FUNDAMENTO: As diretrizes nacionais e internacionais enfatizam a importância do tratamento eficaz da hipertensão arterial. Apesar disso, verificam-se baixos índices de controle e alcance das metas preconizadas, indicando que é importante planejar e implementar melhores estratégias de tratamento. OBJETIVO: Avaliar a eficácia de um tratamento, em escalonamento de doses, tendo como base a olmesartana medoxomila. MÉTODOS: Este é um estudo aberto, nacional, multicêntrico e prospectivo, de 144 pacientes com hipertensão arterial primária nos estágios 1 e 2, virgens de tratamento ou após período de washout de duas a três semanas para aqueles em tratamento ineficaz. Avaliou-se o uso da olmesartana medoxomila num algoritmo de tratamento, em quatro fases: (i) monoterapia (20 mg), (ii-iii) associada à hidroclorotiazida (20/12,5 mg e 40/25 mg) e (iv) adição de besilato de anlodipino (40/25 mg + 5 mg). RESULTADOS: Ao fim do tratamento, em escalonamento, 86% dos sujeitos de pesquisa alcançaram a meta de pressão arterial (PA) < 130/85 mmHg. Ocorreram reduções na pressão arterial sistólica (PAS) e na pressão arterial diastólica (PAD) de, no máximo, -44,4 mmHg e -20,0 mmHg, respectivamente. A taxa dos respondedores sistólicos (PAS > 20 mmHg) foi de 87,5% e diastólicos (PAD > 10 mmHg) de 92,4%. CONCLUSÃO: O estudo se baseou em um esquema de tratamento semelhante à abordagem terapêutica da prática clínica diária e mostrou que o uso da olmesartana medoxomila, em monoterapia ou em associação a hidroclorotiazida e anlodipino, foi eficaz para o alcance de meta para hipertensos dos estágios 1 e 2.
ARTIGO ORIGINAL
HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA
IFaculdade de Medicina da Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas (UNCISAL), Maceió, AL - Brasil
IIHospital Português de Beneficência em Pernambuco, Recife, PE - Brasil
IIIHospital Universitário Pedro Ernesto da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ - Brasil
IVHospital Governador Israel Pinheiro - IPSEMG, Belo Horizonte, MG - Brasil
VInstituto de Educação e Pesquisa - Associação Hospitalar Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS- Brasil
VIHospital e Maternidade Celso Piero - PUC Campinas, São Paulo, SP - Brasil
VIISociedade Hospitalar Angelina Caron, Campina Grande do Sul, PR - Brasil
VIIIFundação Oswaldo Ramos - Hospital do Rim e Hipertensão da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP - Brasil
IXInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brasil
As diretrizes e os consensos nacionais e internacionais apontam para a necessidade do tratamento otimizado da hipertensão arterial (HA), mesmo assim verifica-se que há baixos índices de controle e alcance de metas preconizadas. Esse fato indica que devem ser planejadas e implementadas melhores estratégias de tratamento1-3.
De maneira geral, as V Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial (V DBHA) e o JNC 7 recomendam que, para a hipertensão no estágio 1
O seguimento contínuo do paciente, orientando e salientando a importância de ter a pressão arterial controlada, é fundamental para o sucesso terapêutico. Permite, também, o monitoramento das condições clínicas e a avaliação da necessidade de aumentar a dose ou acrescentar outra(s) classe(s) de anti-hipertensivo(s).
A olmesartana medoxomila (OM) é o fármaco mais novo da classe dos bloqueadores dos receptores AT1 de angiotensina II (BRA). Em estudos comparativos, mostrou eficácia anti-hipertensiva superior aos outros dessa classe e semelhante ao anlodipino6-10. Pode ser associado a um diurético tiazídico (em geral, a hidroclorotiazida (HCT)) e/ou a um bloqueador de canais de cálcio para potencializar seu efeito em pacientes não-responsivos à monoterapia1,4,5.
Este foi um estudo aberto, nacional, multicêntrico e prospectivo. A população do estudo foi definida pelos critérios de inclusão que estão relacionados na
Este estudo foi conduzido em quatorze centros de pesquisa no Brasil, com inclusão competitiva após dois meses do primeiro sujeito de pesquisa incluído, iniciada em agosto de 2006.
O estudo foi conduzido de acordo com o ICH-GCP, Declaração de Helsinque e a legislação brasileira, após aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) de cada instituição, além da Conep e Anvisa.
Após a visita de triagem (VT), os pacientes que cumpriram todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão foram selecionados para participar do estudo (
O estudo foi baseado em um esquema de tratamento em quatro fases, cada uma com duração de quatro a nove semanas (
O objetivo da MRPA neste estudo foi avaliar o percentual de indivíduos que apresentariam efeito do avental branco, mesmo depois de oito semanas de tratamento. Essa informação não produziria nenhuma alteração de conduta e serviria apenas para uma análise posterior, abrindo, assim, uma perspectiva quanto a seu emprego em novos estudos clínicos, já que tem valor prognóstico comprovadamente melhor quando comparada à medida de pressão casual de consultório. Stergiou e cols.11 calcularam o tamanho da amostra necessária para estudo comparativo entre medicamentos, utilizando diferentes métodos de medida da PA baseados na reprodutibilidade deles e com nível de significância de 0,05. Comparando à medida casual de consultório, o uso da MRPA pode reduzir a amostra em 30%12.
