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O estudo BELIEF1, recentemente publicado com destaque nos
O estudo BELIEF é um estudo de coorte, portanto observacional, multicêntrico, não-comparado e aberto, sobre o uso de levosimendana em pacientes com insuficiência cardíaca descompensada. Como tal, não pode testar ou comprovar a eficácia e segurança do fármaco. É, de fato, uma série de 182 casos. Todos receberam a intervenção, e, portanto, não é possível fazer nenhuma inferência de eficácia, que só emerge de estudos comparativos, de preferência randomizados3. Não se presta, também, para avaliar a segurança do tratamento. Efeitos adversos corriqueiros só são captados em estudos comparativos, pois é impossível isolar eventos adversos decorrentes do efeito nocebo4. Efeitos adversos raros, não detectados nos ensaios clínicos de fase III, também não são isolados em pequenas séries de casos, requerendo extensos programas de farmacovigilância (fase IV), anteriores ou posteriores à aprovação para uso.
O estudo BELIEF parece configurar-se como um estudo
Na tabela 2, há clara evidência desse fato, quando se mostra que a dobutamina fora empregada previamente por 58,1% dos não-respondedores e somente 24,5% entre os presumivelmente respondedores a levosimendana. Os demais desfechos que caracterizaram os respondedores, como menor congestão e dispnéia (gráfico 3), eram também esperados, em razão da menor gravidade clínica basal desses pacientes. O desfecho primário era, literalmente, alta hospitalar sem necessidade de terapia inotrópica adicional. Os 141 pacientes que já estavam sem drogas inotrópicas no momento da infusão de levosimendana só não alcançariam o desfecho do estudo se a levosimendana fosse deletéria.
A discussão dos resultados do trabalho tem como ponto alto o reconhecimento de sua limitação fatal (literalmente): "Uma das limitações deste estudo foi seu delineamento aberto e não-randomizado. Além disso, a falta de um grupo de placebo impediu a determinação das relações de causa e efeito entre os tratamentos e os resultados". Esta frase é similar à crítica de fundo que fizemos ao trabalho. Se há impedimento de determinação de relações entre os tratamentos e os resultados, o estudo é inútil. Na frase seguinte, subvertendo a lógica (escolasticismo às avessas), os autores afirmam (literalmente) que "os resultados sistematicamente favoráveis e a baixa incidência de eventos adversos devem ser atribuídos à levosimendana".
Além das limitações apontadas, o estudo BELIEF necessita ser cotejado com outros trabalhos. O estudo SURVIVE6 já havia respondido vigorosamente às questões de pesquisa levantadas pelo BELIEF em contexto comparado, randomizado e duplo-cego. Neste estudo, com 1.237 pacientes, a mortalidade em 6 meses foi idêntica entre os pacientes tratados com dobutamina e levosimendana. A única diferença de monta nos resultados foi a maior incidência de fibrilação atrial entre os tratados com levosimendana. Como dobutamina está associada com aumento da mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca grave, quando comparada a placebo7-10, conclui-se que, se houver um efeito de levosimendana na sobrevida, ele deve ser deletério.
O último ponto que temos a necessidade de apontar é a ausência de declaração de potenciais conflitos de interesses dos autores do trabalho. Se inexistentes, deveriam ser explicitamente afirmados, em respeito às normas do periódico. Esse aspecto é particularmente importante porque no corpo do trabalho (e não com o destaque requerido, na página de rosto) toma-se conhecimento que o estudo BELIEF fez parte de um programa de acesso precoce à levosimendana, presumivelmente patrocinado pela indústria. Em "Métodos", também se encontra a afirmação de que a indústria patrocinadora coletou e processou os dados do estudo, que teve sua análise estatística realizada em empresa de consultoria e não nos centros líderes da pesquisa. Informa-se que os autores conferiram os resultados. A condução de estudos por parte do patrocinador não implica obrigatoriamente dolo no seu planejamento, na análise e interpretação, mas favorece a tendenciosidade, sendo prática questionável atualmente, e que deve ser pelo menos claramente informada ao leitor. Não somente os autores não informaram os potenciais conflitos de interesse. O autor de editorial elogioso ao trabalho11, Dr Follath, não informou receber honorários do laboratório fabricante de levosimendana, como fez em outras publicações12.
