestive bleeding five days before death. There was presence of blood in the stomach and intestinal loops of this patient. The necropsy of the five patients who died during the use of the VAD-InCor showed signs of pulmonary and hepatic congestion and dilation of the cardiac chambers in all patients.
The use of circulatory assist devices is a well-established worldwide practice. In Brazil, however, there is lack of experience in this area, despite the high number of patients that could benefit from programs organized to promote the use of such devices.
In the present study, we presented a choice of a ventricular assist device, pulsatile and paracorporeal, to be used as a bridge to heart transplantation. The hemodynamic performance of the device was satisfactory, especially regarding the maintenance of adequate cardiac output and drainage in the cardiac chambers, demonstrated by the normalization of lactate levels and central venous oxygen saturation, as well as of the other hemodynamic measurements.
In spite of the strict inclusion criteria of the study, the selected patients were in a very advanced clinical state, considering the high incidence of use of the intra-aortic balloon (100%) in comparison to the data of the ISHLT11, in which only 4.5% of the patients are referred to transplantation while using an intra-aortic balloon. Other data that corroborate the clinical severity of the patients are the elevated levels of systemic inflammatory response and BNP levels at the moment of the device implantation.
The neurohumoral response was evaluated in the present study through the determination of the BNP levels. The release of BNP in the circulation is proportional to the ventricular distension caused by the volumetric overload, and therefore, it reflects a state of hemodynamic decompensation.
Several authors have described the BNP as good marker for the hemodynamic state of the patient with HF20. The implantation of the VAD determines a decrease in the myocardium load and hemodynamic recovery, reversing the situation of volemic imbalance within the ventricles, which can normalize the neurohumoral state.
Therefore, the determination of BNP levels could be an adequate marker, not only of the ideal moment for the device implantation, but also of the treatment efficacy and eventually, of the possible recovery21. In the present study, there was no normalization in BNP levels, despite a tendency to decrease, which could be explained by the maintenance of the ventricular distension to the right.
In our study, the right ventricular dysfunction, a much feared disorder as it determines a worse evolution of these patients22,23, was managed with inotropic agents and pulmonary vasodilators. There was no need for right VDA implantation in any of the cases and four patients were weaned from the inotropic agents with the maintenance of adequate flow through the device. However, despite the significant decrease in the filling pressures (PCP and CVP), these values did not reach normal levels and there was no normalization in bilirubin and urea levels, which can represent the maintenance of a state of venous hypertension in the hepatic and renal sites, favoring the increase in the incidence of dysfunction in these organs.
The other complications presented in our study are the same reported by the international literature, in their experience with other models. The incidence of surgical bleeding was 42.8% and of thromboembolic events, 14.2%, similarly to what is reported in the literature. The incidence of reoperation due to bleeding varies, in the literature, from 20% to 60%, regardless of the type of device and the etiology of the indication for transplantation24,25. The data suggest that the causes of postoperative bleeding are multifactorial and can include previous hepatic dysfunction, platelet dysfunction, previous anticoagulant therapy, anemia and a shift in the coagulation/fibrinolysis balance towards fibrinolysis.
The onset of late symptomatic thromboembolic phenomena varies from 20% to 40% in the literature26. Clearly, there is an initial tendency to bleeding whereas later, this tendency reverts to thrombosis and not even the newer models with higher technological development are free from this problem and all of them need some type of anticoagulation and/or platelet aggregation from a certain moment on, depending on the adopted protocol27.
The adequate control of anticoagulation is a very subtle process, as the importance of this control is not restricted to the protection against thromboembolic phenomena.
It is also important to minimize the triggering of the systemic inflammatory response, in an attempt to decrease the release of pro-inflammatory factors and the injury to figured blood elements, decreasing the degree of hemolysis and platelet degradation.
The contact of blood with biomaterials used in the devices can trigger an increase in the systemic inflammatory response, already activated by the hemodynamic state of the patients, through the activation of cell response and plasma protein systems.
The main systems involved in this response are: coagulation cascade/fibrinolysis; complement system and cytokines related to cell activation.
In patients with VAD, the serum levels of pro-inflammatory cytokines TNFα, IL-6 and IL-8 do not have a well-established role. The literature data suggest that pro-inflammatory cytokines and complement factors are elevated in the preoperative period in patients that underwent VAD implantation. The circulatory support seems to be associated to a better prognosis when there are favorable changes in the levels of these mediators28-30.
In our study, there were no significant alterations in the levels of interleukins IL-6 and IL-8 and TNFα, demonstrating the maintenance of an elevated systemic inflammatory response. The CRP levels, however, showed a significant elevation in the postoperative follow-up period, which can correspond to the onset of infectious complications or be associated to an increase in the inflammatory response due to the contact of the blood with the contact surface of the device.
We also observed a high incidence of infectious complications, higher than that reported by the literature31,32, which can be related to the clinical severity of the studied patients or even to immunological alterations caused by the circulatory support.
Based on the data presented herein, we can conclude that the performance of the VAD-InCor was adequate in maintaining a satisfactory circulatory state during the circulatory assist period. There was a high incidence of complications during the clinical and laboratory evolution of the studied patients, which is compatible with the international experience.
The small sample size is the main limitation of the present study, limiting the statistical power of the results and preventing the determination of causal factors for the main complications. The high incidence of infectious complications also influences the final assessment of the systemic inflammatory response findings.
The absence of regular programs of circulatory assist and the high number of patients that would benefit from the use of such devices make it necessary to stimulate other centers to use circulatory support devices, aiming at increasing the experience with this type of patient.
In parallel, the elevated cost of the existing devices in the international market encourages us to continue researching national devices, either by studies with larger sample sizes, studies with other devices, or by comparative studies.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
This study was partially funded by FAPESP and CNPq.
This article is part of the thesis of Doctoral submitted by João Galantier, from Divisão de Cirurgia do Instituto do Coração (Incor) – Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.