A medida da PA < 130/85 mmHg foi considerada como eficácia terapêutica, e, ao alcançá-la, o sujeito de pesquisa concluía o estudo. Aqueles que, ao fim do escalonamento, não alcançaram o objetivo primário de PA foram considerados como falha terapêutica (
O parâmetro de eficácia do estudo foi a medida casual da pressão arterial (PA) do sujeito de pesquisa, pela média de três medidas de PA, na posição sentada, a cada visita de acompanhamento; mesmo após a realização de uma MRPA. Foi realizada sempre pela manhã, no mesmo braço (escolhido pelo de maior pressão na VT) e pelo mesmo aparelho (OMRON HEM-705CP), segundo as orientações das IV DBHA, vigentes no momento da confecção do protocolo.
A análise do parâmetro de eficácia possibilitou determinar o percentual de alcance da meta de PA/< 130/85/mmHg. Esse valor de pressão arterial abrange a maioria dos pacientes hipertensos nos estágios 1 e 2 definidos pelas diretrizes atuais; dessa forma, contempla-se grande parte dos pacientes em níveis de PA mais rigorosos. Como os pacientes com hipertensão arterial no estágio 2 (aproximadamente 50% da amostra) já são considerados de risco médio e alguns podem ser considerados de risco alto se tiverem outros fatores de risco associados (como critério de exclusão, foram considerados apenas pacientes com diabete melito não-controlado, pela avaliação clínica e/ou pelo valor de glicemia acima de 160 mg/dl), neste estudo foram avaliados por exame clínico do aparelho cardiovascular, eletrocardiograma e exames laboratoriais. Além disso, as IV e V DBHA também sugerem que embora as metas a serem alcançadas variem de indivíduo para indivíduo, sempre que possível devem-se buscar valores menores que 120/80 mmHg. Essa informação sustenta-se nos resultados publicados por Lewington e cols.13 que demonstraram que o risco para o desenvolvimento de acidente vascular encefálico e infarto agudo do miocárdio dobra quando a pressão arterial aumenta de 115/75 mmHg para 135/85 mmHg.
A medida da PA (casual em consultório ou por monitorização residencial da pressão arterial (MRPA)) e os índices de resposta e controle da PAD e PAS em relação à medida inicial permitiram alcançar os objetivos secundários do estudo de avaliar a influência do tempo de uso (4 ou 8 semanas) e segurança de OM, OM/HCT e OM/HCT + anlodipino.
O tamanho da amostra foi calculado considerando um estudo aberto de quatro fases consecutivas com diferentes proporções esperadas de resposta para cada uma, isto é, a cada fase do escalonamento, por serem utilizadas doses progressivas do medicamento, é esperado que a proporção de resposta seja cada vez maior, sendo necessários 154 sujeitos de pesquisa válidos. Estipulou-se o risco de um resultado falso-positivo de 5% e de um resultado falso-negativo de 10%.
No total, foram selecionados 459 pacientes, dos quais 276 não foram aprovados no processo de triagem, restanto 183 sujeitos de pesquisa que compuseram a população com intenção de tratamento (receberam ao menos uma dose de olmesartana medoxomila 20 mg). Trinta e nove sujeitos de pesquisa foram excluídos: 12 por falta de adesão ao tratamento ou violação do protocolo, 7 abandonaram o protocolo de pesquisa, 4 não apresentavam critérios de inclusão, 2 apresentaram algum critério de exclusão ao longo do estudo, 9 por apresentar evento adverso ou uso de medicamento proscrito e 5 por erro na dispensão de medicamento. A coorte eleita foi então composta de 144 sujeitos de pesquisa, que foram acompanhados com sucesso até o fim do estudo.
Os dados iniciais do estudo (coletados na V1) como os principais dados demográficos, tratamento anti-hipertensivo prévio, índice de massa corpórea (IMC), PAS, PAD e FC estão listados na
A média de PA no início do estudo para a população com intenção de tratamento (ITT = 183 sujeitos de pesquisa) foi de 158/97 mmHg, como mostra a
O número de sujeitos de pesquisa avaliados para cada cada fase do escalonamento foi, respectivamente, de 144, 106, 73 e 32 (
Com o uso de olmesartana medoxomila 20 mg em monoterapia, 26% dos sujeitos de pesquisa alcançaram o objetivo principal de meta de PA < 130/85 mmHg. Com o acréscimo de HCT 12,5 mg, obtiveram-se mais 23% de sujeitos de pesquisa, totalizando 49%, e, com OM/HCT 40/25 mg, 74% alcançaram a meta de PA. Ao fim do tratamento, por escalonamento de doses, 86% dos sujeitos de pesquisa do total de 144 avaliados alcançaram a meta de PA < 130/85 mmHg (
Se avaliados apenas os sujeitos de pesquisa que alcançaram a meta de PA (n = 124), as reduções de PAS e PAD para cada fase de tratamento foram, respectivamente, -30,5 e -19,1 mmHg, -34,8 e -21,6 mmHg, -34,2 e -19,8 mmHg e -44,4 e -20,0 mmHg (
Quanto ao tempo de tratamento, isto é, no que se refere à avaliação do tempo na dose-resposta ao uso do medicamento dentro de cada fase que variou de quatro a nove semanas, observou-se que 60,4% (n = 87) dos sujeitos de pesquisa alcançaram a meta de PA preconizada (PA<130/85 mmHg) após quatro semanas de tratamento, enquanto 18,1% (n = 26) após oito semanas e 7,6% (n = 11) após nove semanas de tratamento.
O número de sujeitos de pesquisa em que a MRPA teria evitado o escalonamento foi de 80% (n = 16) dos vinte sujeitos de pesquisa que realizaram a nona semana de tratamento com a mesma dose do medicamento.