Estudos com perfil
Senhor Editor,
Agradeço aos autores a carta enviada aos Arquivos Brasileiros de Cardiologia e o interesse demonstrado pelo estudo BELIEF. Essa carta comprova que este trabalho já tem repercussão importante no âmbito científico. Também o assunto inotrópicos positivos em insuficiência sempre suscita polêmicas que devem ser resguardadas de qualquer interesse comercial.
Antes de detalhar os pontos dos autores, é importante rever alguns conceitos:
1) Na revisão de princípios elementares em pesquisa (
2) Um outro conceito é que trabalhos realizados com populações diferentes, principalmente quanto à raça, etiologia e idade, podem ter resultados diferentes2. É importante salientar que resultados de estudos realizados para populações de outros países (principalmente não-latino-americanos) podem não ser verdadeiros para o Brasil, já que temos uma diversidade maior de raça (afro-brasileira), de origem da população e de etiologia (por exemplo, doença de Chagas). No Brasil, ainda acrescentamos diferentes perfis para os Estados. Comparando a população de muitos dos Estados brasileiros com o Rio Grande do Sul (no extremo do país), verifica-se que nesse Estado praticamente não existe doença de Chagas e é baixa a prevalência de pardos ou negros ou amarelos. Por exemplo, poder-se-ia dizer que os que nascem no Rio Grande do Sul são mais semelhantes aos argentinos de Buenos Aires, por causa do perfil da população, quando comparados com o resto do Brasil. Assim no Brasil, não podemos raciocinar somente com um Estado, mas com o país todo, onde há muita diversidade.
3) Outro conceito importante é que, na prática clínica, o médico tem que usar a melhor informação disponível para auxiliar sua decisão, utilizando-as de maneira crítica na riqueza da medicina como uma arte, jamais sendo "escravo" de um ou outro resultado. Esse é um conceito fundamental principalmente para drogas que já estão liberadas para uso e jamais foram testadas em um população específica, como a brasileira rica na sua diversidade.
4) Também é interessante revisar alguns itens necessários para o conceito de seeding trials3,4 como: (1) necessidade de recrutamento de investigadores que sejam prescritores de drogas competitivas de mesma classe terapêutica, em vez da expertise dos investigadores, ou líderes da área; (2) desenho de estudo não-compatível com objetivos; (3) pagamento de alto valor desproporcional ao trabalho realizado; (4) suporte pela divisão de marketing; e (5) mínima valorização de dados obtidos objetivamente avaliada pela não-publicação destes. Ou seja, a intenção seria somente treinar os médicos no seu uso (
Especificamente em relação aos pontos levantados pelos autores da carta, não possível é concordar com a maioria deles, exceto os que já foram especificados no texto do BELIEF e são repetitivos. Assim, vejamos:
• Em relação a ser um estudo
• Quanto a não-publicação do estudo BELIEF: Publicar foi uma decisão acertada dos revisores e do editor dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia. Assim, sem a publicação do estudo BELIEF, ficaríamos órfãos de qualquer informação científica a respeito do levosimendana em população tipicamente brasileira, e aí poderia ter alguma característica de seeding trial. Ressalte-se que o levosimendana está liberado para uso clínico no Brasil e tem sido indicado por cardiologistas, clínicos e especialistas em terapia intensiva. Esses médicos têm relatado, principalmente em Congressos, as mais diversas experiências, dependendo da seleção dos pacientes em que têm utilizado esse medicamento. Deixar de relatar essas informações do estudo BELIEF para o auxílio a todos os médicos do Brasil seria "egoísmo científico" e querer ter um olho em terra de cegos. Também seria um equívoco subestimar a capacidade do médico brasileiro, considerando que este na sua decisão não analisará todas as variáveis para cada caso, incluindo opções, respostas terapêuticas, poder do estudo com suas claras limitações etc. É nítido que este é um estudo de fase 2 ou 1 para 2, e ou de transição. Dessa maneira, qualquer alargamento do seu alcance é meramente extrapolação. Na conclusão, os autores do BELIEF recomendam que, a partir desse resultado, se desenvolva um estudo multicêntrico especificamente para a população brasileira.