Entre os 144 sujeitos de pesquisa avaliados, a taxa de respondedores sistólicos (redução na PAS
Para os sujeitos de pesquisa que alcançaram a meta de PA recomendada e que no início do estudo apresentavam HA no estágio 1 (n = 56), observaram-se reduções médias na PAS e PAD para cada fase do escalonamento de -28,8 e -17,6 mmHg, -31,1 e -17,6 mmHg, -31,0 e -17,4 mmHg e -30,8 e -14,7 mmHg, respectivamente. Da mesma forma, para os sujeitos que eram classificados como HA no estágio 2, obtiveram-se reduções médias de PAS e PAD de: -35,7 e -23,6 mmHg, -37,8 e -22,7 mmHg, -38,8 e -21,4 mmHg e -44,5 e -21,5 mmHg (
O índice global de eventos adversos que surgiram durante o tratamento foi de 21,5%, sendo os principais: 3,5% cefaléia, 1,4% ansiedade, 1,4% dor lombar e 1,4% tontura (
Os baixos índices de controle e as metas rigorosas para os pacientes com HA e que apresentam fatores de risco cardiovascular adicionais claramente indicam a necessidade de estratégias eficazes de controle da PA, já que é sabido que a porcentagem de pacientes hipertensos e não-controlados nos Estados Unidos é relativamente alta, cerca de 64,9%14.
Embora o desenho deste estudo, no momento em que foi confeccionado, tenha utilizado as IV DBHA, observamos que se manteve atualizado, uma vez que contempla as exigências e orientações da diretriz mais atual, isto é, as V DBHA. Estas recomendam, para a hipertensão no estágio 1, iniciar tratamento farmacológico com monoterapia, podendo escalonar a dose, caso a meta de PA não tenha sido alcançada. Para pacientes com hipertensão no estágio 2, deve-se considerar o uso de associações de medicamentos quando não houver resposta à monoterapia. Em relação à meta de PA<130/85 mmHg utilizada neste estudo como parâmetro de eficácia, os sujeitos de pesquisa avaliados apresentavam-se em sua maioria com risco cardiovascular médio e alto. Além disso, a presença de comorbidade, especialmente o diabete melito, não era considerado critério de exclusão, desde que respeitados os parâmetros definidos no protocolo (
Com o intutito de mimetizar a prática clínica, estabeleceu-se um estudo com escalonamento de doses, avaliando o tratamento a cada quatro semanas, período necessário para observação da plena ação da olmesartana medoxomila, com população brasileira proveniente de várias cidades (Recife, Maceió, Belo Horizonte, Rio de Janeiro, São Paulo, São José do Rio Preto, Campinas, Curitiba, Flórianópolis e Porto Alegre).
O racional do estudo utilizou três medicamentos anti-hipertensivos de classes terapêuticas diferentes para o escalonamento de doses: um BRA, no caso a olmesartana medoxomila, um diurético tiazídico, a hidroclorotiazida e um bloqueador dos canais de cálcio, o besilato de anlodipino. A olmesartana bloqueia os receptores AT1 de forma mais prolongada e com maior força de fixação, resultando em maior eficácia anti-hipertensiva em relação aos outros BRA, observados em vários estudos clínicos comparativos6-10. Para pacientes que necessitam de terapia combinada para alcançar as metas de PA, a associação mais freqüente é com um diurético tiazídico (em geral, a hidroclorotiazida) e/ou com um bloqueador dos canais de cálcio1.
A hidroclorotiazida é conhecida por ativar o SRAA, proporcionando uma combinação efetiva com os bloqueadores de receptores AT1 de angiotensina II. Trata-se de um diurético tiazídico que atua nos mecanismos de reabsorção de eletrólitos nos túbulos renais, aumentando diretamente a excreção de sódio e cloreto em quantidade aproximadamente equivalente15.
O besilato de anlodipino é um bloqueador dos canais de cálcio do subgrupo das diidropiridinas. Atua impedindo a entrada de cálcio nas células musculares lisas vasculares, o que reduz a resistência vascular periférica6. Como as associações de anti-hipertensivos devem seguir uma lógica de não combinar medicamentos com mecanismos de ação similares, o acréscimo de anlodipino na associação BRA + HCT é bem conveniente para promover controle num maior número de pacientes1,3,5.
Quanto às características demográficas iniciais deste estudo, houve uma maior porcentagem de pacientes hipertensos na faixa etária de 50 a 59 anos com 35,5%, seguida de 40 a 49 anos com 26,8% dos pacientes. Do total, 53% eram do sexo feminino, 59,6% da raça branca e 53,6% eram hipertensos virgens de tratamento.
Daqueles que já se tratavam e não apresentavam a PA controlada (< 140/90 mmHg), 58,8% usavam monoterapia, e o medicamento mais utilizado, de uma maneira geral, era a hidroclorotiazida tanto em monoterapia quanto associada a outro medicamento.
No início do estudo, a PAS casual média foi de 158 mmHg e PAD casual média de 97 mmHg. A média do IMC dos sujeitos foi classificada em sobrepeso (de 24,9 a 29,9 kg/m2). De acordo com as V DBHA, o excesso de massa corporal é um fator predisponente para a hipertensão, podendo ser responsável por 20% a 30% dos casos de hipertensão arterial1.
Segundo Caro e cols.16, é muito importante a escolha do agente inicial para a adesão em longo prazo à terapia anti-hipertensiva. Os resultados deste estudo sugerem que o uso de um BRA, como a olmesartana medoxomila, seguido da adição de um diurético tiazídico, se necessário, e de um bloqueador dos canais de cálcio, representa um regime anti-hipertensivo escalonado eficaz e seguro. Uma vez que 81 sujeitos de pesquisa (56,2%) apresentavam hipertensão arterial no estágio 2, foram necessárias reduções relativamente grandes na PAS e PAD para que a meta de PA fosse alcançada. Em razão de os sujeitos serem descontinuados do estudo assim que alcançassem a PA < 130/85 mmHg, as reduções de PA poderiam ter sido ainda maiores. O regime com mais de um medicamento foi muito bem tolerado do início ao fim, sem nenhum aumento nos eventos adversos observados com a adição de HCT ou anlodipino.
A ausência de relatos de edema de membros inferiores como evento adversos pode ter ocorrido pela metodologia do estudo em que não era preconizado um questionário específico para a pesquisa desse evento adverso em especial, e sim um questionamento geral sobre possíveis alterações ocorridas durante o tratamento. Outros fatores que possam ter contribuído para esse fato foram a curta duração do tempo de tratamento e o pequeno número de sujeitos de pesquisa submetidos ao tratamento que continha o anlodipino.
A utilização de um BRA como agente de primeira linha para o tratamento da hipertensão é uma abordagem conhecida e muito praticada, em razão de sua eficácia e seu perfil de segurança, além de sua capacidade de promover a proteção de órgãos-alvo1.
Em um estudo de algoritmo realizado por Neutel e cols.17, demonstrou-se que no tratamento escalonado, tendo como base a olmesartana medoxomila e adição de HCT e anlodipino, mas em tempos e doses um pouco diferentes, 87,7% dos pacientes alcançaram a meta de PA
Izzo e cols.18 avaliaram pacientes com hipertensão sistólica isolada (estágio 2) em um estudo de escalonamento de doses com OM e acréscimo de HCT (20 mg, 40 mg, 40/12,5 mg e 40/25 mg), e observaram que 70,4% dos pacientes alcançaram a meta de PA < 140/90 mmHg e 15,4% a meta de PA < 120/80 mmHg. Esse resultado, mais uma vez, confirma que os resultados de eficácia e também de segurança obtidos neste estudo são comparáveis e consistentes com os resultados de estudos publicados na literatura americana.
A monoterapia com olmesartana medoxomila 20 mg mostrou-se eficaz, pois 26% dos sujeitos de pesquisa alcançaram a meta de PA. Oparil e cols.9,10 observaram que, após oito semanas de tratamento com a mesma dose, 12,5% dos pacientes avaliados alcançaram a mesma meta de PA. Em ambos os casos, a avaliação ocorreu em pacientes que apresentavam estágios 1 e 2 de hipertensão arterial.
Os dados de oito semanas de tratamento com a mesma dose, em casos de pacientes que apresentavam um nível de PA numa faixa considerada limítrofe, isto é, menor que 140/90 mmHg, porém não em níveis de normalidade (< 130/85 mmHg), permitiu avaliar a influência do tempo na resposta ao medicamento. Dessa forma, observou-se que, em 25,7% dos sujeitos de pesquisa, o aumento da dose seria desnecessário.
O estudo da nona semana de tratamento (sujeitos de pesquisa que, após uso prolongado da mesma dose, oito semanas de tratamento, mantinham níveis de PA "limítrofes" para o controle abaixo de 140/90 mmHg, mas acima da meta do presente estudo de 130/85 mmHg) pode determinar o número de sujeitos em que a MRPA teria evitado o escalonamento da dose ou associação com outro medicamento, ou seja, foi possível demonstrar pela MRPA que a PA estava dentro das metas em uma porcentagem desses sujeitos de pesquisa, avaliando a influência do "efeito do avental branco" no controle da PA. Observamos que nessa situação, em 80% dos casos, a MRPA evitaria o escalonamento, demonstrando sua grande importância para o acompanhamento do tratamento de paciente com HA (considerando-se os valores normais da MRPA PA<135/85 mmHg).
As reduções de PA obtidas neste estudo, para os sujeitos de pesquisa que eram HA nos estágios 1 e 2 no início do estudo, foram em média um pouco maiores daquelas obtidas por Neutel e cols.19. Além disso, observou-se que os sujeitos de pesquisa com HA no estágio 2 necessitaram usar associação de medicamentos para alcançar a meta de PA (
Este estudo foi desenhado com base em condutas da prática clínica do médico, na orientação do tratamento, e, portanto, não houve a necessidade de randomização duplo-cego e uso de placebo. O principal parâmetro de eficácia, a pressão arterial casual, foi obtido com critérios e metodologia rigorosos, uma vez que era necessário seguir as recomendações das V DBHA para a medição da PA, usar um aparelho de PA digital padrão e considerar a média de três medidas registradas no próprio aparelho para as decisões do próximo passo, isto é, alcance de meta, escalonamento da dose ou manutenção da dose para um período complementar de mais quatro semanas. Desse modo, tentou-se evitar ao máximo viés tanto por parte dos sujeitos de pesquisa quanto dos médicos, refletindo uma acurácia dos dados.
As avaliações realizadas a cada quatro semanas e o uso de medicamentos de classes terapêuticas diferentes em tratamento escalonamento (escalonado) demonstram que o esquema de tratamento proposto pelo estudo pode ser uma opção terapêutica viável e eficaz.
O tratamento com a olmesartana medoxomila em monoterapia e associações demonstrou ser muito eficaz e seguro. Em pacientes com hipertensão nos estágios 1 e 2 (média de 158/97 mmHg), 86% dos sujeitos alcançaram a meta de PA < 130/85 mmHg. Além disso, ocorreram reduções significativas de até 44 mmHg na PAS e de até 22 mmHg na PAD, sem um aumento significativo de eventos adversos. Esses dados sugerem que esta abordagem é uma opção efetiva para o tratamento da hipertensão arterial.
Os autores agradecem a todos os outros pesquisadores que participaram deste projeto.