• O estudo BELIEF não pode testar ou comprovar a eficácia e a segurança do método: Não é possível concordar com isso, pois, em todas as fases dos estudos de investigação, considerando suas limitações, testam-se a eficácia e segurança, exploratória ou não, e esta nunca é definitiva até a fase 4. Há uma seqüência de fases a serem desenvolvidas, e não se pode realizar uma fase 3 sem que tenha uma fase 2, caso do BELIEF.
• Limitação do desenho do estudo: A maioria das limitações do estudo relatadas pelos autores da carta já foi incluída na publicação, para que o médico utilizasse as informações do estudo BELIEF na prática clínica, para uso ou não, de maneira bem equilibrada. Mas o BELIEF tem vantagens, pois introduz a utilização de pacientes do mundo real, já que nos estudos < 10% dos pacientes podem ser incluídos, ou seja, a maioria dos trials não reflete o mundo real6.
• Os ditos respondedores eram os casos menos graves: É redundante essa afirmação porque é de conhecimento geral que pacientes mais graves geralmente respondem menos às medicações, principalmente na insuficiência cardíaca descompensada. No estudo BELIEF não seria diferente. Entretanto, não é possível concordar que, por si sós, esses pacientes tenderiam a ter alta sem uso de agentes vasoativos, com base no critério de inclusão daqueles que necessitaram de inotrópicos positivos. É lógico que o critério para administração de inotrópicos positivos pode ser diferente de centro para centro, mas pensar que a maioria dos centros de insuficiência cardíaca, com integrantes GEIC, indicou erroneamente os inotrópicos seria subestimar a capacidade do cardiologista brasileiro. Assim, se a maioria necessitava de inotrópicos e se estes não foram administrados, a maioria não teria conseguido alta hospitalar.
• O argumento de que os autores subverteram a lógica: Essa afirmação é demasiado simplória para ser aceita. Novamente, lembramos os princípios básicos da pesquisa, que deve ser seqüencial no tipo de estudo. Não deixar publicar dados de fase 2 para ter um olho de terra de cegos seria inaceitável.
• Esta frase é similar à crítica de fundo que fizemos o trabalho: Está confusa essa afirmação, mas o que se entende é que os autores da carta concordam com as limitações declaradas pelos autores do BELIEF e estão sendo repetitivos.
• O estudo BELIEF necessita ser cotejado com outros trabalhos [...}: Infelizmente não é possível aceitar o que é necessariamente bom ou ruim ou neutro na comparação com outras drogas para a Europa e os Estados Unidos o é para o Brasil. Seria um colonialismo científico indesejável baseado no perfil diferente das populações estudadas. O estudo BELIEF tem etiologias, raça e idades totalmente diversas do estudo SURVIVE. Daí a necessidade de um estudo científico próprio para a população brasileira7. Novamente é muito simplório do ponto de vista clínico afirmar que a dobutamina está relacionada a aumento de mortalidade na prática clínica, sem levar em consideração outras variáveis de cada paciente. Estará, sim, quando usada inapropriadamente: por exemplo, num paciente da vida real internado congesto com má perfusão e com pressão de 70 x 50 mmHg, o não-uso aumentará a mortalidade8.
• Quanto aos conflitos de interesses: Cabe aos Arquivos Brasileiros de Cardiologia essa resposta, mas o conflito dos autores do BELIEF já está explícito na publicação. Mas considero que, para melhorar a transparência nessa área, os conflitos de interesse não poderiam ser somente individuais, mas estendidos a outros membros de uma Instituição envolvidos. Não raro pesquisadores de outros grupos de uma mesma instituição se sentem inclinados a favorecer a linha de conduta do grupo parceiro, quando este é apoiado por patrocinadores externos.