Investigadores e centros participantes:
• Gomes MAM, Clínica de Exames Cardiológicos e Ecografia S/C Ltda. e Faculdade de Medicina da UNCISAL;
• Amodeo C, Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia;
• Ayoub JCA, Instituto de Moléstias Cardiovasculares Rio Preto;
• Brandão AA, Serviço de Cardiologia do Hospital Universitário Pedro Ernesto;
• Feitosa ADM, Hospital Português de Beneficência em Pernambuco;
• Saraiva JFK, Hospital e Maternidade Celso Piero - PUC Campinas;
• Machado CA, Ambulatório Regional de Especialidades Maria Zélia/UNIFESP-EPM;
• Mion Júnior D, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo;
• Moriguchi EH, Instituto de Educação e Pesquisa - Associação Hospitalar Moinhos de Vento;
• Oigman W, Serviço de Clinica Médica do Hospital Universitário Pedro Ernesto;
• Précoma DB, Sociedade Hospitalar Angelina Caron;
• Ribeiro AA, Fundação Oswaldo Ramos - Hospital do Rim e Hipertensão;
• Ribeiro JM, Hospital Gov. Israel Pinheiro - IPSEMG (Centro de Especialidades Médicas);
• Simão AF, Instituto de Cardiologia de Santa Catarina.
Daiichi Sankyo Brasil Farmacêutica.
O presente estudo foi financiado por Daiichi Sankyo Brasil Farmacêutica.
Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.
Correspondência: Marco Antônio Mota Gomes Rua Abdon Arroxelas, 575 57035-380 - Ponta Verde, Maceió, Alagoas - Brasil E-mail:
Artigo recebido em 18/12/07; revisado recebido em 23/01/08; aceito em 14/02/08.
Pressão arterial diastólica (PAD) de 90 a 99 mmHg, e pressão arterial sistólica (PAS) de 140 a 159 mmHg. (PAD) de 100 a 109 mmHg, e (PAS) de 160 a 179 mmHg.
BACKGROUND: The national and international guidelines emphasize the importance of the effective treatment of essenssial hypertension. Nevertheless, low levels of control are observed, as well as low attainment of the recommended goals, indicating that it is important to plan and implement better treatment strategies. OBJECTIVE: To evaluate the efficacy of a based treatment algorithm with olmesartan medoxomil. METHODS: This is an open, national, multicentric and prospective study of 144 patients with primary arterial hypertension, stages 1 and 2, naïve to treatment or after a 2-to-3 week washout period for those in whom treatment was ineffective. The use of olmesartan medoxomil was assessed in a treatment algorithm divided into 4 phases: (i) monotherapy (20 mg), (ii-iii) associated to à hydrochlorothiazide (20/12.5 mg and 40/25 mg) and (iv) addition of amlodipine besylate (40/25 mg + 5 mg). RESULTS: At the end of the phased-treatment, 86% of the study subjects attained the goal of BP < 130/85 mmHg. Maximum reductions in SAP and DAP were -44.4 mmHg and -20.0 mmHg, respectively. The rate of systolic responders (SAP > 20 mmHg) and of diastolic responders (DAP > 10 mmHg) was 87.5% and 92.4%, respectively. CONCLUSION: The study was based on a treatment regimen that was similar to the therapeutic approach in daily clinical practice and showed that the use of olmesartan medoxomil in monotherapy or in association with hydrochlorothiazide and amlodipine was effective in the attainment of the recommended goals for hypertension stage 1 and 2 hypertensive individuals.
IFaculdade de Medicina da Universidade Estadual de Ciências da Saúde de Alagoas (UNCISAL), Maceió, AL - Brazil
IIHospital Português de Beneficência em Pernambuco, Recife, PE - Brazil
IIIHospital Universitário Pedro Ernesto da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), Rio de Janeiro, RJ - Brazil
IVHospital Governador Israel Pinheiro - IPSEMG, Belo Horizonte, MG - Brazil
VInstituto de Educação e Pesquisa - Associação Hospitalar Moinhos de Vento, Porto Alegre, RS - Brazil
VIHospital e Maternidade Celso Pierrô - PUC Campinas, São Paulo, SP - Brazil
VIISociedade Hospitalar Angelina Caron, Campina Grande do Sul, PR - Brazil
VIIIFundação Oswaldo Ramos - Hospital do Rim e Hipertensão da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP - Brazil
IXInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brazil
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The national and international guidelines and consensus point out the need for the optimized treatment of essential hypertension (EH); however, low rates of control and attainment of the recommended goals are observed. This fact indicates that better treatment strategies must be planned and implemented1-3.
In general, the V Brazilian Guidelines of Arterial Hypertension (V DBHA) and the JNC 7 recommend that, for stage 1 hypertension , the pharmacological treatment must be initiated with monotherapy, which can be a escale-dose regimen, in case of failure in attaining the blood pressure (BP) goal; it also recommends the use of associations when the SBP is 20 mmHg and DBP is 10 mmHg, respectively, above the goal. For patients with stage 2 EH, the use of drug associations can be considered in the beginning of the treatment, although the monotherapy is also indicated in some cases 2-5. The goal for stage 1 and 2 EH with low and moderate cardiovascular risk is BP < 140/90 mmHg; for those with high cardiovascular risk, the goal is BP < 130/85 mmHg and for those with very high risk, the goal is BP < 130/80 mmHg. Patients with nephropathy and proteinuria > 1.0 g/L a BP < 120/75 mmHg is recommended. However, is possible, it is better to attain even lower BP levels (BP 1.