• Indústria patrocinadora coletou e processou os dados: É difícil entender o ponto levantado pelos autores da carta aos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, talvez por não estarem afeitos às investigações multicêntricas patrocinadas pela indústria. Infelizmente, porque também não sou favorável, os dados em estudos multicêntricos são sempre coletados e analisados por representantes dos patrocinadores. Os próprios autores da carta devem ter investigações em desenvolvimento em sua instituição que transcorrem dessa forma. Mas, ao contrário da sugestão dos autores da carta, não foi a indústria que planejou o trabalho.
Assim, verifica-se que os resultados do estudo BELIEF devem ser considerados à luz de seu alcance e de suas limitações na prática clínica, pois foi um trabalho sério desenvolvido por investigadores brasileiros com ampla reputação em pesquisa clínica. Trata-se de um estudo que estimula o desenvolvimento de um estudo de fase 3 no Brasil, específico para a população brasileira. Filosoficamente, ninguém é dono da verdade científica, mas cabe sempre transmitir à comunidade médica informações para melhorar sua decisão quando frente a frente com o paciente. Nunca se deve tentar ter um olho em terra de cegos, mas estimular que todos possam enxergar os benefícios e as limitações de um tratamento.
Em atenção à carta "BELIEF": believe it or not" de Luís Beck-da-Silva e Flávio Danni Fuchs com referência ao trabalho de Bocchi e cols1, os Arquivos Brasileiros de Cardiologia reconhecem a falha na publicação dos conflitos de interesse do autor do editorial "Podemos Acreditar na Levosimendana?", Ferenc Follath2. O mesmo se deveu à já existência de conflitos declarados em outra publicação recente do mesmo autor no periódico3. Para efeito de registro, repetimos a declaração:
"F. Follath tem participado do Conselho Científico e recebido honorário para palestras do Laboratório Abbott."
BELIEF: believe it or not
Avenida Goethe, 16/504 - 90430-100 - Porto Alegre, RS - Brazil
The BELIEF1 study, recently published at
The BELIEF study has a cohort design, and therefore, is an observational, multicentric, non-comparative and open study, on the use of levosimendan in patients with decompensated heart failure. Hence, it cannot test or verify the efficacy and safety of the drug. It is, in fact, a series of 182 cases. All cases received the intervention and, therefore, it is not possible to conclude about its efficacy, which can only be demonstrated from comparative studies, preferably randomized ones3. It is not adequate to evaluate the safety of treatment, either. Common adverse events can only be detected in comparative studies, as it is impossible to isolate adverse events caused by the nocebo effect4. Rare adverse events, not detected even at phase-III clinical trials, cannot be isolated either in small series of cases, requiring extensive pharmacovigilance programs (phase IV), previously or after the drug approval for clinical use.
The BELIEF study seems to be a seeding study. Seeding studies aim at familiarizing doctors with a new medication, involving multiple researchers with broad geographic distribution and do not constitute actual scientific contribution, but only a marketing strategy5. The severe limitation of the study design, alone, prevents believing on its results. At the study presentation, examples of this limitation can be identified. Patients with a broad spectrum of heart failure (HF) presentation were selected, from patients with the first HF admission to patients that were refractory to inotropics. The inclusion of less severe cases that used levosimendan per protocol prevents the isolation of the drug efficacy. The so-called drug responders (139 of the 182 studied patients) were the less severe cases, which, per se, would tend to be discharged without the use of vasoactive agents.
There is clear evidence of this fact in Table 2, where it is shown that dobutamine was previously employed by 58.1% of the non-responders and only 24.5% among the presumably responders to levosimendan. The other outcomes that characterized the responders, such as lower congestion and dyspnea (Chart 3) were also expected, since these were less sick patients. The primary outcome was, literally, hospital discharge with no need for additional inotropic therapy. The 141 patients that were already off inotropic drugs at the moment of the levosimendan would not reach the study outcome, unless the drug were deleterious.