The continuous follow-up of the patient, providing information and emphasizing the importance of controlling the BP is fundamental for the therapeutic success. It also allows the monitoring of the clinical conditions and the assessment of the need to increase the dose or add other types of anti-hypertensive drugs.
Olmesartan medoxomil (OM) is the newest drug of the class of Angiotensin II (A-II) receptor (AT1 receptor) blockers (ARBs). In comparative studies, it showed higher anti-hypertensive efficacy when compared to other drugs from the same class and similar to amlodipine6-10. It can be associated with a thiazide diuretic [in general, hydrochlorothiazide (HCT)] and/or a calcium channel blocker to potentiate its effect in patients that are non-responsive to the monotehrapy1,4,5.
This was an open, national, multicentric and prospective study. The study population was defined by the inclusion criteria listed in
This study was carried out in 14 research centers in Brazil with competitive inclusion 2 months after the inclusion of the first study subject, started in August 2006.
The study was carried out according to the ICH-GCP, Declaration of Helsinki and the Brazilian legislation, after being approved by the Committee of Ethics in Research (CEP) of each Institution, in addition to CONEP (the National Council of Ethics in Research) and ANVISA (the National Agency of Sanitary Vigilance).
After the sreening visit (SV), the patients that met all inclusion and none of the exclusion criteria were selected to participate in the study (
The study was based on a four-phase treatment approach, each one lasting 4 to 9 weeks (
The objective of the HBPM in this study was to evaluate the percentage of individuals that presented the "white-coat effect", even after 8 weeks of treatment. This information would not result in any alteration of conduct and would be used only for a posterior analysis, providing a perspective on its use in new clinical studies, as it has been confirmed that it has a better prognostic value when compared to the casual BP measurement at the office. Stergiou et al11 calculated the size of the sample necessary for a comparative study between medications, using different methods of BP measurement based on their reproducibility and with a significance level of 0.05. Comparing to the casual BP measurement at the office, the use of the HBPM can reduce the sample by 30%12.
A BP level < 130/85 mmHg was considered as sign of therapeutic efficacy and, upon reaching it, the study subject concluded the study. Those who did not reach the primary BP goal at the end of the algorithm treatment regimen were considered as therapeutic failures (
The parameter of the study efficacy was the casual measurement of the blood pressure (BP) of the study subject, through the mean of three BP measurements, in the seated position, at each follow-up visit, even after the HBPM. The measurement was always carried out in the morning, in the same arm (chosen as the one with the highest pressure at the screening visit) and using the same device (OMRON HEM-705CP), according to the recommendations of the IV DBHA, applicable at the moment when the protocol was designed.
The analysis of the parameter of efficacy allowed us to determine the percentage of BP goal attainment of BP < 130/85/mmHg. This BP value encompasses most of the stage 1 and 2 hypertensive patients defined by the current guidelines; thus, a large part of the patients with more stringent BP levels is contemplated, considering that patients with stage-2 arterial hypertension (approximately 50% of the sample) are already considered as moderate risk and some can be considered high risk if they have other associated risk factors (as exclusion criteria, we considered only patients with uncontrolled diabetes mellitus, defined through clinical assessment and/or glycemia levels > 160 mg/dl), who, in the present study were evaluated through the clinical examination of the cardiovascular system, electrocardiogram and laboratory assessment.
Additionally, the IV and V DBHA also suggest that, although the goals to be attained vary from individual to individual, whenever possible one must seek values that are lower than 120/80 mmHg. This information is based on the results published by Lewington et al13, who demonstrated that the risk for the development to an encephalic vascular accident and myocardial acute infarction increases 2-fold when the BP increases from 115/75 mmHg to 135/85 mmHg.
The BP measurement [casual at the doctor's office or through Home Blood Pressure Monitoring (HBPM)] and the response and control rates of DBP and SBP in relation to the initial measurement allowed the attainment of the secondary objectives of the study, of evaluating the influence of the time of use (4 or 8 weeks) and the safety of OM, OM/HCT and OM/HCT+AMLO.
The sample size was calculated considering an open study of 4 consecutive phases with different expected response proportions for each one, that is, for each phase of the algorithm-treatment, it is expected that the proportion of responses be increasingly higher, which makes it necessary to have 154 valid study subjects. The risk of a false-positive result was defined as 5% and of a false-negative result, 10%.
In total, 459 patients were selected; of these, 276 were not approved at the screening process, thus resulting in a sample of 183 study subjects that comprised the intent-to-treat population (who received at least one dose of olmesartan medoxomil 20 mg). Thirty-nine study subjects were excluded: 12 due to lack to treatment adherence or protocol violation; 7 abandoned the study protocol; 4 did not meet the inclusion criteria; 2 presented some exclusion criteria throughout the study; 9 presented some adverse event or use of proscribed medication and 5 due to error in medication dispensation. The elected cohort was then comprised of 144 study subjects, who were followed successfully up to the end of the study.
The initial study data (collected at V1), such as the main demographic data, previous anti-hypertensive treatment, body mass index (BMI), SBP, DBP and HR, are shown in
The BP mean at the start of the study for the intent-to-treat population (ITT=183 study subjects) was 158/97 mmHg, as shown in
The number of subjects assessed for each phase of the algorithm-treatment was, respectively, 144, 106, 73 and 32 (
With the use of olmesartan medoxomil 20 mg in monotherapy, 26% of the study subjects reached the main BP goal of BP < 130/85 mmHg. With the addition of HCT 12.5 mg, a further 23% of the study subjects reached the BP goal, totaling 49% and with OM/HCT 40/25 mg, 74% reached the BP goal. At the end of the algorithm treatment, 86% of the study subjects, of a total of 144 assessed subjects, reached the goal of BP < 130/85 mmHg (
Regarding the time of treatment, that is, the time assessment in the dose-response to the use of the medication during each phase that varied from 4 to 9 weeks, it was observed that 60.4% (n=87) of the study subjects attained the recommended BP goal (BP<130/85 mmHg) after 4 weeks of treatment, whereas 18.1% (n=26) did so after 8 weeks and 7.6% (n=11) after 9 weeks of treatment.