The best part of discussion of results is the acknowledgement by the author that the study has a fatal shortcoming (literally): "One of the limitations of the present study is the fact that it is an open, non-randomized study. Additionally, the lack of a placebo group prevented the determination of the cause-effect correlations between the treatments and the results". This interpretation recognizes that our main criticism was right and that we finally agree with the authors. If it is impossible to determine a cause-effect relationship between treatment and outcomes, the study is useless. In the following sentence, subverting the logic (reverse scholasticism), the authors affirm (literally) that "the systematically favorable results and the low incidence of adverse events must be attributed to levosimendan use".
In addition to the aforementioned limitations, the BELIEF study needs to be compared to other studies. The SURVIVE6 study had previously answered the research questions raised by the BELIEF study in a comparable, randomized and double-blind context. In this study, which included 1,237 patients, the 6-month mortality was identical among patients treated with dobutamine and levosimendan. The only significant difference in the results was the higher incidence of atrial fibrillation among those treated with levosimendan. As dobutamine use is associated with increased mortality in patients with severe heart failure, when compared to placebo7-10, we can conclude that, if there is an effect of levosimendan on survival, it is more likely deleterious.
The last point that needs to be addressed is the absence of disclosure of potential conflict of interest by the study authors. If there are none, this should be explicitly stated, according to the requirements of the journal. This aspect is particularly important, because throughout the study (and not under the necessary highlighting, in the title page), we learn that the BELIEF study is part of a program of early access to levosimendan, presumably sponsored by the pharmaceutical industry. In "Methods", one can also find the declaration that the sponsoring industry collected and processed the study data, which had its statistical analysis carried out by a external consulting group and not at the centers that led the research. It was informed only that the authors checked the results. The conduction of studies by the sponsor does not necessarily means willful misconduct in its planning, analysis and interpretation, but it favors bias, being a questionable practice nowadays and needs to be at least clearly informed to the reader. Not only did the authors fail to declare the potential conflicts of interest, but the author of a laudatory editorial commenting the study11, Dr. Follath, did not state that he is the recipient of remuneration fees from the Laboratory that manufactures levosimendan, as he did in other publications12.
Studies with a seeding profile, such as the BELIEF study, are still very common in several areas of pharmacological and non-pharmacological therapies. The absence of the scientific essence in these studies and the fact that they can disseminate the use of less effective or ineffective treatments (putting pressure on the payers), require caution on the interpretation of their results, surely precluding the publication of seeding studies in renowned journals. The decision to use or not to use levosimendan in the management of patients with severe heart failure is very far from the results and the interpretation of the BELIEF study.
I thank the authors for the letter to
Before detailing the authors' points of view, it is important to review some concepts:
1) When reviewing the elementary principles of research (Wikipedia, the free encyclopedia and the Research Manual for Scientific Initiation of the Heart Failure Unit) we could state that the clinical trials with drugs, after the experimental phase in animals, can be divided in Phases 1, 2, 3 and 41. In brief, in Phase 1, the authors verify the initial safety of the drug in a limited number of patients and investigate its efficiency. Randomization is not necessary. After potentially encouraging initial results, phase 2 is initiated with a larger sample size, aiming at analyzing drug effectiveness and maintaining the safety monitoring through the events in the studied population. The studies are often randomized or controlled at this point. After attaining good results in this phase, multicentric, randomized, double-blind studies with large sample sizes are planned.
Hypotheses are tested, such as: is it better when compared to the usual treatment? If not, is it worse than a therapeutic option? And so forth. Again, the safety is assessed in the studied population. These Phase-3 studies are usually carried out in a selected population that might not reflect the general population. In phase 4, the effects on the general population are monitored based on the approval of its use, based on the Phase 3 studies. It is worth mentioning that, due to the restricted inclusion criteria in Phase 3, it is possible to have new findings in Phase 4.
2) Another concept is that studies carried out with different populations, mainly regarding ethnicity, etiology and age, can have different results2. It is important to remember that results of studies carried out with populations from other countries (especially non-Latin American ones) might not be true for Brazil, as we have a higher ethnic diversity (African-Brazilian), higher diversity of population origin and etiology (for instance: Chagas).
In Brazil, we must also take into account different state profiles. When comparing the state of Rio Grande do Sul (in the southern part of the country) with the population of many of the Brazilian states, we observe that practically there is no Chagas disease and that there is a low incidence of Black, Mulatto or Asian individuals. For instance, it can be said that those born in Rio Grande do Sul are more similar to Argentineans from Buenos Aires due to the population profile than to the rest of the Brazilian population. Thus, in Brazil, we cannot reason with only one state, but with the whole country, where there is a great deal of diversity.
3) Another important concept is that, in clinical practice, the doctor has to use the best available information to aid his/her decision, using them sensibly in the wealth of Medicine as an Art, never becoming a "slave" of one or other result. This is a fundamental concept, especially for drugs that been approved for use and have never been tested in a specific population, such as the Brazilian one, with its rich diversity.
4) It is also interesting to review some items that are necessary to establish the concept of "seeding trials"3,4. Among these, one can observe (1) the need for recruiting investigators based on the fact that they are frequent prescribers of competitive drugs of the same therapeutic class, instead of the investigators' expertise or the fact that they are leaders in the area, (2) study design that is not compatible with the objectives, (3) payment that is disproportional to the performed work, (4) support of the marketing division and (5) minimal appraisal of the obtained data, objectively assessed by their non-publication. That is, the intention would be just to train physicians in their use, without showing the scientific community the results of the investigation.
Specifically regarding the points discussed by the authors of the letter, it is not possible to agree with most of them, except those that have been specified in the BELIEF text and are repetitive: As follows:
• Regarding the fact that it is a seeding trial: when reviewing the definition of a seeding trial in articles published in high-impact journals, it is verified that the authors of the letter have made a mistake, as the BELIEF study clearly does not meet these criteria3,4. Additionally, the data publication further prevents any possibility of defining it as a seeding trial, as the study results are presented to the scientific community for its appraisal. It is even possible that the initial idea of the BELIEF study originated from the intention of private enterprises to disseminate the use of drug that had already been approved in Europe in a population that could benefit from it5. It is widely known that, in all studies and at any phase (1,2,3 and 4) the industry investment has the final objective of implementing the use of its product. It was the responsibility of the GEIC Board of Directors, at the time contrary to any study that bore any resemblance to a seeding trial, the task of shaping any possible intention and transforming it into a Phase 2 or Phase 1 study, planning the publication of its results.
This is demonstrated by the fact that, based on the results of the BELIEF study, the multicentric, randomized RELIEF (Randomized Evaluation of Levosimendan Efficacy) study was planned in Brazil, coming very close to accomplishment, having been approved by many Ethics Committees in Research and failing to proceed close to the phase of patient inclusion due to financial support difficulties.
• Regarding the non-publication of the BELIEF study: To publishit was a correct decision made by the reviewers and the Editor of
It is worth mentioning that levosimendan has been approved for clinical use in Brazil and has been indicated by clinical cardiologists and specialists in intensive therapy. These doctors have reported, mainly in Congresses, varied experiences depending on the selection of patients that used it. Not to report the data from the BELIEF study, which can help all Brazilian physicians, would be "scientific selfishness" and would be equivalent to be the one-eyed man among the blind. Additionally, it would be a mistake to underestimate the capacity of Brazilian doctors, by considering that their decision will not take into account all the variables for each case, including options, therapeutic responses, study power with its obvious limitations, etc. It is evident that this is a Phase 2 or Phase 1 to 2 study, and/or transition study. Therefore, any increase in its scope is merely an extrapolation.