The number of study subjects in whom the HBPM would have prevented the algorithm-treatment was 80% (n=16) of the 20 study subjects that carried out the 9th week of treatment with the same dose of medication.
Among the 144 assessed study subjects, the rate of systolic responders (reduction in SBP
For the study subjects that attained the recommended BP goal, and who, in the beginning of study presented stage-1 EH (n=56), the mean reductions in SBP and DBP observed for each phase of the algorithm-treatment were -28.8 and -17.6 mmHg; -31.1 and -17.6 mmHg; -31.0 and -17.4 mmHg and -30.8 and -14.7 mmHg, respectively.
Similarly, for the subjects that had been classified as stage-2 EH, the mean reductions in SBP and DBP observed were: -35.7 and -23.6 mmHg; -37.8 and -22.7 mmHg; -38.8 and -21.4 mmHg and -44.5 and -21.5 mmHg (
The general incidence of adverse events that appeared during treatment was 21.5% and the main ones were: 3.5% headaches; 1.4% anxiety; 1.4% lumbar pain; 1.4% dizziness (
The low rates of control and the stringent goals for patients with EH and additional cardiovascular risk factors clearly indicate the need for effective strategies in BP control, as it is well known that the percentage of hypertensive, non-controlled patients in the United States is high, being around 64.9%14.
Although the design of the present study, when it was first designed, used the IV DBHA, we observed that it remained up-to-date, as it contemplates the requirements and recommendations of the most current guidelines, i.e., the V DBHA. The guidelines recommend, for stage-1 hypertension, initiating the pharmacological treatment with monotherapy, which can be uptitratesd in cases of failure in attaining the BP goal. For patients with stage-2 hypertension, the use of drug associations must be considered, when there is no response to the monotherapy. Regarding the BP goal of BP<130/85 mmHg, used in the present study as an efficacy parameter, most of the assessed study subjects presented moderate or high cardiovascular risk; additionally, the presence of comorbidities, especially diabetes mellitus, was not considered an exclusion criteria, as long as the parameters defined in protocol were respected (
With the objective of reproducing the clinical practice, a titration treatment was established and evaluated every four weeks, which is the necessary period for the observation of the full action of olmesartan medoxomil, in a Brazilian population originated from several Brazilian cities (Recife, Maceio, Belo Horizonte, Rio de Janeiro, Sao Paulo, Sao Jose do Rio Preto, Campinas, Curitiba, Florianopolis and Porto Alegre).
The rationale of the study used three anti-hypertensive medications from different therapeutic classes for the algorithm treatment: an ARB (angiotensin II receptor blocker), in this case, olmesartan medoxomil, a thiazide diuretic, hydrochlorothiazide, and a calcium-channel blocker, the amlodipine besylate. Olmesartan blocks the AT1 receptors for longer periods and has a higher rate of fixation, resulting in higher anti-hypertensive efficacy in relation to other ARBs, as observed in several comparative clinical studies6-10. For patients that need the combined therapy to attain the BP goals, the most frequent association is a thiazide diuretic (in general, hydrochlorothiazide) and/or a calcium-channel blocker1.
Hydrochlorothiazide is known to activate the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), providing an effective combination with the angiotensin II-AT1 receptor blockers. It is a thiazide diuretic that acts on the mechanisms of electrolyte resorption in the renal tubules, directly increasing sodium and chloride excretion in approximately equivalent amounts15.
Amlodipine besylate is a calcium-channel blocker from the subgroup of dihydropyridines. It acts by preventing the entrance of calcium in the vascular smooth muscle cells, which decreases the peripheral vascular resistance6. As the associations of anti-hypertensive drugs must follow a logical decision of not combining two medications with similar actions, the addition of amlodipine to the ARB+HCT association is very convenient to promote the control in a larger number of patients1,3,5.
As for the initial demographic characteristics of the present study, there was a higher percentage of hypertensive patients aged 50 to 59 years, with 35.5%, followed by 40 to 49 years, with 26.8%. Of the total number of patients, 53% were females, 59.6% were Caucasians and 53.6% were naïve to treatment.
Of those who had been previously treated and did not have controlled BP (< 140/90 mmHg), 58.8% used monotherapy and the most often employed medication was, in general, hydrochlorothiazide, in monotherapy as well as associated to other medication.
At the beginning of the study, the mean casual SBP was 158 mmHg and the mean casual DBP was 97 mmHg. The mean BMI of the study subjects was classified as overweight (24.9 to 29.9 Kg/m2). According to the V DBHA, the excess body mass is a predisposing factor for hypertension and it can be responsible for 20% to 30% of the cases of EH1.
According to Caro et al16, the choice of the initial agent for long-term adherence to the anti-hypertensive therapy is very important. The results of the present study suggest that the use of an ARB, such as olmesartan medoxomil, followed by the addition of a thiazide diuretic, if necessary, and a calcium-channel blocker, represents an effective and safe algorithm-treatment regimen for hypertension. Considering that 81 study subjects (56.2%) presented stage-2 EH, it was necessary to attain significant reductions in SBP and DBP for the BP goal to be attained. As the study subjects were discontinued from the study as soon as they attained a BP goal of BP < 130/85 mmHg, the reductions in BP could be even higher. The regimen with more than one medication was well tolerated from the beginning to the end, without any increase in adverse events observed with the addition of HCT or amlodipine.