At the conclusion of the BELIEF study, the authors recommend that, based on the results, a multicentric study specifically focused on the Brazilian population, should be developed;
• The BELIEF cannot test or prove the efficacy and safety of the method: It is not possible to agree, as in all phases of investigation studies, considering their limitations, the efficacy and safety are tested, whether exploratory or not, and these are never definite until phase 4 is reached. There is a sequence of phases to be developed and Phase 3 cannot be carried out without a previous Phase 2, as in the case of BELIEF;
• Limitation of the study design: Most of the study limitations reported by the authors of the letter had been included in the publication, so that the doctor could use the information in the BELIEF study in clinical practice, whether for clinical use or not, in a balanced way. But the BELIEF study has advantages, as it introduces the use of "real-world" patients, as in the studies, < 10% of the patients can be included, i.e., most trials do not reflect the real world6;
• The so-called responders were the less severe cases: This statement is redundant, as it is of general knowledge that more severe patients usually respond less well to medications, mainly in decompensated heart failure. It would not have been different in the BELIEF study. However, it is not possible to agree that alone, they would tend to be discharged without the use of vasoactive agents, based on the criterion of inclusion of patients that needed positive inotropics. It is obvious that the criterion for the administration of positive inotropics can be diverse in different Centers, but to think that most Heart Failure Centers, with GEIC members, erroneously indicated the inotropics would be to underestimate the capacity of the Brazilian cardiologist. Thus, if most patients needed inotropics and the latter were not administrated, the majority would not have been discharged from the hospital;
• The statement that the Brazilian authors subverted the logic: this affirmation is too simplistic to be accepted. Once again, we recall the basic principles of the investigation, which must be sequential in this type of study. Not to publish the Phase 2 data to be the one-eyed man among the blind would be unacceptable.
• This phrase is similar to the background criticism that we made about the study: This statement is unclear, but what can be apprehended from it is that the authors of the letter agree with the limitations stated by the authors of the BELIEF study and are being repetitive;
• The BELIEF study must be compared to other studies: Unfortunately, it is not possible to accept that, what is good or bad or neutral, in the comparison with other drugs for Europe and the USA, is necessarily the same for Brazil. It would be an undesirable scientific colonialism, based on the different profile of the studied populations. The BELIEF study presents etiologies, ethnicities and ages that are completely different from the SURVIVE study. Hence, the need for a scientific study that is adequate for the Brazilian population7. Again, it is very simplistic, from a clinical point of view, to affirm that dobutamine is related to the increase in mortality in clinical practice, without taking into account other variables in each patient. The association is true when the drug is used inappropriately; however, when used in a "real-life" patient that is admitted with bad perfusion and congestive picture with systemic blood pressure of 70x50 mmHg, the lack of the use will increase the mortality8;
• Regarding the conflicts of interest: It is up to the Arq Bras Cardiol to give an answer to that, but the conflicts of interest of the authors of the BELIEF study are clearly stated in the publication. However, in order to improve transparency in this area, the conflicts of interest should not be considered only at the individual level, but extendable to the other involved members of the institution. Often, investigators from different groups at the same institution tend to favor the line of conduct of a partner group, when the latter is supported by external sponsors;
• The sponsor industry collected and processed the data: It is difficult to understand the point of view raised by the authors of the letter sent to
Therefore, it can be verified that the BELIEF study results must be considered in the light of its scope and its limitations in clinical practice, as it was a consistent study developed by Brazilian investigators, with a large reputation in clinical research. It is a study that stimulates the development of a Phase-3 study in Brazil, specific for the Brazilian population. Philosophically, no one owns the scientific truth, but it is our responsibility to release information to the medical community to improve the decision-making when treating the patient. To be the one-eyed man among the blind is inadvisable; one must strive so that all can see the benefits and limitations of a certain treatment.
On the subject of the letter: "BELIEF": believe it or not", by Luis Beck-da-Silva and Flavio Danni Fuchs, regarding the study by Bocchi et al1, the
"F. Follath has participated in the Scientific Board of and received remuneration for giving lectures from Abbott Laboratory."