The absence of reports of lower-limb edema as an adverse event might be occurred due to the methodology of the study, which did not include a specific questionnaire for the reporting of this specific adverse event, but a general inquiry about possible alterations that occurred during treatment. Other factors that might have contributed to this fact were the short duration of the treatment and the small sample size submitted to the treatment with amlodipine.
The use of an ARB as a first-line agent for the treatment of hypertension is a known and frequently employed approach, due to its efficacy and safety profile, in addition to its capacity to promote the protection of target-organs1.
In an algorithm study carried out by Neutel et al17, it was demonstrated that the algorithm-treatment, based on olmesartan medoxomil and the addition of HCT and amlodipine, although with somewhat different times and doses, 87.7% of the patients attained the BP goal of BP d" 130/85 mmHg after 24 weeks of treatment, which was very similar to the outcome of the present study (86%).
Izzo et al18 evaluated patients with isolated systolic hypertension (stage 2) in a algorithm-treatment study with OM and addition of HCT (20 mg, 40 mg, 40/12.5 mg and 40/25 mg), and they observed that 70.4% of the patients attained the BP goal of BP< 140/90 mmHg and 15.4%, the BP goal of BP < 120/80 mmHg, which shows that the results of the efficacy as well as those of safety obtained in the present study are compatible and consistent with the results of studies published in American literature.
The monotherapy with Olmesartan medoxomil 20 mg showed to be effective, as 26% of the study subjects attained the BP goal. Oparil et al9,10 observed that after 8 weeks of treatment with the same dose, 12.5% of the assessed patients attained the same BP goal; in both cases, the evaluation occurred in stage-1 and 2 EH patients.
The data of 8 weeks of treatment with the same dose, in case of patients that presented a BP level at a range considered to be borderline, i.e., < 140/90 mmHg, but not within the normal range (< 130/85 mmHg), made it possible to evaluate the influence of time on medication response. Therefore, it was observed that in 25.7% of the study subjects, the increase in the dose would be unnecessary.
The study of the 9th week of treatment (study subjects who, after prolonged use of the same dose, 8 weeks of treatment, maintained BP levels that were "borderline" for the control i.e., <140/90 mmHg, but above the study goal of 130/85 mmHg), can determine the number of subjects in whom the HBPM would have prevented the uptitration or the association with another medication, that is, making it possible to demonstrate by HBPM that the BP was within the goal ranges in a percentage of these study subjects, evaluating the influence of the "white coat effect" on BP control. We observed that, in this situation, the HBPM would prevent the titration in 80% of the cases, demonstrating its importance in the follow-up of patients with EH (considering the normal values of HBPM BP<135/85 mmHg).
The BP reductions obtained in the present study for the study subjects that had stage-1 and 2 EH in the beginning of the study, were on average, a little higher than those obtained by Neutel et al19. Furthermore, it was observed that the study subjects that had stage-2 EH needed an association of medications to attain the BP goal (
The present study was designed based on the physician's clinical practices when giving treatment directions and thus, there was no need to perform a randomized, double-blind study with placebo. The main parameter of efficacy, the casual BP measurement, was obtained according to strict criteria and methodology, as it was necessary to follow the recommendations of the V DBHA to measure BP, use a standard digital BP measurement device and consider the mean of three measurements recorded to proceed with the decision-making regarding the next step, i.e., goal attainment, uptitration or dose maintenance for a complementary period for four more weeks. Hence, all efforts were made in order to avoid a bias regarding the study subjects as well as the physicians, which reflects the data accuracy.
The assessments performed every four weeks and the use of medications from different therapeutic classes with an algorithm treatment showed that the treatment regimen proposed by the study can be a feasible and an effective therapeutic option.
The treatment with olmesartan medoxomil in monotherapy and associations showed to be very effective and safe. In patients with stage 1 and 2 hypertension (mean of 158/97 mmHg), 86% of the individuals reached the goal of BP < 130/85 mmHg. Additionally, there were significant decreases of up to 44 mmHg in SBP and up to 22 mmHg in DBP without a significant increase in adverse events. These data suggest that this approach is an effective option for the treatment for hypertension.
The authors would like to thank all the investigators who participated in this project.
Participating investigators and centers:
Gomes MAM, Clínica de Exames Cardiológicos e Ecografia S/C Ltda e Faculdade de Medicina da UNCISAL;
Amodeo C, Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia;
Ayoub JCA, Instituto de Moléstias Cardiovasculares Rio Preto;
Brandão AA, Serviço de Cardiologia do Hospital Universitário Pedro Ernesto;
Feitosa ADM, Hospital Português de Beneficência em Pernambuco;
Saraiva JFK, Hospital e Maternidade Celso Pierrô - PUC Campinas;
Machado CA, Ambulatório Regional de Especialidades Maria Zélia / UNIFESP-EPM;
Mion Júnior D, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo;
Moriguchi EH, Instituto de Educação e Pesquisa - Associação Hospitalar Moinhos de Vento;
Oigman W, Serviço de Clinica Médica do Hospital Universitário Pedro Ernesto; Précoma DB, Sociedade Hospitalar Angelina Caron;
Ribeiro AA, Fundação Oswaldo Ramos - Hospital do Rim e Hipertensão;
Ribeiro JM, Hospital Gov. Israel Pinheiro - IPSEMG (Centro de Especialidades Médicas)
Simão AF, Instituto de Cardiologia de Santa Catarina.
Daiichi Sankyo Brazil Farmacêutica.
This study was funded by Daiichi Sankyo Brazil Farmacêutica.
This study is not associated with any graduation program.